Противомикробное средство для лечения и профилактики инфекционных заболеваний

Обновлено: 27.03.2024

Офтальмологические лекарственные средства местного применения могут назначаться в виде аппликаций на кожу век, введений в конъюнктивальный мешок, инъекций в ткани глаза (переднюю и заднюю камеры, стекловидное тело) и окружающие ткани.

Наиболее широко в офтальмологии применяются такие лекарственные формы, как глазные капли (растворы, суспензии), мази и гели, глазные пленки. Большинство жидких офтальмологических форм выпускают в виде водных растворов, а плохо растворимые вещества — в виде суспензии.

При местном применении скорость и степень всасывания ЛС зависят от многих факторов, среди которых можно выделить: время пребывания в конъюнктивальном мешке и слезной жидкости, покрывающей роговицу (чем дольше вещество находится в конъюнктивальном мешке, тем лучше оно всасывается), степень оттока через слезоотводящие пути, связывание с белками слезной жидкости, разрушение ферментами тканей и слезной жидкости, диффузию через конъюнктиву и роговицу.

Глазные гели, например, всасываются путем диффузии после разрушения оболочки из растворимого полимера. В качестве полимеров применяют эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, карбомер, полиакриламид и др. Мази обычно делают на основе вазелинового масла или вазелина. Выделение ЛС из глазных пленок осуществляется благодаря равномерной диффузии, поэтому в течение некоторого времени препарат выделяется в слезную жидкость с более постоянной скоростью, чем при одномоментном введении этой же дозы.

При закапывании глазных капель лекарственное вещество быстро всасывается из конъюнктивальной полости, при этом всасывание зависит от его растворимости, концентрации (растворы с высокой концентрацией всасываются быстрее) и рН среды в месте применения. Для увеличения времени пребывания ЛС в конъюнктивальном мешке (с целью улучшения всасывания) разработаны специальные лекарственные формы, в т.ч. глазные гели, пленки, одноразовые мягкие контактные линзы, коллагеновые линзы. Следует учитывать, что лекарства, назначаемые в растворе, значительно быстрее всасываются, чем те, которые назначаются в виде эмульсии или в масляной форме. При этом действие глазных суспензий, гелей и мазей — более длительное, чем глазных капель в виде водных растворов.

ЛС поступают в ткани глаза после абсорбции через роговицу. При повреждении роговицы всасывание усиливается.

На биодоступность офтальмологических средств также влияют pH, вид соли, лекарственная форма, состав растворителя, осмоляльность, вязкость.

Системное действие местных офтальмологических форм обусловлено тем, что ЛС попадают (минуя печень) в системный кровоток. Местные офтальмологические средства могут попадать в кровоток через конъюнктивальные сосуды, сосуды радужной оболочки, либо через носослезный проток — ЛС попадают в носовую полость, где всасываются через слизистую носа. В связи с этим многие местные офтальмологические ЛС вызывают системные побочные эффекты, особенно при длительном применении. При попадании в системный кровоток офтальмологические средства выводятся через печень и почки. Лекарственные средства в составе офтальмологических лекформ в значительной степени разрушаются ферментами тканей глаза — эстеразами, оксидоредуктазами, лизосомальными ферментами, пептидазами, глутатионтрансферазами, КОМТ и др.

Поскольку при одновременном закапывании двух препаратов в виде глазных капель эффект второго препарата снижается, при использовании более одного препарата необходимо соблюдать интервал (обычно 15-минутный) между закапываниями.

С лечебными и диагностическими целями в офтальмологии используются лекарственные средства из различных фармакологических групп.

В клинической практике часто встречаются инфекции кожи век, конъюнктивы, слезных органов. Противомикробные средства, используемые для профилактики и лечения инфекционных заболеваний глаз, относятся к различным фармакологическим группам:

- антибиотики (аминогликозиды, амфениколы, ансамицины, гликопептиды, макролиды, пенициллины, тетрациклины, цефалоспорины, полимиксин В, фузидиевая кислота);

- синтетические антибактериальные средства, в т.ч. сульфаниламиды, фторхинолоны;

- противовирусные, противогрибковые и противопаразитарные средства;

В офтальмологической практике выбор противомикробного средства, как и в остальных случаях проведения противомикробной терапии, зависит, в первую очередь, от возбудителя и его чувствительности к ЛС. Кроме этого выбор антибактериального средства и пути введения зависит от тяжести заболевания. При большинстве острых инфекционных заболеваний глаз (блефарит, конъюнктивит, склерит, кератит, иридоциклит) возможно местное лечение с использованием глазных капель и мазей. При внутриглазных инфекциях средней и тяжелой степени выраженности используются и другие пути введения — подконъюнктивальный, пара- или ретробульбарный, интравитреальный. В ряде случаев при тяжелых поражениях глаз может возникнуть необходимость в дополнительном общем лечении.

Широкое распространение для лечения поверхностных инфекций глаза получил хлорамфеникол. При бактериальных воспалениях переднего отдела глаза (конъюнктивит, блефарит, дакриоцистит, поражение роговицы) самыми частыми возбудителями являются Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza, все они чувствительны к хлорамфениколу.

В офтальмологической практике в качестве антибактериальных средств наиболее часто применяются такие антибиотики, как тетрациклин, гентамицин, тобрамицин, фузидиевая кислота, эритромицин.

В офтальмологии используют два сульфаниламидных ЛС — сульфацетамид (Сульфацил-натрия) и сульфаметоксипиридазин. По активности сульфаниламиды уступают современным антибиотикам, обладают бóльшим спектром побочных реакций, поэтому применение этих препаратов в офтальмологической практике сократилось. Однако сульфаниламиды используют при непереносимости антибиотиков или устойчивости к ним микробной флоры. Следует иметь в виду, что антибактериальная активность сульфаниламидов резко снижается в присутствии высоких концентраций парааминобензойной кислоты (ПАБК), т.е. при большом количестве гнойного отделяемого (поскольку механизм действия сульфаниламидов связан с конкурентным антагонизмом с ПАБК).

В настоящее время сульфаниламиды используются в качестве монотерапии редко (в связи с развитием резистентности), часто их комбинируют с антибиотиками. Основными показаниями для назначения сульфаниламидных препаратов в офтальмологии являются конъюнктивит, блефарит, кератит, профилактика и лечение гонорейных заболеваний глаз у новорожденных и взрослых.

Благодаря широкому спектру действия, относительно низкой токсичности, хорошим фармакокинетическим свойствам, в т.ч. высокой биодоступности, фторхинолоны (ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) часто применяются при лечении бактериальных инфекций глаз. Они хорошо проникают сквозь неповрежденный эпителий роговицы в ткани глаза. Терапевтическая концентрация в роговице и влаге передней камеры достигается через 10 мин после местного применения и сохраняется в течение 4–6 ч. При системном применении хорошо проходят через гематоофтальмический барьер во внутриглазную жидкость.

В офтальмологии фторхинолоны применяют местно в виде инстилляций. Основными показаниями являются инфекционные заболевания век, слезных органов, трахома, бактериальный кератит, увеит, а также профилактика послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений. Резистентность бактерий развивается относительно медленно.

В связи с отрицательным влиянием фторхинолонов на ткани хряща неполовозрелых животных существуют ограничения по применению этих ЛС у детей и подростков.

Грибковые заболевания глаз встречаются достаточно редко. Однако по мере увеличения количества больных со сниженным иммунитетом растет заболеваемость грибковыми инфекциями, в т.ч. глаз. Распространению возбудителей способствуют ослабление организма и иммунодепрессия, длительный прием антибиотиков или глюкокортикоидов. Для системного и местного (в виде растворов/мазей, изготовляемых ex temporo) применения используют амфотерицин В, нистатин, кетоконазол, миконазол, флуконазол. Противогрибковые ЛС специально готовят в лекарственной форме для наружного применения, введения под конъюнктиву или в стекловидное тело (амфотерицин В, миконазол). Лечение противогрибковыми ЛС обычно проводят в специализированных офтальмологических стационарах.

Паразитарные инвазии глаз наиболее часто бывают вызваны Toxoplasma gondii. Для лечения токсоплазмоза эффективны пириметамин и дапсон.

Для лечения вирусных поражений глаз применяют противовирусные (идоксуридин, ацикловир и др.) и иммуномодулирующие средства (интерфероны и др.).

Антисептики используют для обработки краев век при лечении блефарита, мейбомита, для лечения конъюнктивита, профилактики инфекционных осложнений после оперативных вмешательств, при травмах конъюнктивы, роговицы и др. Применяют однокомпонентные ЛС — мирамистин, пиклоксидин, этакридин, а также комбинированные препараты, в состав которых входит антисептик, например борная кислота (глазные капли, включающие раствор 0,25% цинка сульфата и раствор 2% борной кислоты).

Большинство препаратов, применяющихся для антисептической обработки глаз, изготавливают ex temporo, они имеют небольшой срок хранения (3–7 дней).

Медикаментозное лечение глаукомы направлено на две цели — снижение продукции внутриглазной жидкости (ВГЖ) и повышение ее оттока через трабекулярную сеточку и увеосклеральный путь.

К средствам, улучшающим отток ВГЖ, относятся:

- антихолинэстеразные (м-, н-холиномиметики) (галантамин, неостигмина метилсульфат);

- альфа-, бета-адреномиметики (эпинефрин).

Средства, угнетающие продукцию ВГЖ:

- бета-адреноблокаторы (бетаксолол, тимолол);

- альфа-, бета-адреноблокаторы (проксодолол).

Помимо вегетотропных средств для лечения глаукомы применяются:

- препараты-аналоги простагландина F2альфа — латанопрост, травопрост (улучшают отток ВГЖ);

- ингибиторы карбоангидразы — ацетазоламид, дорзоламид, бринзоламид (угнетают секрецию ВГЖ).

В настоящее время для лечения глаукомы используют преимущественно препараты из двух групп — бета-адреноблокаторы и препараты-аналоги простагландина F2альфа.

Бета-адреноблокаторы — препараты первого выбора при лечении глаукомы. Из селективных бета-адреноблокаторов в офтальмологии применяют бетаксолол, к неселективным относится тимолол. Применяют также проксодолол, который блокирует альфа- и бета-адренорецепторы.

При местной аппликации в виде глазных капель бета-адреноблокаторы уменьшают продукцию водянистой влаги, что приводит к понижению внутриглазного давления (ВГД). Гипотензивный эффект тимолола и бетаксолола обычно развивается через 20–30 мин после инстилляции, достигает максимума примерно через 2 ч (у проксодолола — примерно через 4–6 ч) и продолжается 12–24 ч. Снижение ВГД составляет 20–25% от исходного уровня. При длительном применении бета-адреноблокаторов отмечается улучшение оттока водянистой влаги.

У больных с бронхообструктивным синдромом неселективные бета-адреноблокаторы необходимо применять с особой осторожностью и только в том случае, если нет возможности использовать другие ЛС.

При наличии абсолютных или относительных противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов (в т.ч. при ХОБЛ, аритмии, брадикардии, AVблокаде и др.) в качестве препаратов первого ряда рекомендуется назначение латанопроста или клонидина.

Ацетазоламид, дорзоламид, бринзоламид и другие ЛС ингибируют фермент карбоангидразу. Карбоангидраза катализирует обратимую реакцию гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты. По мере образования угольная кислота быстро диссоциирует с образованием протонов и ионов бикарбоната.

Ингибирование карбоангидразы ресничного тела глаза приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости (преимущественно за счет уменьшения образования ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия и жидкости) и понижению внутриглазного давления.

Ингибиторы карбоангидразы применяются для лечения глаукомы (в т.ч. в виде инстилляционных форм — бринзоламид, дорзоламид). Комбинированные препараты (например пилокарпин + тимолол, латанопрост + тимолол) оказывают более выраженное гипотензивное действие, но и системные побочные эффекты у них также более выражены.

Для диагностики офтальмологической патологии, при некоторых офтальмологических операциях, при лечении глаукомы, увеита, косоглазия широко применяются вегетотропные средства.

Мидриатики (средства, расширяющие зрачок) представлены м-холинолитиками (атропин и др.), альфа- и бета-адреномиметиками (эпинефрин) и альфа-адреномиметиками (фенилэфрин). м-Холинолитики расширяют зрачок (мидриаз) и парализуют цилиарную мышцу (циклоплегия). Их применяют с диагностической (осмотр глазного дна, определение рефракции) и лечебной целью (иммобилизация зрачка и предупреждение образования спаек радужки с хрусталиком при иридоциклитах и радужки с роговицей при проникающих ранениях глаза). Мидриатики различают по силе и длительности действия. К мидриатикам длительного (лечебного) действия относят атропин, короткого (диагностического) — тропикамид, циклопентолат, фенилэфрин.

м-Холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, т.к. повышают внутриглазное давление.

В качестве диагностических средств при офтальмологическом обследовании используют не только мидриатики, но и местные анестетики, и красители — например флуоресцеин натрия (для обнаружения повреждений роговицы и инородных тел при заболеваниях и травме глаза).

Для лечения воспалительных заболеваний глаз применяют глюкокортикоиды (в т.ч. комбинированные препараты, например, имеющие в составе глюкокортикоид и антибиотик), а также НПВС.

Применение глюкокортикоидов в офтальмологии основано на их местном противовоспалительном, противоаллергическом, противозудном действии. Показаниями к назначению глюкокортикоидов являются воспалительные заболевания глаз неинфекционной этиологии, в т.ч. после травм и операций, — ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др. После операции по поводу глаукомы глюкокортикоиды для местного применения замедляют рубцевание, подавляя пролиферацию фибробластов. Наиболее предпочтительно применение местных форм (глазные капли, суспензии, мази), в тяжелых случаях — субъконъюнктивальные инъекции.

Из монокомпонентных препаратов в офтальмологии применяются: бетаметазон, гидрокортизон, десонид, дексаметазон, преднизолон, триамцинолон и др.

Как при местном, так и при системном применении глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона) хорошо проникают практически во все ткани глазного яблока, в т.ч. и в хрусталик. При системном (парентерально, внутрь) использовании глюкокортикоидов следует помнить о высокой вероятности (75%) развития стероидной катаракты при ежедневном применении в течение нескольких месяцев преднизолона в дозе более 15 мг (а также эквивалентных доз других препаратов), при этом риск возрастает с увеличением длительности лечения. Кроме развития задней субкапсулярной катаракты, при использовании глюкокортикоидов возможно развитие вторичной инфекции и вторичной открытоугольной глаукомы.

Глюкокортикоиды противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях глаз.

Для лечения воспалительных и аллергических заболеваний глаз при наличии сопутствующей или подозреваемой бактериальной инфекции, скажем при некоторых видах конъюнктивита, в послеоперационном периоде назначают комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотики, например капли глазные/ушные Софрадекс (дексаметазон + фрамицетин + грамицидин) и др.

Из НПВС в России применяют диклофенак и индометацин (в форме глазных капель).

НПВС и при местном, и при системном применении хорошо проникают в различные ткани глаза, за исключением хрусталика. При местном применении диклофенак оказывает противовоспалительное и болеутоляющее действие, в связи с чем его назначают как альтернативу глюкокортикоидов. Диклофенак не вызывает характерных для глюкокортикоидов неблагоприятных эффектов, его можно применять у пациентов с дефектом роговицы после перенесенных травм глаза и кератита (препарат не тормозит репаративные процессы). По выраженности противовоспалительного действия диклофенак уступает глюкокортикоидам.

НПВС назначают для лечения конъюнктивитов неинфекционной природы, профилактики и лечения послеоперационного и посттравматического увеита. Диклофенак используется для ингибирования миоза во время операций по поводу катаракты (совместно с мидриатиками) и профилактики кистозной макулопатии.

Для лечения аллергических заболеваний глаз, которые являются одними из самых распространенных в офтальмологии, местно используют как монокомпонентные, так и комбинированные противоаллергические средства, содержащие сосудосуживающие вещества — альфа-адреномиметики (нафазолин, оксиметазолин и др.), Н1-антигистаминные средства (левокабастин и др.), стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоглициевая кислота и др.).

В качестве вспомогательных средств при операциях на переднем отделе глаза используются ирригационные растворы (0,9% раствор натрия хлорида), вязкоупругие средства, защищающие эндотелий роговицы и заполняющие пространство передней камеры (натрия гиалуронат, гипромеллоза), и внутрикамерные миотические средства (ацетилхолин), которые вводят в переднюю камеру глаза.

При многих манипуляциях в офтальмологии используются местные анестетики: тетракаин (0,3–1% растворы), прокаин (1, 2, 5% растворы), лидокаин (1–4% растворы, 5% гель, 10% раствор в виде аэрозоля или спрея), оксибупрокаин (0,4% раствор), тримекаин (1–3% растворы), бумекаин (0,5% раствор), проксиметакаин (0,5% раствор). Для длительной анестезии используют пленки глазные (например пленки с дикаином).

Местноанестезирующие средства применяют в глазной практике при удалении инородных тел и различных оперативных и диагностических вмешательствах.

При местном применении хорошо абсорбируются в ткани роговицы и конъюнктивы тетракаин, лидокаин, оксибупрокаин, проксиметакаин. Местноанестезирующее действие усиливается, а системная абсорбция уменьшается при совместном применении с вазоконстрикторами-симпатомиметиками (эпинефрин).

Для лечения катаракты применяются азапентацен (Квинакс), пиреноксин (Каталин), таурин (Тауфон и др.) и пр., а также комбинированные препараты, например Офтан катахром (цитохром С + аденозин + никотинамид).

Широкое распространение в современной офтальмологической практике получили витамины и микроэлементы (ретинол, тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, аскорбиновая кислота, витамин Е, фолиевая кислота, витамин К, цинк), искусственные слезы и другие средства, увлажняющие глаза (гипромеллоза, карбомер), стимуляторы регенерации роговицы (декспантенол, Актовегин). Среди новых ЛС для офтальмологии следует упомянуть вертепорфин и ранибизумаб — средства для лечения возрастной иакулярной дегенерации.

Таким образом, современный арсенал лекарственных средств, применяющихся для фармакотерапии в офтальмологии, достаточно велик и разнообразен, что обеспечивает врачу-офтальмологу возможность направленного выбора ЛС для эффективного лечения различных заболеваний глаз.

По спектру активности антимикробные препараты делятся на: антибактериальные, антигрибковые и антипротозойные. Кроме того, все антимикробные средства делят на препараты узкого и широкого спектра действия.

К препаратам узкого спектра действия преимущественно на грамположительные микроорганизмы относятся, например, природные пенициллины, макролиды, линкомицин, фузидин, оксациллин, ванкомицин, цефалоспорины I поколения. К препаратам узкого спектра действия преимущественно на грамотрицательные палочки относятся полимиксины и монобактамы. К препаратам широкого спектра действия относятся тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды, большинство полусинтетических пенициллинов, цефалоспорины начиная со 2 поколения, карбопенемы, фторхинолоны. Узкий спектр имеют антигрибковые препараты нистатин и леворин (только против кандиды), а широкий – клотримазол, миконазол, амфотерицин В.

По типу взаимодействия с микробной клеткой антимикробные препараты делятся на:

· бактерицидные – необратимо нарушают функции микробной клетки либо ее целостность, вызывая немедленную гибель микроорганизма, применяются при тяжелых инфекциях и у ослабленных больных,

· бактериостатические – обратимо блокируют репликацию или деление клетки, применяются при нетяжелых инфекциях у неослабленных больных.

По кислотоустойчивости антимикробные препараты классифицируются на:

· кислотоустойчивые – могут применяться перорально, например, феноксиметилпенициллин,

· кислотонеустойчивые – предназначены только для парентерального применения, например, бензилпенициллин.

В настоящее время используются следующие основные группы антимикробных препаратов для системного применения.

¨ Лактамные антибиотики

Лактамные антибиотики (табл. 9.2) из всех антимикробных препаратов наименее токсичны, так как, нарушая синтез клеточной стенки бактерий, не имеют мишени в организме человека. Их применение при наличии чувствительности к ним возбудителей является предпочтительным. Наиболее широкий спектр действия среди лактамных антибиотиков имеют карбапенемы, они используются как препараты резерва – только при инфекциях, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам, а также при госпитальных и полимикробных инфекциях.

¨ Антибиотики других групп

Антибиотики других групп (табл. 9.3) имеют различные механизмы действия. Бактериостатические препараты нарушают этапы синтеза белка на рибосомах, бактерицидные – нарушают либо целостность цитоплазматической мембраны, либо процесс синтеза ДНК и РНК. В любом случае они имеют мишень в организме человека, поэтому по сравнению с лактамными препаратами более токсичны, и должны использоваться только при невозможности применения последних.

¨ Синтетические антибактериальные препараты

Синтетические антибактериальные препараты (табл. 9.4) также имеют различные механизмы действия: ингибирование ДНК-гиразы, нарушение включения ПАБК в ДГФК и т.д. Также рекомендуются к применению при невозможности использования лактамных антибиотиков.

¨ Побочные эффекты антимикробных препаратов,

их профилактика и лечение

Антимикробные препараты обладают целым рядом разнообразных побочных эффектов, некоторые из которых могут привести к тяжелым осложнениям и даже к летальному исходу.

Аллергические реакции

Аллергические реакции могут иметь место при применении любого антимикробного препарата. Могут развиться аллергический дерматит, бронхоспазм, ринит, артрит, отек Квинке, анафилактический шок, васкулит, нефрит, волчаночноподобный синдром. Чаще всего они наблюдаются при применении пенициллинов и сульфаниламидов. У некоторых пациентов развивается перекрестная аллергия на пенициллины и цефалоспорины. Зачастую отмечаются аллергии на ванкомицин и сульфаниламиды. Очень редко дают аллергические реакции аминогликозиды и левомицетин.

Профилактике способствует тщательный сбор аллергологического анамнеза. Если пациент не может указать, на какие именно антибактериальные препараты в у него наблюдались аллергические реакции, перед введением антибиотиков необходимо выполнение проб. Развитие аллергии независимо от тяжести реакции требует немедленной отмены вызвавшего ее препарата. В последующем введение даже сходных по химической структуре антибиотиков (например, цефалоспоринов при аллергии на пенициллин) допускается только в случаях крайней необходимости. Лечение инфекции должно быть продолжено препаратами других групп. При тяжелых аллергических реакциях требуется внутривенное введение преднизолона и симпатомиметиков, инфузионная терапия. В нетяжелых случаях назначаются антигистаминные препараты.

Раздражающее действие на путях введения

При пероральном применении раздражающее действие может выражаться в диспепсических явлениях, при внутривенном введении – в развитии флебитов. Тромбофлебиты чаще всего вызывают цефалоспорины и гликопептиды.

Суперинфекция, в том числе дисбактериоз

Вероятность дисбактериоза зависит от широты спектра действия препарата. Наиболее часто возникающий кандидомикоз развивается при применении препаратов узкого спектра через неделю, при применении препаратов широкого спектра – уже от одной таблетки. Однако цефалоспорины относительно редко дают грибковую суперинфекцию. На 1 месте по частоте и тяжести вызываемого дисбактериоза находится линкомицин. Нарушения флоры при его применении могут принять характер псевдомембранозного колита – тяжелого заболевания кишечника, вызываемого клостридиями, сопровождающегося диареей, дегидратацией, электролитными нарушениями, и в отдельных случаях осложняющегося перфорацией толстой кишки. Гликопептиды тоже могут вызвать псевдомембранозный колит. Часто вызывают дисбактериоз тетрациклины, фторхинолоны, левомицетин.

Дисбактериоз требует отмены применявшегося препарата и длительного лечения эубиотиками после предварительной антимикробной терапии, которая проводится по результатам чувствительности микроорганизма, вызвавшего воспалительный процесс в кишечнике. Применяемые для лечения дисбактериоза антибиотики не должны оказывать влияния на нормальную кишечную аутофлору – бифидо- и лактобактерии. Однако при лечении псевдомембранозного колита используется метронидазол или, как альтернатива, ванкомицин. Необходима также коррекция водно-электролитных нарушений.

Нарушение толерантности к алкоголю - свойственно всем лактамным антибиотикам, метронидазолу, левомицетину. Проявляется появлением при одновременном употреблении алкоголя тошноты, рвоты, головокружения, тремора, потливости и падения артериального давления. Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости приема алкоголя на весь период лечения антимикробным препаратом.

Органоспецифичные побочные эффекты для различных групп препаратов:

· Поражение системы крови и кроветворения – присущи левомицетину, реже линкосомидам, цефалоспоринам 1 поколения, сульфаниламидам, производным нитрофурана, фторхинолонам, гликопептидам. Проявляется апластической анемией, лейкопенией, тромбицитопенией. Необходима отмена препарата, в тяжелых случаях заместительная терапия. Геморрагический синдром может развиться при применении цефалоспоринов 2-3 поколения, нарушающих всасывание витамина К в кишечнике, антисинегнойных пенициллинов, нарушающих функции тромбоцитов, метронидазола, вытесняющего кумариновые антикоагулянты из связей с альбумином. Для лечения и профилактики используются препараты витамина К.

· Поражение печени – присущи тетрациклинам, которые блокируют ферментную систему гепатоцитов, а также оксациллину, азтреонаму, линкозаминам и сульфаниламидам. Холестаз и холестатический гепатит могут вызвать макролиды, цефтриаксон. Клиническими проявлениями служит повышение печеночных ферментов и билирубина в сыворотке крови. При необходимости применения гепатотоксических антимикробных средств более недели необходим лабораторный контроль перечисленных показателей. В случае повышения АСТ, АЛТ, билирубина, щелочной фосфатазы или глутамилтранспептидазы лечение должно быть продолжено препаратами других групп.

· Поражение костей и зубов характерны для тетрациклинов, растущих хрящей – для фторхинолонов.

· Поражение почек присуще аминогликозидам и полимиксинам, которые нарушают функции канальцев, сульфаниламидам, вызывающим кристаллурию, цефалоспоринам поколения, вызывающим альбуминурию, и ванкомицину. Предрасполагающими факторами являются старческий возраст, заболевания почек, гиповолемия и гипотензия. Поэтому при лечении данными препаратами необходима предварительная коррекция гиповолемии, контроль диуреза, подбор доз с учетом функции почек и массы ткла, Курс лечения должен быть коротким.

· Миокардит – побочный эффект левомицетина.

· Диспепсия, не являющаяся следствием дисбактериоза, характерна при применении макролидов, которые обладают прокинетическими свойствами.

· Различные поражения ЦНС развиваются от многих антимикробных препаратов. Наблюдаются:

- психозы при лечении левомицетином,

- парезы и периферические параличи при применении аминогликозидов и полимиксинов за счет их курареподобного действия (поэтому их нельзя применять одновременно с миорелаксантами),

- головная боль и центральная рвота при использовании сульфаниламидов и нитрофуранов,

- судороги и галлюцинации при использовании аминопенициллинов и цефалоспоринов в высоких дозах, являющиеся результатом антагонизма этих препаратов с ГАМК,

- судороги при применении имипенема,

- возбуждение при использовании фторхинолонов,

- менингизм при лечении тетрациклинами из-за увеличения ими продукции ликвора,

- нарушения зрения при лечении азтреонамом и левомицетином,

- периферическая нейропатия при применении изониазида, метронидазола, левомицетина.

· Поражение слуха и вестибулярные расстройства – побочный эффект аминогликозидов, более свойственный 1 поколению. Так как данный эффект связан с накоплением препаратов, длительность их применения не должна превышать 7 дней. Дополнительными факторами риска являются старческий возраст, почечная недостаточность и одновременное применение петлевых диуретиков. Обратимые изменения слуха вызывает ванкомицин. При появлении жалоб на снижение слуха, головокружение, тошноту, неустойчивость при ходьбе необходима замена антибиотика на препараты других групп.

· Поражения кожи в виде дерматита характерны для левомицетина. Тетрациклины и фторхинолоны вызывают фотосенсибилизацию. При лечении этими препаратами не назначаются физиотерапевтические процедуры, и следует избегать нахождения на солнце.

· Гипофункцию щитовидной железы вызывают сульфаниламиды.

· Тератогенность присуща тетрациклинам, фторхинолонам, сульфаниламидам.

· Возможен паралич дыхательной мускулатуры при быстром внутривенном введении линкомицина и кардиодепрессия при быстром внутривенном введении тетрациклинов.

· Электролитные нарушения вызывают антисинегнойные пенициллины. Особо опасно развитие гипокалиемии при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы. При назначении данных препаратов необходим контроль ЭКГ и электролитов крови. При лечении используют инфузионно-корригирующую терапию и диуретики.

Микробиологическая диагностика

Эффективность микробиологической диагностики, абсолютно необходимой для рационального подбора антимикробной терапии, зависит от соблюдения правил забора, транспортировки и хранения исследуемого материала. Правила забора биологического материала включают:

- взятие материала из области, максимально приближенной к очагу инфекции,

- предотвращение контаминации другой микрофлорой.

Транспортировка материала должна с одной стороны обеспечить жизнеспособность бактерий, а с другой - предотвратить их размножение. Желательно, чтобы материал хранился до начала исследования при комнатной температуре и не более 2 часов. В настоящее время для забора и транспортировки материала используются специальные плотно закрывающиеся стерильные контейнеры и транспортные среды.

В не меньшей степени эффективность микробиологической диагностики зависит от грамотной интерпретации результатов. Считается, что выделение патогенных микроорганизмов даже в малых количествах всегда позволяет отнести их к истинным возбудителям заболевания. Условно патогенный микроорганизм считают возбудителем, если он выделяется из стерильных в норме сред организма или в большом количестве из сред, не характерных для его обитания. В противном случае он является представителем нормальной аутофлоры либо контаминирует исследуемый материал в процессе забора или исследования. Выделение малопатогенных бактерий из нехарактерных для их обитания областей в умеренных количествах свидетельствует о транслокации микроорганизмов, однако не позволяет отнести их к истинным возбудителям заболевания.

Гораздо сложнее бывает интерпретировать результаты микробиологического исследования при высевании нескольких видов микроорганизмов. В таких случаях ориентируются на количественное соотношение потенциальных возбудителей. Чаще значимыми в этиологии данного заболевания бывают 1-2 из них. Следует иметь в виду, что вероятность равной этиологической значимости более чем 3 различных видов микроорганизмов незначительна.

В основе лабораторных тестов на выработку грамотрицательными микроорганизмами БЛРС лежит чувствительность БЛРС к ингибиторам бета-лактамаз, таким как клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. При этом, если микроорганизм семейства энтеробактерий оказывается резистентен к цефалоспоринам 3 поколения, а при добавлении к этим препаратам ингибиторов бета-лактамаз демонстрирует чувствительность, то данный штамм идентифицируется как БЛРС-продуцирующий.

Антибиотикотерапия должна быть направлена только на истинный возбудитель инфекции! Однако в большинстве стационаров микробиологические лаборатории не могут установить этиологию инфекции и чувствительность возбудителей к антимикробным препаратам в день поступления больного, поэтому неизбежным является первичное эмпирическое назначение антибиотиков. При этом учитываются особенности этиологии инфекций различных локализаций, характерные для данного лечебного учреждения. В связи с чем необходимы регулярные микробиологические исследования структуры инфекционных заболеваний и чувствительности их возбудителей к антибактериальным препаратам в каждом стационаре. Анализ результатов такого микробиологического мониторинга необходимо проводить ежемесячно.

Микроорганизмы вокруг нас: бактерии, вирусы, грибы, простейшие, а также гельминты и другие паразиты. Элементарные знания и правила поведения, помогающие существенно уменьшить вероятность заражения и предотвратить возникновение серьезных инфекционных заболеваний. Лекарственные средства, действующие на микроорганизмы: каким образом они помогают нам не заболеть или вылечиться.

До сих пор мы рассматривали работу систем и органов человека в идеальных условиях в отсутствии воздействия болезнетворных микробов (микроорганизмов). В повседневной жизни нас постоянно окружают микробы. Они находятся в воздухе, которым мы дышим, в почве, в воде, на нашей коже и даже внутри нас. Большинство из них относительно безвредны для человека, но много и опасных.

Особенно опасны микроорганизмы, способные вызвать эпидемию, когда распространение инфекционной болезни значительно превышает уровень заболеваемости, обычно регистрируемый в данной местности, или даже шире – пандемию, когда болезнь быстро распространяется на территории ряда стран и континентов. В истории человечества наиболее известны пандемии чумы и холеры.

Специалисты считают, что не войны и стихийные бедствия помешали населению нашей планеты за 150000 лет существования превзойти 10-миллиардный уровень населенности, а пандемии.

Кроме холеры и чумы, миллионы жизней уносили и другие инфекционные заболевания – дизентерия, брюшной тиф. От последнего только в Петербурге в XIX веке каждый год умирало около 1000 человек.

Однако не только такие угрожающие жизни инфекции заставляют страдать человечество. Вспомним хотя бы грибковые поражения ногтей.

Слово “инфекция” пришло к нам из латинского языка и в переводе означает “заражать”. В настоящее время под инфекцией понимают заболевание, вызванное микроорганизмами, к которым относят бактерии, вирусы, грибы и простейшие.

Чуть выше мы уже упоминали, что не все микроорганизмы вызывают заболевания – существуют, и их много, вполне безвредные для человека и животных микробы, которые привыкли мирно сосуществовать, не вторгаясь в чужие сферы жизни. В этой главе мы будем говорить только о способных привести к инфекционной болезни (патогенных по отношению к человеку) микроорганизмах.

Инфекционные заболевания сопровождают человечество с самого его появления, но многие тысячелетия истинная природа инфекций не была известна. Только в конце XIX века французский химик Луи Пастер открыл причину этих заболеваний – микроорганизмы, и сделал возможным поиск лекарств для борьбы с ними. По иронии судьбы, Л. Пастер только в 60 лет был избран членом Академии наук и не за это открытие, а за работы по кристаллографии, выполненные им еще в молодости.

История открытия возбудителей инфекционных заболеваний изобилует многими яркими страницами. Вот одна из них.

Кто же они, наши невидимые “враги”, заставляющие иной раз трепетать все человечество и приносящие ему столько бед?

Бактерии – одноклеточные микроорганизмы. Они бывают шаровидными (кокки), в форме палочки (бациллы), вытянутые и изогнутые (спирохеты, лептоспиры, вибрионы). Бактерии, для жизнедеятельности которых требуется кислород, называют аэробами, а те, которые растут в отсутствии кислорода, – анаэробами. Кроме того, все бактерии подразделяются на грамположительные и грамотрицательные. Что это значит? В 1884 году датский бактериолог, фармаколог и врач Грам предложил окрашивать бактерии красителем розанилином (фуксином). Некоторые бактерии имеют в клеточной мембране специальный белок – пептидогликан. Они окрашиваются по методу Грама, поэтому и названы “грамположительными”. Бактерии, в клеточной мембране которых нет такого белка, окрашиванию по Граму не подвергаются и, вследствие этого, получили название “грамотрицательных”. Человеческие клетки не содержат пептидогликана, поэтому антибиотики, нарушающие его синтез, и, следовательно, приводящие к гибели грамположительных бактерий (например, пенициллины), для человека относительно безопасны.

Способность бактерий вызывать инфекционные заболевания называют болезнетворностью, или патогенностью. Патогенными для человека являются те бактерии, которые, попадая в организм, преодолевают барьеры иммунной системы и вырабатывают яды (токсины), отравляющие различные ткани и органы. Бактерии, которые живут внутри нас, относят к естественной микробной флоре человека (например, кишечная флора). Часть их необходима для нашего организма. Они участвуют в переваривании пищи, вырабатывают витамины, помогают бороться с патогенными микробами. Однако другие, их так и называют – условно-патогенными, могут вызвать заболевание лишь в определенных условиях, например, при снижении сопротивляемости организма человека.

Вирусы – внутриклеточные паразиты, являющиеся причиной многочисленных заболеваний человека и животных. Есть вирусы, поражающие даже бактерии, их называют фаги. Вирусы нельзя относить в полном смысле слова к живым существам, так как это организмы, не имеющие клеточного строения, но они проявляют некоторые свойства живого: способны размножаться (только в живых клетках), обладают наследственностью и изменчивостью. В клетку вирусы попадают тем же путем, что и питательные вещества. В ней они начинают быстро размножаться и вызывают гибель клетки. Одна вирусная частица дает потомство в тысячи особей, каждая из которых может вновь поразить здоровую клетку. Известно более тысячи разновидностей вирусов, около половины из них опасны для человека. Примерами являются вирусы натуральной оспы, герпеса, гриппа, бешенства, краснухи, полиомиелита и энцефалитов, иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающие СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) и аденовирусы (вызывают острые респираторные заболевания, или ОРЗ).

Грибы – одноклеточные или многоклеточные микроорганизмы, большинство которых питается разлагающимися органическими веществами растительного или животного происхождения. Часть их патогенна, другие – условно-патогенны и часто входят в состав естественной микробной флоры человека. При ослаблении иммунитета или при нарушении равновесия между бактериями и грибами в полости рта и в кишечнике (например, при длительном применении антибиотиков или гормональных средств) они могут вызывать различные микозы, кандидозы.

Простейшие – микроорганизмы, составляющие подцарство одноклеточных животных. Они широко распространены в природе и, попадая в организм человека, могут паразитировать в нем. Простейшие являются возбудителями амебиаза, лейшманиоза, лямблиоза, малярии и других инфекционных заболеваний.

С открытия роли микроорганизмов в развитии инфекционных заболеваний началась долгая и трудная работа по поиску противомикробных средств. В результате этой многолетней работы медицина сейчас располагает большим арсеналом высокоэффективных лекарств, которые позволяют успешно бороться со многими, ранее неизлечимыми заболеваниями.

Впоследствии родился новый термин “химиотерапия”, который предложил один из основоположников иммунологии немецкий ученый П. Эрлих.

Химиотерапия – подавление лекарственным средством жизнедеятельности возбудителей инфекции или опухолевых клеток без причинения вреда (в идеале) клеткам человека.

В основе терминов химиотерапия и родившегося от него химиотерапевтические средства лежит избирательность воздействия на чужеродную или ставшую таковой (например, под влиянием вируса) клетку внутри человеческого организма.

Очень важно правильно применять химиотерапевтические средства, так как микроорганизмы легко изменяются (мутируют) и становятся устойчивыми к действию антибиотика, который действовал на них раньше.

Препараты, не обладающие избирательностью действия, антисептики и дезинфицирующие средства, губительно влияют на большинство микроорганизмов и, увы, человеческие клетки, а значит, их, как правило, нельзя применять для лечения системных инфекционных заболеваний, а дезинфицирующие средства – даже местно.

Главу мы назвали “Противомикробные и противопаразитарные средства”, так как рассматриваем в ней не только те лекарства, которые действуют на микроорганизмы, но и те, которые убивают паразитов, не относящихся к микроорганизмам – глистов (гельминтов), вшей, чесоточных клещей.

В борьбе за существование микроорганизмы создали и усовершенствовали оружие, которое позволяет им отстаивать свою среду обитания. Это оружие – специальные вещества, названные антибиотиками. Они безвредны для хозяина, но смертельно опасны для его врагов. С их помощью микроорганизмы успешно защищают, а при случае и расширяют “свои территории”. Наблюдение за жизнью микроорганизмов, позволившее человеку создать новый класс лекарств – антибиотики, заставило отступить многие ранее непобедимые болезни.

Считается, что открытие антибиотиков прибавило примерно 20 лет к средней продолжительности жизни человека в развитых странах. В каждой семье есть человек, который остался в живых благодаря антибиотикам. Микробиолог Зинаида Ермольева, получившая в 1942 году первые в СССР образцы пенициллина, объясняла значение антибиотиков так: “Если бы в XIX веке был пенициллин, Пушкин бы не умер от раны”.

История антибиотиков насчитывает чуть более 70 лет, хотя роль микроорганизмов в развитии инфекционных заболеваний была известна уже со второй половины XIX века. Начало этой истории положили наблюдения Флеминга за борьбой микроорганизмов между собой.

Термин “антибиотики” ввел в обращение американский микробиолог З. Ваксман, получивший в 1952 году Нобелевскую премию за открытие стрептомицина. Именно он предложил называть все вещества, вырабатываемые микроорганизмами для уничтожения или нарушения развития других микроорганизмов-противников, антибиотиками. Сам же термин антибиос (“анти” – против, “биос” – жизнь), отражающий форму сосуществования микроорганизмов в природе, когда один организм убивает или подавляет развитие “противника” путем выработки особых веществ, был придуман Л. Пастером, вложившим в него определенный смысл – “жизнь – против жизни” (а не “против жизни”).

Первый антибиотик – пенициллин – был выделен из плесневого гриба пенициллиум нотатум, чему и обязан своим названием. За его создание в 1945 году три ученых Флеминг, Флори и Чейн были удостоены Нобелевской премии. История создания первого в мире антибиотика довольно интересна. В 20-х годах в одной из лондонских больниц работал Александр Флеминг. Он готовил для учебника по бактериологии статью о стрептококках (вид бактерий) и ставил эксперименты. Однажды Флеминг обнаружил, что плесень, случайно попавшая на поверхность среды с культурой стрептококка, как бы растворила ее. Стало очевидным, что плесень вырабатывает какое-то удивительное вещество, с огромной силой действующее на бактерий. Это гипотетическое вещество Флеминг назвал пенициллином (от латинского penicillium – плесень). В 1929 году он опубликовал свое открытие, а в 1936 – рассказал о нем на II Международном конгрессе микробиологов. Однако научная общественность осталась равнодушной, отчасти может быть из-за того, что Флеминг, по признанию современников, был плохим оратором. Дальнейшая разработка пенициллина была связана с работой, так называемой Оксфордской группы, во главе которой стояли Говард Флори и Эрнст Чейн. Чейн занимался выделением пенициллина, а Флори – испытанием его на животных. В результате был получен малотоксичный и эффективный пенициллин. 12 февраля 1941 года пенициллин был впервые применен для лечения человека. Первым пациентом оказался лондонский полицейский, умиравший от заражения крови. После нескольких инъекций ему стало лучше, через день он уже ел без посторонней помощи. Но запас с таким трудом полученного пенициллина закончился, и больной скончался.

Промышленный выпуск препарата был налажен только в 1943 году в США, куда Флори передал технологию получения нового лекарства. Причем американский штамм (подвид) плесени был найден на одной из гнилых дынь, выброшенных на помойку.

В нашей стране пенициллин создали в 1942 году два биолога З.В. Ермольева и Т.И. Балезина с сотрудниками. В одном из московских подвалов они обнаружили штамм пенициллиум крустозум, который оказался продуктивнее английских и американских родичей. Это отметил и Флори, приезжавший в январе 1944 года в СССР с американским штаммом. Он был удивлен и восхищен тем, что у нас есть более продуктивный штамм и уже налажено промышленное производство пенициллина.

У пенициллина оказалось столько достоинств, что он до сих пор широко применяется в медицинской практике. Главные из них – высочайшая антибактериальная активность и безопасность для человека. Поначалу его действие вообще производило впечатление волшебной палочки: очищались гнойные раны, зарастали кожей ожоги и отступала гангрена. Так получилось, что изучение свойств пенициллина совпало по времени со второй мировой войной, и он быстро нашел применение для лечения раненых солдат. Введение пенициллина сразу после ранения позволяло предупреждать нагноение ран и заражение крови. В результате в строй возвращались свыше 70% раненых.

После того, как была доказана возможность получения антибиотиков из микроорганизмов, открытие новых препаратов стало вопросом времени. И, действительно, в 1939 году был выделен грамицидин, в 1942 – стрептомицин, в 1945 – хлортетрациклин, в 1947 – левомицетин (хлорамфеникол), а уже к 1950 году было описано более 100 антибиотиков. Многие антибиотики были выделены из микроорганизмов, обитающих в почве. Оказалось, что в земле живут смертельные враги многих болезнетворных для человека микроорганизмов – возбудителей тифа, холеры, дизентерии, туберкулеза и других. Так стрептомицин, который с успехом применяется до сих пор для лечения туберкулеза, тоже был выделен из почвенных микроорганизмов. При этом, чтобы отобрать нужный штамм, З. Ваксман (автор стрептомицина) исследовал за три года более 500 культур, прежде чем нашел подходящую – выделяющую в среду обитания достаточные количества (больше, чем другие) стрептомицина.

Поиск новых антибиотиков – процесс длительный, кропотливый и дорогостоящий. В ходе подобных исследований изучаются и отбраковываются сотни, а то и тысячи культур микроорганизмов. И только единицы отбираются для последующего изучения. Но это еще не значит, что они станут источником новых лекарств. Низкая продуктивность культур, сложность процессов выделения и очистки лекарственных веществ ставят дополнительные, порой непреодолимые барьеры на пути новых препаратов. Поэтому со временем, когда очевидные возможности были уже исчерпаны, разработка каждого нового природного препарата стала чрезвычайно сложной исследовательской и экономической задачей. А новые антибиотики были очень нужны. Выявлялись все новые возбудители инфекционных болезней, и спектр активности существующих препаратов становился недостаточным для борьбы с ними. К тому же микроорганизмы быстро приспосабливались и становились невосприимчивыми к действию казалось бы уже проверенных препаратов. Поэтому, наряду с поиском природных антибиотиков, активно велись работы по изучению структуры существующих веществ, с тем, чтобы модифицируя их, получать новые и новые, более эффективные и безопасные препараты. Таким образом, следующим этапом развития антибиотиков стало создание полусинтетических, сходных по строению и по действию с природными антибиотиками, веществ.

Сначала в 1957 году удалось получить феноксиметилпенициллин, устойчивый к действию желудочного сока, который можно принимать в виде таблеток. Природные пенициллины, полученные ранее феноксиметилпенициллина, были неэффективны при приеме внутрь, так как они разрушались в кислой среде желудка. Впоследствии был создан метод получения полусинтетических пенициллинов. Для этого молекулу пенициллина “разрезали” с помощью фермента пенициллиназы и, используя одну из частей, создавали новые соединения. Таким способом удалось получить препараты более широкого спектра действия (амоксициллин, ампициллин, карбенициллин), чем исходный пенициллин.

Другой антибиотик, цефалоспорин, выделенный в 1945 году из сточных вод на острове Сардиния, дал жизнь новой группе полусинтетических антибиотиков – цефалоспоринам, оказывающим сильнейшее антибактериальное действие и практически безопасным для человека. Цефалоспоринов получено уже более 100. Некоторые из них способны убивать и грамположительные, и грамотрицательные микроорганизмы, другие действуют на устойчивые штаммы бактерий.

В настоящее время число выделенных, синтезированных и изученных антибиотиков исчисляется десятками тысяч, около 1 тысячи применяются для лечения инфекционных болезней, а также для борьбы со злокачественными заболеваниями.

Использование антибиотиков отодвинуло на второй план многие ранее смертельные заболевания (туберкулез, дизентерия, холера, гнойные инфекции, воспаление легких и многие другие). С помощью антибиотиков удалось значительно снизить детскую смертность. Большую пользу приносят антибиотики в хирургии, помогая ослабленному операцией организму справляться с различными инфекциями. Знаменитый французский хирург XIX века А. Вельпо с горечью писал: “Укол иглой уже открывает дорогу смерти”. Эпидемии послеоперационной горячки уносили в могилу до 60% всех прооперированных, и такая огромная смертность тяжелым грузом лежала на совести хирургов. Теперь с большинством больничных инфекций можно успешно бороться при помощи антибиотиков. Так началось время, которое врачи справедливо называют “веком антибиотиков”.

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием. В этом разделе мы рассматриваем антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии.

В чем же главное отличие антибактериальной терапии от других видов медикаментозного лечения, и почему мы выделяем ее в отдельную тему? Отличие заключается в том, что антибактериальная терапия – это лечение, направленное на устранение причины заболевания (этиотропная терапия). В отличие от патогенетической, борющейся с развитием болезни, этиотропная терапия направлена на уничтожение возбудителя, вызвавшего конкретное заболевание.

Основные правила антибактериальной терапии можно сформулировать следующим образом:
1. Установить возбудителя заболевания.
2. Определить препараты, к которым возбудитель наиболее чувствителен.
3. При неизвестном возбудителе использовать либо препарат с широким спектром действия, либо комбинацию двух препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей.
4. Начинать лечение надо как можно раньше.
5. Дозы препаратов должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить в клетках и тканях препятствующие размножению (бактериостатические) или уничтожающие бактерии (бактерицидные) концентрации.
6. Продолжительность лечения должна быть достаточной; снижение температуры тела и ослабление других симптомов не являются основанием для прекращения лечения.
7. Значительную роль играет выбор рациональных путей введения препаратов, учитывая, что некоторые из них не полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, плохо проникают из крови в мозг (через гематоэнцефалический барьер).
8. Комбинированное применение антибактериальных средств должно быть обоснованным, так как при неправильном сочетании может как ослабляться суммарная активность, так и суммироваться их токсические эффекты.

Каким же образом действуют антибиотики на микроорганизмы, убивая их или не позволяя им развиваться? Механизм действия многих противомикробных средств не вполне выяснен. Тем не менее, можно утверждать, что действие большинства антибиотиков заключается в нарушении проницаемости клеточной мембраны и угнетении синтеза веществ, образующих клеточные мембраны бактерии или белка внутри микробной клетки (в том числе и путем угнетения синтеза РНК). В первом случае страдает обмен веществ между бактериальной клеткой и внешней средой. Во втором, клетка, оставаясь без оболочки или с ослабленной оболочкой, растворяется в среде обитания и перестает существовать как живой организм. Наконец, в третьем, недостаточность белкового синтеза приводит к остановке процессов жизнедеятельности и микроорганизм “засыпает”. Во всех случаях микробная клетка перестает вырабатывать токсины и, следовательно, перестает быть болезнетворной. Основные точки приложения действия антибиотиков в микробной клетке приведены на рисунке 3.11.1.

Рисунок 3.11.1. Точки приложения действия антибактериальных средств

Ценность антибиотиков как лекарств ни у кого не вызывает сомнения. Но, казалось бы, зачем такое количество лекарств, если достаточно нескольких наиболее активных? А поиски новых антибиотиков все продолжаются и продолжаются. Тому есть несколько очень серьезных причин.

Во-первых, даже наиболее активные антибиотики действуют лишь на ограниченное число микробов, а поэтому могут применяться только при определенных болезнях. Набор микроорганизмов, которые обезвреживаются антибиотиком, называется спектром действия. И этот спектр не может быть бесконечным. Природный пенициллин, например, несмотря на высокую активность, действует лишь на небольшую часть бактерий (преимущественно на грамположительные бактерии). Есть в настоящее время препараты (например, некоторые полусинтетические пенициллины и цефалоспорины) с очень широким спектром действия, но и их возможности не безграничны. Значительная часть антибиотиков не поражает грибы, среди которых есть достаточное количество болезнетворных. По спектру действия основные группы и препараты антибиотиков можно представить следующим образом:

– влияющие преимущественно на грамположительные бактерии (бензилпенициллин, оксациллин, эритромицин, цефазолин);

– влияющие преимущественно на грамотрицательные бактерии (полимиксины, уреидопенициллины, монобактамы);

– широкого спектра действия (тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины и цефалоспорины, рифампицин).

Вторая причина заключается в том, что антибиотики не обладают абсолютной избирательностью действия. Они уничтожают не только наших врагов, но и союзников, которые охраняют рубежи нашего организма – на поверхности кожи, на слизистых оболочках, в пищеварительном тракте. Это может нанести значительный урон естественной микробной флоре человека. В результате развивается дисбактериоз – нарушение соотношения и состава нормальной микрофлоры. Дисбактериоз может проявиться сравнительно невинно – вздутием живота, небольшим поносом и другими симптомами, но может протекать тяжело и в отдельных случаях даже приводить к смертельному исходу. На фоне дисбактериоза могут проявиться ранее “дремавшие” в организме инфекции, в частности грибковые, устойчивые к антибактериальным средствам. Такие инфекции в ослабленном болезнью организме, в особенности у детей и пожилых пациентов, представляют серьезную проблему. Поэтому вместе с антибиотиками нередко назначают противогрибковые средства.

Третья причина – появление устойчивых к действию антибиотиков разновидностей микроорганизмов. Микробы, обладая очень хорошей приспособляемостью к быстро меняющимся условиям окружающей среды, “привыкают” к антибиотикам. При этом они становятся нечувствительными к антибиотику, в том числе вследствие выработки ферментов, разрушающих его. В основе этого явления, известного как устойчивость, или резистентность, возбудителей заболеваний, лежит естественный отбор. Когда бактерии сталкиваются с антибиотиком, они проходят через сито селекции: все бактерии, чувствительные к антибиотику, погибают, а те немногочисленные, которые в результате естественных мутаций оказались к нему невосприимчивы, выживают. Эти резистентные бактерии начинают стремительно размножаться на территории, освободившейся в результате гибели конкурентов. Так возникает резистентная разновидность (штамм). Резистентные бактерии быстро захватывают как отдельный организм, так и целую семью, летний лагерь, целые районы, и даже “путешествуют” из одной части света в другую. Это очень серьезная проблема химиотерапии, так как появление устойчивых видов обесценивает противомикробное средство. Разумеется, устойчивые штаммы появляются тем больше, чем шире (и длительнее) применяется препарат.

Многолетнее использование пенициллинов при различных заболеваниях привело к появлению микроорганизмов, продуцирующих специальный фермент – пенициллиназу, нейтрализующий пенициллины. Такие бактерии, например стафилококки, стали серьезной клинической проблемой и даже причиной гибели многих больных. Дело в том, что существует еще перекрестная резистентность, то есть микроорганизмы, научившиеся “справляться” с бензилпенициллином (природным антибиотиком), нередко устойчивы к полусинтетическим представителям этого ряда, а также к цефалоспоринам, карбапенемам. Перекрестная устойчивость, как правило, развивается в отношении препаратов с одинаковым механизмом действия. Можно отсрочить появление резистентных штаммов рациональным применением антибиотика, особенно нового, с оригинальным механизмом действия. Эти новые антибиотики оставляют в резерве (“группа резерва”) и стараются назначать только в критических случаях, когда не помогают известные химиопрепараты, к которым возбудитель инфекции устойчив. Одним из методов борьбы с устойчивостью микроорганизмов является создание комбинированных препаратов, содержащих антибиотик и средства, угнетающие активность микробного фермента, разрушающего этот антибиотик.

И, наконец, четвертая причина – побочные действия. Антибиотики, как и другие лекарства, являются чужеродными для человеческого организма веществами, поэтому при их применении возможны различные неблагоприятные реакции. Наиболее частая из них – аллергия: повышенная чувствительность организма к данному препарату, которая проявляется при повторном его применении. Чем дольше существует препарат, тем больше становится пациентов, которым он противопоказан по причине аллергии. Не менее серьезными могут быть и другие побочные эффекты антибиотиков. Например, тетрациклин обладает способностью связываться с кальцием, поэтому может накапливаться в растущих тканях костей и зубов детей. Это приводит к неправильному их развитию, увеличению склонности к кариесу и окрашиванию зубов в желтый или коричневый цвет. Стрептомицин, положивший начало победному наступлению на туберкулез, и другие аминогликозидные антибиотики (канамицин, гентамицин) могут вызвать поражение почек и ослабление слуха (вплоть до глухоты). Хлорамфеникол угнетает кроветворение, что может привести к развитию малокровия (анемии). Поэтому применение антибиотиков всегда проводится под наблюдением врача, что позволяет своевременно выявить побочные реакции и произвести корректировку дозы или отменить препарат.

Разнообразие форм микроорганизмов и их способность быстро приспосабливаться к внешним воздействиям обусловили появление большого числа антибиотиков, которые принято классифицировать по их молекулярной структуре (таблица 3.11.2). Представители одного класса действуют по аналогичному механизму, подвергаются в организме однотипным изменениям. Сходны и их побочные действия.

Читайте также: