Принципы и методы иммунотерапии инфекционных больных

Обновлено: 27.03.2024

Иммунотерапия, вопреки расхожему мнению, - один из самых старых методов лечения злокачественных опухолей, ему уже более 100 лет. Первое лекарственное лечение, которое описано в медицинской литературе, было сделано в конце 19 века, когда впервые для лечения злокачественной опухоли предложили использовать один из методов – токсин Coley, который мы бы сегодня отнесли к иммунотерапии.

За 100 лет истории изучения иммунной системы, наше представление о самой работе этого органа существенно изменялись. Изначально ученые предполагали, что иммунная система - это такая система, которая должна нас защищать от внутренних и внешних врагов, используя все силы и возможности, которые есть у нее в арсенале. Это три отдельных звена - неспецифическое звено, гуморальный иммунитет и клеточный иммунитет, которые вместе обеспечивают защиту организма, как три богатыря в русских сказках. Такое представление бытовало довольно долго, однако, чем больше изучали иммунную систему, тем больше понимали, что это значительно более сложно устроенная система, там очень много механизмов.


Компоненты иммунной системы:

Почему иммунная система не срабатывает при злокачественной опухоли?

Во-первых - опухоль может маскироваться от иммунной системы. На ней могут быть слабые антигены, это те молекулы, которые иммунная система может распознать, тот маркер, на основании которого система решает хорошая это клетка или плохая, убить ее или поддержать.

Опухолевая клетка учится защищаться от антигенов, иммунная система может их плохо распознавать. К сожалению, часто в опухолевой клетке используются те сам антигены, которые есть во всех других тканях, иммунная система в норме приучена не реагировать на них. Соответственно не будет противоопухолевого иммунного ответа.

Методы иммунотерапии

Опухоли головы, шеи, лимфопролиферативные заболевания, рак молочной железы, колоректальный рак - современная иммунотерапия без моноклональных антител в этих опухолях практически немыслима.

Новые методы терапии тоже входят в широкую клиническую практику. Активно изучаются различные методы вакцинотерапии, методы замещения функций иммунной системы, это генетически модифицированные эффекторные клетки. Таким образом на сегодняшний день иммунотерапия стала неотъемлемым компонентом комплексного лечения злокачественных опухолей.

Практически любой метод лечения при злокачественном процессе, так или иначе, затрагивает иммунную систему. И дает возможность иммунной системе сработать и вызвать длительный, продолжительный иммунный ответ. Сегодня вопрос излечения, даже на распространенной стадии процесса - это уже не фантастика а реальность, которой возможно удастся достичь очень скоро. Безусловно, наибольшую эффективность мы можем получить, когда комбинируем различные методы терапии.


Мы знаем, что модуляторы иммунологического синапса и цитокины хорошо сочетаются и с химиотерапией, и с хирургическим лечением. Мы активно используем лучевую терапию как один из компонентов иммунотерапевтического подхода к лечению. Мы используем различные ингибиторы тирозинкиназ, которые также работают для иммунной системы. Мы используем адоптивную клиническую терапию, то есть заместительную иммунотерапию.

Иммунотерапия на сегодняшний день это один из основных методов системной терапии злокачественных опухолей. Комплексный подход и индивидуализация лечения в дальнейшем обеспечит еще большую эффективность этого вида терапии.

Новик Алексей Викторович, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела онкоиммунологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова

Иммунотерапия – это использование иммунологических закономерностей для лечения больных. Цель иммунотерапии – повышение специальных механизмов защиты в отношении микробных агентов.

Иммунотерапия может быть использована при хронических вялотекущих заболеваниях. При этом вводят антигенные препараты для стимуляции защитных свойств организма – лечебные вакцины (всегда убитые).

Для иммунотерапии хронических форм инфекций используют аутовакцины. Их готовят непосредственно из выделенных от данного больного возбудителей. Это убитые вакцины. Аутовакцины имеют преимущество: индуцируют в макроорганизме иммунный ответ на антигены конкретного возбудителя, учитывая его штаммовые особенности.

При лечении острых тяжелых генерализованных форм инфекционных заболеваний возникает необходимость экстренного создания пассивного искусственного приобретенного иммунитета. Для этих целей используют антительные препараты – антитоксические и антибактериальные иммунные сыворотки, иммуноглобулины, плазму.

Введение антитоксических сывороток эффективно только до адсорбции токсина клетками организма, поэтому лечение ими должно быть начато как можно раньше.

Препараты иммуноглобулинов получают из нормальной или иммунной сыворотки и плазмы крови человека.

Иммунокоррекция – современное направление в терапии инфекционных и неинфекционных заболеваний. Для этого используют:

1) иммуносупрессоры (подавляют иммунитет);

2) иммуностимуляторы (стимулируют иммунитет);

3) иммуномодуляторы (могут оказывать разнонаправленное действие на иммунную систему в зависимости от ее исходного состояния).

Эти препараты могут быть:

1) экзогенного происхождения;

2) эндогенного происхождения;

Препараты экзогенного (микробного) происхождения чаще всего используют при хронических инфекциях, длительном незаживании ран. Они стимулируют иммунную систему. Их получают из компонентов бактерий – липополисахаридов и пептидогликанов клеточной стенки. Препараты: пирогенал, рибомуним, нуклеинат натрия.

Препараты экзогенного происхождения представляют собой иммунорегуляторные пептиды. Могут быть:

1) тимусового происхождения (Т-активин, тималин); используются при поражениях тимуса и Т-системы, аллергических состояниях;

2) костномозгового происхождения (миелопептиды); используются при поражениях В-системы.

Для лечения вирусных инфекций, опухолевых процессов, лейкопений используют интерферон.

Синтетические препараты представляют собой функциональные аналоги препаратов эндогенного (ликопид) и экзогенного происхождения (тимоген), иммуномодуляторов (макадин, левомизол).

Иммунные сыворотки получают путем гипериммунизации (т.е. многократной интенсивной иммунизации) животных (чаще всего лошади, ослы, иногда кролики) специфическим антигеном. Иммунные сыворотки, полученные от животных содержат чужеродные для человека сывороточные белки, например альбумины.Из этих сывороток выделяют и подвергают очистке и концентрированию специфические белки – иммуноглобулины. Иммунные сыворотки и иммуноглобулины применяют с лечебной и профилактической целью. Активность иммунных сывороток и иммуноглобулинов выражают в антитоксических единицах (АЕ) или в международных антитоксических единицах (МЕ).

С лечебной целью сывороточные препараты вводят как можно раньше внутримышечно (иногда внутривенно) в больших дозах. Профилактические дозы сывороточных препаратов значительно меньше лечебных, вводят внутримышечно лицам, имевшим контакт с больным или иным источником инфекции для создания пассивного иммунитета. При введении сывороточных препаратов иммунитет наступает через несколько часов и сохраняется 2-3 недели после введения сывороточных препаратов. После введения сывороточных препаратов возможны осложнения в виде анафилактического шока и сывороточной болезни. Поэтому перед введением препаратов ставят аллергическую пробу на чувствительность к ним пациента и вводят их по Безредке.

Моноклональные антитела получают с помощью гибридом, т.е. гибридных клеток, образованных путем слияния иммунного В-лимфоцита с миеломной клеткой. С лечебной и профилактической целью моноклональные антитела не применяют из-за риска введения генетического материала миеломных клеток. Они широко используются для создания диагностических препаратов и в исследовательских целях.

Иммунотоксины. Иммуноадгезины. Получены антитела к рецепторам клеток (иммунокомпетентным), к адгезинам, клеточным компонентам, ферментам, комплементу, белкам крови, гормонам. Эти специфические антитела к отдельным структурам клеток нашли широкое применение в исследовательских работах, в частности, для маркировки клеток СД-маркеров В-лимфоцитов. Для изучения механизмов взаимодействия клеток в норме и патологии (иммуноадгезины), для адресной доставки лекарственных препаратов и подавления тех или иных биологических процессов (иммунотоксины).

Абзимы – антитела-ферменты. Это искусственно полученные иммуноглобулины, обладающие специфичностью антител к какому-либо промежуточному продукту биологической реакции. Абзимы действуют как ферменты-катализаторы и могут ускорять течение биохимических реакций в тысячи раз и более.

Иммуномодуляторы – вещества, оказывающие влияние на функцию иммунной системы. Их подразделяют на экзогенные и эндогенные. К экзогенным иммуномодуляторам относится большая группа веществ различной химической природы, оказывающих активирующее или супрессивное действие на иммунную систему (адъюванты, химические вещества, физические воздействия-радиация, климатические факторы). Эндогенные иммуномодуляторы представляют собой большую группу олигопептидов, синтезируемых самим организмом (регуляторные пептиды: интерлейкины, интерфероны, миелопептиды, пептиды тимуса).

Иммуностимулирующим действием обладают адъюванты: сорбенты, полимеры, полисахариды, химические соединения (левамизол, циклоспорин, циметидин), интерлейкины, интерфероны, пептиды тимуса, миелопептиды.

Иммуносупрессивным действием обладают цитостатики, антагонисты пуринов, аминокислот, ферментов, кортикостероиды.

Иммуномодуляторы нашли широкое применение при первичных и вторичных иммунодефицитах различного происхождения, при онкологических болезнях, при трансплантации органов и тканей, при лечении аллергических, инфекционных болезней.

Адаптогены- это группа препаратов помимо иммуномодулирующего действия, влияет на функционирование различных органов и систем. Чаще всего препараты адаптогенов конструируются на основе биологически активных веществ растительного происхождения (фитоадаптогенов) или из гидробионтов, т.е. обитателей морей и океанов. Уже давно известно стимулирующее действие женьшеня, элеутерококка, красавки, зверобоя, плодов шиповника. Наряду со стимуляцией иммунной системы, адаптогены способствуют повышению резистентности организма к неблагоприятным воздействиям. Обычно адаптогены назначаются длительными курсами, их принимают как биологически активные пищевые добавки.

Иммунотерапия, вопреки расхожему мнению, - один из самых старых методов лечения злокачественных опухолей, ему уже более 100 лет. Первое лекарственное лечение, которое описано в медицинской литературе, было сделано в конце 19 века, когда впервые для лечения злокачественной опухоли предложили использовать один из методов – токсин Coley, который мы бы сегодня отнесли к иммунотерапии.

За 100 лет истории изучения иммунной системы, наше представление о самой работе этого органа существенно изменялись. Изначально ученые предполагали, что иммунная система - это такая система, которая должна нас защищать от внутренних и внешних врагов, используя все силы и возможности, которые есть у нее в арсенале. Это три отдельных звена - неспецифическое звено, гуморальный иммунитет и клеточный иммунитет, которые вместе обеспечивают защиту организма, как три богатыря в русских сказках. Такое представление бытовало довольно долго, однако, чем больше изучали иммунную систему, тем больше понимали, что это значительно более сложно устроенная система, там очень много механизмов.


Компоненты иммунной системы:

Почему иммунная система не срабатывает при злокачественной опухоли?

Во-первых - опухоль может маскироваться от иммунной системы. На ней могут быть слабые антигены, это те молекулы, которые иммунная система может распознать, тот маркер, на основании которого система решает хорошая это клетка или плохая, убить ее или поддержать.

Опухолевая клетка учится защищаться от антигенов, иммунная система может их плохо распознавать. К сожалению, часто в опухолевой клетке используются те сам антигены, которые есть во всех других тканях, иммунная система в норме приучена не реагировать на них. Соответственно не будет противоопухолевого иммунного ответа.

Методы иммунотерапии

Опухоли головы, шеи, лимфопролиферативные заболевания, рак молочной железы, колоректальный рак - современная иммунотерапия без моноклональных антител в этих опухолях практически немыслима.

Новые методы терапии тоже входят в широкую клиническую практику. Активно изучаются различные методы вакцинотерапии, методы замещения функций иммунной системы, это генетически модифицированные эффекторные клетки. Таким образом на сегодняшний день иммунотерапия стала неотъемлемым компонентом комплексного лечения злокачественных опухолей.

Практически любой метод лечения при злокачественном процессе, так или иначе, затрагивает иммунную систему. И дает возможность иммунной системе сработать и вызвать длительный, продолжительный иммунный ответ. Сегодня вопрос излечения, даже на распространенной стадии процесса - это уже не фантастика а реальность, которой возможно удастся достичь очень скоро. Безусловно, наибольшую эффективность мы можем получить, когда комбинируем различные методы терапии.


Мы знаем, что модуляторы иммунологического синапса и цитокины хорошо сочетаются и с химиотерапией, и с хирургическим лечением. Мы активно используем лучевую терапию как один из компонентов иммунотерапевтического подхода к лечению. Мы используем различные ингибиторы тирозинкиназ, которые также работают для иммунной системы. Мы используем адоптивную клиническую терапию, то есть заместительную иммунотерапию.

Иммунотерапия на сегодняшний день это один из основных методов системной терапии злокачественных опухолей. Комплексный подход и индивидуализация лечения в дальнейшем обеспечит еще большую эффективность этого вида терапии.

Новик Алексей Викторович, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела онкоиммунологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова

Иммуномодуляторы и принципы их применения

Иммуномодуляторы представляют собой ЛС, устраняющие дисбаланс различных звеньев иммунной системы. В данной статье мы рассмотрим различные виды препаратов данной группы.

Кроме соматических и инфекционных заболеваний, широко распространенных среди людей, на организм человека оказывают неблагоприятное влияние социальные (нерациональное питание, жилищные условия) и экологические факторы, медицинские мероприятия (оперативные вмешательства и др.), при которых в первую очередь страдает иммунная система, возникают вторичные иммунодефициты. Несмотря на постоянное усовершенствование методов базовой терапии данной группы болезней, эффективность лечения остается на достаточно низком уровне.

Исследования, проведенные во многих странах мира, позволили разработать и внедрить в клиническую практику новые комплексные подходы к лечению и профилактике различных нозологических форм заболеваний с учетом степени нарушений в иммунной системе. Важным аспектом в предупреждении рецидивов и лечении заболеваний, а также в профилактике иммунодефицитов, является сочетание базовой терапии с использованием иммуномодуляторов. Действие этих препаратов должно быть направлено на иммунокоррекцию, т.е. на снижение повышенных и повышение пониженных его показателей.

В зависимости от происхождения иммуномодуляторы делят на 6 основных групп: микробные, тимические, костномозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты и химически чистые иммуномодуляторы.

Микробные иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разбить на 3 поколения. Первым препаратом, разрешенным к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета.
К микробным препаратам I поколения можно отнести также Пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. В настоящее время из-за пирогенности и других побочных эффектов они применяются редко.

К микробным препаратам II поколения, в свою очередь, принадлежат лизаты (Бронхомунал, ИPC-19, Имудон, Бронхо-Ваксом) и рибосомы (Рибомунил) бактерий, относящихся в основном к возбудителям респираторных инфекций (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influezae и др.). Эти препараты имеют двойное назначение - специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее).

Наконец, к микробным препаратам III поколения можно отнести Ликопид. Он состоит из природного дисахарида – глюкозаминилмурамила и присоединенного к нему синтетического дипептида – L-аланил-D-изоглутамина.
В организме главной мишенью для микробных иммуномодуляторов являются фагоцитарные клетки. Под влиянием этих препаратов усиливаются функциональные свойства фагоцитов (повышаются фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощенных бактерий), возрастает продукция провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета. В результате может увеличиваться продукция антител, активироваться образование антигенспецифических Т-хелперов и Т-киллеров.

Тимические иммуномодуляторы

Родоначальником тимических препаратов I поколения в России стал Тактивин − комплекс пептидов, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также Тималин, Тимоптин и др., а к содержащим экстракты тимуса – Тимостимулин и Вилозен.
Клиническая эффективность тимических препаратов I поколения не вызывает сомнения, но у них есть недостаток - они представляют собой неразделенную смесь биоактивных пептидов, с трудом поддающихся стандартизации.
Прогресс в области ЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов II и III поколений – синтетических аналогов природных гормонов тимуса или фрагментов этих гормонов, обладающих биоактивностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, был создан синтетический гексапептид Иммунофан.
Естественно, что в соответствии с названием главной мишенью для иммуномодуляторов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. При исходно пониженных показателях препараты этого ряда повышают количество Т-клеток и их функциональную активность. Фармакологическое действие синтетического тимусного дипептида Тимогена состоит в повышении уровня циклических нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина.

К иммуномодуляторам, получаемым их костного мозга млекопитающих (свиней или телят), относится Миелопид. В его состав входят 6 специфичных для костного мозга медиаторов иммунного ответа, называемых миелопептидами (МП), которые обладают способностью стимулировать различные звенья иммунного ответа, особенно гуморальный иммунитет. Каждый МП обладает определенным биологическим действием, совокупность которых и обусловливает его клинический эффект. МП-1 восстанавливает нормальный баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров. МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, ингибирующие функциональную активность Т-лимфоцитов. МП-3 стимулирует активность фагоцитарного звена иммунитета и, следовательно, повышает антиинфекционный иммунитет. МП-4 оказывает влияние на дифференцировку гемопоэтических клеток, способствуя их более быстрому созреванию, т. е. обладает лейкопоэтическим эффектом. При иммунодефицитных состояниях препарат восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, стимулирует продукцию антител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток, способствует восстановлению ряда других показателей гуморального звена иммунитета.

Другие группы иммуномодуляторов

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами – сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул, которые по-прежнему являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодуляторов. К первой группе относятся Лейкинферон и Суперлимф, ко второй – Бета-лейкин, Ронколейкин и Лейкомакс (молграмостим).

Группу химически чистых иммуномодуляторов можно разделить на 2 подгруппы - низкомолекулярные и высокомолекулярные. К первым относятся ЛС, дополнительно обладающих иммунотропной активностью. Их родоначальником стал левамизол (Декарис) – известное противоглистное средство, у которого в последующем были выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства. Другим перспективным лекарством из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов является Галавит – производное фталгидразида. Особенность этого препарата заключается в наличии не только иммуномодулирующих, но и выраженных противовоспалительных свойств. К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов также относятся и 3 синтетических олигопептида: Гепон, Глутоксим и Аллоферон.

К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится Полиоксидоний. Этот препарат характеризуется широким спектром фармакологического действия на организм, включающим иммуномодулирующий, антиоксидантный, детоксирующий и мембранопротекторный эффекты.

Обширный диапазон положительных воздействий на организм характерен и для иммуномодулирующих препаратов из группы нуклеиновых кислот, которые подразделяются синтетические (Полудан) и естественные (Деринат, нуклеинат натрия). В частности, Деринат, активирующий противовирусный, противогрибковый и противомикробный местный иммунитет за счет иммуномодулирующего действия на клеточном и гуморальном уровнях и повышения фагоцитоза, реализует также радиопротекторный, репаративный, противовоспалительный, анальгезирующий и противоопухолевый и легкий антикоагулянтный эффекты. Это обусловливает применение данного иммуномодулятора при очень большом круге заболеваний (прежде всего, инфекционных) различной природы и локализации.

К ЛС, характеризующимся выраженными иммуномодулирующими свойствами, следует отнести также интерфероны и индукторы интерферонов. Интерфероны как составная часть общей цитокиновой сети организма являются иммунорегуляторными молекулами, оказывающими действие на все клетки иммунной системы.

Клиническое применение

Наиболее обоснованным применение иммуномодуляторов представляется при иммунодефицитах, проявляющихся повышенной инфекционной заболеваемостью. Главной мишенью этих препаратов остаются вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями всех локализаций и любой этиологии. В основе каждого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса. Исследование параметров иммунной системы не всегда может выявить эти изменения. Поэтому при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса иммуномодуляторы можно назначать даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.

Как правило, при таких процессах в зависимости от вида возбудителя врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные или другие химиотерапевтические препараты. По мнению специалистов, во всех случаях, когда противомикробные средства используются при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, целесообразно назначать и иммуномодуляторы.

В соответствии с основными требованиями, предъявляемыми к иммунотропным препаратам, они должны отвечать следующим характеристикам:
• обладать иммуномодулирующими свойствами;
• иметь естественное происхождение, высокую эффективность;
• быть безопасными, не иметь противопоказаний, не вызывать привыкания, побочных реакций и канцерогенных эффектов;
• не вызывать иммунопатологических реакций;
• не провоцировать чрезмерную сенсибилизацию и не потенцировать ее у других ЛС;
• легко метаболизироваться и выводиться из организма;
• не вступать во взаимодействие с другими препаратами, обладать высокой совместимостью с ними;
• иметь непарентеральные пути введения.

В настоящее время выработаны и утверждены основные принципы иммунотерапии:
1. обязательное определение иммунного статуса до начала проведения иммунотерапии;
2. определение уровня и степени поражение иммунной системы;
3. контроль динамики иммунного статуса в процессе иммунотерапии;
4. применение иммуномодуляторов только при наличии характерных клинических признаков и изменений показателей иммунного статуса
5. назначение иммуномодуляторов в профилактических целях для поддержания иммунного статуса (онкология, оперативные вмешательства, стресс и др. воздействия).

Определение степени поражения иммунной системы является одним из важнейших этапов в подборе препарата для иммуномодулирующей терапии. Точка приложения действия препарата должна соответствовать степени нарушения деятельности определенного звена иммунной системы с целью обеспечения максимальной эффективности проводимой терапии.

Вирусные заболевания человека становятся все более актуальными год от года. Современные достижения инфектологии, молекулярной иммунобиологии, генной инженерии открывают новые перспективы для поиска высокоэффективных средств борьбы с вирусными инфекциями.

Противовирусная терапия, в отличие от антибактериальной, обладает значительно меньшим арсеналом лечебных препаратов. Эффективность многих противовирусных химических соединений установлена в результате, как экспериментальных исследований, так и многочисленных клинических испытаний. Однако лишь немногие из них разрешены для широкого практического применения.

Подходы к противовирусной терапии определяются рядом особенностей течения вирусной инфекции:

- препараты должны отличаться надежностью противовирусного действия при минимальном повреждающем воздействии на клетки макроорганизма;

- методы применения противовирусных средств ограничены недостаточными знаниями их фармакокинетики;

- эффективность противовирусных химиопрепаратов, в конечном итоге, во многом зависит от защитных сил организма, напряженности иммунитета;

- для практической медицины фактически недоступны методы определения чувствительности вирусов к применяемым химиопрепаратам.

В настоящее время не существует единой классификации противовирусных средств. Разделение препаратов по химическому составу и механизму действия не всегда соответствует потребностям клиницистов. Наиболее целесообразной с позиций повседневной клинической практики является классификация противовирусных средств, основанная, прежде всего, на особенностях практического их использования (Страчунский Л.С. и соавт., 2002). С учетом наших поправок, противовирусные препараты можно классифицировать следующим образом:

- противогерпетические;

- противоцитомегаловирусные;

- противогриппозные;

- препараты для лечения вирусных гепатитов;

- антиретровирусные

В последующем кратко остановимся на каждой группе лекарственных средств.

Противогерпетические преператы. На сегодняшний день к основным противогерпетическим препаратам относятся аналоги нуклеозидов – ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир. При этом валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир, соответственно. Механизм действия этих соединений основан на блокировании синтеза ДНК реплицирующегося вируса путем ингибирования фермента ДНК-полимеразы. Недостатком указанных препаратов является отсутствие влияния на вирусы, находящиеся в латентном состоянии. Ацикловир и его аналоги хорошо переносятся, обладают низкой токсичностью, могут применяться внутрь (за исключением пенцикловира), местно (кроме валацикловира и фамцикловира) и парентерально (только ацикловир). Наиболее чувствительны к ацикловиру ВПГ 1 и 2 типа, в меньшей степени – вирус varicella-zoster. Следует отметить редкую резистентность герпесвирусов к противогерпетическим препаратам, особенно при отсутствии ВИЧ-инфекции. Необходимо подчеркнуть, что ацикловир хорошо распределяется в организме, а также проникает через ГЭБ.

В офтальмологической практике для лечения герпетической инфекции широко применяется идоксуридин. В ряде случаев наружно используется производное амантадина – тромантадин.

Противоцитомегаловирусные препараты включают в себя ганцикловир, фоскарнет и цидофавир. Механизм действия ганцикловира подобен ацикловиру, однако препарат гораздо более токсичен. Часто отмечаются побочные эффекты со стороны системы крови (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), желудочно-кишечного тракта (диспепсия, тошнота, рвота), нервной системы (нейропатия). Не рекомендуется принимать ганцикловир пациентам с выраженным нарушением функции печени и почек. Фоскарнет является аналогом пирофосфата, активен в отношении резистетных видов ЦМВ. Также высокотоксичен. Цидофовир относится к производным цитозина, подобно ганцикловиру, блокирует синтез вирусной ДНК. Применяется преимущественно при ЦМВ-ретените у ВИЧ-инфицированных.

Противогриппозные препараты по фармакологическим свойствам разделяются на два класса:

- Блокаторы М2-каналов (амантадин, римантадин);

- Ингибиторы вирусной нейроаминидазы (занамивир, озельтамивир).

Препараты первой группы активны только в отношении вируса гриппа А. Механизм их действия схож и заключается в блокировке ионных М2-каналов вируса, препятствующей проникновению патогена в клетки организма человека. В связи с этим, амантадин и римантадин могут быть использованы, прежде всего, как профилактические средства. Применение этих препаратов на ранних стадиях заболевания также способствует уменьшению клинических проявлений.

Ингибиторы нейроаминидазы обладают прямой противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и В. Исходя из названия, точкой приложения их действия является фермент нейроаминидаза, непосредственно участвующий в процессе репликации возбудителя. Кроме того, препараты этой группы снижают продукцию ряда цитокинов, тем самым уменьшая выраженность местной воспалительной реакции и общей интоксикации. Следует отметить, что если занамивир используется ингаляционно, то озельтамивир вследствие высокой биодоступности применяется внутрь.

Для лечения и профилактики гриппа также используется арбидол. Предположительно, механизм действия связан с нарушением адгезии вируса на клеточной мембране. Имеются данные об иммуномодулирующих, в том числе интерфероногенных, эффектах препарата.

Препараты для лечения вирусных гепатитов. В настоящее время для этиотропной терапии вирусных гепатитов применяются соединения различных фармакологических групп. Однако доказанной эффективностью обладают лишь препараты интерферона и ряд химиопрепаратов.

Интерфероны представляют собой группу низкомолекулярных пептидов, обладающих противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Выделяют три класса интерферонов:

1. Интерферон-α (лейкоцитарный, синтезируется активированными моноцитами и В-лимфоцитами).

2. Интерферон-β (фибробластный, синтезируется фибробластами и эпителиальными клетками, макрофагами).

3. Интерферон-γ (иммунный, синтезируется активированными Т-лимфоцитами).

Кроме того, по преобладающему механизму действия интерфероны делят также по типам. К первому типу относятся интерфероны-α и -β. Им присущи, главным образом, антивирусный и антипролиферативные эффекты и, в меньшей степени, иммуномодулирующий. Они вырабатываются немедленно после встречи с патогеном, их действие направлено на локализацию возбудителя и предотвращение его распространения в организме. Главное действие ИФН- локальное, направленное на предотвращение распространения возбудителя инфекции из места его внедрения. Если не происходит инактивации инфекционного агента в месте внедрения и он циркулирует в организме, его контакт с лимфоцитами и макрофагами индуцирует выработку ИФН-. Последний быстро распространяется током крови и проникает в окружающие ткани, поскольку его главной функцией является защита отдаленных органов. Другими словами, эти интефероны осуществляют раннюю и неспецифическую защиту организма от инфекционного агента. Второй тип включает интерферон-γ. Главное направление его действия – участие в реакциях иммунитета, в том числе активация синтеза антител. Он начинает вырабатываться на последующих этапах инфекционного процесса уже сенсибилизированными Т-лимфоцитами и активно участвует в каскаде специфического иммунного ответа.

С момента открытия интерферонов (А.Айзекс, Д.Линденман, 1957) по сегодняшний день было выявлено множество биологических эффектов этих соединений. Прежде всего, установлена способность подавления репликации различных внутриклеточных инфекционных агентов (вирусов, бактерий, риккетсий, простейших). Обнаружены антипролиферативные, антитоксические, антимутагенные, а также широкий спектр иммунорегуляторных эффектов интерферонов. Вместе с тем, биологическое действие интерферонов характеризуется как универсальностью, так и специфичностью.

Существенный вклад в понимание механизмов действия интерферонов был внесен при анализе опыта применения препаратов интерферона как природного происхождения, так и полученных на основе рекомбинантных технологий. Взаимодействие интерферонов с клетками начинается на уровне поверхностных рецепторов. В настоящее время доказано наличие общих специфических рецепторов для α- и β-интерферонов, тогда как γ-интерферон имеет собственные рецепторы. Следует отметить, что разные клетки на своей поверхности экспрессируют различное количество интерфероновых рецепторов, чем и объясняется неодинаковая клеточная чувствительность к препарату. Проникнув внутрь клетки, интерферон-α активирует гены, кодирующие продукцию эффекторных белков, которые в конечном счете и реализуют противовирусные эффекты. Таким образом, интерфероны не обладают прямым противовирусным действием, а влияют на репликацию возбудителя путем активного включения в обменные процессы вируссодержащих клеток. Ряд тех же событий, которые ведут к ативирусному эффекту ИФН-, лежит в основе его антипролиферативного действия. Это крайне вожно, поскольку антифибротический эффект препарата имеет огромное значение при лечении больных ХВГ. Одновременно под влиянием ИФН- увеличивается экспрессия антигенов большого комплекса гистосовместимости I класса, которые представляют вирусные антигены Т-лимфоцитам. Это ведет к более легкому распознаванию вируссодержащих клеток и уничтожению их иммунокомпитентными клетками организма.

Сегодня в широкой клинической практике лечения хронических вирусных гепатитов применяются преимущественно рекомбинантные интерфероны-α2а и - α2b. Они созданы благодаря генно-инженерной технологии с использованием гена человеческого интерферона-α2 и кишечной палочки в качестве продуцента. Для достижения терапевтического эффекта необходимо создание, а главное, поддержание необходимой дозы препарата в организме больного. В связи с этим, в последние годы были созданы пегилированные пролонгированные формы ИФН-α. Благодаря присоединению к ИФН-α крупной инертной молекулы полиэтиленгликоля значительно увеличилась молекулярная масса препарата. Это позволило замедлить его клиренс из организма и сохранить высокую концентрацию лекарства в крови на протяжении недели после инъекции.

Помимо ИФН-α для этиотропной терапии хронических ВГ применяются синтетические аналоги нуклеозидов (ламивудин, рибавирин и др.), обладающие только противовирусным эффектом. Ламивудин, являясь аналогом дезоксицитидина, в клетках, инфицированных вирусом, активируется и превращается в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу возбудителя ГВ и обратную транскриптазу ВИЧ. Препарат быстро всасывается в ЖКТ (пища существенно не влияет на биодоступность), распределяется во многие ткани и секреты, хорошо переносится. В крайне редких случаях на фоне приема ламивудина возможно обострение хронического панкреатита, периферической нейропатии. В связи с преимущественным выведением препарата почками, его с осторожностью следует назначать больным с почечной недостаточностью. Основным недостатком ламивудина является относительно быстрое развитие к нему вирусной резистентности.

Рибавиринблизок по своей структуре к гуанозину и обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов, особенно возбудителя ГС. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагается, что препарат вызывает уменьшение внутриклеточного пула гаунозина трифосфата и, таким образом, опосредовано понижает синтез РНКHCV. В этой связи, в отличие от ламивудина, рибавирин не используется в качестве монотерапии (недостаточно эффективен), а только в комбинации с ИФН-α. Основным его побочным эффектом является возникновение обратимой гемолитической анемии, которая не требует специфического лечения и исчезает при временном уменьшении дозы препарата.

Следует отметить, что синтетические аналоги нуклеозидов активно разрабатываются, и в настоящее время целый ряд препаратов этой группы (адефовир дипивоксил и энтекавир при ХГВ) проходит клинические испытания. Проводится клиническая апробация тройной схемы терапии хронического гепатита С, в которой наряду с α-интерфероном и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (римантадин, амантадин). Полученные на сегодня результаты эффективности такой схемы довольно противоречивы.

Весьма интересным направлением терапии хронической HCV-инфекции является создание ингибиторов ключевых ферментов вируса – геликазы, протеазы, РНК-полимеразы. Другим перспективным методом молекулярной терапии гепатита С может стать лечение рибозимами – ингибирование наиболее стабильной части вирусного генома – ядерного протеина (так называемые рибосомальные ножницы). Сегодня проходит клинические испытания созданный по такой технологии препарат гептозим.

Антиретровирусные препараты применяются для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует несколько классов антиретровирусных препаратов:

1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:

- аналоги тимидина (зидовудин, фосфазид, ставудин);

- аналоги аденина (диданозин);

- аналоги цитидина (зальцитабин, ламивудин);

- аналоги гуанина (абакавир).

2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы:

3. Ингибиторы протеазы:

Механизм действия нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы заключается в блокировании этого фермента и, тем самым, подавлении репликации ВИЧ. Некоторые из препаратов довольно токсичны и требуют осторожности при применении у пациентов с хроническими заболеваниями почек и печени. Ненуклеозидные ингибиторы активны лишь в отношении ВИЧ-1, и неэффективны при ВИЧ-2. Их действие основано на разрушении каталитического участка обратной транскриптазы и ингибировании РНК-зависимой полимеразы. Поскольку данные препараты влияют лишь на ранние стадии жизненного цикла вируса, они применяются в комбинации с другими антиретровирусными соединениями.

Ингибиторы протеазы способны блокировать активные центры фермента, тем самым, нарушая синтез белков вирусного капсида. В результате формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток. При этом ингибиторам протеаз для активации не требуется клеточный метаболизм, в отличие от ингибиторов обратной транскриптазы. Вот почему, данные препараты могут с успехом применяться при резистентности ВИЧ к другим антиретровирусным средствам.

Читайте также: