Реактивация латентной инфекции что это

Обновлено: 25.04.2024

В чем трудности диагностики ЦМВ? Каков механизм заражения ЦМВИ? В последние годы отмечена тенденция к увеличению среди беременных частоты вирусных инфекций и возросла их способность, при определенных условиях, к эпидемическому распространению.

В чем трудности диагностики ЦМВ?
Каков механизм заражения ЦМВИ?

В последние годы отмечена тенденция к увеличению среди беременных частоты вирусных инфекций и возросла их способность, при определенных условиях, к эпидемическому распространению.

Особое значение приобретает проблема цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) при беременности, вследствие того что цитомегаловирус (ЦМВ) может явиться причиной акушерской патологии, эмбрио- и фетопатий, внутриутробной и перинатальной инфекции [1].

Наличие латентных форм ЦМВИ с атипичным течением, инаппарантными проявлениями и поражением тканей органов представляет большие трудности для своевременного распознавания инфекции и является причиной диагностических ошибок.

Среди родившихся живыми 0,2-2,2% детей внутриутробно инфицированы цитомегаловирусом. Внутриутробная ЦМВИ, вне зависимости от формы заболевания, может представлять опасность вследствие поражения ЦНС и привести к возникновению психомоторных нарушений, умственной отсталости детей даже через несколько лет после родов [2].

Беременным принадлежит значительный процент в эпидемиологии ЦМВИ, которая обнаруживается у них в два раза чаще, чем краснуха.

ЦМВИ может способствовать развитию осложнений во время беременности, родов и в послеродовом периоде. Акушерская патология наиболее часто проявляется в виде спонтанных выкидышей, мертворождений, рождения нежизнеспособных детей [3, 4, 11].

Проблема изучения цитомегаловирусной инфекции и ее влияния на течение и исход беременности, разработка основ комплексной профилактики и лечения крайне актуальны и особенно важны для практического здравоохранения.

Цитомегаловирус является крупным ДНК-геном со сравнительно низкой вирулентностью и особой способностью к резкому подавлению клеточного иммунитета.

Воздействия экзо- и эндогенных факторов приводят к снижению иммунитета и, соответственно, к активации хронической цитомегаловирусной инфекции.

Источниками инфекции могут являться носители ЦМВ, их биологические жидкости и выделения: кровь, моча, слезы, слюна, грудное молоко, спинномозговая жидкость, амниотическая жидкость, вагинальное отделяемое, слизь из носоглотки, сперма, фекалии и др.

Особый тропизм ЦМВ проявляет к слюнным железам. Отсюда реальная возможность передачи ЦМВ от матери к ребенку при поцелуях. Имеется прямая корреляционная зависимость между инфицированием цитомегаловирусом и сексуальной активностью партнеров.

С учетом возраста и интимности контактов между людьми выявляются две волны атаки ЦМВИ: первая достигается к трехлетнему возрасту, вторая — к периоду половой зрелости.

В большинстве случаев имеет место бессимптомное вирусоносительство или субклиническая, инаппарантная, хроническая инфекция, которая вне иммунодепрессии не вызывает никаких субъективных нарушений или объективных клинических проявлений. Длительной (нередко пожизненной) латенции способствует внутриклеточное сохранение ЦМВ в лимфоцитах, где он надежно защищен от действия специфических антител и интерферона.

Морфологические изменения проявляются в виде комплексов из цитомегалических клеток (ЦМК) и интерстициальной лимфогистиоцитарной инфильтрации [3].

Цитомегалические изменения наиболее часто наблюдаются в слюнных железах, легких, почках и головном мозге.

Описаны локальные цитомегалические повреждения глаз (хореоретиниты), кишечника (колиты), кожи (дерматиты), надпочечников, легких, почек, головного мозга [3].

Вопрос о влиянии срока беременности на передачу инфекции от матери к плоду остается открытым. Считается, что наибольшую угрозу для плода представляет развитие цитомегаловирусной инфекции в первой половине беременности.

Реактивация латентной инфекции ведет к передаче вируса от матери к плоду в 0,15%–0,36% случаев [5].

Возможно несколько путей передачи инфекции от матери к плоду:

трансплацентарный;
через инфицированные выделения в родовом канале;
кормление инфицированным материнским молоком.

Трансплацентарная передача ЦМВИ наиболее часто приводит к инфицированию плода [7].

Цитомегаловирус от матери может проникать через плаценту в любом сроке беременности и вызывать поражение плода.

Цитомегаловирусная инфекция у беременных может быть первичной или рецидивирующей. Первичное материнское заражение ЦМВ, возникшее во время беременности, лучше всего диагностируется при изучении сероконверсии антител к ЦМВ. Присутствие антител IgG и IgM можно считать свидетельством первичной материнской инфекции. Рецидивирующая ЦМВ-инфекция во время беременности включает в себя как реактивацию собственного штамма ЦМВ, так и возможную реинфекцию новым штаммом вируса [9].

В большинстве случаев, в популяциях с высоким превалированием антител к ЦМВ, развитие ЦМВИ во время беременности скорее происходит в результате реинфицирования.

Врожденная ЦМВИ возникает либо после первичной инфекции, либо в результате обострения хронической. Более тяжелые последствия наблюдаются в период беременности при первичной инфекции.

При беременности в условиях иммунодефицита возникает неспецифическая депрессия иммунной системы. При ЦМВИ больше всего страдает клеточный иммунитет. Именно характер сдвигов в системе клеточного иммунитета во многом определяет течение и исход цитомегалии.

В ответ на внедрение вируса происходит выработка антител. При цитомегалии комплиментсвязывающие антитела сохраняются на протяжении всей жизни, что позволяет установить случаи имевшего в прошлом заболевания. Очевидно, что специфические антитела важны при защите против цитомегаловируса.

Антитела класса IgG свидетельствуют о том, что женщина ранее встречалась с инфекцией. Беременные имеют более интенсивную и длительную реакцию IgG. Высокие показатели титров антител свидетельствуют об активизации хронического процесса.

Отсутствие IgG в пуповинной сыворотке или сыворотке крови новорожденного исключает врожденную ЦМВИ, в то время как их присутствие может означать пассивный перенос от матери к плоду.

Значительно более высокий уровень IgG у новорожденного, чем у матери, может свидетельствовать о врожденной инфекции.

При исследовании в первые шесть месяцев жизни ребенка врожденная ЦМВИ исключается, если уровень IgG будет постепенно снижаться. Наличие IgМ в сыворотке крови характеризует первичную инфекцию. Антитела IgМ сохраняются в крови от 12 до 18 недель от начала первичной инфекции.

Антитела класса IgM через плаценту не переходят, их синтез осуществляется плодом и новорожденным в ответ на антигенное раздражение.

Механизм передачи ЦМВ предполагает тесный контакт между беременной (родильницей) и плодом (новорожденным). После беременности и родов ЦМВ можно найти почти во всех жидкостях тела, особенно в цервико-вагинальных выделениях и в грудном молоке, что может явиться источником пери- и постнатальной передачи ЦМВ от матери к новорожденному.

Передача инфекции может произойти с кровью при гемотрансфузиях и парентеральных манипуляциях, а также через поврежденную кожу и мацерированные слизистые. Установлено, что интранатальная или ранняя постнатальная передача ЦМВИ происходит в 10 раз чаще, чем трансплацентарная.

В послеродовом периоде эпидемиологическая опасность для новорожденного сохраняется в случаях нарушения женщиной гигиенических норм, а также вследствие передачи вируса с грудным молоком (20% серопозитивных матерей имеют ЦМВ в грудном молоке и 30% из них могут выделять вирус в молоко в течение года после родов) [8].

Перинатальные и постнатальные проявления ЦМВИ у детей почти всегда протекают в легкой форме и асимптоматично.

Многообразие вариантов течения ЦМВИ у беременных связано в большинстве случаев с бессимптомной латенцией и полиморфизмом клинических проявлений заболевания.

Варианты течения ЦМВИ и широкий спектр их проявлений обусловлены сложностью взаимоотношений между ЦМВ и клеткой хозяина.

Нередко клинические симптомы проявляются в виде субфебрильной температуры, ринофарингита, кашля, развития мононуклеозоподобного синдрома.

Диапазон клинических вариантов варьирует от слабо выраженного сиалоаденита и благоприятно текущего мононуклеозоподобного заболевания (лимфоцитоз, атипичные мононуклеары) до тяжелых поражений печени, легких и мозга.

У беременных симптоматическая ЦМВИ обычно проявляется в форме синдрома мононуклеоза, что подтверждается наличием лимфоцитоза, присутствием антител ЦМВ IgG и IgM в сыворотке и культуры ЦМВ в крови, моче, слюне, цервикальных выделениях.

Мононуклеозоподобный синдром характеризуется продолжительной лихорадкой, ознобами, быстрой утомляемостью, болями в мышцах, головными болями, встречается чаще у молодых людей [6].

У беременной женщины наиболее часто происходит обострение хронической ЦМВИ, которая, как правило, не имеет явных клинических проявлений. Однако у данной категории женщин в анамнезе нередко имеются указания на привычное невынашивание или неразвивающуюся беременность, мертворождения, рождение нежизнеспособных детей, а также детей-инвалидов с врожденными пороками развития [11].

Инфицирование возможно в любом триместре, тем не менее наиболее тяжелые последствия возникают при первичной инфекции, возникшей у матери в течение первых 20 недель беременности. Вместе с тем даже при развитии первичной ЦМВИ во время беременности 90-95% женщин имеют шанс родить здорового ребенка [12].

Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция может приводить к рождению детей с тяжелыми неврологическими расстройствами, поражениями зрительного и слухового нервов.

Степень поражения плода зависит от срока инфицирования. Заражение на ранних сроках беременности чаще ведет к гибели плода и самопроизвольным выкидышам.

Дети с ЦМВИ (положительным IgM) от серопозитивных матерей имеют более низкий вес и рост при рождении, чем дети серонегативных матерей.

ЦМВ может инфицировать плаценту, плод, амниотическую жидкость. Вирусная культура и характерные цитомегалические клетки могут быть выявлены у плодов от женщин с активной первичной ЦМВИ. Однако наличие признаков или симптомов ЦМВ у плода не всегда является предвестником серьезного заболевания при рождении и в постнатальном периоде.

При выявлении симптомов болезни в течение первых трех недель жизни ребенка ЦМВИ может рассматриваться как врожденная, возникновение заболевания в более поздние сроки чаще характеризует приобретенную форму ЦМВИ (постнатальное инфицирование).

Врожденная ЦМВИ характеризуется, как правило, генерализованным поражением органов плода и целым комплексом клинических симптомов.

Для приобретенной формы ЦМВИ характерно латентное течение, преимущественно с локальным поражением слюнных желез.

У новорожденных, инфицированных внутриутробно, в 90% случаев не бывает симптомов при рождении, у 5-17% их них развиваются осложнения в более позднем периоде [6].

Развитие симптоматики у новорожденного с ЦМВИ коррелируется с симптомами, присутствующими при рождении.

Остальные дети с врожденной ЦМВИ совершенно асимптоматичны и выглядят при рождении здоровыми.

Клинические формы ЦМВИ могут иметь острое или хроническое течение.

По степени тяжести заболевания ЦМВИ выявляют:

легкую (в том числе стертые и субклинические формы инфекции), при которой поражения внутренних органов незначительны и не сопровождаются функциональными нарушениями (компенсация);
среднетяжелую, при которой имеется поражение внутренних органов, сопровождаемое функциональными нарушениями различной степени (субкомпенсация);
тяжелую, при которой резко выражена интоксикация и поражение внутренних органов сопровождается тяжелыми функциональными нарушениями (декомпенсация);

При тяжелом течении врожденной ЦМВИ смерть ребенка чаще наступает в первые дни и недели жизни; при легком — болезнь принимает волнообразное течение.

Следует отметить, что дети с врожденной или перинатальной активной цитомегалией чрезвычайно предрасположены к развитию бактериальных суперинфекций, что обусловлено в первую очередь иммунной недостаточностью.

Симптомы врожденной ЦМВИ включают признаки замедления внутриутробного развития, внутриутробную гипотрофию, конъюгационную желтуху, гепатоспленомегалию, интерстициальную пневмонию, нарушения мозгового кровообращения. Осложнения со стороны ЦНС также очень часты и проявляются у новорожденных повышенной сонливостью, плохим сосательным рефлексом, макро- и микроцефалией, гидроцефалией, порэнцефалией, хориоретинитом, сенсоневральной глухотой [4, 11].

Врожденная ЦМВИ может также иметь необычные проявления, такие как вентрикуломегалия, перивентрикулит или образование кист, гемолитическая анемия, петехии, геморрагическая пурпура, тромбоцитопения, хронический гепатит и асцит [3, 8].

Однако, несмотря на очень большое количество симптомов и осложнений, ассоциируемых с врожденной ЦМВИ, трудно предсказать физическое и интеллектуальное развитие ребенка, основываясь на симптомах, присутствующих при рождении.

Каждое из перечисленных клинических проявлений ЦМВИ заслуживает отдельного рассмотрения.

Гепатомегалия вместе со спленомегалией и петехиями является самым убедительным подтверждением болезни у детей с врожденной ЦМВИ. Обычно присутствуют явления гепатита с нарушениями функции печени (желтуха, гипербилирубинемия).

Функция печени, как правило, нормализуются в первые недели жизни.

Спленомегалия нередко может явиться единственным показателем врожденной ЦМВИ при рождении.

Петехии обычно носят преходящий характер и наблюдаются в течение двух-трех суток после рождения. При врожденной ЦМВИ чаще встречается комбинация петехий с гепатоспленомегалией и тромбоцитопенией.

При исследовании крови выявляется картина гипохромной анемии, эритробластоз, тромбоцитопения.

Врожденная ЦМВИ приводит к ухудшению зрения у 20% детей. Чаще всего наблюдается хориоретинит (односторонний или двусторонний), который может привести к слепоте. Однако врожденная ЦМВИ обычно не вызывает микроофтальмию или катаркту.

Микроцефалия может быть частично причиной замедленного развития новорожденного и сочетаться с внутричерепными кальцификатами, которые локализуются в перивентрикулярной структуре и ликворе.

Компьютерная томография является наиболее чувствительным методом для их определения. Ультразвук и рентгенография черепа относятся к менее чувствительным методам.

Многие дети с микроцефалией и внутричерепными кальцификатами имеют неврологические проявления.

У 10% детей с асимптоматичными проявлениями инфекции могут наблюдаться осложнения, даже в возрасте пяти–семи лет, чаще в виде сенсорной потери слуха, неврологических расстройств или умственного отставания. Половина детей с врожденной ЦМВИ имеют сочетанную потерю слуха. Глухота носит двухсторонний сенсоневральный характер. Нередко также диагностируются врожденные сердечно-сосудистые, гастроинтестинальные, мышечно-скелетные аномалии развития органов [7].

Таким образом, для беременных с цитомегаловирусной инфекцией должен быть предусмотрен комплекс диагностических, профилактических и лечебных мероприятий, направленных на уменьшение случаев возникновения врожденной цитомегаловирусной инфекции, что должно быть обязательным условием создания эффективной системы профилактики и охраны здоровья матери и ребенка.

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

ФГБУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ"

Герпетическая инфекция: механизмы латентности и реактивации. Возможности управления

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(1): 75‑80

Касихина Е.И., Глазко И.И., Чекмарев А.С. Герпетическая инфекция: механизмы латентности и реактивации. Возможности управления. Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(1):75‑80.
Kasikhina EI, Glazko II, Chekmarev AS. Herpetic infection: mechanisms of latency and reactivation. Potential to control the infection. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2014;12(1):75‑80. (In Russ.).

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

Проанализированы возможные механизмы регуляции латентного состояния и ограничения реактивации герпес-вирусов. Описаны взаимоотношения между герпес-вирусами и иммунной системой хозяина. Факторы, способствующие поддержанию латентной инфекции и реактивации вирусной репликации, активно обсуждаются. Одной из стратегий контроля за вирусной репликацией является применение ациклических нуклеозидов, в том числе валацикловира. Под наблюдением находились 10 женщин с рецидивирующим генитальным герпесом с явлениями стойкого генитального зуда. При применении комплексной противовирусной терапии с включением препаратов Вирдел (валацикловир) и Лавомакс (тилорона гидрохлорид) в течение 12 нед клинический эффект (отсутствие зуда) достигнут у 8 пациенток.

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

ФГБУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ"

В настоящее время для специалистов, занимающихся проблемами терапии инфекционных заболеваний, актуальными являются проблемы, связанные с персистенцией герпес-вирусных инфекций (ГВИ). Объясняется это широким распространением этой группы вирусов в человеческой популяции, несовершенством диагностики и неоднозначностью интерпретации лабораторных данных, внутриклеточной персистенцией возбудителей и их участием в процессах иммуногенеза.

Существуют разные формы взаимодействия ГВИ с организмом хозяина - острого периода с развитием характерных проявлений и последующим развитием инаппарантной (латентной) формы, отражающей хрупкий баланс между репликацией вируса и иммунным ответом хозяина. Механизмы, определяющие переход из острой фазы инфекции, когда вирус (вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов - ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ) не удается обнаружить в гомогенатах ганглия, пока не выяснены. Становление латентной инфекции связано со структурными изменениями в вирусном геноме: в регионарных сенсорных ганглиях вирусная ДНК сохраняется в виде эписом и только один ген транскрибируется постоянно. Это принципиально важное положение было установлено методами рестрикционного анализа и блоттинг-гибридизации и меченными 32Р вирусными ДНК при сравнении вирионной ДНК эталонного ВПГ-1. Уровень реактивации зависит, скорее всего, от количества латентных форм вирусных ДНК, находящихся в ганглиях, а также типоспецифических последовательностей в геноме вируса, которые определяют частоту реактивации и рецидивов в конкретной анатомической области [1]. У инфицированных серопозитивных лиц контроль над вирусной реактивацией осуществляется с помощью пожизненно присутствующих противогерпетических гаплотипоспецифических антител IgG и цитотоксических Т-лимфоцитов 3. Считается, что уровень вируснейтрализующих антител у практически здоровых лиц - величина довольно устойчивая, однако при нарушении стабильности в иммунной системе и вирусной реактивации при серологических исследованиях определяется повышение титров IgG. Примером является возрастзависимое снижение клеточного иммунитета, ассоциируемое с повышением специфических антител к ВПГ, цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) и вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) [5, 6]. Кроме того, данные клинико-лабораторных исследований реактивации ГВИ у пожилых людей показали, что рост титра специфических антител сопровождался значительным усилением транскрипции вирусного гена и количественным увеличением вирусной ДНК. При аналогичном исследовании образцов, полученных от молодых пациентов, уровни показателей вирусной активности и специфических антител были значительно ниже, чем у пожилых лиц [7, 8]. Изменение функции цитотоксических CD8 + Т-лимфоцитов может происходить на фоне эмоционального стресса, следствием которого являются репликация вируса и повышение уровня специфических антител [9, 10]. При обследовании астронавтов выявлены повышенные показатели транскрипции вирусного гена, вирусной нагрузки и усиление синтеза противогерпетических антител как результат стресса на космический полет [11, 12]. Как физический, так и психический стресс оказывают влияние на активность CD8 + T-лимфоцитов через высвобождение нейроэндокринных пептидов, а данный механизм может быть связующим звеном, контролирующим реактивацию латентной ВПГ-инфекции в симпатической нервной системе [13].

В настоящее время неизвестно является ли дисрегуляция Т-клеточного иммунитета ключевым моментом взаимоотношения герпетической инфекции и хозяина или могут играть роль иные процессы. Например, любой воспалительный неспецифический процесс, являющийся результатом клеточного стресса - реактивация ЦМВ, инфекция бактериальной этиологии, травма (операция, гипоксия и др.), приводит к активизации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и, как следствие, репликации ВПГ и появлению симптомов жжения и зуда [14, 15].

Герпес-вирусы рассматриваются как пожизненная инфекция. Для реализации этой цели ими используются разные механизмы манипуляции иммунными механизмами хозяина. Один из типичных примеров - молекулярная мимикрия: кодировка вирусами соответствующих клеточных интерлейкинов, хемокинов или хемокиновых рецепторов [16]. Другая стратегия уклонения от иммунной защиты хозяина осуществляется путем встраивания вирусного антигена в главный комплекс гистосовместимости инфицированных клеток [17]. Герпес-вирусы супрессируют или полностью ингибируют активность молекул I и II классов HLA-системы. Так, кодирование ВЭБ гена BNLF2a ослабляет антигенную презентацию и, следовательно, узнавание CD8 + T-лимфоцитами новых инфицированных клеток [18].

Длительное бессимптомное течение характерно и для ЦМВИ, к которой в настоящее время проявляется живой научный интерес. Источником ЦМВИ является человек, который может инфицироваться в разные периоды жизни. Так, если в возрасте 9 лет приблизительно 36% лиц ЦМВ-серопозитивны, то к 40 годам их число приближается к 60% [19]. Согласно данным литературы [20], женщины наиболее подвержены заражению ЦМВ, при этом процент инфицированных может варьировать от 45 до 100% и зависит от региона, расовой принадлежности и социально-экономического статуса. Иммунопатологические реакции при ЦМВИ весьма разнообразны и во многом определяют течение и исход инфекции. ЦМВ влияет на спектр экспрессии клеточных белков и цитокинов, что позволяет ему оказывать общее иммуносупрессивное воздействие на весь организм. При активной репликации вируса в клетках экспрессия генов ЦМВ вызывает нарушение транспорта и быстрое разрушение HLA-1, тем самым затрудняя презентацию антигена. Снижение активности Т-клеточного пула, в первую очередь цитотоксических СD8 + Т-лимфоцитов, приводит к подавлению нормального иммунного ответа хозяина на антигенный вызов не только ЦМВ, но и других представителей герпес-группы 23. Так, N. Khan и соавт. [22] показано, что Т-клеточный ответ на ВЭБ был существенно хуже у субъектов, инфицированных ЦМВИ. Кроме того, антигенспецифические CD8 + Т-лимфоциты могут продуцировать фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и γ-интерферон (γ-ИФН), способствующие развитию персистенции ЦМВ в макрофагах [24]. Результаты проведенных в последние годы исследований свидетельствуют о том, что реактивация латентной ЦМВИ может ухудшать состояние здоровья в пожилом возрасте [8, 25]. В работах P. Trzonkowski и A. Wikby и соавт. 28 выявлено, что повышение титра антител у пожилых людей к ЦМВ может быть напрямую связано с увеличением продукции цитокинов интерлейкина-6 (ИЛ-6) и ФНО-α. Высокий уровень специфических антител к ЦМВ также был ассоциирован с повышением уровня С-реактивного белка и поражением коронарных артерий [25]. ЦМВ и в большей степени ВЭБ причастны к развитию нарушений коронарного кровотока [29]. В работах последних 10 лет выявлено, что ВПГ-1 и ЦМВ ассоциированы с болезнью Альцгеймера у пожилых людей с нарушениями коронарного кровотока, а также развитием цереброваскулярного атеросклероза и метаболических нарушений 32. A. Aiello и соавт. [33] подтверждена роль латентной ЦМВИ как предиктора когнитивных нарушений наряду с такими факторами, как возраст, образование и состояние здоровья.

Представители герпес-группы не только ухудшают качество жизни, но и серьезно вмешиваются в функционирование репродуктивной системы мужчин и женщин. Сочетанную инфекцию ВПГ-1, ВПГ-2 и ЦМВ рассматривают как один из этиологических факторов хронических вульвовагинитов, цервицитов, эндометритов 35. ГВИ способствуют формированию аутопроцессов в органах малого таза (эндометриоз, хронический эндометрит) [37]. В присутствии ВПГ-2 увеличивается вероятность развития диспластических процессов в многослойном плоском эпителии с формированием внутриэпителиальной цервикальной неоплазии [38].

Асимптоматическое течение чаще характерно для мужчин и людей, имеющих антитела к ВПГ-1. Это может указывать на тот факт, что предшествующее инфицирование ВПГ-1 может снижать вероятность развития симптоматических форм инфекции ВПГ-2. Считается, что в 70% случаев передачи ВПГ-2 связаны с заражением и реактивацией вируса при асимптоматических и субклинических формах заболевания [1]. Одним из вариантов течения генитальной герпетической инфекции у женщин является бессимптомное выделение вируса (ЦМВ, ВПГ-1, ВПГ-2), чередующееся с появлением минимальных клинических проявлений в виде симптомов упорного зуда и раздражения в области наружных половых органов. В настоящее время нет единых трактовки патогенеза и тактики терапии для купирования зуда и жжения, возникающего при вирусном микстинфицировании гениталий.

Лечение больных с рецидивирующим герпесом включает использование аналогов нуклеозидов, в том числе валацикловира в эпизодическом и превентивном (супрессивном) режиме. Эпизодическая терапия подразумевает пероральный прием препарата в момент обострения инфекции. Для большинства больных с частыми рецидивами превентивная профилактическая терапия более целесообразна, чем эпизодическое лечение. Ежедневный прием в непрерывном режиме иногда в течение нескольких лет предусматривает применение валацикловира в связи с самой удобной схемой дозирования. На фоне лечения валацикловиром предотвращаются рецидивы инфекции, вызываемой ВПГ, или задерживается их возникновение на 71-85% (анализ соотношения опасностей) по сравнению с плацебо 39. Валацикловир традиционно используется в мировой практике для лечения инфекций, вызванных ВПГ, ВВЗ и профилактики ЦМВИ, в том числе у иммуносупрессированных лиц [44, 45]. В 2013 г. на отечественном рынке появился новый препарат валацикловира - Вирдел таблетки 500 мг компании STADA. Анализ эффективности супрессивной терапии валацикловиром, проведенный О.И. Летяевой и соавт. [42], показал улучшение иммунологических показателей у 87,5% женщин с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией.

Нами были обследованы 10 женщин 27-35 лет с жалобами на жжение и зуд в области гениталий. Большинство пациенток первоначально расценивали данную симптоматику как проявления аллергического контактного дерматита и безуспешно применяли топические глюкокортикостероидные средства. Кроме того, 80% женщин предъявляли жалобы на слабость, головную боль, быструю утомляемость. В анамнезе у 3 пациенток были привычное невынашивание беременности и циститы, у 50% - бактериальный вагиноз, у 1 - эндометриоз, у 2 - остроконечные кондиломы перианальной области.

Лечение включало комбинированное использование химиопрепаратов с разыми механизмами противовирусного действия: валацикловир (Вирдел) по 500 мг ежедневно в течение 12 нед и тилорон (Лавомакс 125 мг), согласно рекомендуемой схеме по 1 таблетке первые 2 сут, затем через 1 сут, на курс 20 таблеток. Комплексная терапия также включала препараты магния, растительные адаптогены и интравагинальное применение вагинальных суппозиториев, содержащих фиксированную комбинацию хлоргексидина и декспантенола (Депантол) в течение 10 сут во II фазу менструального цикла в течение 3 циклов.

Выводы

Деликатный баланс между латентностью и реактивацией - уникальное достижение эволюции.

У хозяина с нормальным иммунным ответом на присутствие вируса в организме формируются продолжительные взаимоотношения без волнообразного течения процесса. Тем не менее средовые провоцирующие факторы, нарушающие этот баланс, или любая причина, приводящая к иммуносупрессии, обусловливают развитие обострения вирусного заболевания.

Учитывая иммуносупрессивные свойства герпес-вирусов, экспансию штаммов, резистентных к противовирусным препаратам и ускользающих от адаптивных иммунных механизмов хозяина, а также высокую частоту встречаемости вирусных микстинфекций, актуальным становится поиск новых направлений терапии и профилактики герпетических инфекций. В этом отношнии комбинация Вирдела (валацикловир) и Лавомакса (тилорон) представляется средством выбора для достижения и контроля латентной формы заболевания.

Как известно, при хронической вирусной инфекции для персистирования вирусы используют различные механизмы, среди которых наиболее важными являются нецитопа тический способ репликации в клетках организма хозяина и возможность формирования латентного состояния, позволяющего вирусу избегать иммунного надзора [5]. В последние годы благодаря достижениям молекулярной биологии латентная вирусная инфекция привлекает все большее внимание. Классическим примером латентной инфекции является вирус простого герпеса, который, как установлено, может длительное время сохраняться в клетках нервной системы, не экспрессируя свои антигены, что делает его недоступным для иммунной системы [36]. В настоящее время возможность формирования латентной инфекции установлена и для вируса гепатита В (HBV). Клинико-биологическое значение и механизмы формирования латентной HBV инфекции, а также трудности ее диагностики изучаются в настоящее время достаточно интенсивно и являются предметом дискуссий. В данном обзоре мы попытались представить современное состояние этой проблемы.

До настоящего времени хроническая HBV инфекция определялась как наличие в сыворотке крови поверхностного антигена HBV (HBsAg) в течение более 6 мес. после инфицирования, при этом термин "хроническая инфекция" включает в себя различные варианты сосуществования микро- и макроорганизмов. При HBV инфекции спектр и выраженность клинических проявлений зависят от взаимоотношений вируса и иммунной системы хозяина, варьируя от бессимптомного носительства вируса до тяжелого поражения различных органов и систем, прежде всего печени, но при всех формах хронической HBV инфекции обязательным ее условием являлось наличие в сыворотке крови HBsAg. Исчезновение HBsAg и появление антител к нему рассматривалось как признак освобождения организма от вируса, т.е. прекращения инфекции.

Однако в последние годы установлено, что у ряда больных, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК вируса (HBVDNA) [6, 30, 31, 39]. При этом в сыворотке либо выявляли маркеры перенесенной HBV инфекции (антитела к антигенам вируса, прежде всего "изолированные" anti-HBc), которые, как теперь считают, могут быть признаком хронической латентной HBV инфекции, либо имело место отсутствие всех маркеров HBV (серонегативная инфекция) [8, 24, 31]. Клинико-морфологические исследования более ранних лет свидетельствовали об идентичности активности и стадии печеночного процесса у больных хроническими заболеваниями печени с наличием "изолированных" anti-HBc и у больных с HBs-антигенемией [1]. Отсутствие сывороточных маркеров персистирования вирусной инфекции (HBsAg и/или HBeAg) при сохранении вируса в организме объясняют двумя основными причинами: очень низкой репликативной активностью вируса, вследствие чего экспрессия вирусных антигенов значительно подавлена [23]; и наличием мутаций в геноме вируса, ведущих к нарушению синтеза вирусных антигенов, а также изменению их структуры, прежде всего HBsAg (HBsAg-мутантный штамм), что препятствует выявлению антигенов в крови доступными тест-системами [9]. Механизмы развития низкоуровневой репликации HBV остаются неизученными, хотя известно, что суперинфекция вирусом гепатита D и/или С может оказывать ингибирующее влияние на репликацию HBV, что приводит к снижению уровня виремии HBV и клиренсу HBeAg, а в случае с HCV клиренсу не только HBeAg, но и HBsAg [2, 21, 32, 34]. Также отмечено, что алкоголь может вмешиваться в механизмы репликации вируса, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, часто единственным маркером хронической HBV инфекции являются anti-HBc [25]. Аналогичное влияние на HBV характерно, в ряде случаев, и для вируса иммунодефицита человека (HIV). Так, в одном из исследований у 43% HIV-инфицированных в крови выявлялись anti-HBc, как единственный маркер сопутствующей HBV инфекции, при этом у 90% из них в сыворотке определялась HBVDNA [17].

В отсутствие других факторов большое значение в формировании низкоуровневой репликации HBV отводят мутациям в различных участках генома вируса, прежде всего в области перекреста С и Х генов, ответственных за репликацию вируса [28, 29].

В связи с этим возникает вопрос о роли латентной HBV инфекции в развитии хронических диффузных поражений печени. Ряд авторов отмечают, что наличие латентной HBV инфекции у больных хроническим гепатитом С связано с более тяжелым течением болезни и низким ответом на противовирусную терапию [7, 15, 40]. Улиц с алкогольным поражением печени наличие "изолированных" anti-HBc обусловливает неблагоприятный прогноз вследствие повышенного риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [3].

Несомненным фактом является то, что больные латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса и отвечать за развитие посттрансфузионного гепатита и инфицирование реципиентов донорских органов, особенно печени. Так, отмечены случаи, когда переливание крови и трансплантация органов от anti-HBc/anti-HBs позитивных доноров приводит к инфицированию реципиентов [10, 14, 18, 38]. Это связано с тем, что скрининг на HBV основывается на выявлении HBsAg, который не обнаруживается в случаях латентной инфекции, а также с тем, что обычные методы ПЦР не способны выявлять низкий уровень виремии. Широко обсуждается роль латентной HBV инфекции в развитии цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Установлено, что, несмотря на клиренс HBsAg, возможно прогрессирование болезни вплоть до гепатоцеллюлярной карциномы [19, 26, 27, 33]. Если развитие гепатоцеллюлярной карциномы объясняют интеграцией генома вируса в геном клеток печени с последующей активацией про-онкогенов и подавлением опухоль-супрессорных генов, главным образом р53 (один из возможных механизмов развития рака печени), то патогенез повреждений печени при латентной вирусной инфекции остается неясным. В ряде исследований у больных с поражением печени неизвестной этиологии, имеющих признаки умеренной и высокой активности воспалительного процесса и далеко зашедшего фиброза в отсутствие серологических маркеров HBV инфекции, при использовании высокочувствительных методов ПЦР - "nested" PCR - в сыворотке выявлялась HBVDNA, а при иммунногистохимическом исследовании в ткани печени - антигены HBV [11]. Это позволяет обсуждать роль латентной HBV инфекции в развитии криптогенных поражений печени, хотя сами авторы не исключают этиологическое значение еще неизвестных гепатотропных вирусов.

Известно, что длительная иммунносупрессивная терапия (химиотерапия опухолей, лечение аутоиммунных заболеваний, профилактика реакции отторжения трансплантата), прежде всего применение глюкокортикостероидов, может привести к реактивации латентной HBV инфекции, вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом [16, 20, 22, 35]. В патогенезе реактивации латентной HBV инфекции на фоне иммунносупрессивной терапии основное значение придают действию глюкокортикостероидов. Так, известно, что геном HBV содержит глюкокортикоид-чувствительные участки, активация которых усиливает репликацию вируса, продукцию и экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов [12,37]. При этом поражение печени в ходе терапии глюкокортикостероидами обусловлено прямым цитопатическим действием вируса - усиленный синтез вирусных антигенов, прежде всего HBsAg, приводит к их избыточному накоплению в цитоплазме клеток печени, с последующей дистрофией, некрозом гепатоцитов и развитием тяжелого холестатического поражения печени. В качестве примера можно привести особую клиническую форму хронического гепатита В - фиброзирующий холестатический гепатит, развивающийся у лиц, которым после трансплантации печени длительно проводят иммунносупрессивную терапию глюкокортикостероидами [4,13]. Эта форма хронического" гепатита В по своим клинико-морфологическим признакам похожа на поражение печени при дефиците а l-антитрипсина, что, по-видимому, связано с общностью генеза поражения гепатоцитов: в первом случае в клетке накапливается HBsAg, во втором а l-антитрипсин. Поражение печени возможно и при резкой отмене глюкокортикостероидов, когда на фоне прекращения иммунносупрессивного действия глюкокортикостероидов и в ответ на повышенную экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов, прежде всего HBcAg, происходит иммунноопосредованный цитолиз гепатоцитов цитотоксическими лимфоцитами - так называемый синдром "рикошета".

"HBsAg-мутантная" инфекция (при которой в крови циркулирует структурно-измененный поверхностный антиген) представляет серьезную опасность для населения. Во-первых, она является потенциальным источником заражения реципиентов крови и донорских органов, так как во многих странах мира HBsAg является основным и единственным скрининговым маркером HBV-инфекции. Во-вторых, "HBsAg-мутантный" штамм является серьезной проблемой для программ вакцинации, так как вакцин-индуцированные антитела не обеспечивают иммунитет от инфицирования HBsAg-мутантным штаммом ("вакцин-ускользающий штамм"). У таких пациентов, несмотря на наличие в сыворотке anti-HBs, инфицирование такими штаммами может вызвать гепатит В. Данный штамм может также привести к реинфицированию печени в посттрансплантационном периоде, несмотря на профилактику специфичным иммуноглобулином (HBIg), который представляет собой поликлональные антитела к основным эпитопам поверхностного антигена HBV. Вследствие изменения структуры поверхностного антигена у HBsAg-мутантного штамма, антитела неспособны нейтрализовать вирус и предотвратить развитие инфекции.

Таким образом, анализ результатов исследований, посвященных этой проблеме, позволяет охарактеризовать латентную HBV инфекцию как гепатит В с наличием показателей репликации вируса (обнаружение HBV DNA в сыворотке крови и/или ткани печени) при отсутствии других серологических маркеров, указывающих на персистирование вируса (прежде всего негативный результат выявления HBsAg). Можно выделить два варианта латентной HBV инфекции. При первом, низкий уровень репликации HBV и, как следствие, пониженный синтез и экспрессия вирусных антигенов обусловлены влиянием ряда факторов: адекватного ответа иммунной системы; ингибирующего влияния на HBV других вирусов /HCV, HDV, HIV/; мутаций в определенных участках генома вируса, ответственных за его репликативную активность. При втором варианте репликация вируса не подавлена, HBsAg синтезируется и экспрессируется, но не выявляется современными коммерческими тест-системами вследствие мутаций, изменяющих структуру его основных детерминант.

В настоящее время можно считать установленными следующие факты, имеющие значение для клинической практики:

До настоящего времени остаются неясными патогенетические механизмы развития поражений печени при латентной HBV инфекции. Каким образом столь низкая репликативная активность вируса может вызывать воспалительные изменения в печени? Служит ли выявление латентной HBV инфекции у больных с криптогенными заболеваниями печени доказательством ее этиологической роли или она лишь фон, пусть и неблагоприятный, на котором реализует свое действие какой-либо еще неизвестный агент? Кроме того, требует своего изучения и возможная триггерная роль латентной HBV инфекции в развитии аутоиммунного гепатита, при котором могут выявляться антитела к HBV, в том числе "изолированные" anti-HBc.

Учитывая возросшее значение и роль латентной HBV инфекции в развитии поражений печени, весьма актуальной становится разработка доступных, воспроизводимых и чувствительных способов ее диагностики. Появление в широкой клинической практике диагностических препаратов, способных выявлять мутантные формы вируса гепатита В и его антигены, способствовало бы более углубленному изучению патогенетических механизмов формирования латентной HBV инфекции и ее роли в развитии болезней печени.

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

Заражение вирусом гепатита В (HBV) может быть причиной серьезной реактивации и даже смерти у пациентов с онко-гематологическими заболеваниями, а также у больных после трансплантации костного мозга. Представлены 3 клинических наблюдения реактивации HBV-инфекции у больных В-клеточной лимфомой с развитием печеночно-клеточной недостаточности, которые удалось купировать с помощью нуклеозидных аналогов. Обсуждаются способы профилактики и лечения реактивации HBV-инфекции у больных с лимфомами, получающих химиотерапию.

Ключевые слова: HBV-инфекция, реактивация, В-клеточная лимфома, химиотерапия, иммуносупрессивная терапия, нуклеозидные аналоги, ламивудин, энтекавир.

Для корреспонденции:

Лопаткина Татьяна Николаевна, канд. мед. наук, доц. каф. терапии и профзаболеваний ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Адрес: 119992, Москва, ул. Россолимо, д. 11

Заражение вирусом гепатита В (HBV) нередко является причиной серьезных осложнений и даже смерти у больных с опухолевыми заболеваниями, особенно с гематологическими опухолями, получающих химиотерапию или перенесших трансплантацию костного мозга. Известно, что частота реактивации HBV-инфекции у больных, получающих химиотерапию, достигает 36,8 %, у 13 % больных может развиться острая печеночная недостаточность, а 5,5 % погибают от заболеваний печени. Особенно высока вероятность реактивации HBV-инфекции при длительной иммуносупрессии и использовании при иммуносупрессии или химиотерапии глюкокортикостероидов и ритуксимаба [1–3].

Признаки реактивации HBV-инфекции

Реактивация HBV-инфекции оценивается по ряду признаков. Это, во-первых, развитие гепатита с повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови более чем на 1 log₁₀ копий/мл от исходного уровня, во-вторых, абсолютное увеличение вирусной нагрузки свыше 6 log₁₀ копий/мл или конверсия HBV ДНК в сыворотке крови из отрицательной в положительную.

На 2-й стадии реактивации происходит восстановление иммунной системы после отмены химиотерапии и наступает разрушение гепатоцитов, инфицированных HBV. Нарастает уровень АЛТ в сыворотке крови, в ткани печени у большинства больных развиваются массивные некрозы, которые сопровождаются выраженной желтухой и признаками декомпенсации заболевания печени. Реактивация HBV-инфекции протекает в виде острого вирусного или даже фульминантного гепатита с классическими признаками, включающими слабость, анорексию, желтуху, асцит и коагулопатию. Могут появиться признаки печеночной энцефалопатии, печеночно-клеточной недостаточности, не исключен летальный исход. У некоторых больных на короткий период времени может снизиться уровень HBV ДНК в сыворотке крови. У отдельных больных клиническая картина реактивации HBV-инфекции проявляется рецидивом активности хронического гепатита В с повышением активности АЛТ не менее чем в 3 раза от исходного уровня, что фиксируется при повторном исследовании с интервалом в 5 дней. У части больных реактивация HBV-инфекции может протекать бессимптомно с повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови, но при отсутствии клиники острого гепатита.

На 3-й стадии реактивации наступает реконвалесценция, отмечается клиническое разрешение гепатита и возврат к исходным маркерам HBV. У больных с тяжелым течением 2-й стадии реактивации HBV-инфекции реконвалесценция может не наступить, у них проявляются клиника хронического гепатита В и нарушение печеночно-клеточной функции [4].

Для верификации реактивации HBV-инфекции необходимо исключить другие причины гепатита, в том числе суперинфекцию другими вирусами (например, острого гепатита А, гепатита дельта, цитомегаловируса, вирусов простого герпеса, опоясывающего герпеса, Эпштейна-Барр или аденовируса), лекарственное поражение печени, синдром обструкции синусоидов, обусловленный применением ряда химиотерапевтических препаратов, реакцию отторжения трансплантата и наличие прямого опухолевого поражения печени. Прерывание противоопухолевой химиотерапии вследствие реактивации HBV-инфекции снижает общую выживаемость больных [4, 5].

Следует отметить, что реактивация HBV-инфекции отмечается у больных хроническим HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным гепатитом В, а также на стадии неактивного носительства HBsAg – самой частой формы хронической HBV-инфекции (обнаруживается у 60–70 % лиц с HBsAg в крови). Для нее характерны:

– стойко нормальный уровень трансаминаз в сыворотке крови;
– отсутствие HBeAg и наличие HBeAb в сыворотке крови;
– низкая репликативная активность вируса с уровнем HBV ДНК в сыворотке крови менее 2000 МЕ/мл (менее 10 000 копий/мл);
– минимальные признаки активности печеночного процесса по данным морфологического исследования (индекс гистологической активности менее 6 баллов по шкале Knodell или Ishak).

Данная категория больных имеет относительно благоприятный прогноз (очень низкий риск прогрессирования заболевания, развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и печеночной летальности) и не нуждается в противовирусной терапии. Стойко нормальный уровень АЛТ в течение длительного периода и низкая вирусная нагрузка снижают настороженность врача в отношении данных больных, однако под влиянием экзогенной иммуносупрессии, химиотерапии, лечения стероидами и биологическими препаратами, злоупотребления алкоголем возможна реактивация вируса и развитие острого гепатита тяжелого течения с осложнениями.

Вирусологическая и клиническая реактивация латентной HBV-инфекции отмечена при ряде клинических состояний (злокачественные гематологические заболевания, ВИЧ-инфекция, трансплантация костного мозга и органов и др.). Появление новых лекарственных препаратов иммуносупрессивного действия, таких как моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб), CD52 (алемтузумаб), ФНО-альфа (инфликсимаб), широко применяемых при различных заболеваниях, также несет повышенный риск реактивации скрытой HBV-инфекции с развитием острого гепатита [11–13].

Факторы риска реактивации HBV-инфекции

Факторы риска реактивации HBV-инфекции определяются вариантом злокачественного заболевания и, особенно, проводимой иммуносупрессивной терапией. Наиболее высокому риску подвержены больные с лимфомой, однако имеются данные о возрастающем риске реактивации среди больных с солидными опухолями. Так, реактивация HBV-инфекции в период химиотерапии отмечена у 41–56 % больных раком легкого с маркерами HBV [14, 15], а также у 36 % больных с гепатоцеллюлярной карциномой, получающих системную химиотерапию. Противоречивы данные о реактивации инфекции после химиоэмболизации гепатоцеллюлярной карциномы [16, 17]. Ряд факторов, в первую очередь уровень вирусной нагрузки, также определяет серьезный риск реактивации. Среди 137 больных реактивация HBV-инфекции чаще отмечалась среди HBsAg-положительных пациентов с определяемой HBV ДНК в сыворотке крови до трансплантации костного мозга по сравнению с больными с неопределяемой HBV ДНК. Показано также, что вирусная нагрузка с уровнем HBV ДНК более 10 5 копий/мл является важным фактором риска реактивации [18]. Среди других факторов риска выделяют мужской пол, возраст (от 20 до 64 лет), наличие HBeAg в сыворотке крови, использование кортикостероидов и ряда химиотерапевтических препаратов (антрациклины, циклофосфан), моноклональных антител (ритуксимаб, алемтузумаб) в монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессантами. По данным литературы, 39 % наблюдений реактивации HBV-инфекции были отмечены у больных, леченных ритуксимабом, летальность вследствие печеночной недостаточности составила 52 % [19]. Более того, отмечена реактивация латентной HBV-инфекции (HBsAg-отрицательные, HBcAb-положительные больные) при лечении ритуксимабом [20].

Таким образом, отсутствие превентивного противовирусного лечения у больного с неактивным носительством HBsAg при достижении значительной вирусной нагрузки (более 10 9 копий/мл) в результате химиотерапии с использованием кортикостероидов и циклофосфана обусловили развитие тяжелого поражения печени с признаками острого вирусного гепатита и печеночно-клеточной недостаточности. Медленная динамика уровня трансаминаз и виремии при противовирусной терапии явилась показанием к длительной (2 года) терапии нуклеозидными аналогами, которые обеспечили подавление репликации вируса и восстановление синтетической функции печени.

Частота реактивации HBV-инфекции у неактивных носителей HBsAg при проведении химиотерапии составляет, по данным разных исследователей, от 14 до 72 %. Смертность в этой группе больных может достигать 5–52 %. Возможным объяснением широкой вариабельности показателей могут служить различия в популяции больных, вариантах опухолевых заболеваний, режимах химиотерапии и определении статуса реактивации [4].

Более тяжелое течение реактивации HBV-инфекции при иммуносупрессии В-клеточной лимфомы отмечается у больных хроническим гепатитом В с определяемой HBV ДНК в сыворотке крови до химиотерапии.

Таким образом, реактивация HBV-инфекции с нарастанием уровня виремии свыше 10 7 МЕ/мл у молодой больной, получавшей ламивудин только в период химио- и лучевой терапии, развилась через 2,5 мес после лечения. Клиническая картина холестатического варианта хронического гепатита В фульминантного течения с тяжелой печеночно-клеточной недостаточностью и печеночной энцефалопатии появилась позже, через месяц. Противовирусная терапия ламивудином и интенсивная симптоматическая терапия позволили изменить прогноз заболевания и восстановить синтетическую функцию печени, однако, при наличии лечения ламивудином в прошлом и в период реактивации HBV - инфекции, быстро развилась резистентность к проводимой терапии. Препаратом выбора для дальнейшей терапии в данном случае является энтекавир.

Профилактика и лечение реактивации HBV-инфекции

Первым шагом в профилактике реактивации HBV-инфекции является скрининг на маркеры HBV всех больных перед химиотерапией, особенно больных групп повышенного риска: жителей эндемичных по гепатиту В регионов (где HBsAg встречается более чем в 2 % популяции); родившихся в регионах с распространенностью HBsAg ? 8 %; употреблявших в прошлом наркотики; находившихся на гемодиализе; ВИЧ-инфицированных; гомосексуалистов [22]. Так как не всегда удается уточнить группу риска по гепатиту В, необходимо исходить из правила, что все больные, получающие иммуносупрессивное лечение, должны быть обследованы на маркеры HBV. Данное рутинное обследование рекомендовано в США с 2008 г. и касается больных с любыми опухолевыми заболеваниями, которым планируется проведение иммуносупрессивной и химиотерапии, и тех, кто уже получает такое лечение, особенно если оно включает ритуксимаб. Скрининг включает исследование HBsAg и HBcAb. Больные, у которых выявлен HBsAg, должны быть дополнительно обследованы на наличие HBeAg, HBeAb и уровень HBV ДНК. HBsAg-отрицательных больных, у которых в сыворотке крови обнаружат HBcAb, необходимо обязательно обследовать на наличие HBsAb. При отсутствии HBsAb в сыворотке крови следующим шагом является выявление HBV ДНК, так как у этих больных отсутствует иммунитет против HBV и возможно наличие латентной инфекции HBV.

Противовирусные препараты в лечении реактивации HBV

Профилактика реактивации у HBsAg-положительных больных должна начинаться как можно раньше до начала иммуносупрессии опухоли. При высокой (HBV – ДНК сыворотки более 2000 МЕ/мл) вирусной нагрузке и повышении уровня АЛТ терапию необходимо начинать незамедлительно! Среди применяемых в лечении ХГВ нуклеоз(т)идных аналогов (ламивудин, телбивудин, адефовир, энтекавир, тенофовир) ламивудин имеет наибольшую длительность (с 2000 года) и опыт применения. Ламивудин – нуклеозидный аналог (2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина), блокирует полимеразу HBV, характеризуется хорошим профилем эффективности, отсутствием нежелательных явлений и имеет хорошие результаты лечения как при гематологических, так и при солидных опухолях. В исследовании G.K. Lau и соавт. [23] 30 больных с лимфомой и HBsAg в сыворотке крови были рандомизированы в 2 группы: в 1-й пациенты получали ламивудин в дозе 100 мг/сутки за 1 нед до начала химиотерапии, во 2-й прием нуклеозидного аналога назначали при наличии серологических признаков развившейся реактивации HBV. В 1-й группе виремия не появилась ни у одного больного, в то время как во 2-й группе реактивация HBV-инфекции наступила у 53 % пациентов (р=0,002). В другом рандомизированном исследовании [24], включавшем 43 больных с неходжкинской лимфомой, положительных по HBsAg, выявлен значительно более низкий риск реактивации HBV у пациентов, принимавших ламивудин профилактически перед или в 1-й день химиотерапии по сравнению с теми, кому препарат назначали при нарастании уровня АЛТ в сыворотке крови (11,5 и 56 % соответственно; р=0,001)). Результаты мета-анализа 14 клинических исследований, который включал 214 больных, принимавших ламивудин, и 399 пациентов группы контроля, показали, что предварительное лечение ламивудином HBsAg-положительных больных, получающих химиотерапию, способно в значительной степени снизить риск реактивации HBV-инфекции и фатального прогноза у ряда больных (см. таблицу). Сделано заключение, что профилактическое назначение ламивудина позволяет предотвратить 1 летальный исход на каждые 15 больных, получающих иммуносупрессивную терапию [25, 26].

Таблица. Частота реактивации HBV-инфекции (в %) на фоне иммуносупрессивной терапии HBsAg-положительных больных, получавших и не получавших ламивудин

Осложнения химиотерапии

Больные, получающие ламивудин (n=214)

Контрольная группа ((n=399)

Читайте также: