Противотуберкулезный иммунитет после клинического излечения от туберкулеза

Обновлено: 19.04.2024

Изучению роли факторов неспецифической реактивности и специфического противотуберкулезного иммунитета, а так же механизмов индукции различных феноменов при туберкулезе и их взаимосвязи с резистентностью к туберкулезной инфекции посвящено большое число исследований. С современных позиций можно сформулировать следующие основные положения противотуберкулезного иммунитета.

В основе формирования и реализации противотуберкулезного иммунитета лежит развитие гиперчувствительности замедленного типа на антигены микобактерий туберкулеза. Антигенным компонентом микобактерий, индуцирующим и обнаруживающим ГЗТ, являются белки; полисахариды и липиды таким свойством не обладают.

Центральным звеном в проявлении резистентности организма к микобактериям являются Т-клетки, специфически сенсибилизированные к микобактериальным антигенам. Но непосредственного влияния на микобактерии они не оказывают. С помощью биологически активных веществ (лимфокинов) лимфоциты активируют процесс фагоцитоза, осуществляемый макрофагами, стимулируют миграцию макрофагов в очаги воспаления, тормозят миграцию лейкоцитов из очага.

Таким образом, эффекторным звеном при реализации противотуберкулезного иммунитета являются активированные макрофаги. Установлено, что бактерицидное действие активированных макрофагов осуществляется с помощью кислородзависимого механизма. В неиммунном организме неактивированые макрофаги могут фагоцитировать микобактерии, но из-за малой активности ферментных систем большинство из них не оказывает бактерицидного действия. В иммунном организме (поствакцинальный или постинфекционный иммунитет) макрофаги быстрее мигрируют к месту внедрения микобактерий, обладают значительно большей переваривающей способностью.

Развитие противотуберкулезного иммунитета схематически может быть представлено следующим образом:

Таким образом, под влиянием сенсибилизированных Т-лимфоцитов активируется фагоцитирующая активность макрофагов, приводящая к гибели микобактерий. Кроме указанных цитокинов в ходе иммунного ответа в результате гибели и активации клеток происходит каскадное выделение биологически активных веществ, оказывающих как провоспалительное, альтеративное, так и противовоспалительное действие.

В ходе иммунного ответа одновременно с формированием ГЗТ идет выработка гуморальных факторов – иммуноглобулинов, противотуберкулезных антител. В настоящее время их значение в противотуберкулезной защите не установлено.

Развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа при туберкулезе клинически соответствует феномену первичного инфицирования. Формирование иммунитета при инфицировании микобактериями туберкулеза, вакцинации БЦЖ происходит параллельно размножению микобактерий и развитию специфической воспалительной реакции. По мере нарастания иммунного ответа размножение микобактерий замедляется, уменьшается вызванная ими воспалительная реакция. При достаточном уровне резистентности после формирования ГЗТ заболевание не развивается, процесс заканчивается образованием гранулем, отграничением микобактерий, переходом их в L – формы, формируются макроскопически не определяемые остаточные изменения. Клинически данное состояние соответствует понятию инфицирование. При снижении резистентности организма, массивном воздействии вирулентных МБТ сразу после формирования ГЗТ развиваются первичные формы туберкулеза.

Реакции ГЗТ выявляются через 2-3 недели после попадания в организм микобактерий, но достаточно выраженный иммунитет формируется через 8 недель.

Морфологическим проявлением развития ГЗТ является образование гранулемы. В ней выявляется альтеративный компонент – казеозный некроз, продуктивный – (клеточная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, эпителиоидными клетками, клетками Пирогова-Ланганса), экссудативный (пеифокальная инфильтрация) и репаративный (коллагенообразование).

В зависимости от массивности попадания в организм микобактерий, их вирулентности и реактивности организма морфологически может преобладать один из указанных компонентов. Туберкулезные бугорки могут быть преимущественно экссудативными, продуктивными, некротическими, что определяет форму и фазу развития заболевания.

Сведения об иммунной системе, межклеточных взаимодействиях в организме, накопленные за последние десятилетия, позволяют по-новому подойти к разработке патогенеза туберкулеза. Формирование полирезистентных штаммов микобактерий туберкулеза как один из итогов полувековой истории противотуберкулезной терапии и заметное увеличение числа больных с иммунодефицитами различной природы создают новые проблемы перед фтизиатрами всего мира. В настоящее время имеется насущная необходимость изучения патогенеза туберкулеза как в преморбидном периоде, так и при его прогрессирующем течении, а также изучения морфологических изменений в пораженных органах. Без продолжения таких исследований трудно понять причины современного патоморфоза туберкулеза, повышения уровня заболеваемости, терапевтических неудач и смертельных исходов.

The data on immunity and intercellular decades, allow one to have a further insight into the pathogenesis of tuberculosis. Formation of multiresistant strains of Mycobacterium tuberculosis as one of the results of semicentennial history of antituberculous therapy and a noticeable rise in the number of patients with immunodeficiencies of different etiology make phthisiologists in the world to be faced with new problems. There is now a vital need for studying the pathogenesis of tuberculosis both in its premorbidity and progression and for examining morphological changes in the affected organs. If these studies are not under way, it is difficult to understand the causes of the present-day pathomorphism of tuberculosis and higher rates of morbidity, mortality, and therapeutical failures.

А.Г. Хоменко — Центральный НИИ туберкулеза РАМН, Москва
A.H. Khomenko — Central Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Т уберкулез чаще всего развивается в результате заражения микобактериями человеческого вида, выделяемыми больным человеком. В ряде районов, неблагополучных по туберкулезу крупного рогатого скота, происходит заражение от животных, заболевание вызывается M. Bovis. Наиболее частый путь заражения – аэрогенный, но возможен алиментарный и весьма редко контактный, через поврежденную кожу или слизистые оболочки. Определенную защитную роль при аэрогенном заражении играет система мукоцилиарного клиренса, позволяющая частично вывести попавшие в бронхи частицы пыли, капельки слизи, слюны, мокроты, содержащие микроорганизмы. При энтеральном заражении может иметь значение всасывающая функция кишечника.
После проникновения микобактерий в организм человека, не зараженного ранее туберкулезом, в качестве первой защитной реакции развивается фагоцитоз. Эффективность этой защитной реакции зависит от многих факторов: возраста, пола, различных индивидуальных факторов риска, наследственной резистентности или предрасположенности к туберкулезу. Течение туберкулезной инфекции определяет в основном состояние иммунитета, как врожденного, так и приобретенного.
Процесс взаимодействия легочных макрофагов с микобактериями туберкулеза очень сложен и до конца не изучен. Результат этого взаимодействия определяется рядом механизмов, в том числе определяющих переваривающую способность макрофагов.
При недостаточной переваривающей способности макрофагов микобактерии туберкулеза могут сохраняться в них и даже размножаться, приводя к разрушению макрофагов и выходу из них микобактерий.
Макрофаги, фагоцитировавшие микобактерии, выделяют во внеклеточное пространство фрагменты разрушенных микобактерий, протеолитические ферменты, а также медиаторы (в том числе интерлейкин-1), которые взаимодействуют с Т-лимфоцитами, в частности Т-хелперами. Происходит активация Т-хелперов и выделение лимфокинов, в том числе интерлейкина-2, g-интерферона и других лимфокинов. Макрофаги устремляются к месту нахождения микобактерий, так как подавляется фактор угнетения миграции, выделяющийся b-лимфоцитами, под влиянием фактора активации макрофагов (этот фактор отождествляют с интерлейкином-2) возрастает ферментативная активность макрофагов. Активированные макрофаги выделяют также кожно-реактивный фактор, который обусловливает воспалительную реакцию, повышение сосудистой проницаемости. С этим фактором связывают появление повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ) и положительной туберкулиновой реакции [1]. Кроме Т-хелперов значительное влияние на состояние иммунитета оказывают Т-супрессоры и супрессорные моноциты, которые угнетают иммунный ответ. Таким образом, процесс фагоцитоза и лизиса микобактерий регулируется Т-лимфоцитами. Их количественные изменения и функциональная активность в настоящее время хорошо изучены у больных туберкулезом, в том числе на субпопуляционном уровне [2, 3]. Кроме того, в инфекционном процессе активное участие принимают вещества, освобождающиеся при разрушении микобактерий. Удалось доказать, что корд-фактор (фактор вирулентности) микобактерий туберкулеза, обусловливающий их рост на плотной питательной среде в виде кос, провоцирует острый воспалительный процесс, а сульфатиды повышают токсичность корд-фактора и, главное, подавляют процесс образования фаголизосом в макрофагах, что предохраняет от разрушения расположенные внутриклеточно микобактерии. При интенсивном размножении микобактерий в организме человека вследствие малоэффективного фагоцитоза выделяется большое число токсичных веществ, индуцируется ПЧЗТ, которая способствует выраженному экссудативному компоненту воспаления с развитием казеозного некроза. В процессе разжижения казеозных масс микобактерии получают возможность для бурного внеклеточного размножения. Увеличивается число Т-супрессоров, происходит угнетение ПЧЗТ, снижение количества Т-хелперов, что приводит к анергии, обусловливающей прогрессирование туберкулезного процесса.
При сравнительно небольшой бактериальной популяции в условиях более эффективного фагоцитоза отмечается другая тканевая реакция – образование туберкулезной гранулемы и формирование туберкулезных очагов. Поскольку величина бактериальной популяции, а также характер течения иммунных реакций на разных этапах туберкулезной инфекции меняются, морфологические проявления у заболевших туберкулезом характеризуются чрезвычайно большим разнообразием.
Клинико-морфологические проявления первичного заражения микобактериями туберкулеза принято называть первичным туберкулезом. В настоящее время хорошо известно, что первичный туберкулез может проявляться не только в виде первичного туберкулезного комплекса, как это было принято считать ранее, возможно развитие туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов, плеврита, различных изменений в легких – туберкулем, очагов и др. Первичный туберкулез в результате первичного заражения развивается лишь у 7 – 10% инфицированных, а остальные переносят первичную туберкулезную инфекцию без клинических проявлений, заражение проявляется лишь виражем туберкулиновых реакций. Отсутствие клинико-морфологических проявлений первичной туберкулезной инфекции может объясняться высоким уровнем естественной резистентности к туберкулезу, а также быть следствием иммунитета, приобретенного в результате противотуберкулезной вакцинации БЦЖ.
Первичный туберкулез может протекать с развитием распространенных или множественных изменений или ограниченных воспалительных. Прогрессирующее течение первичного туберкулеза проявляется преимущественно в виде милиарного туберкулеза и менингита, а также в виде первичной казеозной пневмонии с образованием каверны в легком. Такое течение первичной туберкулезной инфекции наблюдается редко и характерно для невакцинированных детей. В настоящее время реже, чем в прежние годы, отмечается хроническое течение первичной туберкулезной инфекции, протекающей у некоторых больных с наличием разнообразных параспецифических проявлений, так называемых масок туберкулеза [4, 5].
Заживление первичного туберкулеза может завершаться с выраженными или малыми остаточными изменениями. В настоящее время, как правило, первичный туберкулез излечивается с небольшими остаточными изменениями. У таких лиц развивается приобретенный иммунитет. Сохранение в остаточных очагах персистирующих микобактерий не только поддерживает приобретенный иммунитет, но и одновременно таит в себе риск эндогенной реактивации туберкулезного процесса вследствие реверсии измененных форм возбудителя туберкулеза в бактериальную форму и размножения бактериальной популяции.
В основе реактивации лежит прогрессирующее размножение микобактерий, находившихся в персистирующем состоянии. Установлено, что реактивация туберкулеза и развитие различных клинических форм вторичного туберкулеза чаще наблюдаются у лиц с остаточными изменениями при наличии факторов, ослабляющих иммунитет.
Возможен и другой путь развития вторичного туберкулеза – экзогенный, связанный с новым, повторным заражением микобактериями туберкулеза (суперинфекцией). Для развития вторичного туберкулеза помимо массивной повторной суперинфекции необходима совокупность ряда факторов, снижающих иммунитет. Вторичный туберкулез характеризуется большим разнообразием клинических форм.

Особо выделяют формы туберкулеза, возникшие вследствие бактериемии при проникновении микобактерий туберкулеза в кровяное русло и развития специфического васкулита. Заболевание может развиваться в виде острого или подострого диссеминированного туберкулеза с поражением многих органов – легких, плевры, печени, селезенки, гортани и др.
Различные сочетания морфологических реакций туберкулезного воспаления создают предпосылки для чрезвычайно большого разнообразия изменений в пораженных органах, особенно при хроническом течении болезни со сменой периодов обострения и затихания процесса. К этому следует добавить, что из сформировавшихся зон поражения микобактерии могут распространяться током лимфы или крови в непораженные участки и различные органы человеческого организма. Исход болезни зависит от течения болезни (прогрессирующего или регрессирующего), эффективности лечения и обратимости изменений, сформировавшихся в течение болезни. Доказано, что в условиях голодания и даже при недостаточном питании, особенно при недостаточном содержании в рационе белков и витаминов, нередко возникает реактивация туберкулеза. К факторам, способствующим реактивации, относятся также различные заболевания: сахарный диабет, лимфогранулематоз, силикоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, состояние после резекции желудка, хронические воспалительные заболевания легких, психические заболевания, протекающие с депрессивным синдромом, алкоголизм, наркомания, стрессовые ситуации, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), длительный прием глюкокортикоидов, цитостатиков. В настоящее время течение и исходы туберкулеза следует рассматривать только в условиях проводящейся противотуберкулезной химиотерапии. В процессе химиотерапии уменьшается микобактериальная популяция и создаются более благоприятные условия для репаративных процессов.
Отмечается разное течение инволютивного туберкулезного процесса: регрессия с последующим заживлением, стабилизация туберкулезного процесса без клинического излечения с сохранением каверны, туберкулемы или других изменений; временное затихание воспалительного процесса с последующим возникновением обострения. При неэффективном лечении могут иметь место хронизация или прогрессирование заболевания.
Заживление туберкулезного процесса и последующее излечение зависят не только от уменьшения бактериальной популяции, но и от способности микроорганизма обеспечить регрессию туберкулезного процесса.
При развитии хронического туберкулезного процесса с образованием каверн и появлением лекарственной резистентности микобактерий наступает прогрессирование заболевания, так как химиотерапия малоэффективна, подавления бактериальной популяции не происходит, наоборот, количество микобактерий увеличивается, поражаются все новые участки легких и другие органы. Такой прогрессирующий туберкулезный процесс может быть причиной смертельного исхода, особенно если у больного развивается казеозная пневмония или генерализованный туберкулез с поражением различных внутренних органов. Смертельные исходы заболевания туберкулезом обусловлены не только прогрессирующим течением хронических форм, но и нередким развитием в настоящее время изначально остро прогрессирующих форм туберкулеза, в прошлом названных скоротечной чахоткой. У взрослых это, как правило, казеозная пневмония с быстрым образованием множественных или гигантских каверн. Более чем у половины больных эта форма туберкулеза вызвана полирезистентными к противотуберкулезным препаратам микобактериями, а также осложнено неспецифической микрофлорой, повторяющимися легочными кровотечениями, дыхательной недостаточностью и выраженной интоксикацией.
Развитие остро прогрессирующих форм туберкулеза связывают с быстрым размножением микобактерий и образованием огромной бактериальной популяции, уничтожение или уменьшение которой с помощью противотуберкулезных препаратов невозможно вследствие имеющейся к ним полирезистентности микобактерий. Эта точка зрения подтверждается данными о внутригоспитальных эндемических вспышках туберкулеза со смертельными исходами в больницах Нью-Йорка в США. Следует также обратить внимание на подавление функционального состояния иммунокомпетентных систем организма, в частности моноцитарно-макрофагальной, которые в условиях иммунодефицитного состояния не могут осуществить защитную функцию. Роль иммунодефицита в развитии прогрессирующего туберкулеза и его смертельного исхода четко прослеживается у ВИЧ-инфицированных больных. Смертельные исходы наблюдаются также при сочетании прогрессирующего туберкулеза и рака, лейкоза, лимфогранулематоза.
Таким образом, если в недалеком прошлом изучение патогенеза туберкулеза проводилось в основном с точки зрения развития заболевания и его саногенеза, т.е. процессов заживления, в настоящее время имеется насущная необходимость изучения патогенеза туберкулеза как в преморбидном периоде, так и при его прогрессирующем течении, а также изучения морфологических изменений в пораженных органах. Без продолжения таких исследований трудно понять причины современного патоморфоза туберкулеза, повышения уровня заболеваемости, терапевтических неудач и смертельных исходов.

1. Медуницын Н.В., Литвинов В. И., Мороз А.М. Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия. – М., 1980.
2. Авербах М.М., Гергерт В.Я., Литвинов В.И. Повышенная чувствительность замедленного типа и инфекционный процесс. – М.,1974.
3. Туберкулез. Руководство для врачей // Под ред. А.Г.Хоменко. – М., 1996.
4. Иванова М.Г., Хмельницкий Б.Я. // Руководство по туберкулезу. – М., 1959. – Т. 2. – С. 241–77.
5. Струков А.И. Формы легочного туберкулеза в морфологическом освещении. – М., 1948.

Цель исследования: уточнить факторы риска рецидива туберкулеза и дополнительные критерии для констатации клинического излечения туберкулеза у пациентов с коинфекцией ВИЧ/туберкулез.
Материал и методы: изучен ряд показателей у пациентов основной группы (1-я группа), состоящей из 2 подгрупп: 1А подгруппа — 104 лица с ВИЧ-инфекцией и рецидивами туберкулеза органов дыхания; 1Б подгрупп— 101 ВИЧ-негативный пациент с рецидивом туберкулеза. Проведено сопоставление их медико-социальных характеристик, длительности периода от момента констатации клинического излечения туберкулеза до его рецидива и найдены дополнительные критерии клинического излечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных. Они были проверены во 2-й (тестовой) группе пациентов с ВИЧ-инфекцией (68 человек), у которых в 2012–2013 гг. констатировано клиническое излечение, а оценка длительности ремиссии туберкулеза проводилась в 2018 г.
Результаты исследования: найдена зависимость между длительностью периода ремиссии, с одной стороны, и состоянием иммунного статуса (уровень CD4+) и эффективностью высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), с другой, у пациентов 1А подгруппы. На основании полученных данных предложены дополнительные критерии констатации клинического излечения туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией (уровень CD4+ 350 и более клеток/мкл, эффективная ВААРТ), которые были проверены во 2-й группе пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Заключение: прямые (уровень CD4+) и косвенные (эффективность ВААРТ) характеристики иммунодефицита у пациентов с ВИЧ-инфекцией наиболее значимо влияют на длительность ремиссии при туберкулезе. Установлено, что использование таких показателей, как уровень CD4+ (клеток/мкл) и эффективность ВААРТ, в качестве дополнительных критериев констатации клинического излечения туберкулеза является оправданным.

Ключевые слова: туберкулез, ВИЧ, коинфекция, факторы риска, ремиссия, рецидив туберкулеза, клиническое излечение.

Senin A.M. 1 , Medvinskiy I.D. 2

1 ТB dispensary, Yekaterinburg
2 Ural research Institute of Phthisiopulmonology, Yekaterinburg

Keywords: tuberculosis, HIV, coinfection, risk factors, remission, tuberculosis relapse, clinical cure.
For citation: Senin A.M., Medvinskiy I.D. Prediction of the development of respiratory tract tuberculosis recurrence in HIV-positive patients. RMJ. Medical Review. 2019;2(I):18–22.

Статья посвящена возможностям прогнозирования развития рецидива туберкулеза органов дыхания у ВИЧ-позитивных пациентов.

Введение

Материал и методы

Результаты и обсуждение

Выводы:

Для изучения распространенности туберкулеза пользуются такими эпидемиологическими показателями: инфицированность, заболеваемость, болезненность и смертность, риск инфицированности, параметр заразности.

Инфицированность — это процентное отношение числа лиц, положительно реагирующих на туберкулин, к числу обследованных, за исключением лиц с послевакцинным иммунитетом. Инфицированность человека выявляется с помощью туберкулиновой пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л. Она в значительной степени характеризует резервуар туберкулезной инфекции. Однако положительная туберкулиновая проба может быть также следствием поствакцинального иммунитета. После вакцинации инфильтрат масс характерные отличия от инфильтрата при инфекционной аллергии, по которым проводится их дифференциальная диагностика. Показатель инфицированности характеризует эпидемиологическую ситуацию, что не всегда соответствует заболеваемости, поскольку уменьшение уровня заболеваемости опережает уменьшение уровня инфицированности.

Факторы инфицированности

Инфицированность населения растет с возрастом. Среди жителей города она на 5-10% выше, чем среди сельского населения. В последние годы в нашей стране наблюдается повышение уровня инфицированности населения, что связано с резким снижением его жизненного уровня. По данным Ю. И. Фещенко (2002), в современных условиях эпидемии туберкулеза инцированность детей 7-8 лет составляет 8,5%, в возрасте 13-14 лет — 19,5%. У людей в возрасте до 40 лет — 80-90%. Важную роль в снижении инфицированности имеет излечения больных туберкулезом или достижения абактериальности. Это ограничивает распространение микобактерий туберкулеза в окружающей среде и способствует уменьшению уровня инфицированности населения.

Изучение туберкулиновых проб показывает, что широкое проведение антибактериального лечения больных туберкулезом уменьшает массивность туберкулезной инфекции, изменяет иммунологическую реактивность людей. Люди с гиперергическими реакциями болеют чаще, чем с гипоэргичными, поэтому их относят к группе повышенного риска заболевания туберкулезом.

Туберкулиновая реакция

После излечения больного туберкулиновая реакция остается положительной, еще не свидетельствует о наличии не только инфицированности, но и иммунитета. Туберкулиновая реакция — это, прежде всего, иммунологическая реакция. Результаты туберкулинодиагностики не отражают эпидемиологической ситуации: туберкулеза. Точнее эффективность борьбы с туберкулезом характеризует риск заражения, то есть прирост инфицированности. Риск заражения — это прирост в процентах (%) количества людей, заразились в течение года. Этот показатель не должен превышать 1%. Если риск инфицированности превышает 2%, то в 70-летнем возрасте будет инфицировано 90% населения.

Параметр заразности

Для характеристики эффективности противотуберкулезных мероприятий изучают параметр заразности — показатель возможного инфицирования населения одним больным, который выделяет МБТ в течение года. Если профилактика туберкулеза организована и проводится хорошо, то параметр заразности не превышает 10.

Заболеваемость туберкулезом

Под заболеваемостью понимают количество впервые выявленных больных с активной формой туберкулеза на 100 000 жителей данного района в течение года, а болезненность — это общее количество больных с активной формой туберкулеза на 100 00С жителей данного района на конец года. К 1998 в Украине не регистрировали рецидивы ранее перенесенного и вылеченного туберкулеза. С 1999 такие случаи включают в состав заболеваемости.

Для изучения динамики показатель заболеваемости сопоставляют с аналогичными данными за предыдущие годы и показателями в других административных территориях. Сравнивают также абсолютное количество впервые выявленных больных за разные годы с учетом изменений численности населения. Изучается показатель заболеваемости по локализации и клиническими формами туберкулезу органов дыхания и внелегочной локализации.

Качество диагностической работы противотуберкулезного диспансера отражает запросом; вес среди больных с впервые диагностированным туберкулезом, наличие бактериовыделения и процесса в фазе распада. Выявление выделения микобактерий туберкулеза или распада легочной ткани в впервые выявленного больного расценивается как несвоевременное выявление. В случае высокой квалификации работников рентгенологического и лабораторного отделений противотуберкулезного диспансера, принадлежащей их оснащенности и организации работы удельный вес больных с бактериовыделением должен быть выше или равна частоте выявления деструктивных явлений. Высокие цифры этих показателей свидетельствуют о низком качестве работы противотуберкулезного диспансера по своевременному выявлению туберкулеза.

Заболевание туберкулезом возможно при заражении первично устойчивыми микобактериями туберкулеза. Форма туберкулеза, вызванная первично устойчивыми микобактериями туберкулеза, не отличается от форм при заражении чувствительными, но она хуже подвергнется антибактериальному лечению. Ю. И. Фещенко (2002) сообщает, что в Украине отмечается высокая частота первичной медикаментозной резистентности —22-25%, которая вдвое превышает средний показатель ВОЗ (10,4%). Вторичная резистентность против основных противотуберкулезных препаратов составляет 55-56%, что превышает средние и показатель ВОЗ в 1,5 раза.

Способы заражения

Способ заражения не имеет решающего влияния на поражение тех или иных органов. Все же в случае антенатального заражения поражаются печень, селезенка, брюшина брыжеечные лимфатические узлы, редко — легкие. Алиментарное заражение в половине случаев приводит к поражению органов брюшной полости, а в половине — органов дыхания. На уровень заболеваемости туберкулезом влияют массивность и длительность инфекции.

После спада эндемии в заболеваемости туберкулезом основную роль играет не экзогенная, а эндогенная инфекция. Об этом свидетельствует рост частоты заболеваний взрослого населения.

Совместное проживание с больным туберкулезом в благоприятных жилищных и бытовых условиях может привести лишь к случайному или периодическому заражению, в противном случае возможно частое инфицирование. Этим объясняется частота случаев суперинфекции контактных лиц в семье, квартире или на работе. Последнее довольно часто случается среди персонала противотуберкулезных учреждений.

Влияние факторов окружающей среды на заболеваемость

Факторы окружающей среды имеют некоторое влияние на заболеваемость туберкулезом. Анализ заболеваемости населения, проживающего в различных климатических зонах, не дает оснований для установления закономерности, хотя известно о негативном влиянии периода акклиматизации, обычно при переселении с юга на север. Заболеваемость туберкулезом среди мигрирующего населения в 2-4 раза выше, чем среди немигрирующего. В одной природной зоне люди, проживающие в горах, реже болеют туберкулезом, чем те, еще живут в долине. Участившиеся случаи заболевания в условиях влажного и холодного климата

Важное значение имеет питание больных. Туберкулез чаще развивается у лиц, в рационе которых не хватает животного белка. Заболеваемость туберкулезом неодинакова также в различные возрастные периоды. Редко болеют туберкулезом в раннем детстве и в подростковом возрасте. В среднем возрастном периоде мужчины болеют в 2-3 раза чаще, чем женщины. В последние годы возросла заболеваемость пожилых людей.

Влияние других заболеваний на туберкулез

На частоту заболевания туберкулезом влияют другие болезни. Особенно неблагоприятными в этом отношении являются:

корь,
вирусный гепатит,
коклюш, ,
психические травмы,
заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки,
пневмокониоз,
заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся ее гипофункцией, .

Заболеванию туберкулезом способствуют алкоголизм, наркомания, беременность и роды, ВИЧ-инфекция.

Развитие пневмокониоза связано с выполнением определенных видов деятельности. Доказано, что металлическая и минеральная пыль является сильным механическим и химическим раздражителем легочной ткани. Люди, которые дышат такой пылью, болеют туберкулезом в 2 раза чаще, чем текстильщики, пекари, мебельщики и др. Заболевания туберкулезом чаще встречается у людей, которые все время находятся в закрытых, недостаточно освещенных и вентилируемых помещениях.

Группы риска

Группы населения с повышенным риском заболевания туберкулезом:

лица, находящиеся в контакте с больными туберкулезом,
впервые инфицированные (особенно гиперергической пробой Манту),
лица, которые вылечились от туберкулеза,
больные сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, силикозом, алкоголизмом и наркоманией,
больные, которым назначали кортикостероидные гормоны,
мигрирующее население,
пожилые и старческого возраста лица, работающие в условиях повышенной профессиональной вредности.

Смертность и летальность при туберкулезе

Смертность — это количество умерших от туберкулеза в течение года на 100 000 жителей данного района. Смертность от туберкулеза и болезненность в значительной степени зависят от эффективности лечебных мероприятий, инфицированность и заболеваемость — от профилактических. Вместе с тем, инфицированность, заболеваемость, болезненность и смертность связаны с социально-бытовыми условиями жизни людей.

Во всех странах мира заболеваемость и смертность от туберкулеза среди мужчин выше в 2-3 раза, чем среди женщин. Среди детей эта разница нивелируется.

Показатель летальности при туберкулезе — это отношение количества умерших за год от туберкулеза количеству больных туберкулезом, находящегося в том же году на учете в диспансере. Отдельно рекомендуют изучать летальность при бактериовыделении, так как именно у бактериовыделителей чаще наблюдается неблагоприятное течение заболевания.

Статистические данные по туберкулезу

В настоящее время туберкулез является самой распространенной в мире инфекционной болезнью, которая занимает первое место по смертности среди всех инфекционных заболеваний. Перед этим появилась новая медицинская и социальная проблема: туберкулез и СПИД.

По прогностическим данным, в начале третьего тысячелетия в мире будет 30-40 млн носителей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и 10 млн. Больных СПИДом, которые пополнят количество больных туберкулезом. Причем больше ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом среди людей в возрасте 20-40 лет. Сейчас ВИЧ-инфекция в сочетании с туберкулезом распространенная в Африке (до 60%), Азии (Китай, Индонезия), Европе.

По данным Ю. И. Фещенко, В. М. Мельника, в последние годы среди ВИЧ-инфицированных в мире больны туберкулезом составляют 3,5%, что по критериям ВОЗ свидетельствует об эпидемии туберкулеза среди этого контингента. Через 5-9 лет по усредненным данным эта цифра может возрасти до 15%. Среди ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом наблюдают высокий уровень заболеваемости туберкулезом и смертности от него.

По данным ВОЗ, треть населения мира, а точнее, 1,9 млрд человек, уже инфицированные микобактериями туберкулеза, следовательно, возможно увеличение заболеваемости туберкулезом, которая сопровождается эпидемией ВИЧ-инфекции. В некоторых странах, как и в Украине, инфицированность взрослого населения туберкулезом достигает 80-90%. Каждую секунду кто-то на нашей планете инфицируется туберкулезом. Считают, что один больной туберкулезом может инфицировать 10-15 здоровых лиц в пересчете на 100 тыс. Населения. В местах скопления людей, например, в крупных городах, эти показатели значительно увеличиваются.

Ежегодно в мире заболевают туберкулезом 7-10 млн. человек, в том числе 4 4500000 — с бактериовыделением, и умирает от него примерно 3 млн взрослых и почти 300 тыс. Детей, из них 97% — в странах, развивающихся. Общее количество больных туберкулезом достигает 50-60 млн.

Угроза туберкулеза сегодня

Каждый больной, которого вылечили от туберкулеза, является источником заражения и может инфицировать 10-15 и более человек. Поэтому ослабление борьбы с туберкулезом последние 15-20 лет было преждевременным, поскольку эта болезнь не ликвидирована в одной стране мира, а наоборот, эпидемическая ситуация ухудшается.

Туберкулез ныне страшной угрозой для человечества. От этой болезни во всем мире умирает больше больных, чем от всех инфекционных и паразитарных болезней вместе взятых. Современная эпидемия туберкулеза приобрела глобальные масштабы. Вот почему в апреле 1993 ВОЗ объявила, что туберкулез сейчас является "глобальной чрезвычайной ситуацией".

Высокий уровень заболеваемости туберкулезом в Африканском и Азиатском регионах, странах Тихоокеанского побережья. Ухудшается эпидемическая ситуация по туберкулезу и в странах Европы, особенно в Восточной Европе. В этих регионах также прогнозируют рост смертности от туберкулеза.

По критериям ВОЗ, Европа, в соответствии с уровнем заболеваемости туберкулезом, разделена на три категории:

страны с низким уровнем распространения, где уровень заболеваемости ниже 10 случаев на 100 тыс. Населения, к которым относится Австрия, Германия, Греция, Норвегия, Франция, Швеция, Швейцария, Чехия и другие;
страны со средним уровнем распространения — Болгария, Венгрия, Польша, Турция, Испания, Португалия. В них уровень заболеваемости составляет от 10 до 30 случаев на 100 тыс. населения;
страны с высоким уровнем распространения, где показатель заболеваемости выше, чем 30 случаев на 100 тыс. Населения. К таким странам относятся 15 бывших республик СССР и Румыния.

Возросло количество тяжелых и запущенных форм туберкулеза, появились новые проблемы фтизиатрической отрасли — развитие мультирезистентного туберкулеза и наступление эпидемии ВИЧ-СПИДа. По данным 2003 года в Украине выявлено 40659 больных туберкулезом. Общее количество контингентов, находящихся под наблюдением противотуберкулезных заведений, составляет более 670 тыс. человек, в том числе количество больных активными формами достигает более 141 тыс.

Среди тех, кто впервые заболел туберкулезом, 17% рабочие, 3,6% — рабочие аграрного сектора, 4,3% — служащие, а почти половина из них (2%) — медицинские работники (850), 4,1% — ученики и студенты. 40% всех больных — лица трудоспособного возраста, которые не работают, 15,3% — пенсионеры, 3,5% — лица, вернувшиеся из мест лишения свободы, 1,9% — лица без определенного места жительства. В целом социально незащищенные слои населения составляют более 60%.

Учитывая эту ситуацию, ВОЗ провозгласила туберкулез глобальной опасностью (Программа ВОЗ по туберкулезу. Структура для зффективной борьбьи с туберкулезом. — Женева: ШНО, 1994. — 15 с.). Ни одна страна не может игнорировать проблему туберкулеза, поскольку он угрожает здоровью населения, состоянию экономики и дальнейшему развитию общества. Высокий показатель заболеваемости туберкулезом и смертности от него чаще всего является следствием несоответствующих мер борьбы и игнорирование болезни. В основном причинами возвращения эпидемии туберкулеза, как отмечает ВОЗ, является то, что:

Иммунитет — специфическая реактивность, способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетической чужеродности; способность высших организмов распознавать, обезвреживать и элиминировать генетически чужеродные вещества; функция специализированной системы генетического наблюдения организма — иммунной системы (Р. В. Петров).

Иммунитет при туберкулезе существенно отличается от иммунитета при других инфекциях. Инфицирования микобактериями туберкулеза не всегда сопровождается развитием заболевания, свидетельствует о наличии естественной устойчивости к ним (естественный иммунитет). Она основывается на способности организма ликвидировать возбудителя заболевания и предотвратить болезни. Природный противотуберкулезный иммунитет неодинаково выражен у разных видов животных. Среди млекопитающих слабую резистентность имеют морские свинки, кролики, обезьяны; относительно устойчивые белые мыши, человек; всего устойчивые крысы и собаки.

Следствие инфицирования МБТ у животных с относительной естественной устойчивостью зависит от многих факторов: дозы и вирулентности МБТ, пути их проникновения, а главное — от степени резистентности. Доказательством наличия естественной резистентности у человека есть секционные данные, свидетельствующие о почти 100%-ную инфицированность МБТ взрослого населения, но известно, что заболевшие составляют всего доли процента. Это свидетельствует о том, что организм человека восприимчив к туберкулезной инфекции, но, в то же время, сравнительно устойчив. Существует естественная резистентность многих тканей организма человека к туберкулезной инфекции. Это подтверждается тем, что в ранний период инфицирования происходит генерализация МБТ по всему организму, однако первичное туберкулезное очаг развивается преимущественно в легких.

В основе естественной резистентности лежат неиммунологические феномены: защитное действие неповрежденной кожи и слизистых оболочек, физико-химические особенности тканей, антимикробные гуморальные факторы (лизоцим, плазмин, (3-лизин и др.). В механизме естественной резистентности особая роль отводится фагоцитирующим клеткам, особенно макрофагам. Для туберкулеза характерно внутриклеточное паразитирование возбудителя, но взаимодействие МБТ и макрофагов не всегда заканчивается разрушением микроба.

Роль макрофагов

Установлено, что в условиях макроорганизма только около 5% МБТ уничтожаются макрофагами, другие разрушаются частично или распространяются в организме макрофагами. Эта неспособность фагоцитоза способствует привлечению в процессе иммунизации большого количества лимфоидных клеток, но с другой стороны ведет к диссеминации МБТ. Следует отметить и тот факт, что МБТ могут разрушить макрофаги и затем подвергнуться повторному фагоцитированию. Макрофаги, сливаясь друг с другом, образуют гигантские клетки Пирогова-Лангханса, что является проявлением защиты организма против МБТ.

Итак, фагоцитоз является эффективным фактором противотуберкулезной защиты. Фагоцитарная активность неоднозначная у животных с разной природной устойчивостью: у резистентных лиц происходит более выраженное угнетение размножения МБТ, чем у чувствительных видов. Неспецифические по своей сути фагоцитарные клетки осуществляют и специфические функции: захватывают и переносят антиген к иммунокомпетентным клеткам и органам.

В ответ на вторжение МБТ в организме развиваются и специфические иммунологические изменения, определяющие приобретенный противотуберкулезный иммунитет. Доказательством развития иммунитета является эффективность применения вакцины БЦЖ, предложенной Кальмет и Гереном. Исследованиями многочисленных авторов доказано, что массовая вакцинация резко уменьшила заболеваемость туберкулезом. Приобретенный иммунитет возникает не только в результате вакцинации, но и в результате естественного инфицирования. Продолжается поствакцинальный иммунитет 5-6 лет. В механизме приобретенного иммунитета играют роль три основных феномена: повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧСТ), антителообразования и фагоцитоз.

Повышенная чувствительность замедленного типа рассматривается большинством исследователей как основное звено в механизме противотуберкулезного иммунитета. ПЧСТ или туберкулиновая аллергия — классический пример инфекционной аллергии. Она заключается в повышенной чувствительности организма к повторному введению МБТ или продуктов их жизнедеятельности (туберкулин). ПЧСТ развивается не сразу после вакцинации или инфицирования, а через определенный период инкубации (аллергический период), продолжительность которого может колебаться от нескольких дней до нескольких месяцев и зависит от вида животных, способа заражения, дозы и вирулентности МБТ. У человека этот период составляет в среднем 2-3 месяца.

Аллергия при туберкулезе

Сущность аллергии при туберкулезе давно интересует исследователей. Еще в 1891 году Р. Кох описал отличие реакций организма на первичное и повторное проникновение микобактерий туберкулеза. Это различие стала основой классического феномена Коха. Сущность феномена: у здоровых морских свинок подкожное введение МБТ вызывает местную воспалительную реакцию, которая сопровождается генерализацией инфекции; у инфицированных животных повторное введение МБТ уже через несколько часов вызывает местное воспаление, быструю язву, заживает через несколько дней. Ткани инфицированного животного создают своеобразный барьер, который защищает организм. Эта барьерно-фиксирующая способность тканей инфицированного организма является проявлением аллергии, защищающий организм от повторного проникновения МБТ.

Следствие реакции зависит от степени повышенной чувствительности, которая определяется как дозой первичного инфекта, так и продолжительностью периода между первичным и повторным инфицированием. Имеет значение и количество МБТ при повторном инфицировании.

ПЧСТ при туберкулезе — тимус зависимый иммунологический феномен, который является специфическим. Главными клетками-эффекторами ПЧСТ являются Т-лимфоциты, кооперируются с В-клетками и макрофагами. Доказательством роли Т-лимфоцитов в реализации устойчивости к МБТ есть возможность пассивного переноса ПЧСТ от сенсибилизированных животных интактным. Считают, что развитие иммунитета при туберкулезе соединенный с функцией Т-хелперов 1-го типа и синтезом определенного профиля цитокинов — интерлейкин-2 (ИЛ), интерферон-у, ИЛ-12. Это определяет главную роль в иммунитете ПЧСТ. Однако нельзя отрицать и роли Т-хелперов 2-го типа, синтезирующих другие цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13) и усиливают антителообразования (синтез специфических антител). Эти типы иммунного ответа находятся во взаимной конкуренции, но не исключено их совместное участие в реализации специфического ответа на МБТ.

Выявление ПЧСТ возможно при проведении внутрикожной туберкулиновой пробы Манту. Она и сейчас не утратила своего диагностического значения, особенно для выявления поствакцинальных аллергии и виража, однако в настоящее время появились новые методы выявления ПЧСТ, основанные на определении реакции имунокомпетентных клеток на туберкулин: реакция бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ), ингибирования миграции лейкоцитов (НМЛ), цитотоксический эффект сенсибилизированных лимфоцитов на клетки-мишени (ЦТЛ).

Реакции, отражающие интенсивность ПЧСТ, наиболее выраженные на высоте вакцинного иммунитета как в эксперименте, так и у вакцинированных БЦЖ людей. ПЧСТ может быть подавлена применением препаратов, действующих на Т-лимфоциты. Преднизолон, имуран и другие приводят к резкому угнетению ПЧСТ и в свою очередь к ослаблению противотуберкулезного иммунитета и прогрессирования туберкулезной инфекции.

Гуморальные реакции. Также развиваются в организме человека в результате инфицирования МБТ.

Широкий спектр противотуберкулезных антител обусловлен сложностью антигенной структуры МБТ. При этом следует отметить низкий уровень антител при туберкулезе, несмотря на выраженные антигенные свойства МБТ. Считают, что ПЧСТ индуцируется белковыми компонентами, а антителообразования — как белковыми, так и липополисахаридный фракциями. Это является причиной разнообразия специфических противотуберкулезных антител. До сих пор не определена сущность антителообразования в механизме противотуберкулезной устойчивости. Четко установлено, что антителам не свойственный защитный эффект, то есть предварительное введение их здоровому животному не предотвращает развития туберкулезной инфекции.

Установлено, что специфические противотуберкулезные антитела способны усиливать фагоцитоз. Таким образом, преимущественно клеточный характер противотуберкулезного иммунитета дополняется гуморальным звеном, которая определяет кооперацию Т-, В-лимфоцитов и фагоцитирующих клеток.

Высокий уровень антител, который имеет место при хронических формах туберкулеза, может неблагоприятно влиять на течение туберкулезного процесса. Кроме того, доказано, что антитела участвуют в комплексообразовании, высокий уровень которого нарушает трофику тканей и способствует их некротизуванию. Существует зависимость частоты выявления антител в продолжительности туберкулезного процесса. Антитела определяются чаще всего у больных с фиброзно-кавернозной формой процесса, и значительно реже — у лиц с "малыми" формами. На основании этих данных можно сделать вывод, что антитела при туберкулезе свидетельствуют о продолжительности антигенного воздействия.

Фагоцитоз

В противотуберкулезной защите очень велика роль фагоцитов, особенно макрофагов, тесно взаимодействуют с лимфоцитами. Сенсибилизированные лимфоциты осуществляют специфическое влияние на макрофаги с помощью синтезируемых ими цитокинов, благодаря чему макрофаги и другие фагоцитирные клетки привлекаются в очаг повторного вторжения МБТ, усиливается их способность к перевариванию гиоглиненю МБТ, подавляется рост МБТ в очаге воспаления. Этот эффект лимфоцитов специфический.

В свою очередь контакт фагоцитирующих клеток с МБТ сопровождается синтезом цитокинов (провоспалительного, противовоспалительного действия), которые обеспечивают клеточную взаимодействие при развитии реакций противотуберкулезного иммунитета. В макрофагах резко усиливаются метаболические процессы, ферментативная активность (гидролазы, протеазы, фосфолипазы и др.). Макрофаги неоднородны по своей значимости. Некоторые осуществляют активный фагоцитоз или выполняют синтетическую функцию, обеспечивающую межклеточное взаимодействие. Существенная роль уделяется их способности к выводу иммунных комплексов из организма.

Результат взаимодействия между МБТ и макрофагами зависит от функционального состояния последних, а именно от их способности синтезировать гидролитические ферменты, цитокины, метаболиты кислорода. Угнетение фагоцитарной и секреторной способности макрофагов, еще может иметь место при иммунодефицитных состояниях различного генеза (облучение, интоксикация, иммуносупрессивная терапия и т.д.), способствует персистенции МБТ.

Клетки эндотелия кровеносных сосудов

В развитии иммунного ответа на МБ1 участвуют и клетки эндотелия кровеносных сосудов, выделяют биологически активные вещества: адгезивные молекулы, различные цитокины факторы роста. Они обеспечивают взаимодействие эндотелия с другими клеточными элементами (Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилоциты, тромбоциты). В последние годы клеткам эндотелия отводится существенная роль как в реализации защитных реакций, так и в иммунопатологических процессах.

Состояние, возникающее после вакцинации БЦЖ или после первичного инфицирования, не определяет абсолютной устойчивости против МБТ. Интенсивность противотуберкулезной защиты зависит как от характера антигенного воздействия (вид возбудителя, вирулентность, массивность) так и от состояния макроорганизма, в первую очередь от состояния иммунной системы (наличия врожденного иммунодефицита), а также факторов, которые могут вызвать вторичную ее дефектность: облучение, употребление имуноденресантов, интоксикация. Играют роль другие факторы: состояние нервной, эндокринной систем, характер обменных процессов и др.

Долгое время считалось, что иммунитет при туберкулезе носит "нестерильный" характер. Это основывалось на том, что для поддержания иммунитета необходимо обязательные наличие в организме МБТ или их субстанций. Однако исследования многих авторов к вели, что для поддержания иммунитета наличие живых микроорганизмов не нужно.

Иммунологическая память

Это сохранение антигенных детерминант на клеточных элементах крови и в сыворотке крови (М. М. Авербах). В механизме поддержки иммунитета этот феномен играет большую роль.

Серьезной проблемой фтизиатрии является широкое инфицирование практически здорового населения; большинство лиц туберкулинпозитивные, что свидетельствует о наличии персистирующей туберкулезной инфекции. Очень важное значение имеет выявление среди них групп риска, в которых возможно развитие заболевания. Нужны критерии определения активации старых очагов, в которых могут храниться МБТ в той или иной форме.

Многие авторы связывают заболевания туберкулезом и реактивации туберкулезной инфекции со снижением естественной сопротивляемости и приобретенного противотуберкулезного иммунитета. В клинике нет возможности оценить состояние иммунной системы к заболеванию, поэтому нельзя с полной достоверностью совместить развитие патологии с начальными нарушениями иммунной системы.

Однако известно, что более высокая заболеваемость туберкулезом встречается у больных диабетом, у переболевших корью, у ВИЧ-инфицированных, то есть у лиц с нарушениями в иммунной системе. Проблема иммунодефицита актуальна также потому, что значительно увеличивается число больных туберкулезом среди лиц, злоупотребляющих наркотиками.

Различная степень естественной устойчивости к туберкулезной инфекции различных видов животных и человека связана с генетическими факторами, определяющими разную склонность к заболеваемости разных людей. Выполнено достаточно много исследований, доказавших ассоциации генов НLА-системы с устойчивостью к туберкулезу. Показано, что неблагоприятное течение туберкулезного процесса чаще встречается у лиц с БК-2 антигенами, благоприятный — с ОК.-3. Гены НLА-комплекса I и II классов являются важными факторами, определяющими патогенез туберкулеза, контролируя устойчивость и восприимчивость к туберкулезной инфекции.

Читайте также: