Препараты для лечения сифилиса фармакология

Обновлено: 28.03.2024

Антибиотик группы макролидов. Продуцируется актиномицетами Streptomyces narbonensis var. josamyceticus. Хорошо растворим в метаноле и этаноле, растворим в эфире и очень слабо в воде.

Фармакологическое действие

Фармакология

Обратимо связывается с 50S субъединицей рибосом, тормозит синтез белка и размножение микробных клеток (бактериостатический эффект). При создании в очаге воспаления высоких концентраций оказывает бактерицидное действие. Обладает широким спектром действия, включающим грамположительные (Staphylococcus spp., продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу, Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae) и грамотрицательные (Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, некоторые виды Shigella, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis) бактерии, внутриклеточные микроорганизмы (Mycoplasma spp., в т.ч. Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., в т.ч. Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila) и некоторые анаэробы (Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, Bacteroides fragillis). Незначительно влияет на энтеробактерии, поэтому мало изменяет естественную бактериальную флору ЖКТ . Эффективен при резистентности к эритромицину. Резистентность к джозамицину развивается реже, чем к другим антибиотикам из группы макролидов.

При введении беременным самкам мышей и крыс в период органогенеза в высокой дозе (3 г/кг) увеличивал показатели смертности и вызывал задержку роста плодов без признаков тератогенного действия.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ , прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в сыворотке достигается через 1–2 ч и составляет при однократной дозе 400 мг — 0,33 мг/л, 500 мг — 0,67–0,71 мг/л, 1000 мг — 2,4 мг/л, 1250 мг — (2,08±1,13) мг/л, 2000 мг — (5,79±2,47) мг/л. Связывание с белками плазмы — около 15%. Хорошо растворяется в жирах и мало ионизируется при обычных значениях рН крови и тканевых жидкостей, хорошо проникает через гистогематические барьеры в различные органы и ткани. Объем распределения — 300,56 л. Особенно высокие концентрации обнаруживаются в легких, миндалинах, слюне, поте и слезной жидкости. Концентрация в мокроте превышает концентрацию в плазме крови в 8–9 раз. Накапливается в костной ткани. Способен проникать и накапливаться в аденоидах, экссудате среднего уха, секрете околоносовых пазух, деснах, предстательной железе. Практически не проникает в спинно-мозговую жидкость, проходит через плаценту и секретируется в грудное молоко. Биотрансформируется в печени с образованием менее активных метаболитов. Обнаружено не менее трех метаболитов: 14-гидроксиджозамицин, гидроксиджозамицин и деизовалерилджозамицин. T1/2 — 4 ч. Экскретируется в основном с желчью, менее менее 20% — с мочой.

Применение вещества Джозамицин

Острые и хронические инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами — инфекции верхних дыхательных путей и лор-органов (ангина, фарингит, паратонзиллит, ларингит, средний отит, синусит, дифтерия — дополнительно к лечению дифтерийным анатоксином, скарлатина в случае повышенной чувствительности к пенициллину); инфекции нижних дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, в т.ч. вызванная атипичными возбудителями, коклюш, пситтакоз); стоматологические инфекции (гингивит и болезни пародонта); инфекции в офтальмологии (дакриоцистит, блефарит); инфекции кожных покровов и мягких тканей (пиодермия, фурункулез, сибирская язва, рожа — при повышенной чувствительности к пенициллину, угри, лимфангит, лимфаденит, венерическая лимфогранулема); инфекции мочеполовой системы (простатит, уретрит, гонорея, сифилис — при повышенной чувствительности к пенициллину, хламидийные, микоплазменные, в т.ч. уреаплазменные, и смешанные инфекции).

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим макролидам), тяжелые нарушения функции печени, недоношенность детей.

Применение при беременности и кормлении грудью

Разрешено применение при беременности и в период грудного вскармливания по показаниям. Европейское отделение ВОЗ рекомендует джозамицин в качестве препарата выбора при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин.

Категория действия на плод по FDA — не определена.

Побочные действия вещества Джозамицин

Со стороны органов ЖКТ: отсутствие аппетита, тошнота, изжога, рвота, дисбактериоз и диарея, метеоризм, обложенность языка, спазмы в животе, нарушение функции печени, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ), нарушение оттока желчи и желтуха.

Прочие: отек стоп, дозозависимое преходящее нарушение слуха, кандидоз, кожные аллергические реакции (крапивница, сыпь), очень редко — лихорадка, общее недомогание.

Взаимодействие

Передозировка

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: симптоматическая терапия.

Способ применения и дозы

Внутрь, между приемами пищи. Покрытые оболочкой таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Диспергируемые таблетки можно принимать двумя способами: проглатывать целиком, запивая водой, или предварительно перед приемом разводить водой (не менее 20 мл), образовавшуюся суспензию тщательно перемешивать. Взрослым и детям старше 14 лет — 1–2 г/сут (в случае необходимости доза может быть увеличена до 3 г/сут) в 2–3 приема, начальная рекомендуемая доза — 1 г. Суточную дозу для детей устанавливают из расчета 40–50 мг/кг, разделенные на 3 приема.

В случае, если пропущен один прием, необходимо немедленно принять дозу препарата. Если пришло время приема следующей дозы, не надо принимать предыдущую дозу, не увеличивать и не удваивать дозу. Перерыв в лечении или преждевременное прекращение приема препарата уменьшают вероятность успеха лечения.

Обычно продолжительность лечения определяется врачом. В соответствии с рекомендациями ВОЗ по применению антибиотиков длительность лечения стрептококковых инфекций должна составлять не менее 10 дней.

Лечение обыкновенных и шаровидных угрей — по 500 мг 2 раза в сутки в течение 2–4 нед, далее — 500 мг 1 раз в сутки в течение 8 нед.

Меры предосторожности

При назначении джозамицина следует учитывать возможность перекрестной устойчивости к различным антибиотикам-макролидам (микроорганизмы, устойчивые к лечению родственными по химической структуре антибиотиками, могут также быть резистентны к джозамицину).

Во время терапии необходим мониторинг ЭКГ (особенно у больных, одновременно получающих дигоксин). С осторожностью под контролем функции почек следует назначать на фоне почечной недостаточности.

В случае стойкой тяжелой диареи следует иметь в виду возможность развития на фоне антибиотиков опасного для жизни псевдомембранозного колита.

Людям пожилого возраста назначают в меньших дозах и проводят лечение под контролем врача.

Превентивное лечение сифилиса – это схема антимикробной терапии, которая проводится лицам, имевшим половой или тесный бытовой контакт с больными ранними стадиями сифилиса, если с момента контакта прошло не более 2 месяцев [1,2,3].

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: Превентивное лечение сифилиса
Код протокола:

Z 20.2 Контакт с больным и возможность заражения инфекционной болезнью, передаваемой половым путем

Сокращения, используемые в протоколе:
АМП – антимикробные препараты
в/м - внутримышечно
г - грамм
ЕД - единицы действия
ИФА – иммуноферментный анализ
КСР – комплекс серологических реакций
МНН – международное непатентованное название

RW – реакция Вассермана

Дата разработки протокола: 2014 год

Категория пациентов: взрослые, дети.

Пользователи протокола: дерматовенерологи, гинекологи, урологи, врачи общей практики, терапевты, педиатры.

Классификация

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

• Общеклиническое исследование урогенитального мазка (окраска метиленовым синим и/или по Граму) на другие ИППП (до начала терапии).


Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: не проводятся.


Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне: не проводятся.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: не проводятся.

- случайная половая связь.

- Периферические лимфатические узлы без патологических изменений.

- ИФА: определение Ig M, Ig G к Treponema pallidum в сыворотке крови ИФА-методом: результат отрицательный;

- Реакция микропреципитации с кардиолипиновым антигеном в сыворотке крови: результат отрицательный.

Дифференциальный диагноз

Лечение

Медикаментозное лечение [4]

Фармакологичес-
кая группа
МНН препарата Форма выпуска Дозировка Кратность применения Примечание
Антибактериаль-
ные препараты
(уровень доказательности - В-2) Бензатин бензилпенициллин и флакон 2,4 млн.ЕД однократно Препарат выбора, наибольшая комплаентность /4/.
Смесь бензатин бензилпеницил-
лина, бензилпеницил-
лина натриевой (или калиевой) соли и бензилпеницил-
лина новокаиновой соли
флакон 1,8 млн.ЕД в/м - 2 инъекции в течение недели
Смесь бензатин бензилпеницил-
лина и бензилпеницил-
лина новокаиновой соли
флакон 1,5 млн.ЕД в/м - 2 инъекции в течение недели
Бензилпеницил-
лина новокаиновая соль
флакон 600 тыс.ЕД в/м - 2 инъекции в течение недели
Цефтриаксон флакон 500-1000 мг для взрослых по 250 мг в/м 1 раз в день в течение 5 дней Альтернативные препараты, в случае аллергии к препаратам пенициллинового ряда
Доксициклин таб. капсулы 100-200 мг по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней Альтернативные препараты, в случае аллергии к препаратам пенициллинового ряда

- Смесь бензатин бензилпенициллина, бензилпенициллина натриевой (или калиевой) соли и бензилпенициллина новокаиновой соли (флакон 1,8 млн. ЕД.);

- Доксициклин (таб., капсулы100-200 мг).

Другие виды лечения: не проводятся.

Хирургическое вмешательство: не проводится.

- Массовая профилактическая пропаганда по личной и общественной профилактике ИППП через средства массовой информации, раздачу памяток и просмотр мультимедийных программ;

- Индивидуальные консультации и профилактические беседы с родителями и учащимися старших классов по вопросам межличностных отношений, полноценной информации о сексуальных отношениях, последствий раннего начала половой жизни, нежелательной беременности, разъяснение правил безопасного секса (применение презерватива);

- В кабинетах приема врачей дерматовенерологов, акушер-гинекологов, урологов, кабинетах профилактических осмотров консультирование по способам предотвращения или снижения риска инфицирования сифилисом и другими ИППП;

- Подготовка волонтеров (учащихся образовательных учреждений) для проведения бесед о безопасном поведении и распространении литературы информационно-образовательного характера по вопросам профилактики ИППП.

- отрицательные серологические результаты обследования сыворотки крови пациентов через 3 и 6 месяцев после лечения.

А51.0 –А51.3 Первичный сифилис - это начальная стадия течения сифилиса, проявляющаяся твердым шанкром, чаще генитальным, с сопутствующим лимфаденитом. Могут встречаться экстрагенитальные и атипичные первичные поражения1.

А 51.3 Сифилис вторичный кожи и слизистых оболочек - это разновидность сифилиса, для которого характерна специфическая сыпь: пятнистые, папулезные, пустулезные и везикулезные сифилиды на коже и/или слизистых оболочках (диффузные и локальные розеолезные и папулезные сифилиды); лейкодерма (пятнистая, сетчатая, мраморная); алопеция (мелкоочаговая, диффузная, смешанная). На фоне вторичных кожных проявлений могут развиваться ранние висцеральные поражения - кардиоваскулярный сифилис, гепатит, гастрит и др., поражения опорно-двигательного аппарата (ночные боли в длинных трубчатых костях конечностей, синовиты, остеоартриты) [1- 6].

А51.5 Сифилис скрытый ранний без клинических проявлений с положительной серологической реакцией и отрицательной пробой спинномозговой жидкости, давностью менее двух лет после заражения3.

А51.9 Сифилис ранний скрытый неуточненный без клинических проявлений с положительной серологической реакцией и отрицательной пробой спинномозговой жидкости, с неопределенной давностью заболевания3.

Название протокола: Ранний сифилис

Код(ы) МКБ-10 [1]

Код Название
А51 Ранний сифилис
А51.0 Первичный сифилис половых органов
А51.1 Первичный сифилис анальной области
А51.2 Первичный сифилис других локализаций
А51.3 Вторичный сифилис кожи и слизистых оболочек
А51.4 Другие формы вторичного сифилиса
А51.5 Ранний скрытый сифилис
А51.9 Ранний скрытый неуточненный

Дата разработки/пересмотра протокола: 2014 год (пересмотр 2018 г.)

Сокращения, используемые в протоколе:

Пользователи протокола: дерматовенерологи, гинекологи, врачи общей практики, неврологи, окулисты, стоматологи, психиатры.

Категория пациентов: взрослые, дети.

Шкала уровня доказательности:
доказательной базой для рекомендаций являются публикации, международные протоколы ВОЗ, СДС, Европейской и американской ассоциации дерматовенерологов, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE, PUBMED и MEDLINE.

Уровни доказательств Описание
1++ Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+ Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1- Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++ Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+ Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2- Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3 Неаналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев)
4 Мнение экспертов
Сила Описание
А По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++ , напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов
или
группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
В Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
С Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов;
или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++
D Доказательства уровня 3 или 4;
или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

Классификация

Классификация (наиболее распространенные подходы, например: по этиологии, по стадии и т.д.) 3:

А51 Ранний сифилис

А51.0 Первичный сифилис половых органов
Сифилитический шанкр БДУ.

А51.1 Первичный сифилис анальной области

А51.2 Первичный сифилис других локализаций

А51.3 Вторичный сифилис кожи и слизистых оболочек
- широкая кондилома;
- сифилитическая алопеция (L99.8);
- сифилитическая лейкодерма (L99.8);
- сифилитические очаги на слизистых оболочках.

По стадии течения:
1. сифилис вторичный свежий
2. сифилис вторичный рецидивный
3. сифилис скрытый ранний

По форме:
1. розеолезный сифилид;
2. папулезный сифилид;
3. сифилитическая алопеция;
4. сифилитическая лейкодерма;
5. очаги поражения на слизистых оболочках;
6. широкая кондилома;
7. пустулезный сифилид

А51.4 Другие формы вторичного сифилиса
- воспалительное заболевание женских тазовых органов (N74.2);
- иридоциклит (Н22.0);
- лимфоаденопатия;
- менингит (G01);
- миозит (М63.0);
- окулопатия НКДР (Н58.8);
- периостит (М90.1).

А51.5 Ранний сифилис скрытый

А51.9 Ранний сифилис неуточненный

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии:

Жалобы: язва на половых органах, в ротовой полости и других локализаций, увеличение лимфатических узлов, высыпания на коже и слизистых оболочках, выпадение волос

Физикальное обследование: наличие твердого шанкра на половых органах и других локализациях, увеличение регионарных лимфатических узлов, высыпания на коже и слизистых оболочках.


Лабораторные исследования

Для диагностики раннего сифилиса используются следующие тесты: Прямая детекция Treponema pallidum - темнопольная микроскопия или ПЦР отделяемого кожи и слизистых при первичном и вторичном сифилисе
ИФА – иммуноферментный анализ ИХЛА – иммунохемолюменисценция
РПГА – реакция пассивной гемагглютинации


Дополнительные:

При наличии клинических проявлений и отрицательных или сомнительных результатах первого и второго этапа диагностики трепонемными тестами, рекомендуется провести дополнительно РИФ (реакция иммунофлуоресценции, в том числе в модификациях РИФабс или РИФ200)

Исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при сифилисе раннем скрытом неуточненном

К рекомендуемым методам исследования ЦСЖ относятся: цитологическое исследование с подсчетом количества форменных элементов, определение количества белка, а также серологические тесты для выявления антител к T. pallidum: НТТ, РИФц (РИФ с цельным ликвором), РПГА, ИФА.
Определение в 1 мм3 ликвора свыше 5 клеток лимфоцитарного ряда свидетельствует о наличии патологических изменений в нервной системе. Содержание белка в ликворе взрослого человека в норме составляет 0,16– 0,45 г/л. Трепонемные тесты обладают высокой чувствительностью (90- 100%), но недостаточно специфичны и могут быть положительными с ликвором при формах сифилиса, не сопровождающихся поражением нервной системы, однако отрицательные результаты трепонемных тестов с ЦСЖ исключают нейросифилис [2].


Нетрепонемные (количественные, полуколичественные) тесты используются для контроля излеченности:

офтальмолога, невролога — по показаниям;
при подозрении на специфическое поражение внутренних органов, опорно- двигательного аппарата и др. — консультации специалистов в соответствии с жалобами и/или патологическими изменениями при инструментальном обследовании.

Диагностический алгоритм: (схема)
Алгоритм диагностики и клинико-серологического контроля раннего сифилиса [6,7].

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Таблица 1. Дифференциальная диагностика твердого шанкра при первичном сифилисе

Диагноз
Обоснование для дифференциальной диагностики
Обследования
Критерии исключения диагноза
Банальный отек индуративный отек - атипичная форма шанкра Один из трепонемных тестов При сифилисе резко увеличена, уплотнена, при надавливании на область инфильтрата - ямки не оставляет, т. к. уплотнение имеет в основании не скопление жидкости, а клеточный инфильтрат
Вульгарная ангина шанкр-амигдалит - твердый шанкр расположен на миндалине Темнопольная микроскопия тканевой жидкости из язвы или один из трепонемных тестов При сифилисе имеется одностороннее поражение; при этом миндалина резко увеличена и уплотнена, отсутствуют болезненность, повышение температуры тела другие субъективные симптомы; протекает с безболезненным увеличением регионарных лимфоузлов
Панариций
шанкр-панариций - язва на конце пальца кисти (чаще указательного) Темнопольная микроскопия тканевой жидкости из язвы или один из трепонемных
тестов
Предположить первичный сифилис в таких случаях помогает отсутствие выраженного покраснения и наличие плотной инфильтрации пораженной области.
Поражение напоминает банальный панариций (может встречаться у медицинских работников - акушерок, врачей гинекологов, хирургов, патологоанатомов)
Эрозивный баланопостит Отек полового члена один из трепонемных
тестов
боль в области поражения незначительная при сифилисе
Генитальный герпес Везикулезные высыпания на половых органах, часто эрозивные Темнопольная микроскопия тканевой жидкости из язвы или один из трепонемных
тестов
Простой герпес, в отличие от сифилиса, протекает остро и в большинстве случаев носит рецидивирующий характер. В сомнительных случаях прибегают к лабораторной диагностике и тестируют отделяемое эрозии на наличие бледной трепонемы
Мягкий шанкр Язва на половых органах Темнопольная микроскопия тканевой жидкости из язвы или один из трепонемных
тестов
В развитом виде у язвы мягкого шанкра округлая или неправильная форма, подрытые, зазубренные, изъеденные, мягкие, несколько нависающие края, неровное, покрытое гноем дно. По периферии язвы расположен
острый отечно-воспалительный венчик. При пальпации основание язвы мягкое, лишь при локализации в венечной борозде оно может быть уплотнено. Язвы отличаются склонностью к кровотечению; у мужчин пальпация и даже прикосновение вызывают
резкую боль, у женщин болезненность незначительна
Чесотка Высыпания на половых органах Темнопольная микроскопия тканевой жидкости из язвы или один из трепонемных
тестов
Наличие зуда, который усиливается в вечерне-ночное время и наличие характерных линейных расчесов, небольших папул и положительный симптом Арди позволяют заподозрить наличие чесотки
Венерическая лимфогранулема Высыпания или язвы на половых органах Темнопольная микроскопия тканевой жидкости из язвы или один из трепонемных
тестов
В области наружных половых органов, появляются множественные папулы, везикулы, пустулы с венчиком гиперемии. Возможно их возникновение на слизистой оболочке прямой кишки, полости рта, миндалинах, пальцах кистей.
Через несколько дней элементы эрозируются, сливаются,
образуя герпетиформную язвочку без инфильтрации, которая заживает в течение недели без образования рубца.
Процесс безболезненный
Донованоз Язва на половых органах Темнопольная микроскопия тканевой жидкости из язвы или один из трепонемных
тестов
На головке полового члена, коже крайней плоти, малых
половых губах, в промежности и области ануса и значительно
реже — в других местах появляется островоспалительная плотноватая плоская папула или папуловезикула диаметром до 3–4 см.
Вскоре в результате размягчения первичного элемента формируется язва. Обычно язвы мягкие на ощупь, почти безболезненные,
сочного ярко-розового цвета. Дно язвы имеет зернистую поверхность, края приподнятые и неровные. На поверхности дефекта скудное, серозно-гнойное отделяемое, иногда с примесью крови и с характерным зловонным запахом экссудата

Диагноз
Обоснование для дифференциальной диагностики Обследования
Критерии исключения диагноза
Краснуха
Высыпания бледно-розового цвета, размером до 2-3 мм, имеют округлую или овальную форму, не склонны к слиянию, часто несколько выстоят над уровнем кожи, существуют 2-3 дня и бесследно исчезают; одновременно аналогичные высыпания бывают на слизистой оболочке зева Один из трепонемных тестов


Таблица 4. Дифференциальная диагностика пустулезных высыпаний вторичного сифилиса (включая угревидный (акнеподобный), оспенновидный, импетигинозный, эктиматозный, рупиоидный):


Таблица 5. Дифференциальная диагностика сифилитической лейкодермы и сифилитической алопеции при вторичном сифилисе:

Диагноз
Обоснование для дифференциальной диагностики
Обследования
Критерии исключения диагноза
Витилиго
Отсутствие пигмента в очагах поражения Один из один из трепонемных тестов
При витилиго отмечается полное отсутствие пигмента в очагах поражения, более крупные размеры очагов депигментации, имеющих склонность к периферическому росту и слиянию
Вторичная лейкодерма (обусловленная отрубевидным лишаем)
Депигметные пятна располагаются на туловище Один из трепонемных тестов


Таблица 6. Дифференциальная диагностика поражений слизистых оболочек рта и гортани при вторичном сифилисе:

У бледной трепонемы не развивается резистентность к пенициллину. Бензилпенициллин оказывает быстрое и выраженное трепонемоцидное действие. Его препараты эффективны на всех стадия сифилиса. Их назначают курсами, длительность которых определяется формой и стадией заболевания. Аллергия на пенициллин служит показанием к лечению тетрациклином или эритромицином.

Реакция Герксгеймера (или Яреша-Герксгеймера) связана с гибелью большого количества спирохет и выходом из них токсина. Повышение температуры тела - обычное явление в течение нескольких часов после первой иньекции пенициллина. У больного появляются тахикардия, головная боль, миалгия, недомогание, которые продолжаются в течение 1 дня.

3. Характеристика отдельных препаратов, применяемых для химиотерапии сифилиса

Препараты бензилпенициллина

Бензилпенициллин - антибиотик, являющийся продуктом жизнедеятельности различных видов плесневого гриба Рenicillinum. В медицинской практике применяется в виде натриевой, калиевой, новокаиновой солей бензилпенициллина.

Бензилпенициллин активен преимущественно в отношении грамположительных кокков (стафилококки, пневмококки, стрептококки), грамотрицательных кокков (гонококки, менингококки), сибиреязвенных палочек, палочек дифтерии, спирохет и некоторых патогенных грибов. Устойчивы к антибиотику грамотрицательные бактерии (кишечная, синегнойная палочки, клебсиеллы, сальмонеллы, шигеллы), микобактерии туберкулеза, риккетсии, вирусы, простейшие.

Механизм действия.

Антибиотики пенициллиновой группы являются специфическими ингибиторами биосинтеза клеточной стенки, а избирательность их действия определяется некоторыми особенностями строения клеточной стенки бактерий, по сравнению с животной. Под влиянием бактериостатических концентраций антибиотика растущие клетки перестают делиться, резко изменяется их морфология. Микробы значительно увеличиваются, набухают или принимают удлиненную форму. Измененные клетки распадаются с образованием мелких частиц и погибают. В основе антибактериального действия лежит подавление синтеза муреина - опорного полимера клеточной стенки.

Пенициллин тормозит последнюю стадию синтеза клеточной стенки, предотвращая образование пептидных поперечных связей между линейными цепями муреина. Благодаря структурному сходству пенициллина с пептидным субстратом клеточной стенки, антибиотик конкурирует с ним за активный центр транспептидазы.

Пенициллин применяется в виде водных растворов (натриевая, калиевая растворимые соли) или суспензий (новокаиновая, бициллин и другие малорастворимые соли).

После в/м введения натриевая и калиевая соли бензилпенициллина всасываются очень быстро. Концентрация в крови достигает максимума уже через 15 минут и сохраняется 3-4 ч.

Пенициллин легко проходит через плаценту, и через 1-6 часов после введения в организм матери, его концентрация в кровеносном русле плода составляет 25-30% (от 10 - 50%) от уровня в материнской крови. Пенициллин выводится с мочой (50 - 70%), а также со слюной, потом, молоком и желчью.

Побочные эффекты.

Головная боль, повышение температуры тела, крапивница, сыпь на коже и слизистых оболочках, боли в суставах, эозинофиллия, ангионевротический отек, может быть анафилактический шок. При выраженных аллергических реакциях назначают адреналин, глюкокортикоиды, противогистаминные препараты, пенициллиназу. При анафилактическом шоке: введение адреналина, димедрола, кальция хлорида, применение сердечных средств, вдыхание кислорода, согревание, после выведения из состояния шока вводят пенициллиназу.

Противопоказания: бронхиальная астма, крапивница, сенная лихорадка и др. аллергические заболевания, эпилепсия.

Бензилпенициллина новокаиновая соль.

Новокаиновая соль является препаратом пролонгированного действия, обеспечивает терапевтическую концентрацию пенициллина в крови до 12 часов. Выводится из организма с мочой.

Новокаиновую соль применяют только внутримышечно. Внутривенное и эндолюмбальное введение не допустимо.

Бициллин – 1, Бициллин – 5.

При смешивании с изотоническим раствором хлорида натрия или дистиллированной водой образуют стойкую, тонкую суспензию. В организме создают депо пенициллина, которое сохраняется длительное время.

Препараты висмута

Бийохинол - 8% взвесь йодовисмутата хинина в нейтрализованном персиковом масле.

Бийохинол применяют для лечения разных форм сифилиса, преимущественно в комбинации с антибиотиками группы пенициллина. Вводят внутримышечно. Перед введением флакон подогревают в теплой воде (не выше + 40 0 С) и тщательно взбалтывают. В связи с наличием у бийохинола противовоспалительных и рассасывающих свойств его применяют при лечении несифилитических поражений ЦНС: арахноэнцефалита, менингомиелита и др. Побочные эффекты: появление гингивитов и стоматитов, относительно часто появляется кайма серого цвета по краю десен и вокруг отдельных зубов (особенно кариозных). Возможно появление серых пятен на слизистой оболочке щек, языка, неба. Очень часто наблюдается нефропатия, проходящая после отмены препарата.

Противопоказания: поражения слизистой оболочки полости рта, амфодонтоз, заболевания почек, острые и хронические заболевания печени с поражением ее паренхимы, повышенная чувствительность к хинину.

Бисмоверол.

7% взвесь основной висмутовой соли моновисмутвинной кислоты в персиковом или оливковом масле.

Применяют для лечения больных сифилисом обычно в сочетании с антибиотиками группы пенициллина. Вводят внутримышечно.

Противопоказания и побочные эффекты такие же, как при применении бийохинола.

Сифилис - хроническое венерическое заболевание, характеризующееся поражением кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, костей и нервной системы. Это общее инфекционное заболевание, которое длится у нелеченых больных многие годы и отличается волнообразным течением со сменой периодов обострения скрытыми периодами.

Возбудитель сифилиса - бледная трепонема (Treponema pallidum). Основной путь заражения - половой, при различных формах половых контактов.

Лечение сифилиса проводят по специальным схемам.Лекарственная терапия сифилиса, как правило, комплексная, включает антибактериальные препараты, а также средства, влияющие на иммунологическую резистентность организма.

Для лечения сифилиса используют антибиотики и синтетические средства.

• Противосифилитические средства Антибиотики.

• - Препараты бензилпенициллина. Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли*, бензилпенициллин прокаина, бензатин бензилпенициллин (бицил- лин-1 * , бициллин-5 * ).

- Цефалоспорины.

• Цефалоридин (цепорин*), цефтриаксон (лонгацеф*).

- Макролиды и азалиды.

• Эритромицин, азитромицин (сумамед * ). • Синтетические средства.

- Препараты висмута.

- Препараты мышьяка.

• Миарсенол*, ацетарсол (осарсол*).

Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпенициллина. Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсами.

При непереносимости бензилпенициллина для лечения сифилиса можно использовать антибиотики из других групп (см. макролиды, цефалоспорины).

Препараты висмута и мышьяка применяют для лечения различных форм сифилиса преимущественно в комбинации с антибио- тиками группы пенициллина. Механизм действия этих препаратов обусловлен способностью блокировать сульфгидрильные группы ферментов в клетках микроорганизмов и нарушать тем самым течение нормальных обменных процессов. Вводят их внутримышечно. При применении препаратов висмута возможно развитие гингивитов и стоматитов. Препараты мышьяка вызывают желтуху, гепатит, полиневриты.

37.4. Противотуберкулезные средства

Противотуберкулезные средства - химиотера- певтические вещества, подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.

Туберкулез - хроническая рецидивирующая инфекция, при которой микобактерии туберкулеза, выделяемые ими токсины и продукты тканевого распада обусловливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах. В зависимости от локализации возбудителя выделяют туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, ЦНС, органов брюшной полости и др.

Основные принципы лечения туберкулеза состоят в следующем:

• для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты необходимо применять длительно (от 6 мес до 1 года и более);

• для преодоления резистентности микобактерий следует проводить комбинированную химиотерапию;

• комплексное использование специфических противотуберкулезных препаратов и ЛС из разных фармакологических групп (иммуностимуляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.).

До 40-х годов прошлого столетия человечество не знало эффективно действующих противотуберкулезных средств. В 1944 году из культуральной жидкости лучистого грибка Ваксманом был выделен стрептомицин. Два года спустя установили противотуберкулезную активность аминосалициловой кислоты (ПАСК*), а в 1952 году была доказана эффективность производных гидразида изоникотиновой кислоты.

Активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре, механизму действия и клинической эффективности.

По происхождению все противотуберкулезные средства делят на антибиотики и синтетические антибактериальные средства.

• Противотуберкулезные средства - антибиотики.

- Аминогликозиды.

• Стрептомицина сульфат * , канамицин, амикацин.

- Антибиотики разных химических групп.

• Рифампицин, виомицин (флоримицина сульфат * ), циклосерин, капреомицин.

• Синтетические противотуберкулезные средства.

- Производные гидразида изоникотиновой кислоты.

- Производные парааминосалициловой кислоты.

• ПАСК * (натрия парааминосалицилат * ), бепаск * .

- Производные тиоамида изоникотиновой кислоты.

- Производные разных химических групп.

• Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон.

Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия.

В зависимости от эффективности и токсичности противотуберкулезные средства делят на две группы.

• Препараты I ряда (основные антибактериальные).

- Изониазид и его производные, рифампицин, стрептомицин, ПАСК * , этамбутол.

• Препараты II ряда: (резервные).

- Циклосерин, флоримицина сульфат * , канамицин, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон.

Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты.

По клинической эффективности все противотуберкулезные средства принято делить на три группы.

• Группа I (наиболее эффективные средства).

- Изониазид и его производные, рифампицин.

• Группа II (препараты средней эффективности).

- Стрептомицин, канамицин, виомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, офлоксацин, ломефлоксацин.

• Группа III (препараты низкой эффективности).

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) - основной представитель производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. Механизм действия изониазида заключается в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот (основного структурного компонента клеточной стенки микобактерий туберкулеза).

Так как синтез миколевых кислот наиболее интенсивно происходит в растущих клетках, изониазид в отношении последних оказывает бактерицидное действие; на клетки, находящиеся в состоянии покоя - бактериостатическое. Для изониазида характерна высокая избирательность химиотерапевтического действия, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевые кислоты отсутствуют.

Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальную концентрацию препарата в крови регистрируют через 1-4 ч после приема внутрь.


Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости препарат применяют внутривенно и внутримышечно.

При применении изониазида могут возникать разнообразные побочные эффекты. Наиболее часто они затрагивают центральную и периферическую нервную систему (невриты, мышечные подергивания, бессонница, психические нарушения, расстройства памяти). Возникновение периферических нейропатий связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата, а нарушения со стороны ЦНС - с возникающим недостатком ГАМК (предполагают, что изониазид нарушает переход глутамата в ГАМК).

Изониазид обладает гепатотоксическим действием, в некоторых случаях может вызвать лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные аллергические реакции.

Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида рекомендуют прием витаминов В1 и В6, а также глутаминовой кислоты.

Препарат противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным припадкам, нарушении функции печени и почек.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относят также фтивазид, опиниазид (салюзид растворимый * ), метазид.

Рифампицин (рифампин * , бенемицин * ) - полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром антибактериальной активности. Препарат активен в отноше-

нии микобактерий туберкулеза и лепры, некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Рифампицин ингибирует бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза РНК у бактерий. На человеческую РНК-полимеразу рифампицин не действует. В малых дозах препарат оказывает бактериостатическое действие, в больших - бактерицидное.

Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность при приеме натощак составляет 95%, но снижается в присутствии пищи. Препарат проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного диацетилированного метаболита. Из организма выводится с мочой и желчью.

Рифампицин используют при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами. Назначают рифампицин внутрь и внутри- венно.

При применении рифампицина возможны нарушения функции печени; тромбоцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия).

Кроме того, препарат вызывает диспепсические расстройства, а также окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.

Стрептомицина сульфат* вводят внутримышечно, интратрахеально и внутрикавернозно, а канамицина сульфат * - внутримышечно. Эти препараты характеризуются высокой токсичностью.

Циклосерин - антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. В настоящее время циклосерин получают синтетически.

По химической структуре представляет собой D-4-амино-З-изок- сазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов (см. главу 37). Препарат обладает широким спектром антибактериального действия: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наиболее ценное его свойство - активность в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивость к циклосерину развивается медленно.

Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие концентрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Препарат применяют внутрь.

При использовании циклосерина часто возникают побочные эффекты. Наиболее частые из них - нейротоксические реакции (головная боль, головокружение, дезориентация; в тяжелых случаях - нарушения зрения, депрессия, психоз). Для профилактики этих нарушений назначают пиридоксин и глутаминовую кислоту.

Э т а м б у т о л - синтетическое противотуберкулезное средство. По химическому строению - производное этилендиимина.


Этамбутол оказывает выраженное туберкулостатическое действие, на другие микроорганизмы не действует. Препарат подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину и изониазиду.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, проникает в большинство тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится пре- имущественно почками. Назначают его внутрь.

При применении этамбутола могут усилиться кашель, увеличиться количество мокроты, появиться диспепсические явления, головная боль, ухудшиться острота зрения. В процессе лечения необходим систематический контроль остроты зрения, цветоощущения и других показателей состояния глаза.

Этионамид и протионамид (тревентикс*) - близкие по структуре синтетические препараты, производные изоникотиновой кислоты.

Препараты оказывают бактериостатическое действие. Тормозят развитие устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладают синергизмом по отношению к ним.

Этионамид и протионамид хорошо всасываются из ЖКТ, проникают во многие органы и ткани, способны также проникать в инкап- сулированные образования и полости. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками.

Применение препаратов может сопровождаться желудочно-кишечными расстройствами, нарушениями функций печени, сонливостью, галлюцинациями.

П и р а з и н а м и д - синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. На другие микроорганизмы препарат не влияет. Устойчивость к пиразинамиду возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, быстро проникает во все ткани и биологические жидкости, метаболизируется преимущественно в печени, выводится почками.

При применении препарата часто возникают диспепсические явления. Пиразинамид способен вызывать гиперурикемию, прояв- ляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает гепатотоксическое действие.

Офлоксацин и ломефлоксацин - синтетические антибактериальные средства из группы фторхинолонов, активные в отношении микобактерий туберкулеза (см. главу 37). Препараты применяют в комплексной терапии туберкулеза.

Аминосалициловую кислоту (ПАСК*) применяют в виде натриевой или кальциевой соли.

Препарат оказывает туберкулостатическое действие. В основе туберкулостатического действия ПАСК * лежит антагонизм с парааминобензойной кислотой - фактором роста микобактерий. ПАСК* действует только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую ЖКТ. Метаболизируется в печени и частично в ЖКТ. Экскретируется с мочой.

Применяют ПАСК при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии.

Наиболее часто побочные эффекты ПАСК проявляются диспепсическими расстройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме того, возможны осложнения аллергического характера.

Тиоацетазон (тибон*) - синтетическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза и возбудителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: назначают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм микобактерий туберкулеза. Препарат принимают внутрь.

При лечении тиоацетазоном возможны головная боль, тошнота, дерматиты, ухудшение аппетита. В редких случаях могут быть гема- тологические нарушения.

В настоящее время при лечении туберкулеза часто используют комбинированные препараты, которые представляют различные сочетания препаратов I и II группы.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие комбинированные препараты:

Читайте также: