Пожизненное введение иммуноглобулинов показано при сепсисе

Обновлено: 18.04.2024

Кондратенко И.В. * , Заплатников А.Л. ** , Бологов А.А. *
* РДКБ, Москва, Кондратенко Ирина Вадимовна, д.м.н., профессор
* РДКБ, Москва, Бологов Андрей Анатольевич, к.м.н., зам. главного врача по лечебной работе
** РМАПО, кафедра педиатрии, Заплатников Андрей Леонидович, д.м.н., профессор

Недостаточность иммуноглобулинов, и связанные с этим нарушения противоинфекционной резистентности возникают при первичных (генетически детерминированных) иммунодефицитах и вторичных иммунодефицитах, возникающих при воздействии неблагоприятных факторов на организм. Такими неблагоприятными факторами могут быть химио- и радиотерапия злокачественных новообразований, иммуносупрессивная терапия в трансплантологии, потеря белков плазмы и иммунокомпетентных клеток при кровопотерях, операциях, ожоговой болезни; воздействие эндотоксинов при некоторых инфекционных и паразитарных заболеваниях (4,5,6)

Другими областями применения ВВИГ являются лечение и профилактика определенных вирусных инфекций и лечение аутоиммунных заболеваний [7,8,9].

Существует много различных статей и монографий по применению иммуноглобулинов для внутривенного введения в различных областях медицины. Однако постоянно дискутируются три главных вопроса:

Когда применять иммуноглобулин?
Какая доза препарата должна вводиться?
Какой иммуноглобулин следует выбрать? Есть ли разница между ними?

Для того чтобы ответить на эти вопросы, необходимо определиться с классификацией иммуноглобулинов, представленных на Российском рынке. Для практических целей может быть использована классификация ИГВВ, в основу которой положена особенность антительного состава препаратов. Принято выделять следующие группы ИГВВ:

Стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения - (Интратект,Интраглобин, Октагам, Гамунекс, иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения и др.).
Обогащенные иммуноглобулины для внутривенного введения –препараты ИГВВ, содержащие антитела класса IgG и обогащенные антителами класса IgМ и IgА (Пентаглобин).
Специфические или гипериммунные иммуноглобулины для внутривенного введения – препараты ИГВВ, содержащие антитела класса IgG, при этом против определенных возбудителей концентрация антител значительно выше, чем в стандартных иммуноглобулинах (Неоцитотект, Неогепатект и др.).

Разный способ производства
Разный состав
Разное содержание IgA и IgM
Разный состав подклассов IgG
Разные способы и количество стадий инактивации и элиминации вирусов

У иммунобиологических препаратов производственный процесс влияет на качество. Поэтому так важно определиться в выборе препарата при рассмотрении клинической ситуации и быть уверенным в его эффективности и безопасности.

Вирусная безопасность препарата ВВИГ обеспечивается вирусной безопасностью плазмы и совершенством технологии производства. Контроль плазмы осуществляется при обследовании доноров в донорских центрах, карантинизацией с обязательным контрольным обследованием доноров в этот период. В процессе производства обязательна вирусная очистка и вирусная инактивация. Вирусная очистка включает:

фракционирование этанолом по Кону (уменьшает концентрацию вирусного загрязнения, физически удаляя вирусные частицы);
методы фильтрации и ультрафильтрации (удаляют оболочечные - гепатиты В,С, ВИЧ и безоболочечные - гепатит А, парвовирус В19 вирусы);

Методы, используемые для вирусной инактивации варьируют у разных производителей: сольвент/детергентный метод, инкубация с низким рН , обработка бета-пропиолактоном, адсорбция на аэросиле, обработка октановой (каприловой) кислотой. Должно быть использовано не менее двух методов. Особое внимание необходимо обратить на гарантии элиминации парвовируса В19.

В противоположность здоровым людям, у которых парвовирусная инфекция манифестирует в виде инфекционной эритемы или полиартропатии, у пациентов группы риска парвовирус В19 может вызвать серьезные нарушения кровообразования, в особенности эритропоэза.

В группу риска входят также иммунокомпрометированные пациенты, так как вследствие нарушений гуморального иммунитета и недостаточной способности к элиминации вируса может возникнуть персистирующая инфекция с хронически протекающей парциальной красноклеточной аплазией костного мозга. Это касается пациентов с врожденным или приобретенным иммунодефицитом, пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями во время/после химиотерапии и пациентов с ятрогенной иммуносупрессией (например, после высокодозовой химиотерапии и трансплантации стволовых клеток, вследствие аутоиммунных заболеваний, после трансплантации органов). Специфической противовирусной терапии не существует. В этом случае приходится прерывать терапию иммунодепрессантами или цитостатиками. В качестве методов лечения следует применять иммуноглобулины, предварительно убедившись, что они сами не контаминированы парвовирусом (так как обычные методы вирусинактивации не являются эффективными) и имеют специфические антитела против парвовируса.

Помимо хронической анемии у пациентов после аллогенной и аутологичной ТКМ было отмечено поражение парвовирусом внутренних органов. Так, у нескольких пациентов с кожной экзантемой при помощи ПЦР вирус был обнаружен не только в крови, но и частично в коже, у пациента с кардимиопатией – в миокарде, у пациента с гепатитом – в печени, а у пациента с гемолитико-уремическим синдромом – в почке. Летальность, ассоциированная с парвовирусной инфекцией, в данной группе пациентов составила 7%. Поэтому у иммунокомпрометированных пациентов с невыясненной причиной органной недостаточности следует исключать паровирусную инфекцию при помощи ПЦР из биопсийного материала.

Исходя из вышеизложенного, в терапии иммуноглобулинами пациентов из группы риска следует использовать только препараты, абсолютно безопасные с точки зрения передачи парвовируса В19.

Эффективность и переносимость ВВИГ обеспечивается:

100% сохранностью Fс фрагментa
Общим содержание IgG (%): >95%
Содержанием мономеров и димеров (%): > 90%
Отсутствием фрагментов
Распределение подклассов IgG должно соответствовать распределению в нормальной плазме: IgG1-66%, IgG2-23%, IgG3-7%, IgG4-4%

Применение стандартных иммуноглобулинов - IgG.

Основные показания к применению стандартных иммуноглобулинов:

1. Профилактика или заместительная терапия.

Механизм действия заместительной терапии заключается в связывании и нейтрализация микробного антигена, блокировании присоединения вирусов и бактерий к клетке-мишени, опсонизации и инициация поглощения и переваривания вирусов и бактерий фагоцитами, наличием нейтрализующих антител против суперантигенов. Стандартными дозами ВВИГ для заместительной терапии являются 400-500 мг/кг массы тела пациента 1 раз в 3-4 недели (период полураспада IgG). Необходимо обратить внимание на то, чтобы претрансфузионный уровень сывороточного IgG был не менее 4-5 г/л. Хорошее состояние и нормальный претрансфузионный уровень IgG не являются показанием для уменьшения дозы вводимого ВВИГ и/или увеличения интервалов между трансфузиями. Для заместительной терапии используют только препараты стандартных иммуноглобулинов (11, 12). Применение Пентаглобина нерационально и может вызвать серьезные побочные реакции в связи активацией комплемента и образованием IgM содержащих иммунных комплексов (13, 14). Кому же применяется заместительная терапия?

Больным с первичными иммунодефицитами с нарушениями продукции антител (со сниженным или нормальным содержанием общего IgG),
При СПИДе у детей с повторяющимися инфекциями
При аллогенной трансплантация костного мозга
При развитии гипогаммаглобулинемии на фоне иммуносупрессии

2. Терапия аутоиммунных заболеваний.

Эффект высокодозовой терапии (1-2 г/кг массы тела пациента в течение последовательных 2-3 дней) обеспечивается следующими механизмами (15, 16, 17, 18):

предоставлением нейтрализующих антител к неизвестному до настоящего времени причинному инфекционному агенту
подавлением формирования аутоантител по принципу антиидиотипического действия
блокирование Fc рецепторов IgG на фагоцитирующих клетках
подавление пролиферации Т-клеток и продукции иммуноглобулинов
взаимодействие с системой комплемента
блокирование активации и действия цитокинов
блокирование экспресс молекул адгезии на эндотелиальных клетках

Препаратами первой линии терапии ВВИГ являются при:

Синдроме Кавасаки
Идиопатической тромбоцитопенической пурпуре
Синдроме Гийена-Барре
Аутоиммунных полинейропатиях
Энтеровирусных энцефалитах у пациентов с агаммаглобулинемией

Высокодозовая терапия ВВИГ используется также при:

Рассеянном склерозе, миастении гравис, воспалительных миозитах, системных васкулитах, аутоиммунных цитопениях при системной красной волчанке, аутоиммунных дерматитах, в профилактике спонтанных абортов (лечение антифосфолипидного синдрома), аутоиммунных цитопениях (аутоиммунная нейтропения, аутоиммунная гемолитическая анемия, аллоиммунной неонатальной тромбоцитопении и гемолитической анемии) (19, 20).

За 30 лет применения ВВИГ проведено много рандомизированных, контролируемых исследований, которые достоверно доказали снижение частоты и интенсивности инфекционных осложнений при проведении ежемесячной терапии иммуноглобулином IgG в дозе 250-500 мкг/кг массы тела (21, 22, 23).

Вторая группа – поликлональных ВВИГ, обогащенных IgM и IgA, представлена единственным препаратом, не имеющим аналогов, под торговым названием Пентаглобин. Состав препарата: Ig G = 76%, Ig M = 12% и Ig А=12 %.

Все положительные эффекты данного препарата связаны именно с наличием в их структуре иммуноглобулина М и иммуноглобулина А.

Пентаглобин разработан для лечения распространенных тяжелых бактериальных инфекций за счет специфических функций, которыми обладают иммуноглобулины классов А и М.

Основным показанием к клиническому применению Пентаглобина является адъювантная терапия бактериальных инфекций. Преимущество Пентаглобина перед стандартными ВВИГ в терапии сепсиса доказано многочисленными клиническими исследованиями. Вначале проводились оригинальные, рандомизированные клинические исследования, а с 2001 года начали проводиться мета-анализы для получения более достоверных с точки зрения статистики данных, которые объединяют качественные клинические исследования и оценивают эффективность адъювантной терапии иммуноглобулинами. Все они показали преимущества Пентаглобина и подтверждены международными экспертами 28. Один из ведущих специалистов в области интенсивной терапии профессор Werdan K в 2007 году провел мультицентровое исследование SBITS (30) с целью доказательства эффективности применения стандартных иммуноглобулинов (IgG) в лечении сепсиса у взрослых больных. Протокол был опубликован до начала исследования и послужил основой для последующей дискуссии о методологии клинических исследований по сепсису. Результаты работы были опубликованы в одном из самых авторитетных журналов по интенсивной терапии Critical Care Medicine. В группу IgG было включено 321 пациент, в контрольной группе (плацебо альбумин) было 303 больных.

Летальность в группе IgG составила 39,3%, а группе альбумина 37,3%.

Ожидания исследователей не оправдались: у взрослых пациентов с сепсисом не произошло статистически достоверного снижения летальности. Авторы сделали вывод, что стандартные иммуноглобулины IgG не должны использоваться в качестве адъювантной терапии сепсиса.

По мнению международных экспертов, это исследование превосходит все проведенные прежде исследования как по качеству, так и по числу включенных пациентов, и должно рассматриваться как знаковое в этой области.

Таким образом, пентаглобин является первым и единственным препаратом, который воплощает естественные, природные принципы физиологической защиты организма человека:

Содержит широкий спектр антител против клинически релевантных микроорганизмов комплемент - опосредованного уничтожения микроорганизмов и повышения фагоцитарной активности моноцитов/макрофагов и гранулоцитов.
Модулирует cиcтемные чрезмерные реакции воспаления и результате ингибирования провоспалительно действующих цитокинов и стимуляции высвобождения их антагонистов
Модулирует воспалительное действие комплемента за счет нейтрализации факторов комплемента С3b и C4b, и тем самым комплемент - опосредованного разрушения клеток

Третья группа – специфические гипериммунные иммуноглобулины. К ним относятся антицитомегаловирусный ВВИГ - Неоцитотект (цитотект) и иммуноглобулин, обогащенный антителами к HBs – Неогепатект. Оба этих иммуноглобулина готовятся из плазмы специально отобранных доноров, с исходно более высоким, чем общепопуляционный, титром специфических антител.

Распространенность инфицирования ЦМВ в развитых странах составляет 50 – 80% у взрослых и 65% у детей школьного возраста. Риск манифестации симптоматической инфекции возрастает во время беременности, у новорожденных и при иммунной недостаточности (врожденных иммунодефицитах, после транплантации органов и костного мозга. Показания к применению Неоцитотекта - лечение активной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) у иммунокомпрометированных пациентов, у беременных женщин с целью снижения риска антенатальной передачи вируса и поражения плода (31), для лечения активной ЦМВИ у новорожденных и детей раннего возраста (12, 32), для профилактики манифестации заболевания у инфицированных больных в трансплантологии.

Режим дозирования: лечение активной инфекции 1 – 2 мл на кг массы тела каждые 48 часов 3 – 5 введений или до исчезновения клинических симптомов; профилактика реактивации – 1 мл/кг массы тела 1 раз в триместр у беременных или 6 раз с интервалом 3-4 недели после трансплантации. Необходимо отметить, что использование иммуноглобулинов совместно с виростатическими препаратами дает лучшие результаты (33).

Применение Неоцитотекта предотвращает развитие вирус-индуцированной лимфопролиферации (34). Результаты ретроспективного анализа более чем 26000 пациентов с трансплантированной почкой выявили стандартизированную частота развития опухоли в 1-й год после операции:

Пациенты после трансплантации почки без профилактики ЦМВ 26,4
Пациенты после трансплантации почки с противовирусной терапией 24,2
Пациенты после трансплантации почки с терапией анти-ЦМВ IgG 0

Неогепатект применятся для профилактики заражения гепатитом В одновременно с вакцинацией у новорожденных, родившихся от матерей вирусоносителей, пациентов, получающих терапию гемодиализом, пациентов, получающих множественные гемотрансфузии; у невакцинированных лиц, при контакте с кровью больного (35, 36, 37, 38, 39, 40). Также Неогепатект вводится лицам, не ответившим на предшествующую вакцинацию при риске заражения. Режим дозирования:

Адреналин при сепсисе. Применение адреналина при сепсисе.

Адреналин - мощный прямой альфа- и бета-адреномиметик. В низких дозах (1-4 мкг/мин) адреналин оказьюает влияние на бета-адреиорецепторы, а при увеличении дозы (5-20 мкг/мин) стимулируются альфа-адренорецепторы, причем стимуляция альфа-адренорецепторов преобладает.

Существует мнение, что медленное введение небольших доз адреналина при септическом шоке улучшает до субнормального или даже нормального транспорт кислорода без неблагоприятных кардиальных и периферических вазоконстрикторных эффектов.

Особенности использования адреналина при септическом шоке

1. Значительно увеличивается среднее артериальное давление, ОПСС, СВ, доставка и потребление кислорода.
2. Снижение перфузии внутренних органов и рН желудочного сока, увеличение уровня лактата плазмы.
3. В условиях септического шока значение адреналина ограничено. В случае стойкой артериальной гипотензии функционально более выгодным является не наращивание дозы препарата с инотропным действием, а использование комбинации нескольких вазоактивных препаратов в более низких дозах.

Достаточно стройную систему коррекцию нарушений гемодинамики при септическом шоке предложили Martin et all. (1992).
Интенсивная терапия, имеющая целью поддержание СИ на уровне не менее 5,45 л/мин • м2, DO2 - не менее 500 мл/мин • м2, среднего артериального давления - не менее 80 мм рт. ст., ОПСС - в пределах 1100-1200 дин с/см • м2, Vo2 - не менее 150 мл/мин • м и диуреза -50 мл/ч.

Для решения вышепоставленных задач необходимо:
1. Устранение дефицита ОЦК проведением инфузионной терапии, поддержание РаO2>2 не менее 60 мм рт. ст., SpO2>2 - не менее 90% и гемоглобина - на уровне 100-120 г/л.
2. При СИ более 4,5 л/мин • м инотропная поддержка осуществляется норадреналином в дозе 0,5-5,0 мкг/кг • мин. В случае падения СИ ниже 4,5 л/мин • м2 инфузию норадреналина сочетают с введением добутамина.
3. При СИ менее 4,5 л/мин • м инотропную поддержку начинают с добутамина (0,5-5,0 мкг/кг мин), а если среднее артериальное давление остается меньше 80 мм рт. ст., к инфузии добутамина добавляют норадренатин.
4. В сомнительных ситуациях инотропная поддержка начинается с норадреналина, а при необходимости терапию усиливают добутамином.

5. Для управления величиной сердечного выброса адреналин или изопротеренол могут сочетаться с введением добутамина.
6. Коррекция уровня ОПСС достигается сочетанным введением допамина и адреналина.
7. При развитии олигурии используются допамин (2-4 мкг/кг • мин) и фурасемид, при условии, что систолическое артериальное давление более 70 мм рт. ст.
8. Каждые 4-6 часов контролируется транспорт кислорода и кор-регируется лечение в соответствии с конечными целями терапии.

Отмена инотропной поддержки может начинаться через 24-36 часов периода стабилизации состояния больного. В первые дни, помимо физиологической потребности, больной должен получать 1000-1500 мл инфузионных сред для коррекции дефицита ОЦК, возникающего после отмены альфа-агонистов вазодилятации.
По данным авторов, на основании оценки терапии септического шока по шкале АРАСН-П, вышеописанная методика эффективна у 80%-90% больных.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Иммуноглобулины и иммуномодуляторы при сепсисе.

При септическом шоке происходит интенсивное потребление факторов клеточного и гуморального иммунитета с развитием вторичного иммунодефицита. С целью коррекции недостающего звена иммунной защиты показаны пассивная (заместительная) терапия иммуноглобулинами и введение иммуномодуляторов.

Пентаглобин (IgG и IgM), обладающий способностью связывать избыток эндотоксина в крови, образно называют "ловушкой для эндотоксина". В первые сутки развития септического шока пентаглобин вводится внутривенно по 5-8 мл/кг, затем двое суток по 4 мл/кг массы тела больного. Длительность инфузии пентаглобина должна составлять не мецее 12 часов.

Интраглобин (IgG) способствует элиминации циркулирующих иммунных комплексов, снижению образования аутоантител, активизирует Т-супрессорные клетки. Препарат вводится внутривенно в дозе 2~ 5 мл/кг на протяжении 2-3 суток.

Ронлейкин. Рекомбинантный интерлейкин-2 (ронлейкин) стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует их, в результате чего Т-лимфоциты становятся цитотоксическими, киллерными клетками. При этом спектр лизирующего действия клеток, активированных ронлейкином, расширяется, и они становятся способными к уничтожению патогенных микроорганизмов, Кроме того, препарат усиливает образование иммуноглобулинов В-клетками, активирует функции моноцитов и тканевых макрофагов.

Ронлейкин при септическом шоке вводится однократно внутривенно в дозе 1-2 млн. ME в сочетании с 4-8 мл 10% раствора альбумина (для стабилизации препарата), растворенным в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия, со скоростью 80-120 мл/ч. Длительность инфузии составляет 4-5 часов.

Галавит - иммуномодулятор, влияющий на функционально-метаболическую активность макрофагов. Препарат обратимо (на 6-8 часов) ингибирует избыточный синтез факторов некроза опухоли, интерлейкина - 1, активных форм кислорода и других цитокинов. Нормализация функционального состояния макрофагов способствует восстановлению антиген-представляющей и регулирующей функции последних и восстановлению функции Т-лимфоцитов. Кроме того, галавит стимулирует нейтрофильные гранулоциты, усиливая фагоцитоз и повышая резистентность организма к инфекции.

Галавит вводится внутримышечно в дозе 200 мг, после чего препарат назначается по 100 мг 2-3 раза в сутки в течение 7 дней.

Иммунозаместительная терапия сепсиса - эффективность иммуноглобулина

Активация генерализованного воспаления способна приводить к развитию иммуносупрессии у больных тяжелым сепсисом. Супрессия иммунной системы может быть одним из проявлений защитных реакций организма, направленных на ограничение аутоповреждений, с другой стороны — приводить к недостаточности эрадикации возбудителей инфекции и создавать условия для развития нозокомиальных инфекций.

Обычно к препаратам, обладающим иммунокоррегирующим действием или носящим характер заместительной терапии, относят поливалентные иммуноглобулины (полиглобулины), интерфероны (а), колониестимулирующие факторы (фактор, стимулирующий рост гранулоцитов).

Иммуноглобулины для внутривенного введения при сепсисе. Препараты, содержащие повышенное количество иммуноглобулинов (гипериммунные сыворотки), применяются в медицинской практике более 100 лет. Особенно активно их использовали для лечения различных инфекционных заболеваний и сепсиса до внедрения в клиническую практику антибиотиков. Первые попытки выделения специфических иммуноглобулинов из гипериммунной сыворотки привели к резкому снижению активности препаратов, что было связано с технологическим несовершенством метода выделения иммуноглобулинов.

С середины 60-х годов XX в. вплоть до настоящего времени достаточно широко стали применять препараты, содержащие специфические IgG, сначала для внутримышечного, а затем и внутривенного введения.

Препараты, содержащие антитела определенной специфичности IgG, обычно готовят из крови доноров, предварительно иммунизированных определенным антигеном. Такие препараты обычно называются гипериммунными, т. е. содержащими высокую концентрацию специфических антител (против стафилококков, синегнойной палочки) или некоторых экзотоксинов (возбудителя столбняка, ботулизма). Механизм действия этих препаратов направлен на опсонизацию и активацию фагоцитоза определенных возбудителей инфекционных заболеваний или связывание и блокирование биологической активности экзотоксинов. Применение этих иммуноглобулинов ограничено связыванием только конкретных возбудителей или токсинов, что предполагает до их применения наличие достоверных данных, позволяющих диагностировать конкретную инфекцию.

При наличии яркой клинической картины инфекции, например столбняка или ботулизма, обоснованность применения специфического иммуноглобулина не вызывает сомнения и обладает высокой клинической эффективностью. Однако при бактериальных инфекциях, не имеющих клинических признаков, указывающих на наличие конкретного возбудителя, использование иммуноглобулиновых препаратов обычно обосновывается данными, указывающими на снижение количества IgG или выделения возбудителя из тех локусов, которые в норме должны быть стерильными (кровь, плевральная и брюшная полость, полость сустава и др.).

С середины 70-х годов XX в. были начаты исследования по созданию препаратов, содержащих иммуноглобулины различной специфичности и различных классов. В основе этого подхода лежала идея о необходимости возможно более раннего применения иммуноглобулинов до получения данных о концентрации иммуноглобулинов или микробиологических данных о возбудителе инфекции. Источником иммуноглобулинов является пул крови, полученной от тысяч доноров, который теоретически содержит широкий спектр иммуноглобулинов различной специфичности. Появление технологии стабилизации иммуноглобулинов классов М и А позволило сделать следующий шаг — повысить в препарате содержание не только IgG, но и IgM и IgA.

Насыщение иммуноглобулинами классов М и А привело к существенному расширению терапевтического действия препаратов. Одна молекула IgM теоретически способна связывать в 5 раз больше молекул антигенов, чем молекула IgG, следовательно, обладает способностью к более мощной активации фагоцитоза. Кроме того, за счет более высокой плотности рецепторов молекула IgM обладает способностью связывать антигены с менее высокой аффинностью и широкий спектр токсинов, в том числе липополисахаридов грамотрицательных бактерий. Роль IgA, кроме специфического связывания с антигенами, заключается в его способности связываться с активированными компонентами системы комплемента (С3а, С3в, С5а) и таким образом снижать активность генерализованного воспаления и, вероятно, степень аутоиммунного повреждения эндотелия сосудов мембранатакующим комплексом комплемента.

Итак, к настоящему времени имеется несколько типов иммуноглобулиновых препаратов: нормальные человеческие иммуноглобулины (содержат обычное количество иммуноглобулинов), специфические иммуноглобулины (содержащие повышенную концентрацию IgG, активных в отношении определенных возбудителей или токсинов) и насыщенные иммуноглобулиновые препараты (содержащие повышенную концентрацию иммуноглобулинов классов G, М и А). Последнюю группу еще называют полиглобулинами или полиглобулинами, насыщенными IgM.

В отношении роли иммуноглобулинов в лечении тяжелого сепсиса и септического шока имеются две точки зрения. Согласно первой, из всех иммуноглобулинов для внутривенного введения только полиглобулины, насыщенные IgM, рекомендуются для применения у больных тяжелым сепсисом и в ранней фазе септического шока, так как многочисленные сравнительные исследования и два метанализа исследований применения этих иммуноглобулинов указывают на снижение летальности у пациентов, получавших полиглобулины. Другая точка зрения отражает противоположное мнение — иммуноглобулины для внутривенного введения не должны использоваться для лечения тяжелого сепсиса у взрослых и детей, так как доказательная база их эффективности остается недостаточной.

В метанализах применения иммуноглобулинов для лечения сепсиса показано, что среди всех иммуноглобулинов эффективными в плане снижения летальности оказались только полиглобулины, насыщенные IgM. До настоящего времени единственным препаратом, отвечающим этим требованиям, является пентаглобин (Biotest). Если рассматривать доказательную базу, то с позиций современной медицины результаты метанализов считаются доказательствами высокого уровня. Следовательно, применение пентаглобина для лечения тяжелого сепсиса и ранней фазы септического шока является рациональным.

Результаты этих метанализов указывают на существенно более низкую эффективность иммуноглобулинов, содержащих только IgG, и отсутствие эффекта от применения моноклональных антител, направленных на связывание микробных токсинов (антител против липополисахарида) и медиаторов воспаления (антител к фактору некроза опухолей, растворимых антител к ИЛ-1) в лечении сепсиса и септического шока.

Гранулоцитколониестимулирующий фактор при сепсисе. Применение этого препарата у пациентов без нейтропении не рекомендуется. Несмотря на наличие результатов экспериментальных исследований по лечению абдоминального сепсиса, клинических исследований по лечению больных сепсисом без нейтропении недостаточно для рекомендаций по его клиническому использованию.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Клиническое значение тяжелого сепсиса определяется его распространенностью и высокой летальностью. Несмотря на существенные достижения в развитии медицинских технологий, в частности, расширение диагностических и терапевтических возможностей, существенного снижения летальности не достигнуто. В значительной степени это связано с недостаточной изученностью механизмов иммунологических нарушений, возникающих в процессе развития инфекции и полиорганной недостаточности, и отсутствием эффективных методов их коррекции.

К настоящему времени в качестве иммунной коррекции в лечении сепсиса клиническими исследованиями доказана эффективность только заместительной терапии иммуноглобулинами (lg) для внутривенного введения. Показано снижение летальности при применении иммуноглобулинов, содержащих в своем составе иммуноглобулины классов G, М и A (IgGMA), в отличие от иммуноглобулинов класса G (IgG) и специфических моноклональных антител против фактора некроза опухолей (ФНО-α) и растворимых рецепторов интерлейкина-1 (ИЛ-1). В современных рекомендациях имеются показания только для IgGMA.

Клеточные повреждения, связанные с медиаторами воспаления

Около 30 лет назад были проведены первые экспериментальные и клинические исследования, показавшие ключевую роль медиаторов в процессе развития сепсиса. Грамположительные и грамотрицательные бактерии способны быть причиной синтеза и выделения провоспалительных медиаторов (в том числе, цитокинов). Цитокины играют важнейшую роль в развитии сепсиса и септического шока. Компонентами клеточной стенки, которые способствуют образованию цитокинов, являются липополисахарид (ЛПС - грамотрицательные бактерии), пептидогликан (грамположительные и грамотрицательные бактерии) и липотейхоевая кислота (грамположительные бактерии). Кроме того, грамположительные бактерии способны к секреции суперантигена — белковой субстанции, которая связывается напрямую с рецепторами главного комплекса гистосовместимости и Т-рецепторами, что приводит к массивной продукции цитокинов.

На начальных этапах активации врожденного иммунитета происходит синтез небольших пептидов (провоспалительных цитокинов), которые являются активаторами многих типов клеток: от иммунных эффекторных клеток до клеток гладкой мускулатуры сосудов и клеток паренхимы различных органов.

Некоторые цитокины (фактор некроза опухолей — ФНО-α и интерлейкин-1 — ИЛ-1) сами являются стимуляторами выделения других цитокинов. ФНО-α и ИЛ-1 способствуют ограничению распространения инфекции, однако в случае ее генерализации их эффект может становиться негативным.

Уровень другого провоспалительного цитокина (ИЛ-6) коррелирует с исходом генерализованной инфекции. Высокий уровень ИЛ-6 связан с высокой летальностью, однако до настоящего времени не ясно, принимает ли он участие в танатогенезе?

ИЛ-8 является важным регулятором функции нейтрофилов, синтезируется и выделяется в процессе развития сепсиса. Его активацию связывают с поражением легких и дисфункцией других органов.

Некоторые хемокины (хемоаттрактантный белок-1 моноцитов) регулируют процесс миграции лейкоцитов. Менее важную роль в процессе генерализованного воспаления играют другие цитокины (ИЛ-10, ИЛ-12, фактор ингибирования миграции макрофагов, гранулоцит-колониестимулирущий фактор).

Активация системы комплемента ответственна за клиренс возбудителей. В условиях высокой концентрации циркулирующей ЛПС в крови и связывания его компонента — липида А с эндотелием сосудов, на поверхности эндотелия формируется множество мембранатакующих комплексов комплемента (МАК). Это приводит к образованию пор на поверхности эндотелиальных клеток и их повреждению. Одновременное поражение обширных полей эндотелиальных клеток приводит к образованию тромбов на их поверхности и нарушению трансмембранного обмена, что является причиной снижения или прекращения доставки кислорода и нутриентов клеткам органов, кровоснабжаемых этими сосудами. Другой стороной активации системы комплемента является выделение брадикинина, который участвует в индукции выделения оксида азота. Последний играет важнейшую роль в гемодинамических нарушениях, характерных для септического шока, которые вначале имеют гипердинамический характер.

Нейтрофилы при сепсисе являются важнейшей системой, ограничивающей распространение возбудителей инфекции в органах и тканях. Их роль заключается в поиске и разрушении живых возбудителей с помощью механизма фагоцитоза. С другой стороны, переваренные и выброшенные во внешнюю среду фрагменты бактерий являются, по своей сути, дополнительной нагрузкой, т.к. представляют собой липополисахариды, липотейхоевые кислоты и пептидогликан, которые способствуют дальнейшей активации макрофагов и усилению генерализованного воспаления, способствуют повреждению тканей и органной дисфункции.

Кроме того, при сепсисе происходит выделение других биологически активных веществ: липидных медиаторов (эйкозаноидов), фактора активации тромбоцитов, фосфолипазы А2, однако их роль в патогенезе сепсиса остается недостаточно установленной.

Тканевые повреждения в результате активации системы свертывания

Дисбаланс гомеостатических механизмов в результате генерализованного воспаления приводит к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию и возникновению тромбов в микрососудах, что является причиной органной дисфункции, полиорганной недостаточности и гибели пациентов. Активаторы воспаления способны приводить к прямому повреждению сосудистого эндотелия и выделению из эндотелиальных клеток тканевого фактора, который запускает коагуляционный каскад и усиливает продукцию тромбина, который превращает растворимый фибриноген в фибрин, который вместе с агрегированными тромбоцитами образуют внутрисосудистые тромбы.

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-α) активируют тканевой фактор и запускают процесс коагуляции. Этот феномен при сепсисе подтверждается наличием высокого уровня комлексов тромбин-антитромбин, наличием D-димеров в плазме, что указывает на активацию системы свертывания и фибринолиза. Появление тканевого активатора плазминогена приводит к превращению плазминогена в плазмин, который является мощным фибринолитиком.

Эндотоксин увеличивает активность ингибиторов фибринолиза за счет активатора ингибитора плазминогена-1 и ингибитора фибринолиза активированного тромбином. Уровень протеина С и эндогенно активированного протеина С при сепсисе снижается. Эндогенный активированный протеин С является мощным протеолитическим ингибитором коагуляции. Тромбин посредством тромбомодулина активирует протеин С, который работает в качестве антитромболитика в микрососудах. Эндогенный активированный протеин С повышает фибринолиз, нейтрализуя активатор ингибитора плазминогена-1 и усиливая лизис сгустков. Дисбаланс между воспалением, коагуляцией и фибринолизом приводит к распространенной коагулопатии, тромбозу в микрососудистом ложе и подавлению фибринолиза — основным причинам, приводящим к полиорганной дисфункции и гибели пациентов.

Тканевые повреждения в результате других причин

Очень трудно представить совокупность причин тканевых повреждений у конкретного пациента в определенный момент течения сепсиса. Синдром полиорганной недостаточности связан с распространенным поражением эндотелиальных и паренхиматозных клеток. Нарушение микроциркуляции и обширные тромбозы на поверхности поврежденного эндотелия нарушают доставку кислорода и метаболитов, создавая условия для формирования органной дисфункции. Выделение атомарного кислорода, литических ферментов, вазоактивных веществ (оксид азота) и факторов роста эндотелиальных клеток создают условия для формирования микроциркуляторных повреждений и нарушения нормальной циркуляции эритроцитов.

Эндотоксин, ФНО-α и оксид азота могут обладать прямым цитоксическим эффектом, быть причиной повреждения транспорта электронов в митохондриях и нарушениях энергетического метаболизма. Этот процесс называют цитопатической или гистотоксической аноксией, когда даже при наличии кислорода нарушается его утилизация.

Апоптоз (программированная клеточная смерть) является важным механизмом нормальной элиминации клеток, имеющих функциональные нарушения. Провоспалительные цитокины способны тормозить апоптоз активированных макрофагов и нейтрофилов. Однако в других тканях, таких как эпителий кишечника, процессы апоптоза могут усиливаться. Поэтому нарушения регуляции апоптоза рассматриваются как важный механизм тканевых повреждений у пациентов с сепсисом.

Клинические рекомендации по иммунотерапии сепсиса

Обоснованность клинических рекомендаций.

Метаанализ клинических исследований считается одним из доказательств наиболее высокого уровня целесообразности применения препаратов или методов лечения. Самый последний метаанализ, посвященный эффективности применения иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ), был опубликован в 2007 году [2]. В него были включены 14 рандомизированных клинических исследований (РКИ), опубликованных с 1988 по 2006 год. Большинство из них не являются крупными, в которых применялись низкие дозы ИГВВ, большинство пациентов имели хирургические инфекции, вызванные грамотрицательной флорой. Основным результатом метаанализа было достоверное снижение летальности, связанной с применением IgGAM с отношением рисков 0,66 (95% CI 0,53-0,83; р <0,0005). Было отмечено, что более высокий эффект лечения наблюдался в исследованиях с невысоким методическим качеством, в исследованиях с применением высоких доз ИГВВ, в которых в качестве контроля не применяли альбумин.

Исследования, включенные в метаанализ, обладали достоверной гетерогенностью (χ 2 = 0,009), что подтверждалось уровнем L² (53,8%). При оценке только исследований высокого качества, отношение рисков летальности составило 0,96 (95% confidence interval 0,71-1,3; р = 0,78), т.е. отсутствовало достоверное снижение летальности.

При проведении систематического обзора литературы отмечается достоверное снижение летальности у взрослых пациентов в критическом состоянии с тяжелым сепсисом и септическим шоком, которым применяли поликлональные IgGAM. Это заключение основано на результатах 14 опубликованных и неопубликованных рандомизированных клинических исследований, которые различались по качеству методического проведения.

Достоверная гетерогенность исследований была связана только с одним исследованием высокого качества, кроме того в метаанализе были использованы неопубликованные ранее исследования, которые также оказывали достоверное влияние на результаты в целом. Данные регрессионного анализа показали, что на гетерогенность оказывают влияние такие показатели, как год публикации, качество исследования и общая доза ИГВВ.

При графическом сравнении результатов исследований была выявлена асимметрия показателей, обычно такая асимметрия не бывает связанной с одной причиной [3]. Ее причинами могут быть гетерогенность и небольшое количество пациентов, включенных в исследования. Имеются подтверждения того, что почти всегда исследования, включенные в метаанализ, обладают определенной гетерогенностью [4]. Гетерогенность данного исследования была подтверждена статистически с помощью исследования L² Это свидетельствует о том, что реальное влияние ИГВВ на летальность может быть различным в разных популяциях пациентов с разными источниками инфекции, разными возбудителями или разной степенью иммунных нарушений. Кроме того, свой вклад в гетерогенность могут вносить различия в определении тяжелого сепсиса. Риск летального исхода, связанный с хронической патологией, также может оказывать эффект и модифицировать результаты лечения, однако провести точную оценку таких влияний очень сложно [5].

Другой проблемой исследований является качество методической мощности клинического исследования. Имеются общепринятые правила оценки мощности исследований, однако они не описывают все аспекты проведения рандомизированных клинических исследований, что может оказывать влияние на надежность полученных результатов [6]. Некоторые работы, включенные в метаанализ, хотя и считаются исследованиями высокого качества, однако включали неопубликованные исследования с коротким периодом последующего наблюдения (9 суток), что затрудняет оценку их доказательности [7, 8]. При выделении исследований только высокого качества не было получено достоверного эффекта применения ИГВВ, что в определенном плане противоречит выявленному снижению летальности, связанной с применением ИГВВ в этой группе. Данные метаанализа описывают определенную популяцию пациентов, и в целом его результаты соответствуют описанным в предшествующих обзорах 9.

Публикация рекомендаций по лечению тяжелого сепсиса и септического шока, основанных на принципах доказательной медицины, резко повысила интерес к доказательствам высокого уровня, одним из которых является метаанализ 19. Широко известные рекомендации включают разделы, касающиеся применения кортикостероидов, инсулина, ранней целенаправленной терапии, активированного протеина С на основании результатов однократно проведенных исследований 22. ИГВВ обладают сходным, если не сказать, более высоким эффектом в отношении исхода тяжелого сепсиса и септического шока, десятилетиями доказана безопасность их применения при различных заболеваниях [26]. Сегодня выглядит аномальным, что в широко распространенных международных рекомендациях недостаточно обсуждается применение ИГВВ, поэтому они редко включаются в национальные рекомендации и, следовательно, применяется во многих странах для лечения пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком [19, 26].

Метаанализ сам по себе не направлен на оценку качества РКИ. Появление информации о сложностях, которые испытали исследователи при проведении методически несложных исследований (SAFE и CRASH), посвященных важным проблемам интенсивной терапии, становится понятным, что и метаанализ может не дать надежных рекомендаций 29. Для окончательного решения об эффективности ИГВВ в лечении сепсиса и септического шока было бы хорошо иметь результаты статистически мощного, хорошо спланированного прозрачного клинического исследования у взрослых.

Таким образом, метаанализ выявил общее снижение летальности при применении ИГВВ в качестве дополнительного метода лечения тяжелого сепсиса и септического шока у взрослых. Однако ввиду определенной гетерогенности включенных в него исследований не получено статистического подтверждения снижения летальности в подгруппе исследований высокого качества. Эффективность ИГВВ существенно повышалась при увеличении дозы препарата (> 1 г/кг) и при сравнении препарата с плацебо.

Заключение

Тяжелый сепсис и, особенно, септический шок до настоящего времени остаются одной из актуальных проблем медицины критических состояний. Принятие согласительной классификации сепсиса в 1991 году и ее быстрое клиническое внедрение оказало существенное влияние на возможности получения актуальных данных по эпидемиологии, этиологической структуре, летальности и экономическим затратам. Описательная классификация способна только в общих чертах создать портрет пациента с сепсисом и не способствует индивидуализации лечения. Дополнительную информацию состояния пациентов могут давать системы балльной оценки (APACHE и SAPS). Однако ни один из этих методов не предполагает оценки иммунологического состояния пациента. Широко бытует мнение о том, что в основе сепсиса лежат иммунологические проблемы, однако степень доказательств таких утверждений не очень высока. Это связано с тем, что иммунная система при сепсисе испытывает те же самые влияния, что и другие системы и органы, и умирает вместе с ними. Поэтому степень обратимости иммунологических нарушений на разных стадиях септического процесса еще предстоит выяснить.

Однако методы получения доказательств далеки от совершенства. Невозможно встать на формальную точку зрения и применять в интенсивной терапии только те препараты и методы, которые имеют высокую доказательную базу, т.к. таковых до настоящего времени крайне недостаточно.

Читайте также: