Резистентность к метронидазолу трихомонады

Обновлено: 22.04.2024

До настоящего времени инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), остаются важнейшей проблемой здравоохранения. Интерес к этой тематике обусловлен произошедшими в нашей стране глубокими социально-экономическими изменениями, приведшими к росту заболеваемости ИППП, которые нередко влекут за собой развитие осложнений со стороны репродуктивной системы мужчин и женщин.

В настоящей статье будут освещены вопросы терапии наиболее значимых урогенитальных инфекционных заболеваний.

Основными препаратами, применяемыми в терапии гонококковой инфекции, являются цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим), фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) и спектиномицин.

До настоящего времени, несмотря на наличие высокоэффективных антимикробных препаратов, во всем мире гонорея остается трудноконтролируемым заболеванием, на эпидемиологию которого значительное влияние оказывают социальные, демографические и поведенческие факторы. Наиболее серьезной проблемой в терапии гонореи являются рост и быстрое распространение резистентности гонококка как к традиционно применяющимся, так и к новейшим антибиотикам.

В последние годы вопросами резистентности гонококка к антибактериальным препаратам занимаются исследователи многих стран мира. В Российской Федерации благодаря внедрению в 2004 г. системы мониторинга антибиотикорезистентности продемонстрирована высокая степень резистентности возбудителя к традиционно применяемым препаратам, а также выявлена тенденция к изменению чувствительности микроорганизма к препаратам, появившимся на фармацевтическом рынке сравнительно недавно. В 2006 г. обнаружены однонаправленные тенденции роста устойчивости гонококков к пенициллинам, тетрациклинам, ципрофлоксацину, а в ряде регионов – к спектиномицину, что позволило внести коррективы в схемы лечения гонореи в зависимости от региональной принадлежности штаммов. В настоящее время ввиду распространенности перекрестной резистентности штаммов гонококков можно прогнозировать возрастание уровня устойчивости как к ципрофлоксацину, так и к другим представителям группы фторхинолонов.

Одним из антибиотиков, обладающих активностью в отношении возбудителя гонококковой инфекции, является азитромицин. Согласно данным проведенных исследований, резистентность N. gonorrhoeae к нему до последнего времени оставалась на низком уровне и составляла в различных регионах от 1 до 3 %. Хотя в настоящее время азитромицин не входит в список препаратов, рекомендуемых международными руководствами для лечения гонореи, в некоторых ситуациях, в частности при непереносимости других лекарственных средств, его применение может быть вполне оправданным.

Следует особо подчеркнуть, что азитромицин является эффективным препаратом и для лечения другой распространенной ИППП – хламидийной инфекции. Урогенитальный хламидиоз довольно часто бывает ассоциирован с гонококковой инфекцией, однако воспалительный процесс, как правило, протекает без клинических симптомов, что в отсутствие своевременной диагностики и лечения может привести к длительному течению заболевания, развитию осложнений, нарушению репродуктивной функции.

Современные схемы лечения хламидийной инфекции основаны на применении одного из антибиотиков следующих фармакологических групп: макролидов (азитромицин, джозамицин, кларитромицин, рокситромицин и др.), фторхинолонов (офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и др.) и тетрациклинов (доксициклин). Доза препарата и длительность лечения зависят от характера течения заболевания и определяются врачом.

Наиболее часто рекомендуется применение азитромицина. Среди макролидов он способен создавать самые высокие концентрации в тканях, характеризуется хорошей переносимостью. Прием пищи несколько снижает биодоступность этого препарата, поэтому желателен его прием натощак. Период полувыведения азитромицина достигает 55 часов, что позволяет однократно применять его при хламидиозе нижних отделов мочеполового тракта. Согласно данным Веселова А.В. и соавт. (2006), азитромицин при однократном применении обладает 96 %-ной эффективностью, что соответствует эффективности доксициклина, назначаемого дважды в день в течение 7 дней.

Азитромицин также является одним из препаратов выбора в терапии урогенитальных инфекционных заболеваний, ассоциированных с генитальными микоплазмами. По материалам публикаций, около 40 % воспалительных заболеваний мочеполовых органов ассоциированы с микоплазмами, три из которых (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium) считаются возбудителями урогенитальных инфекций. Известно, что человек является хозяином 16 видов микоплазм, причем 6 выделяют в урогенитальном тракте: M. hominis, U. urealyticum, M. primatum, M. genitalium, M. spermatophilum и M. penetrans.

Результаты изучения этиологического спектра негонококковых уретритов свидетельствуют о том, что выявление M. genitalium и U. urealyticum является независимым фактором риска развития их хронических форм (Horner P.J., 2003). Что касается острого негонококкового уретрита, то из всех микоплазм только M. genitalium ассоциирована с этим заболеванием, в то время как U. urealyticum ответственна за рецидивирование уретритов после проведенного лечения.

Одним из самых распространенных заболеваний мочеполового тракта на сегодняшний день остается урогенитальный трихомониаз, который занимает ведущее место в структуре ИППП. В мире им страдают около 170 млн человек. Это широкораспространенное паразитарное заболевание, вызываемое Trichomonas vaginalis, одинаково часто поражает как мужчин, так и женщин.

По оценке CDC, 5 % клинических изолятов T. vaginalis показали некоторую степень устойчивости к метронидазолу и тинидазолу, что заставило исследователей заняться поиском альтернативных препаратов для лечения урогенитального трихомониаза. Одним из них является секнидазол с таким же спектром активности, как и другие нитроимидазолы, но, по мнению Videau D. и соавт. (1978), более предпочтителен ввиду длительного поддержания в крови активных концентраций, т. к. его период полувыведения составляет 19 часов (у тинидазола – 12 часов, у орнидазола – 14). По сравнению с метронидазолом секнидазол менее токсичен и лучше переносится пациентами.

Секнидазол широко применяется и в терапии бактериального вагиноза – общего инфекционного невоспалительного синдрома полимикробной этиологии, связанного с дисбиозом влагалищного биотопа, который характеризуется резким увеличением облигатных и факультативных анаэробных условно-патогенных микроорганизмов и снижением или полным исчезновением лактобактерий, особенно перекисьпродуцирующих. Активность секнидазола в отношении анаэробов дает возможность использовать его в лечении этого заболевания.

Наряду с бактериальным вагинозом в клинической практике специалисты нередко сталкиваются с другой причиной вагинальных выделений – урогенитальным кандидозом – инфекционным поражением слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемым дрожжеподобными грибами рода Candida. Как в России, так и во многих других странах кандидоз занимает одно из ведущих мест в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости и является одной из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота кандидозного вульвовагинита за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 30–45 % среди инфекционных поражений вульвы и влагалища.

В настоящее время препаратом выбора при лечении кандидаинфекции является флуконазол. Его основным преимуществом перед другими препаратами, применяемыми в терапии урогенитального кандидоза, является отсутствие влияния на гормональный профиль макроорганизма, что значительно снижает частоту побочных реакций. Биодоступность флуконазола достигает 94 %, а длительный период полувыведения (30 часов) позволяет использовать однократный прием препарата при кандидозном вульвовагините. По данным Страчунского Л.С. и соавт. (2000), клинический эффект при длительном наблюдении сохранялся после применения флуконазола у 93 % пациентов, при неэффективности предыдущей терапии – у 98 %, при рецидивирующем кандидозном вульвовагините – у 95 %; в случае терапии заболевания клотримазолом эти показатели составили 84, 85 и 85 % соответственно.

Таким образом, за последние десятилетия возросло количество научных исследований, посвященных диагностике и лечению урогенитальных инфекций, появились новые данные о лекарственных средствах и схемах их применения при ИППП и нарушениях микробиоценоза влагалища (бактериальном вагинозе, кандидозном вульвовагините), что привело к необходимости оптимизации подходов к назначению тех или иных препаратов. Всемирная организация здравоохранения определила ряд критериев, которым должны соответствовать лекарственные средства, используемые при лечении ИППП:

эффективность не менее 95 %;
малая токсичность и хорошая переносимость;
возможность однократного применения;
пероральный прием;
возможность назначения во время беременности;
медленное развитие резистентности микроорганизмов к проводимой терапии;
обеспечение высокой комплаентности;
доступная цена.

В настоящее время на фармацевтическом рынке появился уникальный препарат, соответствующий вышеперечисленным критериям, – Сафоцид (содержит в одной блистерной упаковке одну таблетку азитромицина 1 г, две – секнидазола по 1 г и одну – флуконазола 150 мг), удобный для терапии микст-инфекций урогенитальной системы.

Показаниями к назначению Сафоцида являются ИППП (гонорея, трихомониаз, хламидиоз) и неспецифические урогенитальные заболевания (бактериальный вагиноз, в т. ч. в ассоциации с генитальными микоплазмами; урогенитальный кандидоз).

В 2007 г. в ГУ “Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт” Росздрава проведено исследование, целью которого стало изучение эффективности, безопасности и переносимости препарата Сафоцид, применяемого однократно у больных ИППП (гонорея, урогенитальный трихомониаз, хламидиоз) и неспецифическими урогенитальными инфекционными заболеваниями (бактериальный вагиноз; урогенитальный кандидоз; заболевания урогенитальной системы, ассоциированные с генитальными микоплазмами).

В исследование были включены 40 пациентов обоего пола, разделенные на четыре группы:

1-я – 5 пациентов с гонореей в сочетании с другими ИППП и/или вышеуказанными неспецифическими урогенитальными заболеваниями;
2-я – 5 пациентов с урогенитальным трихомониазом в сочетании с другими ИППП и/или неспецифическими урогенитальными заболеваниями;
3-я – 15 пациентов с хламидиозом в сочетании с другими ИППП и/или неспецифическими урогенитальными заболеваниями;
4-я – 15 пациентов с неспецифическими урогенитальными заболеваниями в различных сочетаниях.

Перед включением пациентов в исследование выполнялись следующие процедуры: сбор анамнеза (демографические данные, сведения о сопутствующих заболеваниях и сопутствующей терапии), оценка витальных показателей (частота сердечных сокращений, артериальное давление, температура тела), физикальное обследование (наружный осмотр аногенитальной области, бимануальное гинекологическое исследование, обследование с помощью гинекологического зеркала Куско), тест на беременность, получение клинического материала для лабораторного исследования. Последнее включало: проведение аминотеста и рН-метрию влагалищного экссудата; микроскопическое исследование клинического материала из уретры, боковых и заднего сводов влагалища, цервикального канала и прямой кишки (U, C, R, V); культуральное исследование на N. gonorrhoeae, T. vaginalis, генитальные микоплазмы (M. hominis, U. urealyticum) с их количественным определением; бактериологическое исследование состава вагинального микробиоценоза (аэробные, анаэробные микроорганизмы, грибы Candida); определение чувствительности условно-патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам; культуральное и/или ПИФ и/или ПЦР исследование на C. trachomatis; ПЦР исследование на M. genitalium; серологическое исследование на сифилис и ВИЧ; клинический анализ крови и мочи; биохимическое исследование крови.

На момент обращения за медицинской помощью длительность заболевания у пациентов составляла от трех дней до месяца.

Основными субъективными проявлениями урогенитальных инфекций были: патологические выделения из половых путей – в 26 (65,0 %) случаях, дизурия – в 18 (45,0 %), диспареуния – в 28 (70,0 %), зуд и/или жжение в области наружных половых органов – в 19 (47,5 %).

При физикальном обследовании клинические признаки уретрита (гиперемия, отек слизистой наружного отверстия уретры, патологические уретральные выделения) выявлены в 15 (37,5 %), вульвовагинита (гиперемия, отек слизистой вульвы и/или влагалища, патологические вагинальные выделения) – в 10 (25,0 %), цервицита (гиперемия, отек, рыхлость слизистой экто- и/или эндоцервикса, патологические выделения из цервикального канала) – в 15 (37,5 %), цистита (дизурические явления, лейкоцитурия) – в 8 (20,0 %) случаях.

У 18 (45,0 %) пациенток 3-й и 4-й групп при проведении аминотеста получены положительные результаты; значение рН вагинального экссудата превышало 4,5.

По результатам лабораторного исследования у пациентов 1-й группы диагностирована гонорея в двух наблюдениях в виде моноинфекции, в одном – в ассоциации с C. trachomatis, в двух – в ассоциации с условно-патогенными микроорганизмами (G. vaginalis, генитальные микоплазмы). У пациентов 2-й группы диагностирован урогенитальный трихомониаз в трех наблюдениях в виде моноинфекции, в двух – в ассоциации с условно-патогенными микроорганизмами (генитальные микоплазмы). У пациентов 3-й группы хламидиоз нижних отделов мочеполового тракта в виде моноинфекции наблюдался в 5 случаях, а его сочетание с условно-патогенными микроорганизмами G. vaginalis, Candida, генитальные микоплазмы) – в 10 наблюдениях. У пациентов 4-й группы урогенитальные инфекции были вызваны условно-патогенными микроорганизмами в различных ассоциациях (G. vaginalis, Candida, генитальные микоплазмы в титрах более 104 КОЕ/мл).

Все включенные в исследование пациенты получали терапию препаратом Сафоцид, назначенным однократно перорально (все 4 таблетки, входящие в блистер) за час до или через 2 часа после еды.

Через 7–10 дней после назначения терапии пациентам 1-й и 2-й групп и через 28 дней – пациентам 3-й и 4-й групп произведена оценка эффективности и безопасности Сафоцида. При этом осуществлялось физикальное обследование, в т. ч. исследование органов малого таза и определение признаков/симптомов по совокупности показателей (табл. 1); оценка витальных показателей; запись любых неблагоприятных явлений с момента последнего визита. Лабораторные исследования включали: микроскопическое исследование (U, C, V, R), культуральное исследование показателей вагинального микроценоза (аэробные и анаэробные микроорганизмы), культуральное исследование на N. gonorrhoeae (в 1-й группе), культуральное исследование на T. vaginalis (во 2-й группе), культуральное и/или ПИФ и/или ПЦР исследование на C. trachomatis (в 3-й группе), культуральное исследование на M. hominis и U. urealyticum (в 4-й группе). Во время контрольного визита дополнительно проводились клинические исследования крови и мочи, биохимическое исследование крови.

Как свидетельствуют представленные в табл. 1 данные, клиническая эффективность терапии достигнута в 80 % наблюдений у пациентов 1-й и 2-й и в 93,3 % – 3-й и

4-й групп. Субъективные симптомы в виде диспареунии у двух пациентов 1-й и 2-й групп расценены как остаточные явления перенесенного воспалительного процесса, т. к. при повторном обследовании через неделю после 2-го визита пациенты не предъявляли жалоб со стороны урогенитальной системы. У одной пациентки 4-й группы при контрольном обследовании выявлены клинические признаки бактериального вагиноза, аналогичные таковым до назначения терапии.

При оценке витальных показателей ни в одном из наблюдений не отмечено отклонений от нормы.

Микробиологическая эффективность проведенной терапии оценивалась через две–четыре недели после приема Сафоцида (в зависимости от этиологического агента). Результаты лабораторных исследований представлены в табл. 2.

Согласно полученным данным, эрадикация возбудителей ИППП (N. gonorrhoeae, T. vaginalis, С. trachomatis) достигнута в 100 % случаев. Во время 2-го визита ни у кого из пациентов 1-й и 2-й групп не наблюдалось отклонений от нормы при микроскопическом и микробиологическом исследованиях. У одной пациентки 3-й группы выявлен лейкоцитоз при микроскопическом исследовании цервикального секрета, что, возможно, связано с наличием у нее эрозии шейки матки. У 13 (86,7 %) пациентов 4-й группы достигнута эрадикация условно-патогенных микроорганизмов, в остальных наблюдениях отмечено снижение титров последних менее 103 КОЕ/мл. У одной пациентки во время 2-го визита отмечены клинические признаки бактериального вагиноза (положительный аминотест, рН > 4,5, “ключевые клетки”).

Следовательно, терапия препаратом Сафоцид позволила достичь эрадикации патогенных возбудителей в 100 %, а условно-патогенных – в 86,7 % наблюдений.

При анализе показателей клинических анализов крови и мочи во время 2-го визита выраженных отклонений от нормы не выявлено. В 2 (5,0 %) случаях отмечено повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) не более 100 % по сравнению с нормальным исходным уровнем. В остальных наблюдениях клинически значимых изменений биохимических параметров крови не зафиксировано.

Таким образом, по итогам проведенного исследования, Сафоцид продемонстрировал высокую эффективность в терапии урогенитальных инфекционных заболеваний, ассоциированных с патогенными и условно-патогенными микроорганизмами. Клиническая эффективность препарата составила 93,3–100,0 %, микробиологическая – 86,7–100,0 %. Полученные данные дают возможность рекомендовать Сафоцид для терапии урогенитальных инфекций как средство, характеризующееся высокой эффективностью, низкой частотой развития побочных эффектов и удобством применения, а также обеспечивающее высокую комплаентность.

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть недопустимость самолечения ИППП, т. к. в подавляющем большинстве случаев только врач может правильно диагностировать заболевание и назначить адекватный курс терапии с учетом индивидуальных особенностей конкретного пациента. При самолечении нередко развивается резистентность возбудителей к тем или иным препаратам, что в дальнейшем ведет к необходимости назначения более длительных курсов терапии.

В.В.Панкратов
Кафедра акушерства и гинекологии (зав. – проф. Л.Д.Белоцерковцева) Сургутского государственного университета

Трихомониаз является одним из широко распространенных заболеваний мочеполового тракта. По данным ВОЗ около 10% населения поражено трихомонадной инфекцией. Трихомонадная инфекция часто сочетается с бактериальной или вирусной, что требует комплексного обследования и лечения больных. Сочетание трихомониаза с бактериальным вагинозом достигает 32%, с генитальным кандидозом – 17%. По нашим данным трихомонадный вагинит в виде моноинфекции встречается у 12-28% женщин.

Инфекционным агентом при трихомониазе является Trichomonas vaginalis – одноклеточное жгутиковое простейшее, относящееся к высшим процистам Protozoa, классу жгутиковых Flagella, семейству Trichomonadidae, роду Trichomonas. Человек является носителем трех видов трихомонад: Trichomonas tenax (содержимое полости рта), Trichomonas hominis (комменсал толстого кишечника), Trichomonas vaginalis.

Ведущим звеном патогенеза трихомониаза является прикрепление T. vaginalis к клетке вагинального эпителия. При этом происходит амебовидная трансформация трихомонады, образование псевдоподий ее цитоплазматической мембраны, выработка белков-адгезинов и лиганд-рецепторное взаимодействие с клеткой хозяина.

Передача возбудителя происходит при половых контактах. Крайне редко заражение трихомониазом наблюдается контактно-бытовым путем. После прикрепления к вагинальным эпителиоцитам T. vaginalis потенцирует слущивание эпителия, разрыхляет его и проникает в межклеточные пространства, что способствует инвазии бактериальной флоры. Это объясняет преобладание смешанных инфекционных поражений при урогенитальном трихомониазе.

Под нашим наблюдением находились 46 женщин с острым трихомониазом. В клинической картине последнего преобладали цервицит, кольпит и уретрит, которые проявлялись обильными желто-зеленого цвета пенистыми белями, зудом, дизурическими расстройствами, диспареунией, гиперемией слизистой вульвы, влагалища и шейки матки, повышением рН выделений более 5,0.

Смешанная трихомонадная инфекция приводит к нарушениям микроценоза влагалища и необходимости выявления других ИППП. Выявление T. vaginalis проводилось с использованием микроскопического, культурального и генотипического методов исследования.

Материалом для исследования служили: отделяемое цервикального канала, влагалища, моча.

Первичную диагностику трихомониаза проводили на основании данных микроскопии нативного и окрашенного по Граму мазка. Причем микроскопию нативного мазка осуществляли сразу после взятия материала. Сочетание микроскопии нативного и окрашенного мазков было эффективным в диагностике трихомониаза в 87% наблюдений.

Традиционным методом диагностики трихомониаза является культивирование в бульонной культуре в среде Джонсона-Трасселя. Эффективность культурального метода диагностики составила 98%.

Определение специфических участков генома T. vaginalis с помощью ПЦР стали применять в конце 90-х гг. ХХ века. Анализ участков ДНК влагалищной трихомонады позволил добиться 97% чувствительности и 98% специфичности (рис. 1).

Рис. 1. Эффективность различных методов диагностики трихомониаза.

Учитывая многоочаговость поражения урогенитальным трихомониазом предпочтение следует отдавать системному назначению антипротозойных средств с обязательным использованием местной терапии.

Для лечения урогенитального трихомониаза широко используются препараты группы нитроимидазолов. При отсутствии микстинфекции назначение препаратов с выраженной анаэробной активностью (тинидазол и орнидазол), приводит к подавлению лактобациллярной флоры и способствует повреждению микроценоза влагалища. То же относится к препаратам с трихомонацидным действием для местного применения, так как они содержат метронидазол или тернидазол. Кроме того, местное лечение урогенитального трихомониаза в виде монотерапии достигает клинического и микробиологического эффекта всего в 40-73% .

В связи с этим, использование тенонитрозола (Атрикан) – антипротозойного препарата с высокой избирательностью воздействия на урогенитальные трихомонады является оправданным выбором патогенетической терапии. Атрикан-250 назначали по 0,25г (1 капсула) 2 раза в день в течение 4 дней.

Следует отметить, что практически все нитроимидазолы ингибируют алкогольдегидрогеназу. Поэтому пациенток перед началом лечения предупреждали, что прием алкоголя может привести к развитию тяжелых побочных реакций и снизить эффективность терапии.

Однако, у всех больных, находившихся под нашим наблюдением, на фоне трихомонадной инфекции выявлялась высокая бактериальная обсемененность влагалища и качественные изменения состава микрофлоры нижних половых органов. Для коррекции состава влагалищного биотопа был использован комбинированный препарат Полижинакс. Полижинакс является препаратом, представленным в форме капсул вагинальных, включающих:
- два антибиотика: неомицин и полимиксин В. Неомицин, являясь аминогликозидом широкого спектра действия, активен в отношении большинства Грам+ и Грам- кокков, Грам+ бацилл, таких как коринебактерии, стафилококки, энтерококки. А также – и Грам- бацилл, таких как Е. сoli, Enterobacteraerogenes, Haemophilusinfluencae, Klebsiellapneumoniae, Proteusvulgaris. Полимиксин В – антибиотик полипептидной группы является активным в основном в отношении Грам- бактерий, таких как Pseudomonasaeruginosa, исключая род Proteus u Neisseria.
-Нистатин – противогрибковый препарат, обладающий invitro и invivo фунгицидным и фунгистатическим действием является активным по отношению к дрожжеподобным грибам Candida, Histoplasma, Coccidioides, Cryptocoques.

Учитывая спектр действия препарата, Полижинакс эффективен для лечения вагинального кандидоза и неспецифических бактериальных вагинитов. Полижинакс рекомендовали применять дважды в сутки по 1 вагинальному шарику в течение 6 дней одновременно с приемом Атрикана.

Контроль за результатами исследования проводили на основании клинических данных, субъективной оценки излеченности больными, бактериоскопического исследования, культуральной идентификации микроорганизмов влагалищного биотопа и проведения полимеразной цепной реакции к фрагментам ДНК T.vaginalis через 3 месяца после проведенного лечения.

При контрольном гинекологическом обследовании и сборе жалоб на фоне комбинированной терапии Атриканом и Полижинаксом отмечено клинической улучшение и положительная динамика лабораторных показателей (рис. 2).

Рис. 2. Динамика клинических и субъективных симптомов на фоне комбинированной терапии.

Следует отметить, что большинство пациенток (31 – 84,8%) отмечали быстрое купирование белей и зуда на фоне проводимого лечения. При контрольном обследовании различия между субъективной оценкой и клиническими данными не превышали 14,3%.

При исследовании рН и общей бактериальной обсемененности влагалищной среды отмечено стойкое прогрессивное снижение этих показателей на фоне проводимой терапии (Рис. 3).

Использование в составе терапии Атрикана позволило добиться эрадикации T. vaginalis у 95,6% больных. У двух больных тенонитрозол оказался неэффективным. Им был назначен орнидазол по 1000мг в течение 5 дней в сочетании с нитроксолином, что привело к излечению трихомониаза.

Рис. 3. Динамика уровня рН и количества микроорганизмов в составе вагинального отделяемого на фоне лечения Атриканом и Полижинаксом.

Изменения микроценоза влагалища, регистрировавшиеся при первичном обследовании, постепенно регрессировали у всех больных. У подавляющего большинства женщин (69,6%) бактериальный состав вагинального отделяемого приближался к норме уже через 1-2 дня после окончания использования Полижинакса.

При контрольном обследовании через 3 месяца ни у одной больной не был выявлен трихомониаз. Нарушения микроценоза влагалища отмечены у 41,3% женщин.

Это говорит о стойкости нарушений микроценоза влагалища и предрасполагающих механизмов их развития. Адекватная коррекция микроценоза половых органов у женщин, перенесших трихомониаз, по-видимому, должна включать применение препаратов пробиотиков, неспецифическую терапию.

Определение этиологической роли сопутствующих T.vaginalis возбудителей представляет значительные трудности. Это связано с полимикробным составом патологических бактериальных ассоциаций и невозможностью выделить ведущего патогена в ассоциации. При трихомониазе невозможно сопоставление первичного обследования с результатами динамического лабораторного наблюдения, так как это требует значительного времени. Поэтому выбор терапии трихомониаза должен осуществляться не только на основании выделения трихомонад из половых путей женщины, но и с учетом бактериальных возбудителей, часто сопутствующих трихомонадам. Известно, что на фоне любой антибактериальной, антипротозойной терапии резко изменяется состав микрофлоры влагалища с увеличением количества дрожжевых грибов.

Полижинакс обладает широким спектром антибактериальной и антимикотической активности, что позволяет использовать его при различных нарушениях микроценоза влагалища.

Атрикан – высокоэффективный трихомонацидный препарат может использоваться в виде монотерапии при неосложненном трихомониазе (моноинфекции).

Применение Атрикана в сочетании с Полижинаксом позволяет не только провести эффективное трихомонацидное лечение, но и подавить рост патогенной бактериальной флоры и препятствовать развитию генитального кандидоза.

Изложены существующие мнения по формированию механизмов резистентности урогенитальной трихомонады к основным на сегодняшний день лекарственным противопротозойным препаратам 5-НИ ряда. Представлены результаты собственных экспериментальных исследований, из которых сделан вывод, что резистентность T. Vaginalis может быть обусловлена изменением проницаемости клеточной мембраны, а также опровергнута одна из существующих гипотез, возникновения устойчивости паразита к метронидазолу. В связи с отсутствием на сегодня альтернативных метронидазолу препаратов обращается внимание к истории отечественной венерологии и методам лечения социально значимого заболевания трихомониаза до появления препаратов 5-НИ ряда. Представлены исторические данные по открытию возбудителя урогенитального трихомониаза и высказывается обоснованное предположение о роли неканонической изменчивости в адаптации простейшего паразита к медикаментозным воздействиям.

1. Белькова Ю.А., Козлов С.Н. Общие подходы к терапии инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами Trichomonas vaginalis // Фарматека. – 2007. – № 10. – С. 20-24.

2. Горчаков Д.А., Луцевич И.Н., Кобзева А.В. Модификационная изменчивость простейших как причина появления атипичных форм N.vaginalis // Тезисы 2-го Конгресса Континентального Конгресса МОД. – СПб. – 2011. – С.213-214.

3. Горчаков Д.А., Володько В.Р., Софьина A.B. Изучение формирования лекарственной резистентности урогенитальной трихомонады в условиях проточного культивирования // Труды Международного форума по проблемам науки, техники и образования. – Под ред. В.А. Малишкова, В.В. Вишневского. – М., 2012. – С. 122-123.

4. Горчаков Д.А., Луцевич И.Н., Софьина A.B., Софьин B.C. // Лекарственная устойчивость TRICHOMONAS VAGINALIS как проявление наследуемой модификационной изменчивости у простейших / Фундаментальные исследования. – 2012. – № 12 (часть 1). – С. 40-43.

5. Горчаков Д.А. Софьин В.С. Луцевич И.Н. Софьина А.В. Модель мужского урологического тракта для проточного культивирования патогенных микроорганизмов // Патент России № 126703. 2012. Бюл. № 32.

6. Горчаков Д.А. Патогенетические подходы особенности урогенитального трихомониаза в гендерном аспекты: Автореф. дис. канд. мед. наук. – Саратов, 2014. – 23 с.

7. Горчаков Д.А., Луцевич И.Н., Софьина А.В., Софьин В.С., Утц С.Р. Урогенитальный трихомониаз (история, медико-биологические аспекты) // Монография. – Саратов. – 2014. – 211 с.

8. Захаркив Ю.Ф., Позняк А.Л. и др. //Определение резистентности Trichomonas vaginalis к антипротозойным препаратам у больных мочеполовым хламидиозом. – Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины. – С.-Пб., 2006 – С. 127-128.

9. Иванов А.М., Теличко И.Н., Раздольская Н.В., Криворучко А.Б., Вербов В.Н. Способ определения резистентности Trichomonas vaginalis к метронидазолу // Заявка на изобретение. – № 2006134593 от 20.09.2006.

10. Инге-Вечтомов С.Г. Молекулярные механизмы наследственной и ненаследственной изменчивости // В кн.: Эволюционная генетика, Л.: ЛГУ, 1982, С. 22–30.

11. Клименко Б.В., Авазов Э.Р., Барановская В.Б., Степанова М.С. Трихомониаз мужчин, женщин и детей. – Санкт-Петербург, 2001. – 185 с.

12. Морева Ж.Г. О проблеме морфологической устойчивости Trichomonas vaginalis к действию антисептических препаратов // Успехи современного естествознания. – 2005. – № 5 – С. 110–110.

13. Самохин В.Л. Клинико-фармакокинетическое обоснование применения синтетических 5 – нитроимидазолов в терапии мочеполового трихомониаза.- Автореф: дис. канд. мед. наук. – М., 2003. – 21 с.

14. Самохин В.Л. К вопросу лечения секнидазолом больных трихомониазом // ИППП. – 2002. – № 4. – С. 39–40.

15. Софьин В.С., Пляченко Д.А. О возможных причинах артефактов при гиподиагностике урогенитального трихомониаза // Материалы межрег. Конф. Дерматовенерологов. – Казань. – 2005. – С.123-124.

16. Софьин В.С., Предкова С.А., Лобанова А.В. Морфофизиологические, генетические и эволюционные аспекты изучения T.vaginalis // Научно-медицинский Вестник СГМУ. – Саратов. – 2003. – № 2. – С. 64-7016.

18. Barrientes F.J., Lawing L.F., Schwebke J.RV. Prevalence of Trichomonas vaginalis isolates showing resistance to metronidazole and tinidazole. 45th ICAAC. Washington, 2005: 2234.

19. Dino Petrin, Kiera Delgati, Renuka Bhat. Clinical and Microbiological Aspects of Trichomonas vaginalis //Clinical Microbiology Reviews. – 1998. – Apr. – P. 300 – 317.

20. Dunne R.L. et al. Drug resistance in the sexually transmitted protozoan Trichomonas vaginalis. R.L. Dunne et al. // Cell Research. – 2003. – 13 (4). – P. 236–249.

21. Upcroft P., Upcroft J.A. Drug targets and mechanisms of resistance in the anaerobic protozoa. Clin Microbiol Rev. – 2001. – № 14(1). – Р. 150–64.

Начиная с 1959 года, основным эффективным оружием в борьбе с возбудителем трихомониаза Trichomonas vaginalis, был метронидазол и многочисленные дженерики, производные 5-нитроимидазола [11, 13, 14].

Вполне естественно, что это привело к микроэволюционным процессам в популяции Простейшего, отличающегося, сложным мобильным геномом и появлению устойчивых форм Trichomonas vaginalis. [6, 9, 12, 15, 19, 20, 21]. Этот факт стал известен довольно давно, но, тем не менее, до сих пор не признаётся как практикующими врачами (в первую очередь) так и учёными специалистами в области венерических болезней.

Между тем было выяснено, что устойчивость урогенитальной трихомонады к 5-НИ препаратам может быть обусловлена извращением активности пируват-ферродоксин-оксиредуктазы простейшего паразита, что приводит к снижению накопления цитотоксических нитро-радикальных ионных интермедиатов [1, 8, 9, 12].

Исследования Barrientes показали, что в основе механизмов резистентности может быть нарушение транспортных систем клетки, включая феномен выброса [18].

Не исключено, что в состав микрофлоры мочеполовых трактов мужчин и женщин при определённых условиях появляются микроорганизмы, блокирующие нитрогруппы метронидазола и других препаратов этого ряда [11, 12, 18, 20, 21].

Начиная с 2011 года нами проводились оригинальные экспериментальные исследования по изучению формирования резистентности простейшего при проточном культивировании in vitro, в условиях максимально приближенных к естественным, in vivo [3, 4, 5].

Кроме того, был выявлен ещё один вполне вероятный механизм возникновения резистентности микропаразита – изменение проницаемости клеточной мембраны [4, 7].

К сожалению публикации не получили должного резонанса, тем более что эти эксперименты подтверждали выводы профессора С.Г. Инге-Вечтомова о наличие у простейших неканонической изменчивости, играющую громадную роль в их адаптации к воздействиям внешней среды [10].

В связи с отсутствием на сегодня альтернативных метронидазолу препаратов, возможно, полезно обратиться к истории отечественной венерологии и вспомнить как лечили социально значимое заболевание трихомониаз до появления препаратов 5-НИ ряда [6, 7, 16, 19, 20].

В 1836 году французский врач Альфред Донне описал простейшего, жгутиконосца, которого обнаружил в соскобах из женских половых путей при остром воспалении последних, изначально полагая, что оно вызвано гонореей [11].

Приблизительно в 1845 году немецкий натуралист-зоолог Эренберг дал таксономическое название этому простейшему – Trichomonas vaginalis – влагалищная трихомонада. Существенную роль в формировании этиологических представлений о трихомониазе и механизмах его развития и лечения сыграли исследования отечественных учёных медиков – И.П. Лазаревича и К.Ф. Славянского [7, 19].

В 1927 г., чешский венеролог Capek сообщил о двух случаях трихомонадного уретрита у мужчин, возникшего вследствие полового общения с женщинами, страдавшими трихомонадным кольпитом. Ему также принадлежит мысль о необходимости лечения при этой инфекции обоих супругов [7, 11].

Следует отметить, что, несмотря на выявление влагалищных трихоманад в мочеполовой системе, как у мужчин, так и женщин, эти организмы длительное время не считали этиологическим фактором развития воспалительных заболеваний. Лишь в начале XX века признана патогенность урогенитальных трихомонад и возможность их передачи половым путем.

В тоже время среди практикующих врачей стало бытовать убеждение в том, что трихомониаз не является моноэтиологической патологией и что хронически персистирующая трихомонада не нуждается в удалении. Такое мнение есть не что иное, как возврат к далекому прошлому.

До 1927 года на трихомониаз мужчин уже существовал взгляд как на сапрофитное носительство [11].

У мужчин трихомонады поражают уретру, семенные пузырьки, предстательную железу, купферовы железы, мочевой пузырь и почечные лоханки [11].

У женщин наружные половые органы, слизистую влагалища, цервикальный канал, уретру, бартолиновые железы, мочевой пузырь, яичники [11].

Как у женщин, так и у мужчин возможна хронизация инвазии, причём у мужчин чаще отмечается хроническое течение трихомонадной инвазии, приводящей к бесплодию [7, 11].

Так или иначе, с начала 20-го века дерматовенерологии, урологи и гинекологи стали понимать, что влагалищная трихомонада, хоть и относится к Простейшим, далеко не проста, и способна доставлять серьёзные неприятности заболевшим людям [7, 11, 16].

Как же лечили трихомониаз на протяжении более 50 лет до внедрения в практику метронидазола?

Трихомониаз рассматривали как одно из упорных и трудноизлечимых заболеваний мочеполового тракта человека. Это объяснялось как отсутствием специфических противопротозойных препаратов, так и слабой системой борьбы с инфекциями передаваемыми половым путем [15, 16].

Пероральные и парентеральные методы лечения в дометронидазольный период были малоэффективны. Лечение трихомониаза проводили практически только местно.

В этих целях использовали более 300 лекарственных препаратов, главным образом мышьяка (осарсол, аминарсол) и нитрофуранов. Хорошие результаты давал отечественный противотрихомонадный препарат нитазол, который назначался как местно, так и перорально. Женский трихомониаз довольно успешно излечивали растительным алкалоидом лютенурином [7, 11].

Фитотерапия широко использовалась в лечении инфекций передаваемых половым путем. При трихомониазе значительную эффективность проявляли настои хвоща полевого, чистотела большого, чеснока полевого, черёмухи обыкновенной. При остром процессе использовали спринцевания, и ванночки с настоем цветков ромашки, травы шалфея, масло гвоздики [7].

Новый этап в терапии мочеполового трихомониаза начался с открытия антибиотиков и синтетических бактерицидных препаратов. В 1952 г. были выделены трихомицин и аминитразол, применявшиеся в терапии трихомониаза и дававшие неплохой терапевтический эффект, особенно у мужчин [11].

С конца 30-х годов прошлого столетия в практическую медицину пришло увлечение физиотерапевтическими методами лечения практически всех заболеваний. Это электромагнитные излучения (ЭМИ), электрический ток различной мощности, ультра и инфразвук, искусственный сон и проч. Делались попытки излечения этими методами и урогенитального трихомониаза. Доходило до абсурда – больных погружали в искусственный сон на несколько дней. Состояние нервной системы этим пациентам до известной степени оздоравливали, а вот микроскопический паразит спать не хотел и продолжал свою разрушительную деятельность.

Современные исследования показали, что некоторые виды ЭМИ напротив, стимулируют жизнедеятельность трихомонады [7, 15].

Неудачами закончились также попытки лечить трихомониаз гомеопатическими средствами.

И, тем не менее, учитывая способность Trichomonas vaginalis активно адаптироваться к современным противопротозойным препаратам на основе 5-НИ? может быть, полезно заглянуть в историю лечения этой протоинвазии?

Трихомониаз относится к социально значимым заболеваниям и в борьбе с ним новое может оказаться хорошо забытым старым, но верным средством.

В статье проанализирована динамика чувствительности влагалищной трихомонады (возбудителя трихомониаза) на протяжении 8 лет (1999-2006), основываясь на данных, предоставленных лабораторией ХОKЦУН у 1472 пациентов, проходивших лечение в андрологическом отделении ХОKЦУН. Выявлено, что за указанный период наблюдается постепенное снижение чувствительности трихомонады к метронидазолу и тинидазолу. Отмечено также снижение чувствительности к орнидазолу, нифурантелу, секнидазолу и нитазолу в последние два года. Снизившаяся до средней в 2002-2004 гг. чувствительность к тенонитразолу вновь выросла до высокой к 2006 г.

Kлючевые слова: трихомониаз, вагинальная трихомонада (ВТ), инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), антипротозойные препараты.

The dynamics of sensitivity of Trichomonas Vaginalis to antiprotosoa drugs

The dynamic of the sensitivity of Trichomonas Vaginalis (agent of trichomoniasis) during 8 years (1999-2006) was analyzed in the article on the base of information represented by the laboratory of KhRCCUN of 1472 patients who had taken treatment in andrology department of KhRCCUN. It was revealed that during underlined period decrease of the sensitivity of the agent to metronidazolum and tinidazolum was observed. Also decrease of sensitivity was learned to ornidazolum, nifu-rantel and nimorazol during latest two years. The sensitivity to tenoni-trazol , which had decreased during 2002-2004, increased again to high level in 2006.

Keywords: trichomoniasis, Trichomonas Vaginalis, sexually transmitted infections (STI), antiprotosoa drugs.

На сегодняшний день инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), приобрели в Украине эпидемический характер. Этому способствует широкая либерализация сексуальных отношений, раннее вступление подростков в половую жизнь при малой информированности о средствах контрацепции, отсутствие цензуры в СМИ, широкая миграция населения. Kак правило, этиологически ИППП представлены микст-инфекцией, среди которой на первом месте оказывается трихомониаз [1]. Заболеваемость трихомониазом в мире составляет порядка 186 млн. случаев в год, в Украине официальный показатель заболеваемости составляет 1263,7 случая на 100 000 населения, реальный же показатель почти в 5 раз больше и составляет порядка 6% всего населения или 12% населения сексуально активного, репродуктивного возраста [2].

Важными факторами такой обширной заболеваемости трихомониазом в Украине являются высокий процент бессимптомного носительства данного заболевания, а также многочисленные случаи неполной эрадикации возбудителя при его лечении. Возможность перехода влагалищной трихомонады в цистную форму позволяет ей сохраняться в организме даже при проведении полноценного курса терапии [3]. Кроме того, главной проблемой в лечении трихомониаза на первый план сегодня выступает все возрастающая резистентность вагинальной трихомонады (ВТ) к антипротозойным препаратам. Так, согласно исследованиям, проведенным авторами в 1999 году, всего 35% ВТ чувствительны к метронидазолу [4]. Согласно другим исследованиям, всего 55% трихомонад чувствительны к тинидазолу [5]. Соответственно, изучение изменяющейся чувствительности ВТ к современным антипротозойным препаратам является актуальной проблемой лечения трихомониаза и микстных инфекций половых путей.

Целью исследования было изучение динамики чувствительности ВТ к антипротозойным препаратам (АПП) на протяжении последних 10 лет.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На базе андрологического отделения и клинической лаборатории ХОKЦУН им. В.И. Шаповала было проведено изучение культуральных рассевов трихомонад с подбором чувствительности к антипротозойным средствам у 1472 пациентов, проходивших в дальнейшем лечение в андрологическом отделении. Результаты данного анализа были объединены в группы, в зависимости от года проведенного исследования. Общегодовые градации чувствительности АПП определялись по проценту выявления хорошей чувствительности к препарату (чистая зона более 19 мм вокруг диска или отсутствие возбудителя в чашке с препаратом). Высокой среднегодовой чувствительностью обладал АПП при наличии чувствительности в более чем 75% культуральных рассевов, средний – от 50 до 75%, низкий – менее 50%. Также оценивалась клиническая картина заболевания (клинические анализы крови, мочи, секрета простаты), пациентам проводилось УЗИ в сроки 10-12 и 25-30 дней. Пациентам проводили двукратные контрольные культуральные рассевы на трихомонаду. Также у больных оценивались биохимические показатели (уровни билирубина, аланин- и аспартатаминотранферазы), а также отмечалось самочувствие больных при приеме препаратов и наличие побочных действий трихомонацидных средств.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате исследований мы получили представленные в таблице 1 результаты чувствительности ВТ к антипротозойным препаратам.

Таблица 1. Процент высокой чувствительности ВТ к АПП по годам

Препараты	1999	2000	2001	2002	2003	2004	2005	2006
Метронидазол (Метрогил, Трихопол, Эфлоран)	53,6	50,2	49,8	42,6	39,6	44,3	34,2	35,7
Тинидазол (Тиниба, Фазижин)	73,4	74,1	72,5	67,6	65,3	34,1	58,4	54,6
Нифурантел (Макмирор)	82,1	79,4	76,3	77,6	68,3	64,8	61,4	67,2
Орнидазол (Тиберал, Мератин)	94,5	93,1	92,4	89,1	85,4	79,8	76,5	68,4
Ниморазол (Наксоджин)	86,4	84,3	81,2	75,6	73,4	77,1	65,4	62,4
Тенонитразол (Атрикан)	87,4	81,7	73,6	58,9	56,4	68,4	76,4	82,3

Из приведенных данных видно, что чувствительность к АПП ко всем препаратам планомерно падает с 1997 до 2006 года. При этом чувствительность к метронидазолу и тинидазолу падает со средней до низкой, нифурантела, орнидазола, ниморазола – с высокой до средней. Исключение составляет лишь чувствительность к тенонитразолу, которая с высокой первоначальной (1999-2000 гг.) к 2001 снизилась до средней чувствительности, однако к 2005 г. вновь выросла до высокой, к тому же, вопреки общей тенденции, еще выросла в 2006 г. до 82,3%. Очевидно, это связано с малой назначаемостью тенонитразола в 2001-2004 гг. ввиду падения к нему чувствительности.

В таблице 2 указаны клиническая эффективность (процент эрадикации) и процент побочных действий при применении различных препаратов.

Таблица 2. Суммарная клиническая эффективность и оценка побочных действий препаратов

Препарат	Kлиническая эффективность, % эрадикации	Наиболее часто встречаемые осложнения	Процент побочных явлений
Метронидазол (Метрогил, Трихопол, Эфлоран)	78,3	Тошнота, рвота, болезненность в эпигастрии, в правом подреберье, нарушение аппетита	13,6
Тинидазол (Тиниба, Фазижин)	79,5	Тошнота, рвота, боль в эпигастрии, тяжесть в правом подреберье, нарушение аппетита	19,5
Нифурантел (Макмирор)	83,3	Тошнота	9,4
Орнидазол (Тиберал, Мератин)	89,6	Тошнота, болезненность в эпигастрии, нарушение аппетита	6,9
Ниморазол (Наксоджин)	83,2	Подташнивание	8,1
Тенонитразол (Атрикан)	87,4	Пожелтение склер, пота, мочи	12,2

ВЫВОДЫ

За последние 8 лет среди пациентов андрологического отделения ХОKЦУН им. В.И. Шаповала наблюдается снижение чувствительности влагалищной трихомонады к большинству антипротозойных препаратов.
Единственный из исследуемых препаратов – тенонитразол (Атрикан) показал высокую чувствительность в 2005 и 2006 гг.
Наименьшее количество побочных явлений оказывают препараты орнидазол и ниморазол (6,9 и 8,1% соответственно).
Менее тяжелым для организма с точки зрения клинических жалоб и показателей азотистого обмена является тенонитразол, хотя при его приеме зачастую отмечается пожелтение кожи, мочи, пота, реже – склер.

Таким образом, учитывая высокую клиническую эффективность тенонитразола, высокую чувствительность к нему влагалищных трихомонад в последнее время, а также наименее опасные для организма побочные последствия, мы рекомендуем этот препарат для моно- или комбинированной терапии трихомониаза.

Основным средством терапии урогенитального трихомониаза является метронидазол – представитель группы 5-нитроимидазолов. Однако до 9,5 % случаев инфекции вызывается устойчивыми к метронидазолу штаммами возбудителя, что приводит к неэффективности лечения. Отсутствие 100 %-ных эффективных схем эрадикации Trichomonas vaginalis при резистентности микроорганизма к метронидазолу затрудняет выбор тактики ведения пациентов с указанной патологией и способствует использованию нерациональных и небезопасных препаратов, а также их комбинаций. В обзорной статье представлены данные о распространенности и механизмах резистентности T. vaginalis к метронидазолу и изложен современный взгляд на проблему лекарственной терапии трихомонадной инфекции, вызванной устойчивыми к метронидазолу штаммами возбудителя.

Клиническая значимость урогенитального трихомониаза

Трихомонадная инфекция поражает органы мочеполовой сферы как женщин, так и мужчин, причем до половины случаев инфекции протекают бессимптомно. Однако даже в отсутствие клинических проявлений инфицирование T. vaginalis может приводить к неблагоприятным последствиям. Так, показана связь между УГТ и развитием рака шейки матки, воспалительных заболеваний органов малого таза и бесплодия. Трихомонадная инфекция значимо повышает предрасположенность к заражению другими ИППП, в т. ч. ВИЧ-инфекцией [3].

Существенно, что трихомониаз относительно редко протекает как моноинфекция. У большинства пациентов (70–90 %) T. vaginalis входит в состав ассоциатов микроорганизмов, наиболее часто включающих микоплазмы (47,3 %), гонококки (29,1 %), гарднереллы (31,4 %), уреаплазмы (20,9 %), хламидии (18,2 %) и грибы (15,7 %) [4]. Одним из факторов, обусловливающих формирование подобных ассоциатов, является способность трихомонад осуществлять незавершенный фагоцитоз различных микроорганизмов и вирусов, создавая резервуар патогенной флоры в организме и защищая ее от воздействия факторов иммунной системы и лекарственных средств (ЛС) [5]. В силу вышеуказанного излечение от трихомонадной инфекции приобретает особую важность, поскольку ее присутствие может стать причиной неэффективности терапии и рецидива других ИППП.

Фармакотерапия трихомониаза и возможные причины ее неэффективности

Основными средствами терапии трихомонадной инфекции с момента внедрения в клиническую практику в 1960 г. метронидазола являются препараты группы 5-нитроимидазолов (5-НИ), причем метронидазол до сих пор остается наиболее широко применяющимся ЛС из их числа [6]. Препараты группы 5-НИ не только входят в отечественные и международные рекомендации по лечению трихомониаза (см. таблицу), но и являются единственным классом ЛС, эффективность которых при данной патологии не подвергается сомнению. Так, эффективность системной терапии трихомонадной инфекции метронидазолом достигает при одновременном лечении сексуального партнера 95 % [10], тинидазолом – 90–100 % [11]. Однократный прием препаратов в дозе 2 г считается предпочтительным, поскольку сопровождается уменьшением их курсовой дозы, повышением комплаентности и снижением риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) [3].

Невысокая эффективность и/или высокая токсичность ЛС других групп, в т. ч. применявшихся до появления

5-НИ, не позволяют рекомендовать их в настоящее время для использования при трихомонадной инфекции, что ограничивает спектр средств этиотропной терапии трихомониаза одной фармакологической группой, создавая при их неэффективности существенные затруднения в выборе тактики ведения пациентов.

Неэффективность терапии УГТ может быть обусловлена целым рядом факторов, связанных с особенностями как пациента, так и возбудителя. К числу наиболее частых причин неэффективности лечения большинство авторов относят недостаточно высокую комплаентность пациентов и реинфекцию, хотя в отдельных статьях ведущее место отводится резистентности T. vaginalis к метронидазолу. Среди других возможных причин подобного исхода терапии указывают недостаточную абсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте, низкую степень его доставки в урогенитальные органы, инактивацию микрофлорой влагалища, а также низкую концентрацию цинка в плазме крови [3, 12].

Согласно имеющимся данным, частота рецидивов трихомониаза после терапии препаратами группы 5-НИ составляет 20–40 % [5], причем основной причиной возникновения рецидивов является реинфекция, частота которой может достигать 36 % [12]. Кроме того, даже после успешной эрадикации трихомонад воспалительный процесс может сохраняться, поддерживаясь сопутствующей микрофлорой и создавая у врача ложное представление о неэффективности лечения.

Поскольку две из основных причин неэффективности терапии УГТ – низкая комплаентность и реинфекция – относительно легко поддаются коррекции, наибольшие затруднения вызывает ведение пациентов, инфекция у которых вызвана резистентными к метронидазолу штаммами T. vaginalis.

Эпидемиология и механизмы резистентности T. vaginalis к метронидазолу

Устойчивость трихомонад к метронидазолу тесно связана с универсальным для всего класса 5-НИ механизмом действия препарата. Эти ЛС сами по себе не обладают цитотоксичностью. Их эффект основан на способности простейших внутриклеточно восстанавливать нитрогруппу препаратов с образованием метаболитов, которые повреждают ДНК, оказывая тем самым бактерицидный эффект. Активация 5-НИ происходит в гидрогеносомах T. vaginalis (органеллах, заменяющих митохондрии и принимающих участие в синтезе АТФ) с участием пируват-ферредоксин оксидоредуктазы, гидрогеназы и других ферментов [3].

В основе формирования устойчивости трихомонад к 5-НИ лежит нарушение процессов превращения препаратов в активные метаболиты. В зависимости от вида метаболизма, вовлеченного в процесс, резистентность подразделяется на аэробную и анаэробную. Точные механизмы реализации устойчивости до конца не выяснены, однако, согласно имеющимся данным, при аэробной резистентности у трихомонад ингибируется транскрипция гена, кодирующего синтез ферредоксина, а при анаэробной наблюдается полное отсутствие или снижение активности пируват-ферредоксин оксидоредуктазы и гидрогеназы [3, 15].

Аэробная резистентность является основным клинически значимым механизмом устойчивости T. vaginalis к метронидазолу. Уровень резистентности “диких” штаммов возбудителя варьируется в зависимости от степени нарушения вышеуказанных метаболических процессов. Показана возможность развития аэробной резистентности in vivo у пациентов, получавших терапию стандартными дозами метронидазола в течение коротких периодов времени. Данный тип in vitro резистентности может быть получен путем культивирования трихомонад на средах, содержащих сублетальные концентрации препарата [3].

Общие подходы к терапии инфекции, вызванной резистентными штаммами T. vaginalis

Рекомендуемая тактика ведения пациентов с УГТ при неэффективности стандартной терапии представлена в таблице. Неэффективность повторного применения стандартных схем при хорошей комплаентности пациента в отсутствие возможности реинфекции с высокой степенью вероятности свидетельствует о резистентности вызвавшего инфекцию штамма T. vaginalis к использованному препарату (или препаратам). Получение объективных данных о чувствительности возбудителя к 5-НИ позволяет подтвердить наличие резистентности, определить ее уровень и очертить круг ЛС, активных в отношении исследовавшегося штамма T. vaginalis.

В целом терапия трихомонадной инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами возбудителя, сводится к следующим вариантам:

изменение режима терапии метронидазолом (повышение дозы, увеличение длительности терапии, изменение пути введения и т. п.);
применение других препаратов группы 5-НИ;
применение ЛС других групп.

Необходимо отметить, что доказанной эффективностью при трихомонадной инфекции обладают только препараты группы 5-НИ, тогда как данные о положительном эффекте ЛС других групп являются разрозненными, противоречивыми и не позволяют рассматривать их в качестве адекватной терапевтической альтернативы 5-НИ. Кроме того, многие из них достаточно высокотоксичны, что ограничивает их применение.

Изменение режима терапии метронидазолом

Согласно рекомендациям ВОЗ, случаи трихомониаза, при которых стандартные схемы неэффективны, могут быть излечены высокими (часто удвоенными) дозами метронидазола с увеличением длительности терапии [9]. Эффективность подобного подхода объясняется невысоким в большинстве ситуаций уровнем устойчивости T. vaginalis к метронидазолу и не превышает 80 % [3, 17]. Приведенная тактика не применима для эрадикации трихомонад с высоким уровнем резистентности, поскольку требуемые для ее преодоления дозы препарата токсичны.

При попытках уменьшения дозы метронидазола его комбинируют с ЛС, эффективность которых в лечении трихомониаза не доказана или подтверждается лишь эпизодическими клиническими наблюдениями [18], однако вопрос о целесообразности подобной тактики остается открытым. По мнению ряда авторов, внутривенное введение метронидазола в комбинации с его пероральным и нередко интравагинальным назначением позволяет снижать курсовую дозу и, соответственно, риск развития НЛР, но данная тактика также дискутабельна [11, 17].

Применение других препаратов группы 5-НИ

В терапии трихомонадной инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами T. vaginalis, широко используются другие 5-НИ. Все препараты указанной группы обладают аналогичным механизмом действия, различаются по фармакокинетическим параметрам и профилю безопасности. Хотя однотипный механизм действия обусловливает возможность развития перекрестной резистентности трихомонад к 5-НИ, она, тем не менее, является неполной и выявляется относительно редко [13]. Так, в ходе проведенного в 2004–2005 гг. исследования только 1 (0,8 %) из протестированных штаммов T. vaginalis обладал устойчивостью низкого уровня к тинидазолу (МПК 50 мкг/мл), тогда как к метронидазолу были резистентны в различной степени 9,5 % изолятов [14].

Согласно как отечественным, так и международным рекомендациям, тинидазол является вторым после метронидазола препаратом выбора для терапии трихомонадной инфекции (см. таблицу). Показана эквивалентная, а в ряде случаев более высокая клиническая и микробиологическая эффективность тинидазола по сравнению с метронидазолом при однократном приеме препаратов в дозе 2 г [10].

Тинидазол обладает более длительным периодом полувыведения, чем метронидазол, и создает в тканях более высокие концентрации. При этом уровень препарата в отделяемом слизистой оболочки влагалища приближается к таковому в плазме крови, что свидетельствует о более эффективной доставке тинидазола в данную область по сравнению с метронидазолом [19]. МПК тинидазола в отношении T. vaginalis, в т. ч. резистентных к метронидазолу штаммов, ниже таковой для метронидазола, что проявляется клинической эффективностью меньших доз тинидазола и более редким развитием НЛР при его использовании [17].

Эффективность однократного приема тинидазола внутрь в дозе 2 г составляет 90–100 % при нерефрактерном УГТ [11]. При использовании высоких доз препарата (2–3 г внутрь и 1–1,5 г интравагинально в течение 14 дней) в терапии рефрактерного трихомониаза данный показатель достигает 92 % [20]. Таким образом, тинидазол можно считать одним из препаратов выбора при терапии инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами T. vaginalis, однако необходимо учитывать возможность развития к нему перекрестной резистентности.

К числу других 5-НИ, которые потенциально можно использовать в терапии трихомонадной инфекции, относятся орнидазол, ниморазол, секнидазол, тернидазол и др. Отметим, что орнидазол и ниморазол одобрены ЦНИКВИ для лечения трихомонадной инфекции, в т. ч. ее осложненных и рецидивирующих форм [8]. Орнидазол и секнидазол подобно тинидазолу имеют более длительный период полувыведения по сравнению с метронидазолом. Ниморазол, напротив, элиминируется быстрее. Тем не менее препарат обладает выраженной антипротозойной активностью, поскольку два его основных метаболита более активны, чем метаболиты метронидазола.

Сравнительные исследования по использованию метронидазола и других 5-НИ при трихомонадной инфекции показали, что однократный прием большинства препаратов в дозе 1,5–2 г сопровождается хорошим клиническим эффектом при относительно благоприятном профиле безопасности [17]. Основным фактором, ограничивающим использование препаратов группы 5-НИ в терапии инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами T. vaginalis, является возможность развития у возбудителя перекрестной резистентности.

Применение ЛС других групп

Актуальность вопроса об использовании препаратов, не относящихся к 5-НИ, в лечении трихомонадной инфекции обусловлена возможностью развития у трихомонад перекрестной устойчивости к нитроимидазолам. Некоторые из нижеприведенных ЛС применялись в терапии трихомониаза до внедрения в клиническую практику

5-НИ, клиническая эффективность ряда препаратов не исследовалась или не доказана, возможность применения других ограничивается их высокой токсичностью. Таким образом, несмотря на рекомендации, приведенные в отдельных публикациях, отсутствие доказательных данных об эффективности и безопасности препаратов, не принадлежащих к группе 5-НИ, в терапии трихомонадной инфекции, в т. ч. ее рефрактерных форм, не позволяет рекомендовать их использование у пациентов с данной патологией, за исключением случаев, когда другие терапевтические альтернативы исчерпаны.

Некоторой эффективностью при терапии трихомонадной инфекции обладают флуконазол, бутоконазол, гамицин, ацетарсол, паромомицин, фуразолидон, мебендазол, а также вакцина СолкоТриховак.

Флуконазол, бутоконазол. Некоторые азолы, в частности флуконазол и бутоконазол, обладают in vitro активностью в отношении T. vaginalis [21], однако данные об их эффективном использовании в клинической практике ограничены преимущественно комбинированной терапией с 5-НИ [18].

Гамицин. Этот ароматический полиен, сходный по структуре с амфотерицином В, обладает способностью индуцировать гибель T. vaginalis путем образования пор в цитоплазматической мембране, что приводит к вытеканию цитоплазмы и гибели клетки. В исследованиях in vitro показан бактерицидный эффект низких концентраций препарата в отношении как чувствительных, так и резистентных к метронидазолу штаммов T. vaginalis. Гамицин в виде местных форм применяется в настоящее время в Индии для лечения трихомонадной инфекции, однако выраженная токсичность препарата ограничивает его широкое использование [22].

Ацетарсол. Этот антипротозойный препарат, представляющий собой органический дериват мышьяковой кислоты, ранее использовался в терапии трихомонадной инфекции, однако в настоящее время его применение не рекомендуется в связи с высокой токсичностью и низкой клинической эффективностью [23].

Паромомицин (мономицин). Эффективность местного применения паромомицина, антибиотика класса аминогликозидов, показана у 7 из 12 пациентов, инфицированных резистентными к метронидазолу штаммами T. vaginalis, однако тяжелые НЛР, такие как болезненность и изъязвление слизистых оболочек, ограничивают возможности клинического использования препарата [20].

Фуразолидон, мебендазол. Антипротозойный препарат фуразолидон и противогельминтное средство мебендазол в исследованиях in vitro проявляют высокую активность в отношении резистентных к метронидазолу штаммов T. vaginalis, что свидетельствует о возможности их местного (в связи с довольно низкой системной биодоступностью) использования в терапии трихомонадной инфекции [24, 25]. В то же время описаны случаи клинической неэффективности мебендазола при трихомонадной инфекции, вызванной устойчивыми к метронидазолу штаммами возбудителя [26]. Кроме того, оба препарата обладают относительно высокой токсичностью [17].

СолкоTриховак. По мнению ряда авторов, в условиях роста резистентности трихомонад к 5-НИ вакцинация может стать одним из важных компонентов комплексной терапии рефрактерного трихомониаза. На сегодняшний день разработана только одна вакцина, активная в отношении T. vaginalis, – СолкоTриховак, которая была внедрена в клиническую практику в конце 1970-х гг. Она представляет собой лиофилизат инактивированных морфологически измененных (аберрантных) Lactobacillus acidophilus, выделенных из влагалища женщин, страдающих УГТ. Механизм действия вакцины заключается в индукции выработки антител против аберрантных лактобацилл. Поскольку микроорганизмы способны обмениваться поверхностными антигенами в пределах биоценоза, антитела к аберрантным лактобациллам проявляют некоторую активность и в отношении трихомонад. Эффект от использования вакцины связан, предположительно, не с прямым воздействием на T. vaginalis, а с повышением неспецифической иммунной защиты, что приводит к уменьшению выраженности клинической симптоматики и способствует элиминации трихомонад [5, 17, 27].

Хотя изначально вакцина рекомендовалась как средство профилактики и терапии трихомонадной инфекции, дальнейшие исследования поставили под сомнение эффективность ее использования в виде монотерапии при данной патологии. В то же время установлено, что применение СолкоТриховака в комбинации с 5-НИ при рефрактерном трихомониазе сопровождалось уменьшением клинических проявлений инфекции и позволяло снизить дозы препаратов [5, 17].

Определение тактики ведения пациентов, страдающих трихомонадной инфекцией, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами возбудителя, до сих пор вызывает затруднения, поскольку 5-НИ остаются единственными средствами терапии трихомониаза с доказанной эффективностью. Невысокая эффективность и/или высокая токсичность ЛС других групп, в т. ч. применявшихся до появления 5-НИ, не позволяют рекомендовать их в настоящее время для использования при трихомонадной инфекции, за исключением случаев, когда другие терапевтические альтернативы исчерпаны. Сложившаяся ситуация диктует необходимость разработки новых эффективных антитрихомонадных препаратов, не принадлежащих к группе 5-НИ.

Литература

Читайте также: