Резистентность хеликобактер к антибиотикам в россии

Обновлено: 17.04.2024

Несмотря на многолетнюю историю изучения инфекции Helicobacter pylori, до сих пор не решен ряд спорных сложных вопросов, касающихся выбора оптимальных схем антихеликобактерной терапии. На сегодняшний день большинство российских врачей, занимающихся лечением заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, в своей практике руководствуются международными рекомендациями (Четвертое Маастрихтское соглашение, 2012) и российскими рекомендациями (рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, 2012; Пятое Московское соглашение научного общества гастроэнтерологов России. 2013) [6, 7, 12].

Согласно Четвертому Маастрихтскому соглашению, предлагаются следующие схемы лечения инфекции [12]:

1. Тройная стандартная терапия:

1.1 Ингибитор протонной помпы (ИПП) 20–40 мг 2 раза в день+кларитромицин 500 мг 2 раза в день+амоксициллин 1000 мг 2 раза в день (7–14 дней)

1.2. ИПП 20–40 мг 2 раза в день+кларитромицин 500 мг 2 раза в день+метронидазол 500 мг 3 раза в день (7–14 дней)

2. Последовательная терапия: ИПП 20–40 мг 2 раза в день+амоксициллин 1000 мг 2 раза в день (5 дней), затем ИПП 20–40 мг 2 раза в день+кларитромицин 500 мг 2 раза в день +метронидазол 500 мг 3 раза в день (5 дней)

3. Квадротерапия без препаратов висмута: ИПП 20–40 мг 2 раза в день+амоксициллин 1000 мг 2 раза в день+кларитромицин 500 мг 2 раза в день+метронидазол 500 мг 3 раза в день (10 дней)

4. Квадротерапия на основе препаратов висмута: ИПП 20–40 мг 2 раза в день+висмут трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в день 28 дней+тетрациклин 500 мг 4 раза в день+метронидазол 500 мг 3 раза в день (10 дней)

5. Тройная терапия на основе левофлоксацина: ИПП 20–40 мг 2 раза в день+левофлоксацин 500 мг 3 раза в день+амоксициллин 1000 мг 2 раза в день (10 дней).

В общемировом масштабе отмечается прогрессирующее снижение эффективности стандартной тройной антихеликобактерной терапии [10, 12], основной причиной которого является рост резистентности микроорганизма к традиционно используемым антибиотикам, в частности к кларитромицину. Следовательно, рекомендуется избегать использования схемы тройной терапии на основе данного антибиотика без предварительного определения антибиотикорезистентности микроорганизма в регионах, где устойчивость инфекционного агента к кларитромицину превышает 15–20%.

В связи с существенными региональными различиями в уровне резистентности H. pylori к кларитромицину в Четвертом Маастрихтском соглашении предлагаются различные варианты схем терапии первой, второй и третьей линии для регионов с низкой и высокой устойчивостью микроорганизма к кларитромицину (табл. 1).

Таблица 1. Современные схемы лечения инфекции H. pylori [12]

Схемы лечения/регионы	Регионы с низкой устойчивостью H. pylori к кларитромицину	Регионы с высокой устойчивостью H. pylori к кларитромицину
Терапия первой линии	Схемы на основе кларитромицина, в качестве альтернативы схема на основе висмута (квадротерапия)	Схема на основе висмута (квадротерапия)
Терапия второй линии	Схема на основе висмута (квадротерапия), если не использовалась в терапии первой линии или схема на основе левофлоксацина	Схема на основе левофлоксацина
Терапия третьей линии	Индивидуальный подбор препаратов после определения устойчивости микроорганизма к антибиотикам

Для России эти рекомендации являются крайне актуальными, так как в различных регионах страны уровень устойчивости H. pylori к кларитромицину существенно варьирует (табл. 2).

Таблица 2. Частота распространенности штаммов H. рylori, устойчивых к кларитромицину, в различных регионах России

Город	Взрослые	Дети	Год	Метод	Авторы
Москва	15,8% (первичная — 5,3%, вторичная — 10,5%)	н/д	2011	ПЦР	Лазебник Л.Б. и соавт.
Санкт-Петербург	н/д	28%	2007	ПЦР	Корниенко Е.А., Паролова Н.И.
	н/д	39%	2008	ПЦР	Корниенко Е.А., Паролова Н.И.
	40%	н/д	2009	ПЦР	Барышникова Н.В. и соавт.
	7,8%	н/д	2011	бак. анализ	Саблин О.А. и соавт.
	36,7%	н/д	2012	бак. анализ	Жебрун А.Б., Сварваль А.В.
Казань	10-11,4%	н/д	2011	ПЦР	Абдулхаков Р.А., Абузарова Э.Р., Абдулхаков С.Р. и соавт.
Уфа	н/д	18,47 %	2010	ПЦР	Нижевич А.А.
Смоленск	7,6% (к эритромицину)	н/д	2010	бак. анализ	Дехнич Н.Н., Костякова Е.А., Пунин А.А.
Новосибирск	6%	н/д	2012	ПЦР	Осипенко М.Ф. и соавт.

Большое внимание в настоящее время уделяют эффективности последовательной эрадикационной терапии, которая рекомендована Четвертым Маастрихтским соглашением как одна из основных схем эрадикации и является альтернативой классической тройной терапии [12]. Основная цель этого варианта лечения — преодоление возрастающей устойчивости H. pylori к кларитромицину. Следовательно, данная концепция может быть признана новым стандартом в лечении хеликобактериоза, особенно в странах с высокой резистентностью микроорганизма к кларитромицину.

Следует обратить внимание на то, что продолжение приема ИПП после завершения курса антибактериальных препаратов обосновано в случае язвы желудка и осложненной язвы и не рекомендовано в случае неосложненной язвы двенадцатиперстной кишки [12]. Также следует с осторожностью назначать схемы с левофлоксацином из-за быстро растущей резистентности микроорганизма к этому антибиотику — до 42% [15]. Амоксициллин сохраняет актуальность в качестве антихеликобактерного препарата, так как резистентность возбудителя к нему практически не развивается.

Четвертым Маастрихтским соглашением также разработаны рекомендации по особенностям использования эрадикации в случае возникновения аллергических реакций [12]. Так, при наличии указаний в анамнезе на непереносимость антибиотиков пенициллинового ряда рекомендованы следующие схемы эрадикации:

в регионах с низкой устойчивостью H. pylori к кларитромицину: ИПП+кларитромицин+метронидазол;
в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину: ИПП+висмут трикалия дицитрат+тетрациклин+метронидазол;
в качестве терапии спасения в регионах с низкой устойчивостью H. pylori к фторхинолонам рекомендуется схема: ИПП+левофлоксацин+кларитромицин (терапия 2-й линии).

К методам повышения эффективности эрадикационной терапии, согласно Четвертому Маастрихтскому соглашению, относятся [12]:

использование высоких доз ИПП (повышает эффективность лечения на 6–10%);
увеличение длительности терапии до 10–14 дней (повышает эффективность лечения на 5%);
использование пробиотиков и пребиотиков — некоторые пробиотики и пребиотики продемонстрировали многообещающие результаты при их использовании в качестве адъювантной терапии (снижают частоту побочных эффектов).

Повышение дозы ИПП увеличивает концентрацию препарата в крови и, следовательно, усиливает антисекреторный эффект [18]. При использовании высоких доз препаратов данной группы в схемах эрадикации серьезные побочные эффекты не успевают возникнуть в связи с коротким курсом приема препаратов. Однако увеличение дозы антисекреторных препаратов не всегда оптимально с точки зрения соотношения цена/качество и не уменьшает частоту развития осложнений язвенной болезни — например, кровотечения.

Увеличение сроков эрадикационной терапии — самый распространенный вариант повышения эффективности лечения инфекции H. pylori, так как он одобрен стандартами и, следовательно, обеспечивает юридическую безопасность врача при возникновении конфликта с пациентом в случае неэффективности лечения или возникновения побочных эффектов. Итальянские исследователи показали, что 14-дневная терапия комбинацией ИПП+амоксициллин+кларитромицин достоверно эффективнее, чем такая же 7-дневная схема (70 и 57% соответственно). Ученые из Хорватии при сравнении эффективности 7-, 10- и 14-дневных схем эрадикационной терапии установили, что в случае использования комбинации ИПП+амоксициллин+кларитромицин эффективность эрадикации выше 80% отмечалась только при длительности терапии 10 и 14 дней, а в случае использования схемы ИПП+амоксициллин+метронидазол — только при 14-дневном лечении [12]. Однако ряд авторов не считают этот способ достаточно эффективным и патогенетически обоснованным, так как при увеличении сроков приема антибиотиков возрастает как частота побочных эффектов, так и цена лечения, что снижает приверженность пациентов к терапии.

Дополнительное использование пробиотиков и пребиотиков в схемах эрадикационной терапии получает все более широкое распространение. Согласно Четвертому Маастрихтскому соглашению, некоторые пробиотики и пребиотики продемонстрировали многообещающие результаты при их использовании в качестве адьювантной терапии (снижают частоту побочных эффектов) [12].

Наиболее перспективным считается использование в качестве дополнительных средств эрадикационной терапии как Lactobacilli spp., так и Bifidobacterium spp., которые выделяют бактериоцины, способные ингибировать рост H. pylori и нарушать адгезию микроба к эпителиальным клеткам желудка. Последние исследования показали, что дополнительное к стандартной эрадикационной терапии назначение пробиотических штаммов Saccharomyces boulardii, Bacillus subtilis, Enterococcus faecium и Streptococcus faecium улучшает комплаентность, снижает частоту и выраженность побочных эффектов (дисбиоз кишечника, антибиотик-ассоциированная диарея), повышает эффективность эрадикации микроба за счет прямого антагонистического влияния на H. pylori и повышения иммунного ответа организма человека [9, 17].

Согласно нашим данным, добавление различных пробиотиков к стандартной эрадикационной терапии способствует увеличению эффективной эрадикации на 12–22% (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительная оценка эффективности эрадикации Helicobacter pylori у больных Helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями при использовании различных схем терапии (стандартная эрадикация+пробиотики) (* — р

Рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации во многом пересекаются с рекомендациями Четвертого Маастрихтского соглашения:

1. Стандартная тройная терапия первой линии: ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут, кларитромицин 500 мг 2 раза/сут и амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут или метронидазол 500 м г 2 раза/сут. С возможным использованием мер по повышению эффективности терапии:

a. Назначение дважды в сутки удвоенной дозы ИПП.

b. Увеличение продолжительности терапии с 7 до 10–14 дней.

c. Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата.

d. Добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saccharomyces boulardii.

e. Подробное инструктирование пациента и контроль за ним для обеспечения точного соблюдения назначенного режима приема лекарственных средств.

2. Квадротерапия с препаратом висмута в качестве терапии первой или второй линии: висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза/сут + ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут + тетрациклин 500 мг 4 раза/сут + метронидазол 500 мг 3 раза/сут в течение 10 дней.

3. Тройная терапия с левофлоксацином в качестве терапии второй линии: ИПП в стандартной дозе 2 раза/ сут + левофлоксацин 500 мг 2 раза/сут + амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут 10 дней.

4. Последовательная терапия рекомендуется как альтернативный вариант лечения: первые 5 дней ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут + амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут, а в последующие 5 дней — ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут + кларитромицин 500 мг 2 раза/сут + метронидазол или тинидазол 500 мг 2 раза/сут.

5. В качестве варианта четырехкомпонентной схемы обсуждается возможность назначения ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут + амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут + кларитромицин 500 мг 2 раза/сут + метронидазол или тинидазол 500 мг 2 раза/сут.

Обращает на себя внимание акцентирование на использовании схем эрадикации на основе препаратов висмута или добавление препаратов висмута к стандартной терапии [6]. Это связывают с уникальными многогранными свойствами висмута: собственное антихеликобактерное действие, цитопротективный эффект и положительное влияние на качество послеязвенного рубца, отсутствие первичной и отсутствие формирования вторичной резистентности микроорганизма, предупреждение повышенного роста условно-патогенной микрофлоры на фоне приема антибиотиков (кишечный антисептик), профилактика развития антибиотико-ассоциированной диареи. Кроме того, добавление препаратов висмута к терапии первой линии может сохранять высокую эффективность эрадикации даже при резистентных штаммах. В этом случае не требуется мониторинг растущей резистентности к кларитромицину и висмут-содержащая квадротерапия может компенсировать отсутствие новых, альтернативных антибиотиков [13]. Также препараты висмута могут стимулировать обратное развитие атрофии слизистой оболочки желудка, что является крайне важным в отношении профилактики рака желудка [1–3].

В рекомендации Пятого Московского соглашения научного общества гастроэнтерологов России представлен более широкий спектр лекарственных препаратов, рекомендуемых к использованию в схемах эрадикационной терапии [7]:

Первая линии антихеликобактерной терапии

Первый вариант: один из ИПП в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день) или джозамицином (1000 мг 2 раза в день) или нифурателем (400 мг 2 раза в день) в течение 10–14 дней.

Второй вариант (четырехкомпонентная терапия): препараты, используемые при первом варианте (один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин в сочетании с кларитромицином или джозамицином, или нифурателем) с добавлением четвертого компонента — висмута трикалия дицитрата 120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день продолжительностью 10–14 дней.

Третий вариант (при аллергии к препаратам пенициллинового ряда): классическая квадротерапия. Один из ИПП в стандартной дозировке, висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день, метронидазол по 500 мг 3 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день в течение 10–14 дней.

Четвертый вариант (рекомендуется только в ситуациях, при которых полноценная терапия невозможна — поливалентная аллергия к антибиотикам, сопутствующая патология гепатобилиарной системы и категорический отказ пациента от приема антибиотиков):

А. Висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день (или 240 мг 2 раза в день) за 30–40 минут до приема пищи и на ночь в течение 28 дней. При наличии болевого синдрома — короткий курс ИПП.

Б. Один из ингибиторов протонной помпы в стандартной дозировке в сочетании с 30% водным раствором прополиса (100 мл два раза в день натощак) в течение 14 дней.

В. Один из ИПП в стандартной дозировке в сочетании со щелочной углекислой хлоридной-гидрокарбонатной натриевой или хлоридной-натриевой питьевой минеральной водой (по 150–200 мл три раза в день за 90 минут до приема пищи в дегазированном и подогретом до 38°C виде) и пробиотиками, содержащими некоторые штаммы Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium spp., в стандартных дозах в течение одного месяца (прим.: прием щелочной углекислой хлоридной-гидрокарбонатной натриевой или хлоридной натриевой питьевой минеральной воды в течение одного месяца возможен и в качестве адъювантной терапии к стандартной эрадикационной схеме).

Г. Один из ингибиторов протонной помпы в стандартной дозировке в сочетании с пробиотиками, содержащими некоторыми штаммы Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium spp. в стандартных дозах в течение одного месяца.

Пятый вариант (при наличии атрофии слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденной при внутрижелудочной рН-метрии): амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) в сочетании с сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день), или нифурателем (400 мг 2 раза в день), или джозамицином (1000 мг 2 раза в день) и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) продолжительностью 10–14 дней.

Вторая линия антихеликобактерной терапии

Первый вариант (классическая квадротерапия): один из ИПП в стандартной дозировке, висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день, метронидазол по 500 мг 3 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день в течение 10– 14 дней.

Второй вариант: один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с нитрофурановым препаратом: нифурателем (400 мг 2 раза в день) или фуразолидон (100 мг 4 раза в день), и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) продолжительностью 10–14 дней.

Третий вариант: один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), левофлоксацин (500 мг 2 раза в день) в течение 10–14 дней.

Третья линия антихеликобактерной терапии

При отсутствии эрадикации Helicobacter pylori после лечения препаратами второй линии рекомендуется подбор терапии только после определения чувствительности Helicobacter pylori к антибиотикам.

Обращает на себя внимание, что согласно Пятому Московскому соглашению, в схемах терапии как первой, так и второй линии, высокоэффективным является использование препарата нитрофуранового ряда — нифурателя в качестве альтернативы метронидазолу (резистентность микроорганизма к метронидазолу составляет 50–80%) [7]. Применение макмирора также актуально в случае сочетания хеликобактериоза и лямблиоза, что в современной гастроэнтерологической практике встречается достаточно часто [5].

Таким образом, своевременная и адекватная эрадикационная терапия в соответствии с новейшими международными и российскими рекомендациями является залогом успеха в восстановлении здоровья многих людей и считается эффективным фактором профилактики рака желудка. Для обеспечения максимальной ее эффективности необходим индивидуальный подход к каждому пациенту, инфицированному H. pylori.

Сложную многокомпонентную антихеликобактерную терапию необходимо назначать строго по показаниям, объяснять пациентам важность одновременного и курсового приема всех составляющих лечения, а кроме того своевременно проводить оценку эффективности эрадикации (через 1,5– 2 месяца после окончания терапии), желательно неинвазивными методами [4, 11]. Инфицированные H. pylori больные с атрофическим гастритом и язвенной болезнью подлежат диспансерному наблюдению с целью раннего выявления возможных осложнений язвенной болезни, а также канцеропревенции.

Helicobacter pylori - одна из самых распространенных инфекций в мире. Эти бактерии играют ключевую роль в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка. Эрадикационная терапия считается успешной, если обеспечивает частоту и

Helicobacter pylori — одна из самых распространенных инфекций в мире. Эти бактерии играют ключевую роль в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка. Эрадикационная терапия считается успешной, если обеспечивает частоту излечения более 80%.

Резистентность к антибиотикам

Резистентность к антибиотикам — ведущий фактор неудачной терапии первой и второй линии. Резистентность варьирует в разных странах, есть также региональные различия (табл.). Это объясняет, почему невозможно предложить стандартизированную терапию, которая могла бы быть применена во всем мире. Кроме того, устойчивость непрерывно изменяется вследствие злоупотребления антибиотиками для лечения других заболеваний и вследствие миграции населения. Ряд авторов считают, что периодически должны проводиться исследования чувствительности к антибиотикам, чтобы использовать в лечении антибиотики с более низкой резистентностью. Консенсус Маастрихт III (2005) также подчеркивает роль устойчивости к антибиотикам при выборе терапии не только первой, но и второй линии [15]. Фактически тройная терапия, которая включает кларитромицин, должна назначаться только в тех регионах, где резистентность к этому антибиотику не превышает 15–20%. Широкое использование кларитромицина для лечения инфекций дыхательных путей, особенно у детей, и метронидазола в гинекологии и при паразитарных инвазиях в развивающихся странах увеличило первичную устойчивость H. pylori к этим двум антибиотикам. Резистентность к метронидазолу в некоторых регионах достигает 100%. В развитых странах, после проведенных исследований, в качестве замены кларитромицина и метронидазола предложены фторхинолоны, к которым H. pylori все еще имеет низкую резистентность. Однако H. pylori может легко развить устойчивость к фторхинолонам, так что они могут быть полезны только в ближайшее время.

Терапия первой линии

Следует подчеркнуть, что в связи с ростом лекарственной резистентности H. pylori к антибиотикам для эрадикации целесообразно применять оригинальные ингибиторы протонной помпы (эзомепразол) и оригинальный кларитромицин (Клацид).

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в основе тройной схемы были терапией первой линии в течение более десяти лет. Согласно Маастрихт III [15] традиционное лечение первой линии — ИПП (два раза в день), амоксициллин (1 г два раза в день) и кларитромицин (500 мг два раза в день) назначают в течение 10 дней. Современный метаанализ [4] продемонстрировал, что 10-дневная и 14-дневная тройная терапия давали большую частоту эрадикации, чем 7-дневный курс лечения. XXII ежегодная конференция европейской группы по изучению Helicobacter (EHSG), прошедшая в сентябре 2009 г. в г. Порту (Португалия), подтвердила лидирующие позиции тройной терапии для эрадикации H. pylori [18].

Маастрихт III (2005) рекомендовал четырехкомпонентную схему в качестве альтернативной терапии первой линии [15]. Для лечения по этой схеме используются следующие препараты: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + Де-нол (висмута трикалия дицитрат) 120 мг 4 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней. С учетом роста резистентности к кларитромицину четырехкомпонентная терапия в настоящее время занимает лидирующие позиции.

В 2008 г. Европейской группой по изучению H. pylori последовательная терапия была рекомендована в качестве терапии первой линии: 5 дней — ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день; затем 5 дней — ИПП + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + тинидазол 500 мг 2 раза в день [20]. Исследования показывают, что последовательная терапия ведет к эрадикации в 90%, то есть превосходит эффективность стандартной тройной терапии. Частота побочных эффектов и отсутствие комплаенса при этом такие же, как при тройной терапии.

В метаанализе 10 клинических исследований 2747 пациентов [12] последовательная терапия оказалась эффективнее стандартной тройной терапии для эрадикации инфекции H. pylori у пациентов, впервые проходящих лечение. Частота эрадикации H. pylori была 93,4% (91,3–95,5%) при последовательной терапии (n = 1363) и 76,9% (71,0–82,8%) при стандартной тройной терапии (n = 1384). Большинство пациентов, включенных в эти исследования, были итальянцами, поэтому необходимо дальнейшее международное исследование. Частота эрадикации у кларитромицин-резистентных пациентов при последовательной терапии составила 83,3%, тройной терапии — 25,9% (отношение шансов (ОШ) 10,21; достоверный интервал (ДИ) 3,01–34,58; р < 0,001) [7].

Терапия второй линии

Европейское исследование показало, что комбинация ИПП (два раза в день) c левофлоксацином (500 мг два раза в день) и амоксициллином (1 г два раза в день) эффективна в качестве терапии второй линии и может иметь меньше побочных эффектов, чем традиционная квадротерапия [9]. Частота эрадикации по этой схеме в качестве терапии второй линии — 77% [8]. Схема с левофлоксацином в настоящее время занимает ведущие позиции в качестве терапии второй линии.

Квадротерапия (ИПП два раза в день, висмут 120 мг четыре раза в день, метронидазол 250 мг четыре раза в день, тетрациклин 500 мг четыре раза в день) в России не должна применяться широко в связи с тотальной резистентностью к метронидазолу.

Терапия третьей линии

XXII конференция Европейской группы по изучению H. pylori (EHSG), прошедшая в Порту (Португалия) в сентябре 2009 г., рекомендовала в качестве терапии третьей линии схему — ИПП (два раза в день), амоксициллин (1 г два раза в день) и рифабутин (150 мг два раза в день) в течение 10 дней [18]. Резистентность к рифабутину также возможна, и, поскольку он входит в терапию первой линии туберкулеза, его использование должно быть ограничено. Недавно выполнено немецкое исследование более чем у 100 пациентов с по крайней мере одной предыдущей неудачной эрадикацией и резистентностью H. pylori к метронидазолу и кларитромицину. У этих больных тройная терапия с эзомепразолом (40 мг), моксифлоксацином (400 мг) и рифабутином (300 мг 1 раз в день) в течение 7 дней дала частоту эрадикации 77,7% [21].

Дополнительная терапия

Возникновение побочных эффектов может уменьшить комплаенс пациентов и ведет к возникновению резистентности бактерий. Это стимулировало множество работ по поиску альтернативных вариантов лечения H. pylori. Недавнее исследование показало, что дополнение терапии пробиотическими штаммами Bacillus и Streptococcus faecium увеличивает комплаенс, уменьшает частоту побочных эффектов и увеличивает частоту эрадикации [10]. Наиболее изученные пробиотики — продуцирующие молочную кислоту бактерии рода Lactobacillus [14]. Пробиотики играют роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление слизистой оболочки [14]. Некоторые пробиотики, такие как Lactobacilli и Bifidobacteria, выделяют бактериоцины, которые могут ингибировать рост H. pylori и уменьшать ее адгезию к эпителиоцитам желудка [19]. Частота эрадикации при применении пробиотиков увеличивалась не всегда, но частота побочных эффектов, особенно диареи, тошноты и нарушения вкуса уменьшалась значительно [19]. Крупный метаанализ стандартной тройной терапии с пробиотиками и без них показал значительное сокращение побочных эффектов и небольшое увеличение частоты эрадикации [17]. В метаанализе 8 рандоминизированных исследований частота эрадикации H. pylori при сочетании тройной терапии с лактобактериями составила 82,26%, без пробиотиков — 76,97% (р = 0,01). Общая частота побочных эффектов не отличалась. Однако при добавлении лактобактерий уменьшалась частота диареи, вздутия живота и нарушения вкуса [22]. Таким образом, применение пробиотиков (например, Линекса) может увеличить частоту эрадикации и уменьшить побочные эффекты.

Терапия будущего

Терапевтическая вакцинация могла бы спасти миллионы жизней, была бы более рентабельна и имела бы меньшее количество потенциальных осложнений, чем назначение антимикробных средств. Первые исследования в моделях на животных продемонстрировали эффективность иммунизации и дали большие надежды на создание человеческой вакцины [1]. Однако разработка вакцины против этого уникального микроорганизма оказалась очень трудной. Первоначально полагалось, что вакцинация должна проводиться перорально, потому что H. pylori — неинвазивный патоген. Однако, из-за кислого содержимого желудка, найти вакцину, которая смогла бы пройти эту среду и сохранить эффективность, оказалось проблематично. Другая трудность развития оральных вакцин — возможность дополнительного стимулирования иммунной системы [1]. При тестировании на людях оральной терапевтической вакцины, которая состояла из рекомбинанта апоэнзима уреазы H. pylori и термолабильного токсина Escherichia coli, у большого количества пациентов возникла диарея. Однако у этих пациентов уменьшилась бактериальная нагрузка H. pylori [16]. Развитие знаний об иммуногенности H. pylori поможет в разработке коммерчески доступной вакцины.

Заключение

XXII конференция EHSG (Порту, Португалия, сентябрь 2009 г.) [18] по-прежнему рекомендует тройную терапию в течение 10 дней в качестве ведущей схемы эрадикации H. pylori. Альтернативой тройной терапии является четырехкомпонентная схема с ИПП, Де-нолом, амоксициллином и кларитромицином. Резистентность H. pylori к антибиотикам — возрастающая проблема, поэтому ее частота должна исследоваться на региональном и международном уровне. Терапия, основанная на левофлоксацине, эффективна в качестве терапии второй линии с меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с квадротерапией. Схемы с рифабутином — терапия третьей линии в клинически сложных случаях.

Литература

Aebischer T., Schmitt A., Walduck A. K. et al. Helicobacter pylori vaccine development; facing the challenge // Int. J. Med. Microbiol. 2005. V. 295, № 3. P. 343–353.

Bang S. Y., Han D. S., Eun C. S. et al. Changing patterns of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease // Korean J. Gastroenterol. 2007. V. 50. P. 356–362.

Boyanova L., Gergova G., Nikolov R. et al. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2008. V. 60, № 2. P. 409–415.

Calvet X., Garcia N., Lopez T. et al. A meta-analysis of shorl versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxicillin for treating Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14, № 4. P. 603–609.

Chisholm S. A., Teare E. L., Davies K. et al. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centers in England and Wales over a six-year period (2000–2005) // Euro Surveill. 2007. № 12. P. E3–E4.

De Francesco V., Zullo A., Hassan С. et al. The prolongation of triple therapy for Helicobacter pylori does not allow reaching therapeutic outcome of sequential scheme: a prospective, randomised study // Dig. Liver. Dis. 2004. V. 36, № 3. P. 322–326.

Gatta L., Vakil N., Leandro G. et al. Sequential Therapy or Triple Therapy for Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials in Adults and Children // Am. J. Gastroenterol. 2009. Oct 20. [Epub ahead of print.]

Gisbert J. P., De la Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23, № 1. P. 35–44.

Gotteland M., Brunser O., Cruchet S. Systematic review: are probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylori? Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23, № 10. P. 1077–1086.

Hu C. T., Wu C. C., Lin C. Y. et al. Resistance rate to antibiotics of Helicobacter pylori isolates in eastern Taiwan // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. V. 22, № 7. P. 720–723.

Jafri N. S., Hornung C. A., Howden C. W. Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment // Ann. Intern. Med. 2008. V. 19, № 4. P. 243–248.

Kobayashi I., Murakami K., Kato M. et al. Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005 // J. Clin. Microbiol. 2007. V. 45, № 10. P. 4006–4010.

Lesbros-Pantoflickova D., Corthesy-Theulaz I., Blum A. L. Helicobacter pylori and probiotics // J. Nutr. 2007. V. 137, № 8. P. 812S–818S.

Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007. V. 56, № 7. P. 772–781.

Michetti P., Kreiss C., Kotloff K. L. et al. Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile enterotoxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori-infected adults // Gastroenterology. 1999. V. 116, № 6. P. 804–812.

Nista E. C., Candelli M., Cremonini F. et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. V. 20, № 6. P. 1181–1188.

O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2009. V. 14, Suppl. 1. P. 46–51.

Park S. K., Park D. I., Choi J. S. et al. The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication // Hepatogastroenterology. 2007. V. 54, № 6. P. 2032–2036.

Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146, № 3. P. 556–563.

Van der Poorten D., Katelaris P. H. The effectiveness of rifabutin triple therapy for patients with difficull-to-eradicate Helicobacter pylori in clinical practice // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 26, № 7. P. 1537–1542.

Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2009. V. 14, № 5. P. 97–107.

Zullo A., Pema F., Hassan C. et al. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated in northern and central Italy // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 25, № 6. P. 1429–1434.

В. В. Цуканов*,
О. С. Амельчугова*,
П. Л. Щербаков**, доктор медицинских наук, профессор

*НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН, Красноярск
**ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

В статье представлены результаты бактериологического тестирования 48 штаммов Helicobacter pylori (H. pylori), выделенных от пациентов в Санкт-Петербурге. Антибиотикорезистентность штаммов H. pylori оценивали методом серийных разведений. Среди анализируемы

Resistance of Helicobacter pylori to antimicrobial preparations by the results of bacteriologic testing

The article describes the results of bacteriologic testing of 48 Helicobacter pylori (H. pylori) strains taken from the patients in Saint-Petersburg. Antibiotic resistance of H. pylori strains was evaluated by serial breeding method. Among the analysed isolates, 42,5% were resistant to metronidazole, 27,1% — to levofloxacin, 25% — to clarithromycin, 6,3% — to amoxicillin. All the tested strains were sensitive to tetracycline.

Эрадикация H. pylori у инфицированных пациентов, страдающих хроническим гастритом, язвенной болезнью, функциональной диспепсией и другими H. pylori-ассоциированными заболеваниями, является основной стратегией предотвращения развития некардиального рака желудка [1]. В любой клинической ситуации, при которой врач сомневается в необходимости диагностировать инфекцию H. pylori и провести уничтожение микроорганизма, дополнительным и крайне актуальным аргументом в пользу этих мероприятий должен стать профилактический эффект эрадикации относительно возникновения рака желудка, особенно у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом [2].

Целью данной работы было получение данных о состоянии первичной антибиотикорезистентности штаммов H. pylori, выделенных от пациентов в Санкт-Петербурге.

Материал и методы исследования

Исследование по протоколу SHELF проводилось в Санкт-Петербурге с мая 2013 по июнь 2014 года. Одобрение было получено в центральном и локальном научном этическом комитете в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. В исследовании использовались гастробиоптаты пациентов, соответствующих следующим критериям.

Критерии исключения:

1) пациенты, ранее получавшие антимикробную терапию для эрадикации H. pylori;
2) пациенты, получавшие антибиотики из группы макролидов в течение одного года, предшествовавшего данному исследованию;
3) пациенты, участвующие в любых других клинических исследованиях;
4) пациенты, получавшие ингибиторы протонного насоса и препараты висмута в течение двух недель, предшествовавших данному исследованию;
5) больные, принимающие антибактериальную терапию на момент забора материала.

Критерии включения:

1) мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет;
2) пациенты с инфекцией H. pylori, подтвержденной быстрым уреазным тестом гастробиоптата, полученного при проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС);
3) решение врача в рамках рутинной клинической практики и диагноза пациента провести ЭГДС с забором биоптата.

В качестве основы питательной среды для выделения и культивирования H. pylori использовался колумбийский агар. Каждый образец биопсии высевался параллельно на две чашки Петри с агаром, содержащим антибиотики в следующих концентрациях: ванкомицин в концентрации 6 мкг/мл, триметоприм, в концентрации 2 мкг/мл (растворяли в спирте) и амфотерицин В (или налидиксовую кислоту) в концентрации 2–10 мкг/мл.

Инкубация посевов осуществлялась в микроаэрофильных условиях при содержании кислорода около 5%. Для этих целей использовались анаэростаты системы GasPac100 c газогенерирующими пакетами типа GasPak (BBL CampyPak Plus Microaerophilic System envelopes with Palladium Catalyst).

На кровяной питательной среде на 5–7 сутки H. pylori формировал мелкие, круглые, гладкие, прозрачные, влажные колонии диаметром около 1 мм. Колонии H. pylori, полученные в результате первичного посева биопсийного материала, использовали для приготовления мазков, окраски их по Граму и постановки уреазного теста.

Решение вопроса о принадлежности выделенной культуры к роду Helicobacter выносили на основании характерной морфологии выделенных колоний, а также набора тестов: морфологии культуры в мазке, окрашенном по Граму, и наличии характерных биохимических свойств (способности к продукции уреазы). Типичные клетки H. pylori при микроскопии имели вид тонких изогнутых нежно-розовых палочек.

Антибиотикорезистентность выделенных штаммов H. pylori изучали, используя метод серийных разведений, который основан на регистрации ингибиции роста микроорганизма на питательном агаре, содержащем определенные концентрации антибиотика. Определяли чувствительность штаммов H. pylori к кларитромицину, амоксициллину, левофлоксацину, метронидазолу и тетрациклину. Рабочие концентрации исследуемых антибактериальных препаратах в агаре были следующими:

амоксициллин — 0,25; 0,12; 0,06 мкг/мл;
кларитромицин — 1,0; 0,5; 0,25; 0,12 мкг/мл;
левофлоксацин — 2,0; 1,0; 0,5 мкг/мл;
метронидазол — 16; 8; 4 мкг/мл;
тетрациклин — 2,0; 1,0; 0,5 мкг/мл.

Среды и растворы антибактериальных препаратов готовили непосредственно перед использованием.

На чашки Петри с ростом H. pylori добавляли по 1–2 мл стерильного физиологического раствора и снимали бактериальную массу. Инокулюм наносили бактериологической петлей на поверхность чашки Петри с селективной кровяной средой с определенной концентрацией антибиотика, равномерно распределяя по поверхности. Затем чашки Петри помещали в анаэростат и инкубировали при температуре 37 °С в течение 3–5 суток. После окончания инкубации отмечали чашку с концентрацией антибактериального препарата, вызывающей полное подавление роста микробов. Контроль чистоты роста культуры оценивали по посеву на чашку Петри с селективной кровяной средой без добавления антибиотиков.

Данный метод позволил подразделить штаммы H. pylori на чувствительные и устойчивые [9]. Критерии распределения штаммов по степени чувствительности приведены в табл. 1.

На каждого пациента, гастробиоптат которого использовался в исследовании, заполнялась индивидуальная регистрационная карта (ИРК), которая дублировалась в базе данных Microsoft Access Database и содержала демографические, анамнестические данные, результаты проведенных исследований.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнялся с помощью программного пакета IBM® SPSS® Statistics, версия 21.0.

Демографические и анамнестические показатели анализировались с помощью методов описательной статистики. Для дихотомических показателей резистентности были представлены 95% доверительные интервалы для долей резистентности к тому или иному антибиотику. Подобный статистический анализ проводился в отношении выявления наличия H. pylori и выявления резистентности к антибиотикам.

Результаты исследования

В исследовании использовались гастробиоптаты 109 пациентов в возрасте от 18 до 64 лет. Возраст, пол и диагноз пациентов представлены в табл. 2.

У пациентов были диагностированы различные заболевания, ассоциированные с H. pylori. Наиболее частой нозологией являлся хронический гастрит — 78,9% (n = 86). Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ДПК) диагностирована у 20,2% (n = 22), а язвенная болезнь желудка — у 0,9% (n = 1).

Инфицирование H. pylori было подтверждено у всех пациентов уреазным тестом. Бактериологическим методом микроорганизм выделен лишь у 56 пациентов, что составило 51,4% (95% ДИ: 42,0%, 60,8%). Такой процент отражает технические трудности, связанные с транспортировкой и культивированием микроаэрофильного микроорганизма.

Чувствительность H. pylori к антимикробным препаратам удалось определить у 48 выделенных штаммов. Из-за скудного роста культуры в 8 случаях оценить антибиотикограмму было невозможно.

Таким образом, в анализ резистентности были включены 48 штаммов хеликобактера, выделенных от 48 пациентов. Среди анализируемых изолятов H. pylori штаммов, 17 (42,5%) были резистентны к метронидазолу, 13 (27,1%) — к левофлоксацину, 12 (25%) — к кларитромицину. Кроме того, было выявлено 3 (6,3%) штамма, устойчивых к амоксициллину. Все тестируемые штаммы были чувствительны к тетрациклину. В случаях выявления резистентности к трем и более группам антимикробных препаратов, штамм хеликобактера относили к полирезистентным. В ходе исследования 5 (11,1%) микроорганизмов были полирезистентными (табл. 3).

Двойная резистентность к кларитромицину и метронидазолу обнаружена у 2 (4,4%) изолятов, метронидазолу и левофлоксацину — у 4 (8,3%) микроорганизмов. Все штаммы, резистентные к амоксициллину, были устойчивы к кларитромицину.

Частота встречаемости резистентных штаммов отличалась среди мужчин и женщин, однако данный факт сложно интерпретировать из-за малой выборки (табл. 4).

При анализе частоты резистентности к кларитромицину выявлены различия по нозологиям. Так, у 14 пациентов, страдающих язвенной болезнью, было 5 (35,7%) случаев выделения штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину. В то же время у 34 больных, у которых был диагностирован только хронический гастрит, частота выделения резистентных штаммов к кларитромицину была ниже — 7 (20,6%). Однако этот факт сложно интерпретировать из-за ограниченного числа наблюдений.

Согласно Маастрихтским рекомендациям IV пересмотра, уровень резистентности H. pylori к кларитромицину в популяции является определяющим фактором при выборе схемы эрадикации [10]. Подобно другим патогенам, хеликобактер имеет региональные особенности резистентности. Резистентность напрямую коррелирует с частотой назначения антимикробных препаратов и утвержденными протоколами выбора антибиотиков [11]. Невозможно экстраполировать данные о резистентности, выявленные в одной стране, на другую, в силу значительных региональных различий чувствительности микроорганизмов. Так, резистентность к кларитромицину в Нидерландах составляет всего 5,6%, тогда как резистентность H. pylori к данному антибиотику в Австрии достигает 35,4% [11]. Уровень устойчивости к метронидазолу в Пекине составил 63,9%, а на Юго-Восточном побережье Китая — 95,4% [16, 17]. Для анализа антибиотикорезистентности H. pylori в мире нами были отобраны наиболее масштабные исследования, проводимые с 2000 по 2013 год. Проанализировано 13 исследований, из которых 3 европейских, 5 азиатских, 2 африканских и 3 американских. Более подробно уровень резистентности к антибиотикам H. pylori в различных странах приведен в табл. 5.

При анализе результатов исследований по антибиотикорезистентности H. pylori на территории России обращает на себя внимание рост уровня резистентности H. pylori к кларитромицину. Так, в 1996 г. в г. Москве не было выявлено резистентных штаммов к кларитромицину. Уже в 1999 г. уровень резистентности H. pylori к кларитромицину составил 17,1%, в 2000 г. 16,6%, в 2001 г. 13,8%, а в 2005 г. уже 19,3% [24, 25]. При интерпретации показателей резистентности важно учитывать методику определения чувствительности. Так, при использовании только генотипического метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) возможны сложности в интерпретации результатов. Примером могут служить данные, полученные в Санкт-Петербурге — 39–40% резистентных штаммов по данным ПЦР [26, 27]. В то же время резистентность к кларитромицину при оценке дискодиффузионным методом, который тоже имеет определенные ограничения, составила всего 7,7% [28].

Наибольшую информативность представляют данные о резистентности, полученные методом серийных разведений. На основании тестирования 133 штаммов методом серийных разведений сделан вывод о низкой резистентности в Смоленске в 2010 г. [29]. В нашем исследовании, при использовании сходной технологии тестирования, резистентность составила 25%, что еще раз иллюстрирует межрегиональные различия чувствительности микроорганизмов.

Фенотипический метод определения чувствительности к антибиотикам рекомендован Институтом по клиническим и лабораторным стандартам (CLSI), EUCAST, а также Маастрихтским соглашением IV пересмотра в качестве основного метода определения чувствительности H. pylori к кларитромицину [38]. Культуральный метод является высокоспецифичным тестом, однако характеризуется низкой чувствительностью [39]. Определение чувствительности H. pylori к антибиотикам в нашей стране сопряжено с рядом трудностей. Успех бактериологического выделения H. pylori во многом связан с правильностью отбора биопсийных образцов и соблюдением условий транспортировки материала в лабораторию. Хеликобактер является труднокультивируемым микроорганизмом, что требует не только навыков работы с его чистой культурой, но и четкого соблюдения методики разведения рабочих концентраций исследуемых антибактериальных препаратов. Учитывая объективные сложности, описанные выше, становится понятным отсутствие широко представленных данных об истинном состоянии антибиотикорезистентности в различных регионах нашей страны. Большинство исследователей в своих суждениях об антибиотикорезистентности H. pylori опираются на метод ПЦР как единственную доступную альтернативу бактериологическому методу, который позволяет определить генетические мутации H. pylori и прогнозировать фенотипическую резистентность [7].

Такая стратегия была использована нами для лечения пациентов, гастробиоптаты которых использовались в данном исследовании. Применение стандартной тройной терапии с двойной дозой ингибиторов протонного насоса, усиленной препаратом висмута трикалия дицитрата, привело к уничтожению H. pylori у 93,2% пациентов, несмотря на выявленную высокую резистентность к кларитромицину [44].

Выводы и рекомендации

На основании проведенного бактериологического исследования антибиотикорезистентности штаммов H. pylori можно сделать следующие выводы и рекомендации:

Полученные данные о резистентности H. pylori в Санкт-Петербурге делают актуальным использование всех возможностей для повышения эффективности стандартного подхода: двойные дозы ингибиторов протонного насоса, увеличение длительности с 7 до 10–14 дней, добавление препаратов висмута и пробиотиков, поиск новых стратегий эрадикации.

Литература

За остальным списком литературы ? обращайтесь в редакцию.

В. И. Симаненков* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Захарова*, доктор медицинских наук, профессор
А. Б. Жебрун**, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
А. В. Сварваль**, кандидат медицинских наук
И. В. Савилова*
Р. С. Ферман**

* ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург
** НИИ ЭиМ им. Пастера, Санкт-Петербург

В последнее время особое значение стало придаваться поиску принципиально нового решения по оптимизации эрадикационной терапии H. pylori.
Цель исследования: изучить эффективность и безопасность использования продукта Хелинорм, назначаемого с целью терапии пациентов с HP-ассоциированной ЯБ двенадцатиперстной кишки (ДПК).
Материал и методы: в исследование были включены 60 пациентов (средний возраст – 36 лет), которые были разделены на 3 группы по 20 человек. Пациенты группы 1 (группа активного контроля) принимали в течение 10 дней омепразол 20 мг 2 р./сут; кларитромицин 500 мг 2 р./сут; амоксициллин 1000 мг 2 р./сут; Де-Нол 240 мг 2 р./сут. Пациенты группы 2 (группа активного контроля) принимали в течение 10 дней все перечисленные препараты, кроме Де-Нола. К терапии пациентов группы 3 (основная группа) был добавлен продукт Хелинорм по 1 капсуле 2 р./сут во время еды в течение 28 дней. Обследование проводилось по окончании курса терапии и через 2 мес. от начала наблюдения.
Результаты: во всех 3-х группах наблюдалось статистически значимое уменьшение частоты встречаемости болей в животе: р составил 0,004, 0,008 и Заключение: прием Хелинорма вместе со стандартной эрадикационной терапией: повышает эффективность эрадикации H. pylori на 10%; способствует купированию абдоминального болевого синдрома при ЯБ ДПК; имеет хорошую переносимость и безопасность; улучшает показатели качества жизни.

Ключевые слова: H. pylori, эрадикационная терапия, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, Хелинорм, боль в животе, качество жизни.

Для цитирования: Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А., Иванов С.В., Менакер И.О. Эволюция в эрадикационной терапии НР-ассоциированных заболеваний. Выход за рамки стандартов? // РМЖ. 2016. № 17. С. 1144–1152.

Для цитирования: Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А., Иванов С.В., Менакер И.О. Эволюция в эрадикационной терапии НР-ассоциированных заболеваний. Выход за рамки стандартов? РМЖ. 2016;17:1144-1152.

Evolution in eradication therapy of HP -associated diseases: beyond the standards?
Uspenskiy Yu.P., Fomin Yu. A., Ivanov S.V., Menaker I.O.

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
City Clinical Elizabethan Hospital, Saint Petersburg

Recently special attention is paid to basically new solutions for optimization of H. pylori eradication therapy.
Objective: to study the effectiveness and safety of Helinorm therapy in patients with HP -associated duodenal ulcers (DU).
Material and methods. The study included 60 patients (mean age - 36 years), divided into 3 groups (n= 20 each). Group 1 (active control) received omeprazole 20mg 2 times a day for 10 days; clarithromycin 500 mg bd; amoxicillin 1000 mg bd; De-nol 240 mg bd. Group 2 (active control) received all these drugs for 10 days, except De-nol. Group 3 (study group) additionally received Helinorm 1 capsule bd with food within 28 days. The examination was conducted at the end of therapy after 2 month after start of observation.
Results. Significant reduction of incidence of abdominal pain was revealed in all 3 groups: p= 0.004, 0.008 and Conclusion. Combination of Helinorm with standard eradication therapy improves efficiency of H. pylori eradication by 10%; contributes to relief of abdominal pain in patients with DU, has good tolerability and safety profiles, improves quality of life.

Key words: H. pylori, eradication therapy, duodenal ulcer, Helinorm, abdominal pain, quality of life

For citation: Uspenskiy Yu.P., Fomin Yu. A., Ivanov S.V., Menaker I.O. Evolution in eradication therapy of HP -associated diseases: beyond the standards? // RMJ. 2016. № 17. P. 1144–1152.

Статья посвящена эрадикационной терапии НР-ассоциированных заболеваний

Как известно, эрадикацию инфекции H. pylori более 80% принято считать успешной. Зачастую данного положительного и эффективного результата практикующим врачам удается достичь не после первого и порой даже не после второго курса АХБТ. По-прежнему существует ряд проблем, приводящих к снижению эффективности АХБТ. К основным причинам, способствующим уменьшению процента успешной эрадикации, относятся:
1. Рост резистентности H. pylori к антибиотикам.
2. Побочные эффекты ИПП и антибактериальных препаратов.
3. Низкий уровень комплаентности и нежелание пациента принимать антибиотики.
Отмечено, что повышение резистентности H. pylori к антибиотикам приводит к катастрофическому уменьшению эффективности эрадикации – с 80–90% до 30–60% [9]. Одним из основных факторов, оказывающих негативное влияние на успех АХБТ, является характерная для многих стран тенденция к росту резистентности микроорганизма к кларитромицину – важнейшему компоненту стандартной тройной схемы эрадикации 1-й линии. Рекомендации III Маастрихтского консенсуса предписывают использование кларитромицина в схемах эрадикационной терапии 1-й линии, если резистентность H. pylori к этому антибиотику в данном регионе не превышает 15–20% [10]. Суммируя результаты 20 европейских исследований, в которых проведена оценка результатов стандартной тройной терапии 1-й линии, включавшей ИПП, амоксициллин и кларитромицин у 2751 пациента, можно заключить, что в случае чувствительности штаммов эрадикация достигается в среднем у 87,8%, а при устойчивости к кларитромицину – только у 18,3% пациентов [11], а по данным некоторых авторов, в условиях резистентности к кларитромицину процент эрадикации снижается даже до 14,3% [12]. В рекомендациях IV Маастрихтского консенсуса определено, что для регионов с высокой и низкой резистентностью H. pylori к кларитромицину рекомендованы разные схемы терапии как 1-й, так и 2-й линии (табл. 2).

Резистентность H. pylori к антибиотикам в России также активно изучается. В большинстве отечественных исследований прослеживается тенденция к росту резистентности микроорганизма к кларитромицину, что согласуется с известными общемировыми данными (табл. 3).

Материал и методы
Тип исследования – проспективное когортное открытое сравнительное рандомизированное. Для распределения пациентов по группам была использована фиксированная блоковая рандомизация с переменным размером блока (Randomly Mixed Permuted Blocks). Выбор данного метода рандомизации был обусловлен необходимостью обеспечения одинакового размера групп сравнения – 1:1:1 (в процессе процедуры рандомизации использовался простой генератор случайных чисел).
В исследование включались пациенты с ЯБ ДПК, ассоциированной с инфекцией H. pylori. Согласно критериям включения, представленным ниже, пациенты имели либо ЯБ ДПК в фазе рецидива язвообразования, либо рубцовую деформацию луковицы ДПК, на фоне эрозивного бульбита или иных эндоскопических проявлений воспалительного процесса в слизистой оболочке.
Критерии включения:
– подписание информированного согласия;
– отсутствие психических расстройств и интеллектуально-мнестических нарушений;
– наличие ЯБ ДПК, ассоциированной с инфекцией H. pylori, в фазе обострения на момент включения в исследование;
– отсутствие других острых заболеваний на момент включения в исследование.
Критерии исключения:
– наличие тяжелых органических заболеваний органов пищеварения или их осложнений, например, ЯБ (признаки кровотечения из ЖКТ, перфорация, пенетрация, стеноз пилородуоденальной зоны, малигнизация), органических поражений кишечника (опухоли, дивертикулез), ОКИ, воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит и пр.) на момент включения в исследование;
– наличие выраженной сопутствующей патологии: недостаточность кровообращения, ХОБЛ с проявлениями дыхательной недостаточности, хроническая почечная недостаточность, хронические гепатиты различной этиологии, хроническая печеночная недостаточность;
– целиакия;
– системные заболевания соединительной ткани;
– прием стероидных препаратов;
– наличие аллергических реакций или непереносимость компонентов препарата;
– злоупотребление алкоголем;
– беременность или кормление грудью;
– невозможность или нежелание дать информированное согласие на участие в исследовании или на выполнение требований исследования;
– психические заболевания, в т. ч. ранее перенесенные, которые, по мнению исследователя, делают неприемлемым участие пациента в исследовании;
– наркомания в течение 1 года до включения в исследование;
– тяжелые судорожные расстройства в анамнезе;
– пациенты, склонные к отказу от исследования и выполнению предписаний врача;
– пациенты, участвующие в других клинических испытаниях.
В исследование были включены 60 пациентов (средний возраст – 36 лет), которые были разделены на 3 сходные по возрастному и гендерному составу группы по 20 человек.
Пациенты группы 1 (группа активного контроля) принимали следующую терапию в течение 10 дней:
– омепразол 20 мг 2 р./сут;
– кларитромицин 500 мг 2 р./сут;
– амоксициллин 1000 мг 2 р./сут;
– Де-нол 240 мг 2 р./сут.
Режим дозирования на протяжении всего периода терапии был неизменным.
Пациенты группы 2 (группа активного контроля) принимали эрадикационную терапию в течение 10 дней:
– омепразол 20 мг 2 р./сут;
– кларитромицин 500 мг 2 р./сут;
– амоксициллин 1000 мг 2 р./сут.
Режим дозирования на протяжении всего периода терапии также был неизменным.
Пациенты группы 3 (основная группа) принимали эрадикационную терапию в течение 10 дней:
– омепразол 20 мг 2 р./сут;
– кларитромицин 500 мг 2 р./сут;
– амоксициллин 1000 мг 2 р./сут;
– продукт Хелинорм по 1 капсуле 2 р./сут во время еды в течение 28 дней (начало приема исследуемого препарата, таким образом, совпадало с основным стартом терапии с применением стандартного эрадикационного комплекса и продолжалось еще 18 дней после окончания базисного курса).
В течение периода лечения проводилось динамическое наблюдение за пациентами. По окончании курса терапии всем пациентам были повторно проведены клиническое обследование, стандартизированный опрос, оценка качества жизни. Через 2 мес. от начала наблюдения пациентам выполнялось эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта с забором гистологического материала и уреазным тестом. Дизайн исследования представлен в таблице 4.

Конечными точками исследования были следующие: частота жалоб пациентов, частота положительных тестов на H. pylori, частота эндоскопических и гистологических изменений по данным ФГДС, значения показателей по шкалам качества жизни опросника SF-36.
Анализ полученных в результате исследования данных был проведен с помощью пакета статистических программ SPSS 17.0 (SPSS Inс., США) с использованием методов параметрической и непараметрической статистики [24–26]. Определение типа распределения данных проводилось с использованием критериев Шапиро – Уилка и Колмогорова – Смирнова. Так как фактические данные имели распределение, отличное от нормального, для статистического описания средних тенденций вариационных была использована медиана.
Для сравнения количественных признаков в динамике использовался парный критерий Вилкоксона (в зависимости от типа распределения данных). Сравнение групп наблюдения проводилось с помощью непараметрического дисперсионного анализа (критерий Краскела – Уоллиса).
Для сравнения качественных признаков в динамике использовался критерий Мак-Нимара, для сравнения частоты исходов в группах наблюдения – критерий χ2 Пирсона и его вариации (поправка Йейтса на непрерывность и точный критерий Фишера).
Уровень статистической значимости p

Результаты исследования
Все пациенты завершили исследование в соответствии с протоколом.
Оценка жалоб пациентов
У включенных в исследование пациентов на момент начала наблюдения наиболее распространенными жалобами были боли в животе, отрыжка, тошнота, чувство горечи во рту, урчание в животе и вздутие живота. Динамика частоты гастроинтестинальных жалоб после курса терапии представлена в таблице 5.

Среди жалоб наибольший интерес представлял болевой синдром как наиболее существенно влиявший на качество жизни пациентов.
При сравнении момента окончания наблюдения и момента начала терапии во всех 3-х группах наблюдалось статистически значимое уменьшение частоты встречаемости болей в животе: уровень статистической значимости составил 0,004, 0,008 и При попарном сравнении групп между собой в отношении снижения частоты встречаемости болевого синдрома статистически значимые различия были выявлены между группами 3 и 1 (χ2=12,554, p< 0,001) и между группами 3 и 2 (χ2 = 11,165, p=0,001), в то время как между группами 1 и 2 статистических различий выявлено не было (χ2=0,036, p=0,849).

Оценка качества жизни пациентов
После курса терапии статистически значимое улучшение качества жизни наблюдалось у пациентов группы 2 по шкалам GH, VT и MH и у пациентов группы 3 по шкалам GH, BP, VT и MH, в то время как у пациентов группы 1 статистически значимого изменения качества жизни не наблюдалось ни по одной из шкал. Динамика показателей качества жизни пациентов представлена в таблице 6 и на рисунках 1–3.

Оценка результатов гистологического метода диагностики H. pylori и уреазного теста
На момент начала исследования положительный результат гистологического исследования для диагностики H. pylori и положительный уреазный тест были выявлены у всех включенных в исследование пациентов (согласно критериям включения в исследование).
После курса лечения во всех 3-х группах отмечено статистически значимое снижение частоты выявления положительного итога диагностики H. pylori по результатам как гистологического исследования, так и уреазного теста (табл. 7, рис. 4). Тем не менее в группе, получавшей Хелинорм, после окончания курса терапии только у 1 пациента гистологическое исследование показало наличие H. pylori, в противоположность 6 и 3 пациентам групп активного контроля с добавлением Де-Нола и просто эрадикационной терапии соответственно.

Как видно из полученных данных, у включенных в исследование пациентов результаты выявления H. pylori при использовании гистологического метода и уреазного теста не имели существенных расхождений.

Заключение
Прием продукта Хелинорм вместе со стандартной эрадикационной терапией:
– повышает эффективность эрадикации H. pylori на 10%;
– оказывает положительное влияние на клиническую картину заболевания Helicobacter pylori-ассоциированной ЯБ ДПК и, в частности, способствует купированию абдоминального болевого синдрома;
– имеет хорошую переносимость и безопасность;
– улучшает показатели качества жизни, что свидетельствует о высокой медико-экономической эффективности данного подхода к лечению.
Таким образом, Хелинорм может быть рекомендован для применения у пациентов с Helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями.
Рекомендуемая схема приема продукта Хелинорм – по 1 капсуле 2 р./сут в течение 28 дней, на фоне эрадикационной терапии.

Читайте также: