Реактиваторы холинэстеразы при интоксикации фос

Обновлено: 12.05.2024

Взаимодействие ФОС с холинэстеразой. Взаимодействие ФОС с холинорецепторами

Механизм взаимодействия антихолинэстеразных соединений детально изучен. Подробное описание этого механизма можно найти в монографиях.
ФОС проявляют свое токсическое действие в результате того, что имеют определенное сходство в строении с естественным субстратом ХЭ — АХ (как стериохимически, так и по реакционной способности). При достижении активного участка ХЭ их взаимодействие с ферментом сводится к фосфорилированию (или карбамилированию) гидроксила серина.

Блокирование холинэстеразы ФОС осуществляется в две фазы. В первой фазе подавление фермента обратимо. И только через определенный промежуток времени наступает вторая фаза. Первая фаза начинается сразу после контакта ингибитора с ферментом. Переход от обратимого ингибирования к необратимому происходит постепенно и зависит от температуры, строения и концентрации ингибитора атома фосфора. Важное значение имеют стерические факторы и гидрофобные взаимодействия. Гидролиз фосфорилированной ХЭ происходит очень медленно. При этом устойчивость фосфорилированной ХЭ к гидролизу зависит от характера алкоксигрупп, связанных с фосфором. Легче всего происходит гидролиз в случае угнетения ХЭ диметиловыми эфирами кислот фосфора, значительно труднее — после воздействия диэтиловых, которые практически необратимо угнетают ХЭ диизопропиловые эфиры.

В связи с тем что холинэстераза и холинорецепторы имеют в своем строении много общего в механизме действия антихолинэстеразных соединений определенное значение может иметь их взаимодействие не только с ферментом, но и с ХР. При этом некоторые ФОС (фосфакол, ДФФ, паратион, армии и др.) могут проявлять как возбуждающее, так и блокирующее действие на ХР.

Для взаимодействия ФОС с холинорецепторами необязательно наличие в них катионной группы, определяющей возможность реакции с анионным пунктом рецептора. Блокирующее действие на ХР таких веществ, как диизопропилфторфосфат, армии, фосфакол, связано, по-видимому, с их взаимодействием с эстерофильным участком ХР. Влияние на Н-холинореактивные системы проявляется главным образом в случае введения больших доз этих препаратов.

Армин в концентрации 2*10-4 М нарушает проведение высокочастотных импульсов с двигательного нерва на изолированную портняжную мышцу лягушки. В то же время на одиночные раздражения мышца отвечает сокращением. Это характерно для антихолинэстеразного действия ФОС. При более высоких концентрациях армина (5-10-4 М) уменьшаются, а затем исчезают ответы не только на высокочастотные, но и на одиночные импульсы, но сохраняется ответ на прямое раздражение мышцы электрическим током. Этот эффект свидетельствует уже о прямом блокирующем действии ФОС на ХР.

При введении крысам ФОП ДДВФ в низких концентрациях наблюдалось блокирование высокочастотных импульсов (100—30 Гц). В токсических дозах (40 мг/кг) возникает блок проведения одиночных импульсов при сохранении прямого ответа скелетной мышцы на раздражение. Этот опыт подтверждает возможность прямого взаимодействия фосфорорганических инсектицидов с ХР. Поскольку ДДВФ не имеет в своей структуре групп, позволяющих допустить возможность его взаимодействия с анионным пунктом ХР, по-видимому, речь идет о взаимодействии с его эстерофильным участком. Более подробно вопрос о влиянии химической структуры ФОС на их взаимодействие с ХР рассмотрен М.И.Кабачником и соавт. (1965).

Одним из аргументов в пользу прямого блокирующего действия ФОС на нервно-мышечное соединение в опытах на целом животном является также восстановление функции органа при наличии глубокой ингибиции фермента-Вместе с тем практически у всех антихолинэстеразных средств антихо-линэстеразное действие сопровождается другими вариантами фармакологических реакций.

Данные, полученные при отведении процессов непосредственно от концевой пластинки, позволили установить, что под влиянием токсических доз ФОИ и карбаматов происходит облегчение спонтанного выброса квантов АХ нервным окончанием.

Представления о сенсибилизирующем, облегчающем, мимитическом литическом действии ингибиторов ХЭ обобщены в статьях.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Нейротоксическое действие ФОС замедленного типа. Нейропатии при хроническом отравлении ФОС

Ряд ФОС способны оказывать отдаленное нейротоксическое действие (ОНД). К настоящему времени описано 40 тыс. случаев возникновения парезов и параличей у людей в результате воздействия ФОС (ТОКФ, мипафокс, хлорпирофос, хлорофос и др.). ОНД обладают лептофос, метамидофос, трихлоронат, дихлофос, мерфос, ДФФ, цианофенфос, сумитион и др.

В эксперименте установлено, что фунгицид афос (0,0-дифенил-ацетоокси-2,2,2-трихлорэтилфосфонат) проявляет выраженную нейропаралитическую активность в широком диапазоне доз (3000—25 мг/кг). Его воздействие сопровождается снижением двигательной активности, возникновением парезов и параличей, функционально-морфологическими изменениями нервной и мышечной ткани животных. ОНД афоса более избирательно, чем у классического нейропаралитического яда ТОКФ. Так, дозы ТОКФ, приводящие к параличам у кур, составляют 1/3-1/4 LD50, в то время как у афоса такими дозами являются 1/30-1/60 LD50. При этом афос в указанных дозах в отличие от ТОКФ не вызывает видимых признаков интоксикации. Гистологические исследования (на модели введения афоса) выявили в седалищном нерве кур дегенерацию миелиновых волокон, очаговый зернистый распад миелина; в спинном мозге — ультраструктурные изменения нейроцитов синапсов и нервных волокон (расслоение миелиновых пластин вплоть до частичного оптического "лизиса").

Важным патогенетическим звеном поражения считают фосфорилирование белка, относящегося к карбоксилэстеразам и названного нейротоксической (или нейропатической) эстеразой (НТЭ). Отдаленные нейропатии возникают только в случае воздействия таких ФОС, которые являются ингибиторами НТЭ, причем развитие ОНД связано не только с угнетением НТЭ, но и с последующим ее "старением" (фермент должен быть заингибирован не менее чем на 70—80 %). "Старение" НТЭ, ингиби-рованной ФОС (ТОКФ, лептофос, мипафокс, афос и др.), происходит чрезвычайно быстро — уже через 1—24 ч после однократного воздействия препаратов.

Вместе с тем ФОС, оказывающие избирательное нейротоксическое действие (ТОКФ, афос, оксифосфонат, лептофос), сильно ингибируют НТЭ мозга при введении не только наиболее чувствительному виду животных — курам, но и морским свинкам и даже крысам. В то же время препараты, не оказывающие ОНД (ортен, офунак, этафос и др.), ингибируют НТЭ этих животных слабо (на 3—20 %). Важно, что нет существенных различий в чувствительности НТЭ различных видов животных в опытах in vitro и in vivo. Выявленный эффект позволяет рекомендовать использование крыс и морских свинок для скрининга новых ФОС на ОНД.
Чувствительность экспериментальной модели может быть повышена путем использования промоторов ОНД.

Одними из ранних признаков нейропатии являются также резкое (на 35—40 %) замедление скорости распространения возбуждения по периферическим нервам кур и морских свинок и снижение амплитуды потенциала действия нерва, которые отмечаются до развития других клинических изменений — атаксии, парезов и параличей. Наблюдаемые изменения указывают на потерю возбудимости в первую очередь толстыми быстропроводящими нервными волокнами А-а. Процесс демиелинизации в периферических нервах и спинном мозге подтвержден морфологически.

В патогенезе ОНД ФОС имеют место иммунопатологический компонент (развитие аутоиммунного процесса) и усиление свободнорадикальных процессов в нервной ткани.

Эффект ОНД обнаружен для ФОС различной структуры — фосфатов, фосфонатов, амидофосфатов. Сопоставление структуры ФОС и торможения НТЭ in vitro показало, что ФОС с гидрофильными и гетероциклическими заместителями, а также карбаматы наименее опасны в плане развития нейропатии.

Описан ряд случаев возникновения психических расстройств у лиц, перенесших острое отравление либо хроническую интоксикацию ФОС (меркаптофос, хлорофос, карбофос, тиофос и др.). У пострадавших наблюдлись расстройства памяти, изменение речи, нарушение сна, беспокойство, испуг, агрессивность или депрессия, шизофренический психоз, астенический синдром и др. Е.А.Лужников наблюдал гиперкинезы хореатического типа после выхода из коматозного состояния и инсультоподобное течение отравления.

Иногда нервно-психические расстройства возникали через длительное время после контакта с ФОС или перенесенного острого отравления (3 мес 1—3 года). Полагают, что в основе изменения психики лежит торможение ХЭ мозга.
Для профилактики и лечения психозов рекомендуют сочетание атропина с центральными реактиваторами холинэстеразы (изонитрозин, диэтиксим) и психотропными средствами.

Отравление фосфорорганическими веществами — это острая интоксикация, возникающая при ингаляционном, трансдермальном или пероральном поступлении в организм некоторых инсектицидов (карбофос, хлорофос, тиофос) или боевых отравляющих веществ (зарин, зоман, ВИ-газы). Основные признаки: миоз, боль в области глаз, рвота, усиленное потоотделение, абдоминалгия и болезненность в груди, брадикардия, атаксия, паралич дыхания, судороги. Патология диагностируется на основании анамнеза, клинической картины и информации, полученной в ходе лабораторного обследования. Лечение включает холинолитики, реактиваторы холинэстеразы, симптоматическую терапию.

МКБ-10

Общие сведения

ФОВ — фторангидриды фосфорной или метилфосфоновой кислоты. Отравления ими составляют 1-2% от общего числа острых экзотоксикозов. Яд способен проникать сквозь кожу, не повреждая ее. При высоких концентрациях ксенобиотика патологическая симптоматика возникает уже через несколько минут. Распыленные в воздухе фосфорорганические соединения образуют стойкое облако, расположенное около поверхности земли, которое сохраняется на протяжении 4-6 часов. Военные отравляющие вещества способны удерживать токсическую концентрацию нескольких дней. Летальные дозы сильно различаются в зависимости от свойств конкретного соединения.

Причины

Абсолютное большинство случаев связано с нарушением правил техники безопасности при обработке полей или помещений от насекомых. Отравление фосфорорганическими веществами возникает при отказе от использования противогаза, недостаточной герметичности защитных костюмов, направлении распылителя на людей. Подобные интоксикации обычно бывают легкими или среднетяжелыми, поскольку доза полученного средства сравнительно мала. Другие возможные причины:

Токсикомания. Пик встречаемости приходился на 80-90-е годы XX века. Сегодня отмечается устойчивая тенденция к снижению числа подобных случаев. Производные фосфорной кислоты способны вызывать галлюцинации и измененное состояние сознания, что до определенного момента делает их востребованными среди наркозависимых лиц.
Военные действия. При проведении военных кампаний и террористических актов могут использоваться боевые отравляющие вещества: зоман, зарин. Отравление тяжелое, поскольку применяются стойкие, способные к долговременному поддержанию высокой концентрации формы ФОВ. Полулетальная доза зарина — 1,7 г, зомана — 60 мг.
Суицид. Попытки покончить с собой с помощью фосфорорганических соединений сравнительно редки, их частота не превышает 3-4% от общего количества суицидов. Как правило, используются распространенные инсектициды, обладающие средней или малой токсичностью: карбофос, хлорофос, бромофос и демуфос, поэтому эффективность способа не слишком высока.

Патогенез

Основным патогенетическим механизмом действия ФОВ является подавление активности холинэстеразы на 30-80%, нарушение процессов синтеза и гидролиза ацетилхолина. Отравление фосфорорганическими веществами крайне тяжелой степени приводит к 100% ингибированию фермента. Происходит накопление АЦХ в синапсах, что сопровождается их перевозбуждением, нарушением работы головного мозга, сердца, гладкой и поперечнополосатой мускулатуры. Полное восстановление ЦНС наступает через 147 суток, системы крови — через 48 суток.

Токсикант обладает и прямым возбуждающим влиянием на холинергические структуры, поэтому тяжесть интоксикации не всегда соответствует количеству заблокированной холинэстеразы. Также ФОВ сенсибилизирует холинорецепторы организма к собственной ХЭ, что ведет к рецидиву симптоматики после полного очищения от отравляющего вещества. Последний механизм включает ускоренное высвобождение накопившегося ацетилхолина, что провоцирует его чрезмерное накопление на пресинаптических мембранах.

Классификация

Отравление фосфорорганическими веществами может подразделяться по наименованию токсиканта (зарин, карбофос, зоман); путям поступления яда (ингаляционный, трансдермальный, пероральный); механизму возникновения (непредумышленное поражение, суицид, военные действия); периоду интоксикации (скрытый, острый, осложнений и последствий). В клинической практике распространена классификация по степени тяжести:

Легкая. Заблокировано не более 20-30% холинэстеразы. Ведущими являются следующие синдромы: невротический, миотонический, кардиальный, желудочно-кишечный, нарушения дыхания. Возникает при кратковременном пребывании на зараженном участке, чаще при неаккуратном применении бытовых инсектицидов.
Средней тяжести. Объем заблокированного фермента варьируется от 30 до 80%. Основные синдромы: психоневротический, бронхоспастический. Возможно появление признаков, соответствующих легкой интоксикации. Встречается при попытках суицида с применением малотоксичных веществ или при длительном пребывании в зоне, обработанной инсектицидами.
Тяжелое и летальное. Основу клинической картины составляет судорожно-паралитический синдром. Присутствует выраженное нарушение дыхания, гемодинамики. Развивается при попадании в зону действия боевых газов, пероральном или ингаляционном приеме высокотоксичных ФОВ. Сопровождается ранними и поздними осложнениями.

Симптомы отравлений ФОС

Отравление фосфорорганическими веществами проявляется симптоматикой поражения нескольких органов и систем. Со стороны респираторного аппарата отмечается бронхоспазм, экспираторная одышка, кашель с отделением большого количества мокроты, диспноэ, отек легких. Нарушение работы ЖКТ приводит к возникновению рвоты, тошноты, схваткообразных абдоминальных болей, непроизвольной дефекации. Потовые и слюнные железы реагируют увеличением секреции – наблюдается слюнотечение, повышенная потливость.

Поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается брадикардией, ослаблением гемодинамики, транзиторным ростом уровня АД с его последующим падением. Реакция органов зрения заключается в появлении миоза, анизокории, спазма аккомодации (пострадавший теряет способность видеть на большом расстоянии). При тяжелых интоксикациях определяется резкая слабость, непроизвольные подергивания изолированных групп мышц, параличи и парезы. Возможны судороги, угнетение сознания вплоть до комы, признаки подавления активности дыхательного и сосудодвигательного центра.

Осложнения

Все осложнения подразделяются на ранние и поздние. Ранние возникают на 1-2 сутки с момента интоксикации. Поздние могут быть диагностированы с 3 до 150-200 дня. К первым относятся центральный паралич дыхания, обусловленный поражением соответствующего центра головного мозга, рецидивирующий бронхоспазм, острая пневмония, миокардиодистрофия, интоксикационный психоз, нефропатия и гепатопатия с развитием полиорганной недостаточности. Частота встречаемости ранних осложнений составляет около 5-7%.

На поздних сроках может формироваться периферический паралич дыхательной мускулатуры, токсическая энцефалопатия, полиневрит, астеновегетативный синдром. У некоторых пациентов определяются сохраняющиеся парезы и гемипарезы конечностей, поражение нервов, сопровождающееся нарушением функции внутренних органов, недержание кала, мочи. Также возможен рецидив клинической картины интоксикации. Отравление фосфорорганическими веществами осложняется поздними патологическими явлениями в 3-4% случаев.

Диагностика

Основа диагностики — клиническая картина и анамнез пациента. Постановкой диагноза занимается врач скорой помощи или токсиколог специализированного центра (при самостоятельном обращении пострадавшего). Требуются консультации гастроэнтеролога, невролога и других специалистов. Патологию дифференцируют с отравлением наркотиками, нейротоксическими ядами, веществами, способными воздействовать на активность холинэстеразы (ингибиторы овуляции, миорелаксанты, мышьяк, глюкокортикостероиды). Методы обследования:

Физикальные. Отмечается спутанность сознания, заторможенность, кома. При осмотре — цианоз или бледность кожи, спонтанные подергивания отдельных групп мышц или клонико-тонические судороги. АД выше или ниже нормы, дыхание затруднено, пульс урежен. При аускультации легких могут выслушиваться влажные хрипы, присутствует продуктивный кашель.
Лабораторные. Изменение цвета индикатора при лабораторной пробе составляет 22-40 минут. Отмечается сдвиг pH крови в кислую сторону, нарушение электролитного баланса. Парциальное давление кислорода снижено, нарастает содержание углекислого газа. При поражении почек накапливается мочевина, креатинин. На фоне печеночной патологии отмечается повышение АСТ, АЛТ.
Аппаратные. Используются преимущественно для диагностики осложнений. Отек легкого проявляется летучими тенями на рентгенограмме, при бронхоспазме резко снижен объем форсированного выдоха. На ЭКГ — мерцательная аритмия, тахикардия, обусловленная непосредственным поражением миокарда или гипотонией.

Лечение отравлений ФОС

До прибытия медиков следует эвакуировать пострадавшего из зоны химического загрязнения, уложить, обеспечить приток свежего воздуха. Если токсикант попал на незащищенную кожу, этот участок необходимо протереть 10% раствором аммиака. Случаи поражения глаз требуют промывания 2% натрия гидрокарбонатом с последующим закапыванием атропина. Последствия перорального употребления яда можно уменьшить, если сразу после контакта с ним промыть желудок беззондовым методом и дать активированный уголь. Доза сорбента рассчитывается по формуле 1 таблетка на 10 кг веса.

Первая помощь

Первую помощь оказывают бригады СМП. Основным мероприятием считается введение атропина, который нейтрализует влияние фосфорорганических соединений. Препарат вводят внутривенно, при выраженной тахикардии – внутримышечно по 1 мл 0,1% раствора каждые 15 минут. При пероральных интоксикациях проводится зондовое промывание желудка, введение энтеросорбентов, инфузия солевых средств. Симптоматическая терапия включает антиконвульсанты, прессорные амины, бронхолитики, диуретики. При нарушении сознания и дыхания осуществляется интубация трахеи с последующим переводом на ИВЛ.

Стационарное лечение

Основой терапевтической схемы являются реактиваторы холинэстеразы и холинолитики. К числу последних относится атропин. Пациенты получают его с интервалом 15 минут. Оценочный критерий достаточного объема антидотной терапии — возникновение атропинового делирия, для этого может потребоваться 20-30 мл препарата. Реактиваторы ХЭ (изонитрозин, дипироксим) используют на всех этапах отравления. Схема подбирается индивидуально, зависит от тяжести патологии и категории пациента (дети, взрослые, старики).

Для борьбы с возникающими нарушениями больной получает симптоматическое лечение. Назначаются препараты янтарной кислоты, стимуляторы дыхания, антидепрессанты, нейролептики, антиоксиданты, противосудорожные медикаменты, блокаторы кальциевых каналов. Для ускоренного выведения ксенобиотика используется метод форсированного диуреза и стимуляция кишечника (солевые слабительные). При необходимости осуществляется реанимационное пособие (интубация, ИВЛ, гемодиализ, титрованное введение дофамина, мониторинг).

Реабилитация

После выписки пациенту назначается амбулаторное долечивание. Он должен тщательно отслеживать свое состояние, регулярно посещать врача общей практики или терапевта. Медикаментозная поддержка предусматривает прием ноотропов, антипсихотических и сердечных средств. Рекомендуется посещение санаторно-курортных учреждений, расположенных в хвойных лесах. При наличии парезов требуется наблюдение невролога, прием лекарств, улучшающих нервно-мышечную проводимость, лечебная физкультура.

Прогноз и профилактика

Полное восстановление занимает около двухсот дней. На протяжении этого периода могут возникать отсроченные осложнения. Время госпитализации больных с легкой и средней степенью поражения обычно не превышает 10-15 суток. Длительность стационарного лечения тяжелых пострадавших зависит от течения соматической стадии экзотоксикоза и регенеративных возможностей организма. Смертность составляет 12,9%. Основная причина летальных исходов — паралич центра дыхания, несвоевременно оказанная медицинская помощь.

Чтобы предотвратить отравление фосфорорганическими веществами, необходимо строго соблюдать требования техники безопасности. Во время работы с пестицидами и гербицидами используются изолирующие противогазы, одежда, не позволяющая токсиканту попасть на кожу. Солдаты, принимающие участие в боевых действиях, должны быть обучены навыкам распознавания химической опасности и обеспечены средствами защиты. Дома ФОВ нужно хранить в закрытых помещениях, куда не имеют доступа дети и люди с нестабильной психикой.

3. Руководство по скорой медицинской помощи/ Багненко С.Ф., Мирошниченко А.Г., Верткин А.Л., Хубутия М.Ш. — 2007.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Карбоксим ®

Раствор для в/м введения прозрачный, от светло-желтого до желтого цвета.

1 мл
карбоксим	150 мг

Вспомогательные вещества: лимонная кислота, натрия гидроксид, натрия хлорид, динатрия эдетат (трилон Б), вода д/и.

1 мл - ампулы (5) - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Карбоксим относится к группе реактиваторов холинэстеразы пиридиниевого ряда. Обладает выраженным антидотным эффектом при лечении поражений фосфорорганическими соединениями (ФОС). Своевременное применение карбоксима значительно ускоряет восстановление активности холинэстеразы, ингибированной ФОС. Также оказывает положительное действие на некоторые другие проявления отравления (уменьшает спазм бронхов, двигательные расстройства и пр.). Карбоксим обладает низкой токсичностью, практически не оказывает холинолитического действия.

Показания препарата Карбоксим ®

появление начальных признаков отравления ФОС (возбуждение, миоз, слюнотечение и др.) при оказании врачебной медицинской помощи, начиная со здравпункта;
обнаружение у лиц, находящихся под наблюдением после пребывания в очаге заражения, снижения активности холинэстеразы.

Карбоксим применяется на фоне антидотных (атропин, Афин, П-10М) и других средств, используемых при лечении отравлений ФОС. После введения лечебного антидота карбоксим вводят через 1-2 ч.

Режим дозирования

Внутримышечно 1 мл. Суммарная доза карбоксима, используемая при оказании помощи, зависит от тяжести поражения.

При поражениях ФОС легкой степени (беспокойство, миоз, слюнотечение, потливость) после введения препаратов холинолитического типа действия карбоксим применяется в одной лечебной дозе. В некоторых случаях возможно повторное введение препарата в той же дозе.

При поражениях ФОС средней тяжести (возбуждение, миофибрилляции, бронхоспазм, цианоз, тахикардия, реже брадикардия), как правило, потребуется двухкратное применение карбоксима в одной лечебной дозе с интервалом в 2-3 часа.

При поражениях ФОС тяжелой степени (судороги, коматозное состояние, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность) доза карбоксима может быть увеличена до 3-4 мл. Эта доза вводится по 1 мл препарата с интервалами 1-2 часа. Лечение пораженных ФОС с применением карбоксима во всех случаях проводится с систематическим контролем активности холинэстеразы.

Побочное действие

В рекомендованной дозе карбоксим не вызывает побочных явлений. Тем не менее, при использовании больших доз карбоксима могут отмечаться ухудшение самочувствия, мышечная слабость, головокружение, головная боль, тошнота, тахикардия. Возможно появление преходящих парестезии (главным образом, в области лица). На ЭКГ могут наблюдаться явления нарушения внутрисердечной проводимости и возрастания систолического показателя. Указанные явления вскоре проходят и не требуют дополнительного лечения.

Противопоказания к применению

при наличии симптомов интоксикации ФОС противопоказаний для применения карбоксима нет.

Условия хранения препарата Карбоксим ®

Список Б. Хранить в защищенном от света месте, недоступном для детей, при температуре не выше 20°С.

Читайте также: