Противокашлевые препараты при туберкулезе

Обновлено: 28.03.2024


Для цитирования: Захарова И.Н., Коровина Н.А., Заплатников Тактика выбора и особенности применения противокашлевых, отхаркивающих и муколитических лекарственных средств в педиатрической практике. РМЖ. 2004;1:40.

К ашель – рефлекторная, защитно–приспособительная реакция организма, направленная на выведение из дыхательных путей инородных веществ и/или патологически измененного трахеобронхиального секрета. Раздражение чувствительных окончаний n.vagus, расположенных в органах дыхания, приводит к передаче нервных импульсов в кашлевой центр продолговатого мозга. В результате возбуждения кашлевого центра формируется ответная реакция – глубокий вдох, а затем синхронное сокращение мышц гортани, бронхов, грудной клетки, живота и диафрагмы при закрытой голосовой щели с последующим ее открытием и коротким, форсированным толчкообразным выдохом [4,8,9].

Таким образом появление у ребенка кашля должно рассматриваться как проявление несостоятельности физиологических механизмов санации трахеобронхиального дерева. При этом наиболее частыми причинами кашля являются патологические изменения в органах дыхания (воспаление, инородное тело и др.). Однако в ряде случаев кашель может быть связан с заболеваниями других органов и систем (центральной нервной системы, органов средостения и др.). Так, при патологическом возбуждении кашлевого центра в ЦНС развивается кашель центрального генеза. В ряде случаев кашель может отмечаться при невротических реакциях, психо–эмоциональном напряжении и стрессе. Кроме этого при заболеваниях сердца, пищевода, ЛОР–органов в результате раздражения периферических рецепторов n.vagus может возникать рефлекторный кашель [4,8].

Детальная характеристика симптома кашля (частота, интенсивность, тембр, периодичность, болезненность, продуктивность, характер мокроты, время появления и его продолжительность и др.), наряду с уточнением анамнеза и адекватной оценкой результатов клинического обследования позволяют установить правильный диагноз и назначить адекватную терапию [1,5,9]. В качестве симптоматического лечения при этом нередко используются препараты, влияющие на частоту, интенсивность и характер кашля [3,4,7]. В зависимости от фармакодинамики среди них выделяют противокашлевые, муколитические и отхаркивающих лекарственные средства (табл. 1). При этом рациональное их применение требует строго дифференцированного подхода к каждой клинической ситуации. Выбор конкретных лекарственных средств зависит от клинических и патогенетических особенностей заболевания, индивидуальных особенностей ребенка, а также от фармакологических характеристик самих препаратов [1,3–7].

Противокашлевые лекарственные средства

В основе механизма действия противокашлевых лекарственных средств лежит подавление кашлевого рефлекса. При этом эффект достигается либо за счет снижения чувствительности рецепторов чувствительных окончаний n.vagus, представленных в органах дыхания, или в результате угнетения кашлевого центра продолговатого мозга.

В основе механизма действия противокашлевых лекарственных средств лежит подавление кашлевого рефлекса. При этом эффект достигается либо за счет снижения чувствительности рецепторов чувствительных окончаний n.vagus, представленных в органах дыхания, или в результате угнетения кашлевого центра продолговатого мозга.

Все противокашлевые лекарственные средства, в зависимости от фармакодинамических особенностей, делят на препараты центрального и периферического действия (табл. 1). В свою очередь среди противокашлевых лекарственных средств центрального действия выделяют наркотические и ненаркотические препараты [2,4].

Ненаркотические противокашлевые препараты центрального действия (бутамират, глауцин, окселадин и др.) также, как и агонисты опиоидных рецепторов подавляют кашлевой рефлекс за счет угнетения кашлевого центра. Отличительной особенностью данных препаратов является то, что они не вызывают привыкания и лекарственной зависимости, и поэтому могут чаще использоваться у детей.

Противокашлевые препараты периферического действия (преноксиндиазин и др.) угнетают кашлевой рефлекс за счет снижения чувствительности рецепторов нервных окончаний блуждающего нерва, расположенных в органах дыхания. Это приводит к уменьшению частоты и интенсивности кашля. Следует отметить, что по выраженности терапевтического эффекта данные лекарственные средства уступают препаратам центрального действия.

Муколитические лекарственные средства (муколитики)

К муколитикам относятся производные амброксола, бромгексина, ацетилцистеина, карбоцистеина, а также редко используемые в педиатрической практике месна и некоторые протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин, ДНК–аза, РНК–аза) (табл. 1). Основной терапевтический эффект муколитических лекарственных средств заключается в непосредственном разжижении патологически вязких секретов организма. Поэтому показаниями для применения муколитиков являются клинические состояния, при которых отмечается кашель с густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой.

Муколитический эффект ацетилцистеина обусловлен способностью его сульфгидрильных групп разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к их деполяризации и уменьшению вязкости слизи. Кроме этого, участвуя в синтезе глутатиона, ацетилцистеин повышает защиту клеток от повреждающего воздействия продуктов свободно–радикального окисления. Следует помнить, что при одновременном назначении ацетилцистеина с тетрациклином, ампициллином и амфотерицином В возможно их взаимодействие и уменьшение терапевтической эффективности [2].

Карбоцистеин также разрушает дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты. Улучшение реологические параметров бронхиального секрета происходит также благодаря нормализации количественных соотношений кислых и нейтральных сиаломуцинов в составе слизи. Одновременно восстанавливается структура слизистой трахеобронхиального дерева. Все это приводит к стимуляции моторной функции мерцательного эпителия и способствует улучшению мукоцилиарного транспорта. Карбоцистеин потенцирует эффективность теофиллина и антибактериальных препаратов. При одновременном применении карбоцистеина с атропиноподобными средствами возможно ослабление терапевтического эффекта [2].

Амброксол (Амбробене) обладает выраженным муколитическим и отхаркивающим действием. При этом терапевтический эффект связан с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных молекул мокроты, нормализацией функции секреторных клеток и мерцательного эпителия слизистой бронхов, а также стимуляцией синтеза и секреции сурфактанта. Благодаря этому восстанавливается эффективный уровень мукоцилиарного транспорта, что способствует адекватному выведению мокроты [2]. Установлено, что амброксол стимулирует местный иммунитет (способствует увеличению активности макрофагов и повышению концентрации s–IgА). При этом одновременное применение амброксола с антибиотиками способствует увеличению их альвеолярной концентрации. Следует отметить, что в последние годы в педиатрической практике предпочтение отдается амброксолу, что обусловлено его высокой терапевтической эффективностью и хорошей переносимостью.

Общими противопоказаниями для назначения муколитических препаратов являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, а также состояния, при которых отмечается легочное кровотечение. Как уже указывалось ранее недопустимо одновременное использование противокашлевых и муколитических препаратов.

Отхаркивающие лекарственные средства

Отхаркивающие лекарственные средства в подавляющем большинстве случаев представлены препаратами растительного происхождения. Основными показаниями для их применения являются те клинические состояния, при которых имеется малопродуктивный кашель, но мокрота при этом не отличается высокой вязкостью. Среди отхаркивающих лекарственных средств можно выделить препараты рефлекторного и резорбтивного действия (табл. 1).

К отхаркивающим препаратам резорбтивного действия относятся йодиды, гидрокарбонат натрия и др. Всасываясь в желудочно–кишечном тракте, они затем выделяются слизистой оболочкой бронхов, разжижая при этом бронхиальный секрет и увеличивая его количество. В последние годы препараты этой группы используются все реже.

Отхаркивающие лекарственные средства рефлекторного действия – это препараты, содержащие алкалоиды или сапонины, возбуждающие рецепторы нервных окончаний в желудке с последующей активацией центров рвоты и кашля в продолговатом мозге и развитием гастропульмонарного рефлекса. В результате этого усиливается перистальтика бронхиол и активизируется продвижение мокроты из нижних отделов дыхательных путей. Ряд препаратов одновременно способствуют некоторому усилению секреции бронхиальных желез, что увеличивает жидкий (нижний) слой слизи и, тем самым, косвенно повышает активность мерцательного эпителия. Многие препараты этой группы входят в состав комбинированных лекарственных средств (фитосборы, микстуры и т.д.). У детей раннего возраста отхаркивающие препараты применять нужно с большой осторожностью, т.к. избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к аспирации, особенно если ребенок имеет поражение ЦНС.

Суммируя представленные сведения, для практического использования можно предложить следующий алгоритм выбора препаратов, влияющих на кашель:

Противокашлевые лекарственные средства показаны только в тех случаях, когда заболевание сопровождается непродуктивным, частым, мучительным, болезненным кашлем, приводящим к нарушению сна и аппетита.

Муколитические препараты показаны при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся продуктивным кашлем с густой, вязкой, трудноотделяемой мокротой. Муколитические препараты нельзя комбинировать с противокашлевыми лекарственными средствами (рис. 1).

Отхаркивающие лекарственные средства показаны в тех случаях острых и хронических воспалительных заболеваний органов дыхания, когда кашель не сопровождается наличием густой, вязкой, трудноотделимой мокроты.

Таким образом, выбор лекарственных средств, влияющих на кашель, зависит от клинических проявлений заболевания и индивидуальных особенностей пациента, а рациональное их использование может существенно повысить эффективность базисного лечения.

1. Геппе Н.А., Малахов А.Б. Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра (лекция) // Детский доктор.– №4.–1999.– С. 42–45.

2. Государственный реестр лекарственных средств. МЗ РФ – Москва, 2000.

3. Делягин В.М., Быстрова Н.Ю. Антибактериальные и мукоактивные препараты (краткое руководство для педиатра).– М.:Алтус, 1999.– 70 с.

4. Замотаев И.П. Клиническая фармакология противокашлевых средств и тактика их применения. – Москва, 1983.

5. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Овсянникова Е.М. Кашель у детей. Противокашлевые и отхаркиваюшие лекарственные средства в педиатрической практике (пособие для врачей). – М.: Посад, 2000. – 53 с.

6. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно–практическая программа Союза педиатров России. – М.: Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002.

7. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В., Корнюшин М.А. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия.– Москва, 1999.

8. Физиология дыхания /Отв.ред. И.С.Бреслав, Г.Г.Исаев. – СПб.:Наука, 1994. – 680 с.

9. Хертл М. Кашель и чихание /Дифференциальная диагностика в педиатрии. В 2–х т. (пер. с нем.). – Новосибирск: Академ–пресс, 1998. – Т.2. – С.284–286.

10. Dulfano M.J., Adler K.B. Phisical properties of sputum// Amer.Rev.Resp.Dis. 1975, Vol.112, P.341.

11. Konietzko N. Der mukoziliare transport und dessen therapeutische beeinflussarbeit// Atemwegs– und Lungen–Kr, 1985. Bd11. S. 145–150.

12. Lucas A.M., Douglas L.C. Principles underlying ciliary activity in the respiratory tract// Arch. Otolaryngol. 1934, Vol. 20. P.518–524.

13. Morgenroht K. Morphologie der bronchialen clearence// Fortschr. Med., 1984, Bd 102. S. 971–976.

В проведенном рандомизированном мультицентровом открытом сравнительное исследовании проф. О.В. Зайцевой и соавт. было показано, что Амбробене обладает высокой терапевтической эффективностью у детей с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей. Положительный результат лечения был подтвержден клиническими и лабораторными тестами, а также бронхоскопией, проведенной в динамике. У детей с бронхиальной астмой наилучший эффект отмечен при сочетании ингаляций Амбробене через небулайзер и приема препарата внутрь. Инъекционное введение Амбробене эффективно в комплексной терапии тяжелых осложненных пневмоний, при наличии заболеваний органов дыхания у новорожденных и после интубационного наркоза у часто болеющих респираторными инфекциями детей.

РМЖ 2003, т. 11, № 1 с. 49-54

Кашель – сложнорефлекторный защитный акт, направленный на очищение дыхательных путей от инородных частиц или мокроты. Раздражение кашлевого центра в продолговатом мозге (отдел головного мозга) или слизистой оболочки респираторного тракта вызывает непроизвольный кашель. Такой кашель возникает при многих заболеваниях органов дыхания. Наиболее чувствительные к раздражению зоны находятся в гортани, трахее, крупных и средних бронхах. Кроме того, кашель может быть вызван или подавлен произвольно, поскольку формирование кашлевого рефлекса находится под контролем коры головного мозга.

Кашель бывает продуктивный (с мокротой) и непродуктивный (сухой). Поскольку раздражающий непродуктивный кашель бесполезен, его лучше подавлять. Именно для этого и применяют противокашлевые средства.

Противокашлевые средства применяют в тех случаях, когда кашлевая реакция не обусловлена необходимостью удаления секрета (мокроты) из дыхательных путей (сухой кашель).

В зависимости от точки приложения различают противокашлевые препараты центрального и периферического действия.

Противокашлевые средства центрального действия подавляют кашлевой рефлекс, угнетая соответствующие участки продолговатого мозга. Основными средствами этой группы являются производные морфина – кодеин и этилморфин, бутамират, глауцин, окселадин и преноксдиазин. Очень важно, чтобы при этом оставался незатронутым дыхательный центр, который также находится в продолговатом мозге. Кроме кодеина и этилморфина, остальные препараты этой группы не угнетают дыхательный центр. Преноксдиазин к тому же снижает чувствительность слизистой оболочки дыхательных путей (местноанестезирующее действие), где находятся чувствительные к раздражению зоны.

Противокашлевые средства периферического действия влияют на чувствительные окончания в слизистой оболочке дыхательных путей. Они оказывают смягчающее и местноанестезирующее действие, уменьшая поступление “кашлевых стимулов” из гортани, трахеи и бронхов. Типичным примером такого лекарства является ацетиламинонитропропоксибензен.

В связи с нежелательными побочными действиями кодеина и этилморфина (угнетение дыхательного центра, уменьшение дыхательного объема, возможность болезненного пристрастия и так далее) в последнее время все чаще предпочтение отдают более избирательным противокашлевым средствам как центрального (глауцин, окселадин, преноксдиазин и другие), так и периферического (ацетиламинонитропропоксибензол, типепидин) действия. Эти средства не вызывают пристрастия, поэтому их иногда объединяют под названием “ненаркотические противокашлевые средства”.

Вы замечали, что в театрах, концертных залах постоянно раздается кашель, и кажется, что число кашляющих все время увеличивается. Так оно и есть. Это еще одна сторона произвольного контроля кашля. Возбуждение или тревога по поводу неуместности кашля провоцируют его. Такие факторы называют психогенными. Помочь в этих случаях могут препараты, оказывающие успокаивающее (седативное) действие.

Способностью смягчать, успокаивать кашель обладают некоторые антигистаминные препараты, в частности дифенгидрамин, более известный как димедрол.

Противокашлевые лекарства часто включают в состав комбинированных препаратов для лечения простуды и гриппа, о которых мы расскажем далее в этой главе.

Коделак (средство растительного происхождения) противокашлевое, отхаркивающее табл. ICN Pharmaceuticals (США), произв.: Ай Си Эн Томскхимфарм (Россия)

Либексин (преноксдиазин) противокашлевое, спазмолитическое, противовоспалительное, местноанестезирующее табл. Sanofi-Synthelabo (Франция)

Синекод (бутамират) противокашлевое капли для приема внутрь детск.; сироп Novartis Consumer Health SA (Швейцария)

Терпинкод (кодеин+натрия гидрокарбонат+терпингидрат) противокашлевое, отхаркивающее табл. ICN Pharmaceuticals (США), произв.: Ай Си Эн Томскхимфарм (Россия)

Фарингомед (гомеопатическое средство) противовоспалительное карамель Материа Медика Холдинг (Россия), произв.: Материа Медика (Россия)

Эвкабал-сироп от кашля (средство растительного происхождения) отхаркивающее, муколитическое, противовоспалительное сироп Esparma (Германия)

В норме в дыхательных путях образуется около 100 мл секрета в сутки, большая часть которого заглатывается. При заболеваниях органов дыхания снижается активность клеток, выстилающих дыхательные пути – реснитчатого эпителия, а секреция мокроты, напротив, увеличивается, и повышается ее вязкость. Отхаркивать вязкую мокроту становится труднее. Кроме того, несмотря на самостоятельное защитное действие мокроты, ее избыточное количество или повышенная вязкость затрудняют газообмен, создают условия для размножения болезнетворных микроорганизмов. Вот почему при воспалении дыхательных путей, даже при продуктивном кашле, а тем более при затрудненном откашливании, необходимо применять вещества, стимулирующие отхаркивание или разжижающие мокроту. Эти препараты восстанавливают и улучшают продвижение мокроты с помощью реснитчатого эпителия и ускоряют ее выведение.

По механизму действия различают две группы отхаркивающих средств:

1) стимулирующие отхаркивание (секретомоторные средства);

2) разжижающие мокроту (секретолитические, или муколитические средства).

При затрудненном откашливании облегчить состояние помогут секретолитические и/или секретомоторные средства: они уменьшат вязкость мокроты и ускорят ее выведение.

Лекарства, стимулирующие отхаркивание (препараты мать-и-мачехи, фиалки, солодки, душицы, девясила, термопсиса, истода, алтея и других лекарственных растений, терпингидрат, ликорин, эфирные масла), способствуют продвижению мокроты по дыхательным путям. Они оказывают слабое раздражающее влияние на клетки слизистой оболочки желудка, что рефлекторно (через рвотный центр продолговатого мозга) увеличивает активность бронхиальных желез и усиливает сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, жидкой и легче откашливается.

Мать-и-мачеха – одно из самых древних лекарственных растений. Она входит в состав грудных и потогонных сборов почти всех стран мира. Ее лечебное значение подчеркивает латинское название “туссилаго”, от слова “туссис” – кашель. Это растение с большими прикорневыми листьями, которые с одной стороны глянцевые и холодные (такое ощущение сравнивают с мачехой), а с другой – нежные, мягкие, теплые (как руки матери).

Много легенд связано с цветками фиалки трехцветной, которую называют еще анютиными глазками. В христианском мире этот цветок называют цветком Святой Троицы. Средневековые христиане видели в треугольной темной середине цветка всевидящее око, а в окружающих его разводах – сияние. Треугольник же олицетворял лица Святой Троицы, берущие начало из всевидящего ока Бога Отца. В Англии эти фиалки называют “сердечным успокоением” и посылают влюбленным в день святого Валентина.

Солодка занимает первое место по лечебным качествам среди других лекарственных растений (кстати, женьшень по этой классификации находится на пятнадцатом месте). Особенно она ценилась и ценится в Китае. В тибетской медицине солодка входит в состав 98% всех сборов. Греки покупали солодку у скифов и называлась она “скифский корень”.

Истинно ведь говорится, что много имеет
солодка
Свойств: ее жар невелик и сладка, и влажна
она также.
Горлу поможет того, кто от кашля
страдает и лечит
Грудь и глубины у легких, согрев, исцеляет
солодка.
Жажду целит и все, таким образом, что
желудку вредит, изгоняет.
Если с водою смешать, таким образом
питье помогает отвара.
Недомоганья груди и дыхание так
исцеляет,
Органам также любым, что дыханию служат,
подходит.
Флоридус Мацер (Одо из Мена). О свойствах трав

Про душицу Авиценна писал: “Душица выводит всякие жидкости из груди и легких”. А девясил он рекомендовал в виде “лекарства для слизывания с медом”, чтобы улучшить отхаркивание. На Руси девясил называли девятисильник, подразумевая, что он может излечить от девяти тяжелейших недугов.

Если из корня его порошок приготовить
и с медом
Съесть – прекращается кашель, а также еще
и одышка.
Флоридус Мацер (Одо из Мена). О свойствах трав

Натрия йодид и калия йодид, аммония хлорид и некоторые другие препараты (после приема их внутрь) также стимулируют активность бронхов и частично разжижают мокроту. Свое действие они оказывают после всасывания в желудке и выделения в слизистую оболочку дыхательных путей.

Вторую группу отхаркивающих средств составляют препараты, непосредственно разжижающие мокроту. Их еще называют муколитиками (от латинского mucos – слизь и греческого lysis – растворение). Они помогают, когда мокрота вязкая, слизистая или слизисто-гнойная, например при остром и хроническом обструктивном бронхите, пневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиолите, муковисцидозе, бронхиальной астме, ателектазах при закупорке бронхов мокротой, больным с трахеостомой и так далее. Нередко их назначают для профилактики осложнений при операциях на органах дыхания, а также после наркоза, вводимого через трахею. К числу средств, разжижающих мокроту, относятся ферменты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза), соединения, содержащие серу (ацетилцистеин, карбоцистеин), производные алкалоида визицина (бромгексин, амброксол). Наиболее широко применяются средства, содержащие серу и производные визицина.

Препараты серосодержащих веществ особенно эффективны при бронхитах и других заболеваниях, сопровождающихся затрудненным откашливанием. В результате различных химических превращений они разрушают белковоподобные полимеры, из которых состоит мокрота. Этот процесс можно представить следующим образом: длинные “цепочки”, которые как бы разрезаются “ножницами”, например ацетилцистеином, на более короткие компоненты. При этом вязкость мокроты уменьшается, и она легче выводится из бронхов. Такие препараты также могут разжижать гной.

Визицин, получаемый из растения Adhatoda vasica, издавна применялся на Востоке как отхаркивающее средство. Его синтетические аналоги – бромгексин и амброксол – уменьшают вязкость мокроты, оказывая отхаркивающее действие. Это связано с механизмом действия по принципу “ножниц” (смотри выше), а также с активацией синтеза легочного сурфактанта – вещества, покрывающего изнутри альвеолы и препятствующего их спадению, которое, кроме того, способствует прохождению мокроты и ее выведению. В результате этого вязкий и липкий бронхиальный секрет разжижается, облегчается его продвижение по дыхательным путям. Отличительной особенностью бромгексина и амброксола является их самостоятельное противокашлевое действие, что особенно важно при бронхитах.

К группе отхаркивающих препаратов относится также большое число комбинированных средств, имеющих разный механизм действия.

Поскольку отхаркивающие средства устраняют только один симптом заболевания органов дыхания – кашель с затрудненным отделением мокроты, – обычно их применяют в комплексе с другими препаратами (антибактериальными и противовирусными, жаропонижающими, противоотечными, иммуностимуляторами, витаминами и другими).

При комбинировании важно учитывать совместимость и взаимодействие препаратов в организме.

Карбоцистеин, бромгексин, амброксол усиливают проникновение противомикробных средств в мокроту и слизистую оболочку бронхов. В первую очередь, это касается амоксициллина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина, сульфаниламидов (смотри главу 3.11). Поэтому при воспалительных заболеваниях дыхательных путей карбоцистеин, бромгексин, амброксол часто применяют в сочетании с перечисленными противомикробными средствами, устраняющими основную причину заболевания – микробы, а отхаркивающие средства помогают удалить мокроту, которая, кроме мертвых микробов, содержит секрет, выделяемый при воспалении. Карбоцистеин, кроме того, препятствует сгущению мокроты после приема антибиотиков.

Ацетилцистеин уменьшает всасывание антибиотиков, поэтому при ингаляциях их нельзя смешивать. Если ацетилцистеин назначают внутрь, антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины) следует принимать не ранее, чем через 2 ч после приема ацетилцистеина.

У больных хроническим обструктивным бронхитом (бронхит, сопровождающийся спазмом бронхов) хороший эффект наблюдается при сочетании препаратов, расширяющих бронхи, со средствами, разжижающими мокроту. В качестве бронхорасширяющих средств используются многие хорошо известные вещества, упоминавшиеся нами ранее в главе 3.2. Например, бронхорасширяющее действие оказывают лекарства, стимулирующие адренорецепторы, такие как: фенотерол, сальбутамол и другие. Кроме того, они обладают противоотечным эффектом. м-Холиноблокаторы (ипратропия бромид) расслабляют гладкие мышцы бронхов и устраняют бронхоспазм. Такое же действие оказывает спазмолитик теофиллин. Все перечисленные лекарства уменьшают количество слизи, отделяемой мерцательным эпителием бронхов, уменьшают воспаление и отек слизистой оболочки, облегчают отделение мокроты.

Амброгексал (амброксол) муколитическое, отхаркивающее, повышающее выработку сурфактанта р-р для приема внутрь и д/ингал.; сироп; табл. Hexal AG (Германия)

Амбросан (амброксол) отхаркивающее, муколитическое, секретомоторное, противокашлевое табл. PRO.MED.CS Praha a.s. (Чешская Республика)

Анисовое масло Доктор Тайсс (анисовое масло) отхаркивающее, противовоспалительное, противомикробное капс. Dr. Theiss Naturwaren (Германия)

Ацетилцистеин СЕДИКО шипучий быстрорастворимый (ацетилцистеин) муколитическое, отхаркивающее, дезинтоксикационное гран.доз.шип.быстрораств. SEDICO (Египет)

АЦЦ (ацетилцистеин) муколитическое, отхаркивающее гран.д/р-ра для приема внутрь Hexal AG (Германия)

АЦЦ 100 (ацетилцистеин) муколитическое, отхаркивающее табл.шип. Hexal AG (Германия)

АЦЦ 200 (ацетилцистеин) муколитическое, отхаркивающее табл.шип. Hexal AG (Германия)

АЦЦ инъект (ацетилцистеин) муколитическое, отхаркивающее р-р д/ин. Hexal AG (Германия)

АЦЦ лонг (ацетилцистеин) муколитическое, отхаркивающее табл.шип. Hexal AG (Германия)

Бромгексин-Ферейн (бромгексин) муколитическое, отхаркивающее, противокашлевое сироп Брынцалов-А (Россия)

Бромгексин-Эгис (бромгексин) муколитическое, отхаркивающее, противокашлевое р-р д/ин.; р-р для приема внутрь; табл. Egis (Венгрия)

Бронкатар (карбоцистеин) отхаркивающее сироп Sanofi-Synthelabo (Франция)

Бронхосан (бромгексин) муколитическое, отхаркивающее, противокашлевое капли для приема внутрь и д/ингал. Slovakofarma (Словакия)

Веро-бромгексин (бромгексин) муколитическое, отхаркивающее, противокашлевое табл. Верофарм (Россия), произв.: Верофарм (Белгородский филиал) (Россия)

Геделикс (средство растительного происхождения) отхаркивающее, муколитическое, спазмолитическое капли для приема внутрь; сироп Krewel Meuselbach (Германия)

Геломиртол (средство растительного происхождения) секретолитическое, секретомоторное, муколитическое капс.раствор./кишечн. Pohl-Boskamp (Германия)

Геломиртол форте (средство растительного происхождения) секретолитическое, секретомоторное, муколитическое капс.раствор./кишечн. Pohl-Boskamp (Германия)

Доктор МОМ (средство растительного происхождения) местнораздражающее, отвлекающее, противовоспалительное, отхаркивающее сироп Unique (Индия)

Доктор МОМ растительные пастилки от кашля (средство растительного происхождения) местнораздражающее, отвлекающее, противовоспалительное, отхаркивающее пастилки Unique (Индия)

Доктор Тайсс сироп с подорожником от кашля (средство растительного происхождения) отхаркивающее, противомикробное сироп Dr. Theiss Naturwaren (Германия)

Коделак (средство растительного происхождения) противокашлевое, отхаркивающее табл. ICN Pharmaceuticals (США), произв.: Ай Си Эн Томскхимфарм (Россия)

Лазолван (амброксол) муколитическое, отхаркивающее, повышающее выработку сурфактанта р-р для приема внутрь и д/ингал.; сироп; табл. Boehringer Ingelheim Pharma (Австрия)

Мукодин (карбоцистеин) муколитическое, отхаркивающее капс.; сироп; сироп детск. Zorka Pharma a.d. (Югославия)

Протиазин Экспекторант (гвайфенезин+ипекакуаны экстракт+прометазин) отхаркивающее, противокашлевое, антигистаминное, седативное сироп CTS Chemical Industries Ltd. (Израиль)

Синупрет (средство растительного происхождения) отхаркивающее, секретолитическое, противовоспалительное, противовирусное драже; капли для приема внутрь Bionorica (Германия)

Терпинкод (кодеин+натрия гидрокарбонат+терпингидрат) противокашлевое, отхаркивающее табл. ICN Pharmaceuticals (США), произв.: Ай Си Эн Томскхимфарм (Россия)

Туссамаг (тимьяна экстракт) отхаркивающее, бронходилатирующее капли для приема внутрь; сироп ratiopharm (Германия), произв.: Merckle (Германия)

Туссин (гвайфенезин) муколитическое, отхаркивающее сироп

Туссин (гвайфенезин) муколитическое, отхаркивающее сироп Sagmel, Inc. (США)

Флуифорт (карбоцистеина лизиновая соль) муколитическое, отхаркивающее гран.доз.; сироп Pharma Riace (Италия), произв.: Dompe Farmaceutici (Италия)

Флюдитек (карбоцистеин) отхаркивающее, муколитическое сироп; сироп детск. Laboratoire Innotech International (Франция)

Халиксол (амброксол) отхаркивающее, муколитическое, повышающее выработку сурфактанта сироп; табл. Egis (Венгрия)

Эвкабал бальзам С (средство растительного происхождения) отхаркивающее эмульс.д/ингал.; эмульс.наружн. Esparma (Германия)

Эвкабал-сироп от кашля (средство растительного происхождения) отхаркивающее, муколитическое, противовоспалительное сироп Esparma (Германия)

Эвкалипт Доктор Тайсс (камфора+сосны хвои масло+эвкалиптовое масло) противовоспалительное, местнораздражающее, отхаркивающее, антисептическое мазь Dr. Theiss Naturwaren (Германия)

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Читайте также: