Резистентность кишечной палочки к монуралу
Обновлено: 12.05.2024
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
Григорий Георгиевич Кривобородов, профессор, доктор медицинских наук:
Я так долго говорил вначале, потому что это очень важная проблема. Мы раньше не очень заостряли внимание в отношении лечения инфекции нижних мочевыводящих путей. Это острый цистит, который встречается у женщин, который практически никогда не встречается у мужчин. И есть определенные анатомические предпосылки к тому, что у женщин имеет место цистит, а у мужчин имеет место острый простатит.
Этот слайд – не дань моде, это в последнее время обязанность тех, кто выступает, и мои коллеги тоже постоянно показывают такие слайды. Это информация о сотрудничестве, то есть те фармацевтические или другие фирмы, с которыми так или иначе я сотрудничаю. Этот слайд просто показывает, что я не имею какой-то заинтересованности в отношении какой-то одной компании. Порой приходится сотрудничать с фирмами, которые выпускают медикаментозные средства примерно одинакового механизма действия.
Почему мы сегодня говорим об остром цистите? Почему мы сегодня говорим о неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей? Потому что это актуально. Есть такие данные, что в США ежегодно регистрируют более двух миллионов визитов к врачу и эти визиты связаны с циститом. Примерно 10% женщин страдает так называемой рецидивирующей инфекцией нижних мочевыводящих путей или, как у нас принято в стране говорить, хроническим циститом.
Еще один важный посыл – экономические затраты. Сегодня мы, к сожалению, или, может быть, к счастью, вынуждены считать те экономические затраты, которые идут на лечение тех или иных заболеваний. Я не могу такой поделиться информацией в отношении России, но вот в США для лечения инфекций мочевыводящих путей используется 15% антибактериальных средств, а их стоимость 1 миллиард долларов. Объединенная Европа, это 1,5 миллиарда долларов. Это очень весомые цифры, которые мы сегодня, конечно, должны принимать во внимание.
Что может быть проще диагностики острого цистита? Неосложненная инфекция мочевыводящих путей, это очень типичная, характерная клиническая картина. Надо понимать, что острый цистит всегда вызван бактериальной флорой. То есть причиной острого цистита является бактерия, бактериальная инвазия. Воспалительный процесс при неосложненном цистите ограничивается слизистой оболочкой мочевого пузыря или, как мы это называем еще, уротелием. Встречается в основном у здоровых женщин без сопутствующих каких-то структурных или функциональных нарушений мочевыводящих путей.
И вот такая очень типичная картина острого цистита. Прежде всего, это так называемые дизурические симптомы: учащенное мочеиспускание, ургентность или так называемое ургентное мочеиспускание, повелительное мочеиспускание (то есть у женщины возникает позыв к мочеиспусканию, который она не может отложить, и зачастую должна, конечно, посещать туалет, порой это даже вплоть до недержания мочи), боль в надлобковой области, моча с неприятным запахом. И еще один очень важный грозный симптом – гематурия, то есть примись крови в моче. И когда этот симптом имеет место, мы должны понимать, что женщина имеет повышенный риск рецидивирования инфекции нижних мочевыводящих путей, то есть в будущем, может быть, рецидивирующий цистит будет иметь место.
Диагностика. Диагностика очень проста и обязательна. Если мы хотим четко подтвердить бактериальное воспаление слизистой мочевого пузыря, то выполняется анализ мочи. В анализах мочи типичной для острого цистита является бактериурия, лейкоцитурия. Если мы определим пассив мочи, и титр бактерий будет 103 КОЕ/мл и более, то мы можем диагностировать острый цистит.
Чем вызывается неосложненная инфекция нижних мочевыводящих путей? Это исследование, которое проходило в 2005-2006 годах. Мы прекрасно знаем, что чаще всего причиной острого цистита является кишечная палочка (Escherichia coli), наиболее распространенная инфекция. В последние годы отмечается тенденция к тому, что число больных с кишечной палочкой немножко уменьшается и увеличивается число больных, у которых причиной острого цистита является грамотрицательная либо грамположительная флора. Это и протеи, и клебсиелла, и стафилококки, и другие инфекции. В 96% случаев это моноинфекция – один микроорганизм, который вызывает бактериальное воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря.
Сегодня мы будем говорить об остром цистите, о рецидивирующем цистите. И если мы начинаем сейчас обсуждать проблему лечения острого цистита (а я приставил данные, что это экстренная ситуация, это ситуация, которая требует безотлагательных мер, направленных на улучшение качества жизни таких женщин), то цель этого лечения, конечно, прежде всего, это быстрое устранение клинических симптомов или эрадикация возбудителя. И первая цель достигается посредствам решения второй цели.
Сегодня мы уже должны понимать, что наше лечение должно быть адресным. При лечении острого неосложненного цистита мы уже должны задуматься в отношении повторных циститов, рецидивирующей инфекции, заниматься уже профилактикой повторной инфекции, о чем будет очень подробно рассказано в следующей лекции. Сегодня есть возможности заниматься профилактикой повторного цистита.
Почему мы об этом сегодня говорим? Потому что есть тенденция к увеличению числа женщин с рецидивирующей инфекцией нижних мочевыводящих путей. Мы не знаем до конца причину этого состояния, но эта тенденция привлекает внимание многих врачей. Это, прежде всего, терапевты, которые первые сталкиваются с этой проблемой. Женщины чаще обращаются именно к терапевтам, гинекологам, потому что не всегда уролог доступен на поликлиническом уровне.
Конечно, мы сегодня должны понимать, что основной метод лечения цистита, это антибактериальная терапия. И другие виды лечения в настоящее время при остром состоянии не рассматриваются, потому что только антибактериальные препараты показывают в плацебо-контролируемых исследованиях эффективность лечения данной категории больных.
Какой антибиотик мы должны сегодня использовать для лечения женщин с этим состоянием? На слайде представлен так называемый оптимальный антибактериальный препарат. Это высокая микробиологическая активность против актуальных возбудителей с высокой концентрацией препарата в моче. И мы понимаем, что те антибиотики, которые преимущественно накапливаются в моче, они получили название уроантисептики.
Очень важный момент, это хорошая переносимость, безопасность и низкая стоимость. Что такое низкая стоимость? Для каждого региона это вопрос, который требует обсуждения. Но мы должны понимать, что сегодня ситуация настолько катастрофична, что мы должны больше разговаривать не о стоимости лечения, не о стоимости антибактериального препарата, а о его хорошей эффективности и переносимости. Это два основных важных момента. Потому что эта терапия чаще всего недлительная и это не такие большие материальные затраты, здесь экономить не представляется возможным, опасаясь развития повторной инфекции. Рецидивирующий цистит потребует гораздо больше средств для лечения.
Наличие пероральной лекарственной формы. Это очень хороший и очень важный показатель для лечения острого цистита антибактериальным средством. Почему? Потому что, еще раз подчеркиваю, нет необходимости в большинстве случаев госпитализировать этих женщин. Это амбулаторное звено и здесь наличие пероральной формы очень важно.
Возможность однократного суточного приема – тоже удобная ситуация.
Возможность терапии коротким курсом лечения с достижением хороших результатов в отношении клинической эффективности, микробиологической активности и переносимости.
Что мы сегодня имеем среди антибактериальных средств, которые мы можем использовать для лечения пациенток с острым циститом? На этой таблице, обратите внимание, представлены микроорганизмы, наиболее часто вызывающие острый цистит, и все существующие в настоящее время антибактериальные средства, которые используются для лечения этой группы пациентов.
И есть даже такая точка зрения, что сегодня мы должны сохранить эту хорошую группу антибактериальных средств для лечения осложненных форм инфекций верхних и нижних мочевыводящих путей, поскольку в ближайшее время не наблюдается перспективы получения новых антибактериальных средств. К 2020 году те обязательства, что будут изобретены три совершенно новые молекулы антибактериальных средств, к сожалению, себя не оправдывают, и, скорее всего, они к 2020 году не появятся. Поэтому мы должны быть обеспокоены резистентностью фторхинолона и оставить эти препараты для лечения осложненных инфекций.
Я не хочу лоббировать то или иное лекарственное средство, но мы сегодня стоим на пороге того, что, учитывая проблемы с антибактериальными средствами, мы должны быть особенно внимательны в выборе медикаментозного средства для лечения женщин с острым циститом. И как показывает все выше сказанное, наверное, есть совершенно четкие основания назначения цефалоспоринов третьего поколения в лечении неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин.
Хронический цистит. Лучше, наверное, говорить о рецидивирующем эффекте нижних мочевыводящих путей. Когда мы об этом говорим? Об этом мы говорим тогда, когда к нам обращается женщина более двух раз в течение шести месяцев или более трех раз в течение года. И вот такие опять же удручающие статистические данные: в течение 3-4 месяцев после первого эпизода инфекции мочевыводящих путей у 20-30% женщин возникает рецидив (то есть каждая вторая, третья из десяти будет иметь, скорее всего, рецидив инфекции), 10-20% женщин сталкиваются с этой рецидивирующей инфекцией (то, о чем мы сегодня говорили в начале нашего выступления).
Этот слайд, мне кажется, очень важен, потому что мы порой не задумываемся, насколько это состояние нарушает качество жизни женщин. У одной из двух женщин-пациенток имеет место рецидивирующий цистит. То есть 50% пациенток имеют рецидивы более трех раз в год. Может быть, это 5 раз в год? Может быть, это 6 раз в год? Бывает и такая ситуация. И даже больше. Мы уже не знаем, чем лечить эту категорию женщин. Это большая проблема. Представьте, насколько это инвалидизирует пациентку, какие это экономические затраты, какие это проблемы с половой жизнью, проблемы в семье и проблемы на работе. Вроде бы простое заболевание – цистит: принял таблеточку и на завтра ты здоров. Не всегда. Почему? Мы должны сегодня об этом говорить. И мы не должны обманывать наших женщин, которые к нам приходят на прием. Цель лечения острого цистита (это такой старый, хорошо известный слайд), это устранение возбудителя, устранение симптомов. Цель лечения рецидивирующей инфекции – только увеличение безрецидивного периода и улучшения качества жизни. Мы не можем гарантировать женщинам с рецидивирующим циститом, что она вернется к нормальной жизни и будет здорова. Мы можем только говорить об увеличении продолжительности безрецидивного периода.
Я не буду говорить о факторах макро и микроорганизма, который, возможно, играет ведущее значение в развитии цистита, потому что мы достаточно долго уже сегодня говорим. Но большое внимание в настоящее время уделяется состоянию уротелия мочевого пузыря, его способности препятствовать связыванию микроорганизмов при помощи фимбрий, зонтичных клеток стенки слизистой оболочки мочевого пузыря.
Почему я об этом говорю? Я говорю это нашим коллегам, что не надо просто механически выполнять инстилляции в мочевой пузырь различных лекарственных средств, которые чаше всего не лицензируемы для лечения какой-то инфекции. Обычно это не приводит к реальному улучшению состояния, а еще хуже сказывается на возможности рецидивирования и последующего лечения.
Факторы микроорганизма. Понятно, что микроорганизмы тоже имеют определенные факторы вирулентности, способность прикрепляться к слизистой оболочке мочевого пузыря, находиться там в виде коконов. Периодически эти коконы разрываются, возникает предварительно размножение этих бактерий, они выделяются в полость мочевого пузыря. Может, поэтому возникает рецидив инфекции нижних мочевыводящих путей.
Много пациенток сталкивается с рецидивом инфекции мочевыводящих путей. Предложено много стратегий. Несмотря на это мы далеки до совершенства, лишь немногие антибиотики подходят для лечения инфекции. И необходима, конечно, разработка альтернативных стратегий.
Что мы можем сделать уже сегодня, уже сейчас? Прежде всего, мы должны очень внимательно относиться к назначению антибактериальных средств. Мы уже страна, которая имеет хорошие международные связи. Врачи из других стран приезжают к нам в страну. Когда они понимают, что можно любой антибактериальный препарат (и не только) купить где угодно – в метро, на вокзале, в любой аптеке, – это повергает их в шок, потому что должен быть строгий контроль за продажей лекарственных средств. Только врач может понять, кому надо назначить какое средство и в каких дозах, потому что все есть яд и все есть лекарство. Нужно использовать дозы. И мы, врачи, должны, конечно, за это выступать. Обязательное соблюдение принципов назначения антибактериальных препаратов. И очень важное значение имеет эпидемиологический контроль лечебных учреждений: какие микроорганизмы там присутствуют, насколько они чувствительны к тем или иным антибактериальным средствам. Это играет ведущее значение в выборе лекарственных средств.
Острый цистит - гнойно-воспалительный процесс слизистой мочевого пузыря, который возникает при отсутствии структурных изменений в почках и мочевыводящих путях, а также у пациентов без серьёзных сопутствующих заболеваний.
Для острого цистита характерен рост монокультуры микроорганизмов.
Наиболее частыми возбудителями являются грамотрицательные энтеробактерии (в основном Escherichia coli) и коагулазонегативные стафилококки.
В результате проведенного в России многоцентрового исследования было установлено, что острый цистит в 80% случаев вызывала Escherichia coli, в 8.2% - Proteus spp., в 3,7% - Klebsiella spp., в 3% -Staphylococcus saprophyticus, в 2.2% -Enterobacter spp., в 0.7% - Pseudomonas aeruginosa и др.
Этиологическая структура возбудителей острого цистита
| Возбудитель | Больные (n=200) | |
| абс. | % | |
| E.coli | 158 | 79 |
| S.saprophyticus | 22 | 11 |
| Proteus mirabilis | 7 | 3,5 |
| S.epidermidis | 7 | 3,5 |
| Enterococcus sp. | 6 | 3,0 |
| Всего | 200 | 100 |
Крупнейшее международное исследование в 252 клиниках 16-ти стран Европы и Канады - ECO-SENS Project завершилось в 2002 году.
Были обследованы 4734 женщины с неосложненной инфекцией мочевых путей.
Escherichia coli выявлена у 77,7 % больных, Proteus mirabilis у 5.2 %, Klebsiella spp.у 2,8 %, другие Enterobacteriaceae в 3.9%, Staphylococcus saprophyticus - 4,6 %, другие микроорганизмы у 5,8 % пациенток.
Важнейшим фактором вирулентности уропатогенных штаммов E.coli и других микробов семейства Enterobacteriaceae следует считать их способность к адгезии к уротелию с помощью:
В последние годы отмечена возрастающая распространенность уропатогенных штаммов E.coli. устойчивых к широко используемым в настоящее время антибактериальным препаратам.
Штаммы Escherichia coli, устойчивые к ампициллину встречаются в 33,3% случаев,
В исследовании ECO-SENS Project среди штаммов E.coli 42 % обладали резистентностью к одному и более из 12 исследованных антимикробных препаратов.
Отсутствие чувствительности к ампициллину в 29,8 % случаев, сульфаметоксозолу в 30,3 % наблюдений и триметоприму у 15,6 % выделенных штаммов микроорганизмов.
Необходимо помнить, что прием антибактериального препарата нецелесообразен в связи с недостаточной эффективностью при резистентности к нему в популяции более 15-20 % штаммов микроорганизмов.
Острый неосложненный цистит
Задачи лечения
Эти задачи могут быть адекватно реализованы с помощью короткого курса антибиотикотерапии
Острый неосложненный цистит
Как долго лечить антибиотиком?
Продолжительность антибиотикотерапии при различных видах инфекции мочевыводящих путей
| Вид инфекции | Продолжительность лечения антибиотиком |
| Острый неосложненный цистит у женщин | Короткий курс до 3 дней. Монодозная терапия Монуралом. |
| Неосложненный пиелонефрит | 7-14 дней |
| Осложненная инфекция мочевыводящих путей | 7-14 дней, иногда до 21 дня Обязательно удаление причины |
Терапия острого неосложненного цистита короткими курсами (до 3-х дней) или одной дозой является адекватной, а более длительная терапия не имеет никаких преимуществ.
Триметоприм и его комбинации с сульфаниламидами (ко-тримоксазол) остаются одними из наиболее часто используемых в лечении острого цистита.
Оптимальная продолжительность терапии острого цистита ко-тримоксазолом составляет 3 дня по 960 мг 2 раза в сутки.
В исследовании ECO-SENS Project в некоторых Европейских странах ( Ирландии, Испании, Люксембурге,Португалии) резистентные к ампициллину и сульфаниламидам штаммы E.coli были выявлены более чем у 40 % больных, а штаммы устойчивые к триметоприму/сульфаметоксазолу и триметоприму более чем в 20 % наблюдений.
Фторхинолоны
Норфлоксацин (период полувыведения 3-4 часа) для лечения острого цистита рекомендуется принимать по 400 мг 2 раза в день - 3 дня
Ципрофлоксацин и офлоксацин - по 100 мг 2 раза в день - 3 дня K. Naber, 2004.
В исследовании ECO-SENS Project в Испании и Португалии отмечено значительное возрастание резистентности штаммов E.coli к фторхинолонам: более 25 % к налидиксовой кислоте и более 15 % штаммов устойчивых к ципрофлоксацину.
В исследовании ECO-SENS Project устойчивость штаммов E. coli к ко-амоксиклаву, нитрофурантоинам, гентамицину, ципрофлоксацину и фосфомицину трометамолу (Монуралу) была отмечена менее чем у 3 % пациентов.
Однократный прием 3 г фосфомицина трометамола (Монурала) может быть рекомендован для терапии острого неосложненного цистита.
В качестве монодозной терапии острого неосложненного цистита лишь фосфомицина трометамол может быть эффективным.
Динамика симптомов острого цистита на фоне традиционной терапии фосфомицина трометамолом по 3 г дважды через 24 часа
| Показатель (n=60) | Исходно | 3-й день | 7-ой день | |||
| абс | % | абс | % | абс | % | |
| Дизурия | 60 | 100 | 12 | 20 | 1 | 1,6 |
| Боль в надлобковой области | 32 | 53 | 4 | 7 | 0 | 0 |
| Лейкоцитурия | 59 | 98 | 35 | 58 | 3 | 5 |
| Гематурия | 4 | 7 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Бактериурия (10 3 и более КОЕ/мл) | 37 | 61,6 | 2 | 3,4 | 1 | 1,6 |
Динамика симптомов острого цистита на фоне монодозной терапии фосфомицина трометамолом 3 г однократно.
| Показатель (n=80) | Исходно | 3-й день | 7-ой день | |||
| абс | % | абс | % | абс | % | |
| Дизурия | 80 | 100 | 17 | 21 | 1 | 1,3 |
| Боль в надлобковой области | 48 | 60 | 4 | 5 | 0 | 0 |
| Лейкоцитурия | 80 | 100 | 38 | 48 | 3 | 4 |
| Гематурия | 4 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Бактериурия (10 3 и более КОЕ/мл) | 61 | 76 | 4 | 5 | 1 | 1,3 |
При адекватной монодозной терапии острого неосложненного цистита эрадикация возбудителя происходит в течение нескольких часов, но воспалительный процесс уротелия может продолжаться, поэтому только у 1/3 пациенток клинические симптомы исчезают в течение суток, а у 50% оставшихся больных - в течение 2-х дней. Больные должны быть предупреждены об этом.
Комплайнс
Наиболее частая причина нарушения приверженности лечения - сложный режим приема препарата (соблюдение часового промежутка, длительная по времени терапия и т.д.).
Однократное назначение монурала является простым и удобным для пациента, позволяет не только обеспечить выполнение врачебных рекомендаций, но и улучшить качество жизни.
В чем же особенности и преимущества фосфомицина трометамола в терапии неосложненной инфекции мочевыводящих путей ?
Фосфомицина трометамол обладает:
Механизм действия Монурала
Фосфомицин подавляет активность пирувилтрансферазы - цитоплазматического фермента, который катализирует первый этап биосинтеза пептидогликана бактериальной стенки.
Фармакокинетика Монурала
Биодоступность % - 60
Связь с белками - 0
Почечная экскреция - Более 95% в неизмененном виде
C max (мкг/мл) - Более 3500
T 1/2 - 4 часа
Микроорганизмы МПК90 мкг/мл
Escherichia coli 8
Klebsiella spp. 64
Proteus mirabilis 16
Pseudomonas spp. 128
Staphylococcus aureus 4
Enterococcus faecalis 128
Средний уровень концентрации фосфомицина в моче в мкг/мл после однократного перорального приема (3 г)
Фармакокинетика Монурала
. Концентрации препарата в моче, превышающие МПК для E Coli, сохраняются в течение 10 суток.
Адгезия
Влияние Монурала на бактериальную адгезию
Резистентность E. coli к основным антибиотикам, используемым для лечения инфекций нижних мочевых путей (ECO-SENS проект 2002)
Чувствительность выделенных культур к фосфомицину трометамолу
| Возбудитель | Количество штаммов, чувствительных к фосфомицину, % |
| E.coli | 100 |
| S.saprophyticus | 100 |
| Proteus mirabilis | 80 |
| S.epidermidis | 100 |
| Enterococcus sp. | 100 |
Данные по резистентности уропатогенных штаммов E.Coli, выделенных у пациентов с амбулаторными НИНМП ( в % )
| Антибиотик | АРИМБ (117) | АРМИД (428) | UTIAP (330) |
| Фосфомицин | 0 | 0 | 0 |
| Ампициллин | 31.6 | 37.1 | 51.5 |
| Ко-амоксиклав | 3.4 | 2.6 | 3.9 |
| Цефуроксим | 3.4 | 2.4 | 3.9 |
| Цефотаксим | 1.7 | 1.2 | - |
| Норфлоксацин | - | - | 7 |
| Ко-тримоксазол | 14.5 | 21 | 35.5 |
| Нитрофурантоин | 4.3 | 1.2 | - |
| Налидиксовая кислота | - | 7 | 7 |
| Ципрофлоксацин | - | 4.3 | - |
Резистентность штаммов E.coli мочевых путей к фосфомицину на протяжении длительного периода времени.
| Страна | Год | Количество штаммов | % резистентных штаммов |
| USA | 1999 | 1097 | 0 |
| Germany | 2000 | 1163 | 0 |
| UK | 2000 | 246 | 0.4 |
| France | 1989-2000 | 4702 | 0.4-1.9 |
| France | 2000 | 234 | 0.4 |
| Greece | 2000 | 72 | 1.4 |
| Spain | 2000 | 92 | 0 |
| Spain | 2001 | 1580 | 1 |
| Italy | 1990-2000 | 963 | 1 |
Schito et al., Infection, 1992; Fuchs et al., JAC, 1999;Arzouni et al., Med.Mal.Inf., 2000;
Kahlmeter, JAC, 2000; Daza et al., 2001; Marchese et al., in preparation, 2003
Почему к монуралу не вырабатывается резистентность?
Биофильмы уропатогенов при остром неосложненном цистите
Недавние исследования позволяют полагать, что даже при остром неосложненном цистите E. coli могут образовывать биофильмы, препятствующие адекватному антимикробному воздействию многих антибиотиков.
Выживание E.coli (4 штаммов) в биофильмах после 24 часовой экспозиции с фосфомицином.
Безопасность и переносимость
4278 пациентов, включая детей и беременных женщин показали хорошую переносимость фосфомицина.
Федеральное агентство по контролю над медикаментами, косметическими средствами и пищевыми продуктами США включило фосфомицина трометамол в категорию В, поэтому при необходимости препарат можно принимать во время беременности.
Ни у одной из 140 пациенток не было, каких-либо побочных реакций при приеме фосфомицина трометамола, что свидетельствует о его высокой безопасности. В тоже время более длительные курсы лечения (более 5-7 дней) фторхинолонами или ко-тримоксазолом заметно увеличивают частоту побочных реакций.
Нежелательные явления, связанные с лечением НИНМП фосфомицином и другими антибиотиками
Среди наших пациенток не было беременных, но известно, что фосфомицина трометамол высокоэффективен в 96 % случаев и безопасен у беременных с острым неосложненным циститом и при асимптоматической бактериурии.
ВЫВОДЫ:
При острых неосложненных циститах монурал (фосфомицина трометамол) безусловно является ПРАВИЛЬНЫМ ВЫБОРОМ - вследствие:
О.Б. Лоран 1 , С.Б. Петров 2 , Л.А. Синякова 1 , А.З. Винаров 3 , И.В. Косова 1
1 Кафедра урологии ГОУ ДПО РМАПО, Москва; 2 кафедра урологии Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург; 3 урологическая клиника ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Неосложненные инфекции мочевых путей (НИМП) относятся к числу наиболее распространенных заболеваний как в амбулаторной, так и в госпитальной практике и являются одними из самых частых заболеваний женщин репродуктивного возраста 2. Для НИМП характерно рецидивирование, которое, как правило (90%), связано с реинфекцией. Установлено, что у 50% женщин после эпизода цистита в течение года развивается рецидив [4], у 27% молодых женщин рецидив развивается в течение 6 месяцев после первого эпизода цистита [5], при чем у 50% больных рецидивы отмечаются более 3 раз в год [6].
Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии являются факторами, приводящими к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов. Повторное назначение антибиотиков одной группы ведет к возникновению резистентных штаммов. Довольно часты циститы, возникновение которых связано с катетеризацией мочевого пузыря после хирургических вмешательств.
Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, активным в отношении большинства аэробных грам (-) и грам (+) бактерий. В исследованиях in vitro показано, что при концентрации, достигаемой фосфомицином в моче, большинство возбудителей инфекций мочевых путей (ИМП), включая ванкомицин-резистентных энтерококков, чувствительны к фосфомицину [7, 8]. В целом частота выделения штаммов уропатогенной E.coli, устойчивой к фосфомицину, составляет 0,7-1,0% с колебаниями между различными регионами от 0 до 1,5% [9, 10]. Несмотря на наличие многочисленных зарубежных работ по изучению устойчивости уропатогенов к фосфомицину, практическое значение для выбора терапии ИМП в России могут иметь только отечественные данные.
Фосфомицин является высокоэффективным средством элиминации возбудителей мочевой инфекции за счет следующих механизмов: бактерицидного - вследствие угнетения одного из этапов синтеза клеточной стенки; антиадгезивного, препятствующего взаимодействию уропатогенных штаммов и клеток уротелия [11]. К достоинствам препарата также следует отнести отсутствие перекрестной аллергии с антибиотиками других групп.
В настоящее время наиболее эффективной в лечении катетер - ассоциированных инфекций является комбинированная терапия с включением макролидов и фторхинолонов или фосфомицина трометамола и фторхинолонов [12,13].
Фосфомицин - антибиотик, обладающий бактерицидными свойствами за счет ингибирования синтеза клеточной стенки путем инактивирования фермента пирувилтрансферазы [14]. В последние годы фосфомицин представляет особенный интерес как альтернативный препарат в связи с ростом устойчивости E.coli к хинолонам.
Клиническая эффективность фосфомицина трометамола (монурала) исследована у больных острым циститом. Больные принимали препарат однократно по 3 г после мочеиспускания перед сном. После приема одной дозы фосфомицина (3г) степень выраженности клинических проявлений заболевания снизилась у всех больных острым циститом. Посев мочи, произведенный на 7 день после приема фосфомицина, выявил отсутствие роста флоры у всех больных острым циститом [15,16].
Фосфомицин трометамол использовался для профилактики гнойно-воспалительных осложнений перед эндоскопическими операциями и манипуляциями на нижних мочевых путях, а также при некоторых урогинекологических операциях (пластика цистоцеле, установка свободной синтетической петли). Препарат назначался в дозе 3 г накануне операции и 3 г однократно после операции или манипуляции. При этом осложнений гнойно-воспалительного характера не отмечено ни в одном случае. Посев мочи, произведенный в послеоперационном периоде, выявил отсутствие бактериурии у 93% больных [15].
Цель работы: оценить эффективность фосфомицина трометамола (Монурала 3г) в лечении рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей
Материалы и методы: проведено обследование и лечение 50 больных с рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей в возрасте от 19 до 65 лет (средний возраст составил 36 лет). План обследования включал в себя анализ жалоб пациенток, сбор анамнеза, физикальный осмотр, общий анализ мочи, посев мочи.
Лейкоцитурия присутствовала в 100% случаев. Бактериурия представлена E.coli в степени от 103-108 - в 76% случаев (38 больных), вторым по частоте выделения явился Staphylococcus saprophyticus -обнаружен в 14% случаев (у 7 больных), значительно реже выявлялись Enterococcus faecalis в 6% (3 больных), Klebsiella 105 и Proteus mirabilis- в 4% (у 2 больных).
Больные принимали Монурал по 3 г 1 раз в 10 дней в течение 3 месяцев. Результаты оценивались через 1 месяц в течение 3 месяцев приема препарата. Длительность наблюдения после окончания лечения составила 9 месяцев.
Результаты: Все пациентки отмечали значительное улучшение, уменьшалась степень выраженности дизурии, болевого симптома.
Общий анализ мочи нормализовался у 50% больных через 1 месяц после начала приема препарата, через 2 месяца - еще у 26% больных, через 3 месяца изменений в анализах мочи не было у 94% больных. Культуральное исследование мочи показало полную эрадикацию возбудителя в течение 1 месяца приема препарата. Через 2 месяца в 6 наблюдениях (12%) выделен Staphylococcus epidermidis, в 2 (4%) - E.coli, чувствительная к фосфомицину трометамолу, в 1 случае (2%) - Proteus mirabilis в клинически незначимых титрах. По окончании приема препарата только у 2 больных (4%) выявлена бессимптомная бактериурия с ростом кишечной палочки на средах с обогащением. Клиническая ремиссия в первом случае продолжалась 3 месяца, во втором - 8 месяцев. В одном случае выделен эпидермальный стафилококк в незначительном количестве.
На протяжении приема препарата рецидив заболевания возник у одной пациентки пожилого возраста, обусловлен гипоэстрогенемией, а также наличием хронического пиелонефрита. Применение эстрогенов в виде влагалищных свечей позволило повысить эффективность лечения. Рецидив клинических проявлений через 1 месяц после приема препарата отмечен у 5 больных (в 10% случаев). Еще у одной пациентки рецидив заболевания возник по прошествии 3 месяцев приема препарата, в посеве мочи получен рост кишечной палочки, чувствительной к Монуралу. В остальных случаях длительность безрецидивного периода составила от 6 до 12 месяцев.
Отмечена хорошая переносимость препарата. Побочные реакции в виде диареи наблюдались у 6 больных (в 12% случаев), изжоги у 2 больных (4%), тошноты и кожной сыпи у 2 больных (4%).
Заключение: Полученные результаты свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности препарата фосфомицина трометамола (Монурал) у больных с хроническим рецидивирующим циститом в дозе 3 г 1 раз в 10 дней в течение 3 месяцев, при исключении таких факторов как инфекции, передающиеся половым путем, а также аномалии расположения наружного отверстия уретры. Полученная как клиническая, так и бактериологическая эффективность препарата, а также отсутствие серьезных побочных эффектов, подтверждают целесообразность широкого клинического применения препарата "Монурал" для лечения больных, страдающих хроническими рецидивирующими инфекциями нижних мочевых путей.
По клиническому течению гнойно-воспалительные процессы (инфекции) мочеполовой системы подразделяют на неосложненные и осложненные. Различают неосложненную инфекцию нижних мочевых путей (цистит), неосложненный пиелонефрит, осложненную инфекцию мочевыводящей системы с наличием или отсутствием пиелонефрита, уросепсис, уретрит, специальные формы – простатит, эпидидимит и орхит (1).
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекция, мочевыводящие пути, пиелонефрит, цистит, уросепсис, простатит, эпидидимит, уретрит, орхит, азотемия, Монурал
По клиническому течению гнойно-воспалительные процессы (инфекции) мочеполовой системы подразделяют на неосложненные и осложненные. Различают неосложненную инфекцию нижних мочевых путей (цистит), неосложненный пиелонефрит, осложненную инфекцию мочевыводящей системы с наличием или отсутствием пиелонефрита, уросепсис, уретрит, специальные формы – простатит, эпидидимит и орхит (1).
Таблица 5. Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне приема Монурала (фосфомицина трометамола)
Осложненная инфекция мочевыводящих путей – это острый или хронический гнойно-воспалительный процесс, возникновение и течение которого связано со структурными или функциональными нарушениями. Среди осложняющих факторов – обструкция мочевых путей, уролитиаз, аномалии мочевых путей, отведение мочи с помощью кишечного сегмента, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, наличие катетера или дренажа в мочевых путях, азотемия. Кроме того, инфекционно-воспалительный процесс в трансплантированной почке и хронический бактериальный простатит относят к осложненной инфекции. При определенных обстоятельствах важную роль в возникновении и развитии гнойно-воспалительного процесса в мочевых путях могут играть сахарный диабет, иммуносупрессивные состояния (например, ВИЧ-инфекция) и пожилой возраст больного (2).
Острая неосложненная инфекция мочевых путей у взрослых включает в себя эпизоды острого цистита или острого пиелонефрита, возникающие у практически здоровых людей. Эти заболевания наиболее часто возникают у женщин, у которых нет каких-либо факторов, увеличивающих риск осложнений или неудач лечения (1).
Подразделение на осложненную и неосложненную инфекцию является важнейшим патогенетическим моментом, определяющим выбор адекватного лечения. При осложненной инфекции мочевыводящих путей оно должно осуществляться с обязательной коррекцией осложняющих факторов. Краеугольным камнем успешного лечения острой неосложненной инфекции мочевыводящих путей (цистита и пиелонефрита) является адекватная антибиотикотерапия.
В отличие от неосложненной инфекции мочевых путей, осложненная инфекция связана с состояниями, которые увеличивают риск приобретения инфекции или неудачи терапии. Во время возникновения заболевания с острым появлением симптомов нижних мочевых путей в большинстве случаев невозможно дифференцировать неосложненную и осложненную инфекцию мочевых путей. В большинстве случаев у небеременной женщины в доменопаузальном периоде, без нарушений со стороны мочевых путей, у которой в последнее время не проводилось инструментальное исследование мочевыводящих путей или антибактериальное лечение, возникшую инфекцию нижних (цистит) или верхних (пиелонефрит) мочевых путей возможно рассматривать как неосложненную. Рецидивирующая инфекция мочевых путей наиболее часто отмечена у сексуально активных женщин в доменопаузальном периоде. Остается спорным вопрос, считать ли инфекцию мочевых путей у беременных неосложненной или осложненной. Хотя данные о частоте инфекции мочевых путей у здоровых женщин после менопаузы ограничены, однако в большинстве случаев это неосложненная инфекция.
Данные о частоте неосложненной инфекции мочевых путей у здоровых взрослых мужчин скудны. Крайне мало известно об оптимальной диагностической и лечебной тактике у этой категории пациентов.
В России ежегодно диагностируется до 36 млн случаев неосложненной инфекции мочевыводящих путей. Около 30% женщин на протяжении своей жизни имеют хотя бы один случай острого цистита. В возрасте 20-40 лет частота заболевания составляет 25-35%.
Спектр микробных агентов при неосложненной инфекции верхних и нижних мочевых путей практически одинаков. E. coli является этиологическим фактором приблизительно в 70-95% наблюдений и S. saprophiticus в 5-19% случаев. S. saprophiticus достоверно реже является причиной пиелонефрита по сравнению с циститом. Другие представители семейства Enterobacteriaceae, такие как P. mirabilis, Klebsiella spp. и Enterococci (главным образом в смешанных культурах, указывающих на загрязнение), выявляются значительно реже.
Не все виды микробов в мочевых путях одинаково вирулентны. Вирулентные штаммы бактерий имеют специальные механизмы, определяющие их вирулентные свойства. Важнейшим фактором вирулентности уропатогенных штаммов E. coli и других микробов семейства Enterobacteriaceae следует считать их способность к адгезии к уротелию с помощью ворсинок 1 типа (pili); ворсинок (pap); S-ворсинок (sfa); афимбриального адгезина 1 (afa1); антигенов полисахаридной капсулы микроба (3). Адгезия бактерий позволяет противостоять току мочи, скапливаться на поверхности мочевых путей и проникать в их ткани. Чем больше нарушены местные и общие защитные механизмы организма человека, тем меньшая вирулентность бактерий способна привести к инфекции мочевых путей.
Недавние исследования позволяют полагать, что при цистите E. coli могут образовывать биофильмы, препятствующие адекватному антимикробному воздействию многих антибиотиков (4).
Диагноз инфекции мочевых путей устанавливается на основании анамнеза заболевания, клинических симптомов и данных наличия значительной бактериурии. Количество колоний бактерий, достоверно указывающих на инфекцию мочевых путей, составляет ³ 10 3 КОЕ уропатогенов в 1 мл средней порции мочи при остром неосложненном цистите у женщины; ³ 10 4 КОЕ уропатогенов в 1 мл средней порции мочи при остром неосложненном пиелонефрите у женщины; ³ 10 5 КОЕ уропатогенов в 1 мл средней порции мочи у женщины и ³ 10 4 КОЕ уропатогенов в 1 мл средней порции мочи у мужчины или мочи по катетеру у женщины при осложненной инфекции мочевых путей (5).
У большинства женщин с острым неосложненным циститом анализ мочи является необходимым, хотя возможно назначение лечения без него, только на основании анамнеза заболевания и клинических симптомов. Выполнение посева мочи не является необходимым, так как характер микрофлоры и ее антибактериальная чувствительность легко предсказуемы. Посев средней порции или собранной катетером мочи, возможно, целесообразен при симптомах, малохарактерных для инфекции мочевых путей.
В диагностике острого неосложненного пиелонефрита у небеременной женщины в доменопаузальном периоде важнейшее значение принадлежит ультразвуковому исследованию с целью исключить обструкцию верхних мочевых путей и почечнокаменную болезнь. Дополнительные исследования, такие как мультиспиральная компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, целесообразны, если сохраняется лихорадка после 72 часов лечения, для того, чтобы исключить дополнительные осложняющие факторы, например нефролитиаз, почечный или паранефральный абсцесс (1).
Лечение большинства больных с неосложненной инфекцией мочевых путей не основывается на результатах микробиологического исследования мочи, поэтому оно и не требуется. Однако возможность применения и эффективность эмпирической терапии значительно ограничены резистентностью наиболее распространенных штаммов уропатогенов. В последние годы отмечена возрастающая распространенность уропатогенных штаммов E.coli, устойчивых к широко используемым в настоящее время антибактериальным препаратам.
Общепринято, что препараты любой группы антибактериальных средств не должны применяться, если уровень резистентности к ним превышает 10-20% в популяции. Это справедливо для лекарственных препаратов всех групп (6, 7, 8). Именно поэтому для определения целесообразности и возможности эффективной эмпирической терапии гнойно-воспалительных процессов мочевых путей необходимы многоцентровые исследования, позволяющие определить изменения характера микробных агентов и их резистентности к антибактериальным препаратам.
Одним из них явилось исследование ARESC (2006). Это исследование проводилось в 61 клиническом центре в 10 странах мира, в том числе и 10 российских. Грамотрицательная микрофлора являлась этиологическим фактором неосложненного цистита и пиелонефрита в 83,5% наблюдений, а грамположительная в 16,5% (в России соответственно 84,2% и 15,8%). В подавляющем большинстве случаев грамотрицательные микроорганизмы были представлены штаммами кишечной палочки E. coli – 76,3% (в России – 4%). При определении чувствительности к антибактериальным препаратам были получены сходные данные по всем клиническим центрам (таблица 1).
Обращает на себя внимание высокая резистентность штаммов кишечной палочки к ампициллину (67,1%), амоксиклаву (24%), цефуроксиму (22,6%), сульфаниламидам (28,1%). Во всех клиниках определена высокая чувствительность к мециллинаму (94,9%), нитрофурантоину (95,9%) и фосфомицина трометамолу (98,6%) (таблица 2).
Необходимо помнить, что прием антибактериального препарата нецелесообразен в связи с недостаточной эффективностью при резистентности к нему в популяции более 10-20% штаммов микроорганизмов.
Чувствительные штаммы кишечной палочки E. coli составляли к фосфомицину > 98% во всех 10 странах; нитрофурантоину > 95% в 6 из 10 стран; мециллинаму > 95% в 5 из 10 стран; ципрофлоксацину > 95% в 3 из 10 стран.
Результаты исследования ARESC позволяют утверждать, что ампициллин, сульфаниламиды и цефуроксим не должны применяться для эмпирической терапии инфекции мочевых путей.
Возрастающая резистентность E. coli к фторхинолонам вызывает серьезную озабоченность. Беспокойство ростом резистентности микроорганизмов к фторхинолонам заставляет крайне осторожно рекомендовать их для рутинного лечения неосложненной инфекции мочевых путей. В некоторых странах уровень штаммов E. coli, резистентных к фторхинолонам, уже превысил 10%. Применение фторхинолонов также требует особой осторожности в летнее время в связи с возможной фототоксичностью этой группы препаратов. Фототоксичность фторхинолонов и, как следствие, развитие фотодерматоза связаны с фотодеградацией молекулы фторхинолонов под действием ультрафиолетовых лучей с последующим образованием в коже токсичных свободных радикалов, повреждающих кожные структуры (8, 9, 13).
Фосфомицин, мециллинам и нитрофурантоин сохраняют свою высокую эффективность и могут успешно применяться для эмпирической терапии неосложненной инфекции нижних мочевых путей.
Терапия острого неосложненного цистита короткими курсами (до 3 дней) или одной дозой является адекватной, а более длительная терапия не имеет никаких преимуществ. Однократный прием 3 г фосфомицина трометамола (Монурала) может быть рекомендован для терапии острого неосложненного цистита (1).
Монурал (фосфомицина трометамол) в лечении острого цистита
В урологической клинике ММА им. И.М. Сеченова исследовали эффективность применения Монурала (фосфомицина трометамола) в терапии острого цистита. Изначально более предпочтительными свойствами этого антибактериального препарата явились его уникальная способность препятствовать адгезии микроорганизмов к уротелию, а также создавать высокие концентрации в моче, длительно сохраняющиеся после однократного приема.
Монурал (фосфомицина трометамол) – антибактериальный препарат, являющийся мощным высокоэффективным средством элиминации возбудителей мочевой инфекции за счет двух механизмов действия:
- бактерицидного, вследствие угнетения одного из этапов синтеза клеточной стенки;
- антиадгезивного, заключающегося в препятствовании взаимодействию уропатогенных штаммов и клеток уротелия.
Особый механизм действия и оригинальное строение обусловливают отсутствие феномена перекрестной устойчивости между Монуралом и соединениями, принадлежащими к другим группам, а именно: хинолонами, фторхинолонами, беталактамами, аминогликозидами, цефалоспоринами, тетрациклинами и др. Монурал применяется исключительно внутрь, выводится через почки путем почечной фильтрации. Особенности фармакокинетики позволяют поддерживать в моче его минимальную подавляющую концентрацию для уропатогенных штаммов бактерий (в частности, для Е. coli 128 мкг/мл) в течение 48 часов после однократного приема. Это является достаточным сроком для стерилизации мочи и освобождения ее от бактерий. Отсутствие тератогенного, мутагенного и эмбриотоксического действия – важное преимущество препарата при необходимости назначения антимикробной терапии у детей и беременных женщин.
Мы изучили микробный спектр у 200 больных острым циститом (таблица 3). Необходимо отметить, что наиболее частым возбудителем острого неосложненного цистита являлись E. coli (79%) и Staph. saprophyticus (11%). Все выделенные штаммы были чувствительны к Монуралу (фосфомицину трометамолу).
Для больных с острым циститом был более характерен рост монокультур. Полученные нами данные соответствуют современным представлениям о бактериальной этиологии при инфекциях мочевыводящих путей. Исследование чувствительности выделенных культур к фосфомицину показало, что данный антимикробный препарат имеет широкий спектр действия и возбудители инфекции высокочувствительны к нему (таблица 4).
Клиническая эффективность Монурала (фосфомицина трометамола) в терапии острого цистита была исследована у 60 женщин. Критериями исключения из исследования являлись тяжелые сопутствующие заболевания (сахарный диабет и др.), а также признаки нарушенного оттока мочи или инфекции верхних мочевых путей, аномалии их развития. Диагноз ставили на основании клинической картины, микроскопии мочи, а также культурального метода с количественным определением степени бактериурии и чувствительности выделенного микроорганизма к различным антибиотикам.
Больные принимали Монурал однократно по 3 г после мочеиспускания перед сном. Для оценки отдаленных результатов эффективности препарата все пациентки были обследованы на 3-й и 7-й дни от начала приема препарата (таблица 5).
Как видно из таблицы, ведущими клиническими симптомами у данной категории больных были дизурия и боль в надлобковой области. Прием препарата позволил быстро купировать эти явления. На 3-й день после его приема дизурия отмечена только у 20% пациентов, а на 7-й – лишь у 1,6%. Таким образом, клиническая эффективность терапии Монуралом составила около 98%. Через 7 дней после начала терапии у 3 (5%) пациенток сохранялась незначительная лейкоцитурия, а у 1 – бактериурия (10 3 КОЕ/мл). Монурал хорошо переносился. Побочные эффекты отмечены нами у 2 (3,4%) больных и заключались в легкой кратковременной тошноте после приема препарата. Клиническая эффективность терапии после однократного приема Монурала оказалась сопоставимой с эффективностью терапии другими антибактериальными препаратами в течение 10-14 дней.
Таким образом, при острых неосложненных циститах Монурал (фосфомицина трометамол) является оптимальным антибиотиком вследствие нескольких причин:
- широкого спектра антимикробной активности в отношении подавляющего большинства возбудителей острого цистита;
- низкого уровня антибиотикорезистентности основных уропатогенных штаммов;
- способности поддерживать минимальную подавляющую концентрацию в моче на протяжении длительного периода после приема;
- высокого уровня эффективности и безопасности.
Монурал (фосфомицина трометамол) обладает выраженной клинической эффективностью при лечении острого неосложненного цистита. Учитывая это, а также широкий спектр действия препарата и низкую резистентность уропатогенных штаммов, Монурал (фосфомицина трометамол) можно с успехом применять в терапии неосложненной инфекции нижних мочевых путей, особенно в амбулаторных условиях.
В лечении острого неосложненного пиелонефрита у небеременной женщины в доменопаузальном периоде в качестве терапии первой линии в случае нетяжелого воспалительного процесса могут быть применены пероральные фторхинолоны в течение 7 дней, но только в тех регионах, где резистентность микроорганизмов к этой группе препаратов составляет не более 10%. В случае выявления Грам+ микрофлоры рекомендуются аминопенициллины в комбинации с ингибитором бета-лактамаз. При более тяжелом варианте течения острого неосложненного пиелонефрита пациентка должна быть госпитализирована. Необходимое лечение в зависимости от состояния больной должно обязательно включать парентеральное назначение фторхинолонов (ципрофлоксацин или левофлоксацин), цефалоспоринов 3-4-го поколения или амино/ациламинопенициллинов в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз в зависимости от чувствительности микрофлоры в данном регионе. Продолжительность лечения должна составлять 7-14 дней (1).
При острой неосложненной инфекции мочевыводящих путей у беременной фторхинолоны, тетрациклины, аминогликозиды и триметоприм противопоказаны. В случае дилатации верхних мочевых путей необходимо их дренирование катетером-стентом и проведение антимикробной профилактики до родов. Для лечения острого неосложненного пиелонефрита у беременной рекомендуются цефалоспорины 2-го или 3-го поколений или аминопенициллины в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (1).
Фосфомицина трометамол (Монурал) высокоэффективен в 96% случаев и безопасен у беременных с острым неосложненным циститом и при асимптоматической бактериурии (11).
Дело в том, что общее число больных в мире, страдающих от инфекции мочевыводящих путей, велико. Мы все хорошо знаем, что страдают чаще всего женщины, начиная с детского возраста. В среднем возрасте, считается, что каждая вторая женщина в мире хотя бы один раз в своей жизни имела клинический эпизод, обусловленный инфекцией мочевыводящих путей. Чаще всего, это цистит. И лишь в пожилом и старческом возрасте соотношение мужчин и женщин несколько выравнивается.
К сожалению, до 30% женщин, которые столкнулись с инфекцией мочевыводящих путей, в дальнейшем страдают от рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей. Мы условно делим больных, страдающих инфекцией мочевыводящих путей, условно на две большие группы. Это больные с неосложненной и осложненной инфекцией мочевыводящих путей. Больные с неосложненной инфекцией – они не имеют каких-либо нарушений оттока мочи по мочевыводящим путям, равно как и структурных изменений в мочевыводящих путях. А также отсутствуют какие-либо серьезные сопутствующие заболевания, представляющие неблагоприятный преморбидный фон. И большую часть этих пациентов, пациентов с неосложненной инфекцией, составляют женщины.
Больные с осложненной инфекцией имеют различные нарушения оттока мочи, вызванные разными причинами. Это урологические заболевания, и не урологические заболевания, это компрессия мочевыводящих путей и т.д. Имеются структурные изменения, которые тоже нарушают отток мочи, и предрасполагают мочевыводящие пути к внедрению инфекции и ее развитию в них. Наконец, нередкой причиной осложненной инфекции являются инвазивные вмешательства, предпринятые в урологии и не только, которые приводят к развитию нозокомиальной инфекции.
На этом слайде я хочу вам показать типичный пример цистита у женщины пожилого возраста, у которой имеется пролапс тазовых органов, имеется огромное цистоцеле, которое мы видим на этом снимке и на этой схеме. Это женщины, у которых имеется выраженное нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, имеется тяжелый цистит, который невозможно вылечить без первоначального выполнения пластической операции по восстановлению топографо-анатомических взаимоотношений органов малого таза. Это цистит осложненный, о котором мы сегодня говорить не будем.
Для вас представляют клинический и практический интерес неосложненные инфекции нижних отделов мочевыводящих путей, цистит неосложненный, который могут лечить, как врачи-урологи, так и, в большинстве стран Европы и в США, нередко таким больным оказывают помощь врачи общей практики, семейные врачи и акушеры-гинекологи.
Не секрет, что инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин, одна из причин, почему именно у женщин встречается инфекция мочевыводящих путей, это ее восходящее распространение. Нижние мочевые пути инфицируются той флорой, которая вегетирует в вагогенитальной области. Нередко это результат каких-то хронических воспалительных процессов. Справа на снимке вы видите какие-то выделения, изменения состава флоры. Это подчас не какие-то катастрофические изменения состава флоры вагинальной. Это может быть бактериальный вагиноз, нередкое изменение влагалищного биотопа. Но, тем не менее, флора меняется, появляется возможность колонизации влагалища условно-патогенной и патогенной флорой, среди которой преобладает кишечная палочка. И эта флора, в конечном итоге, попадает в нижние мочевые пути, чему способствует нормальный, обычный ритм половой жизни, коитус, который способствует распространению инфекции с преддверия влагалища в уретру и мочевой пузырь. Это известные факты. Они опубликованы, доказаны и в эксперименте, и в клинике у наших пациенток.
Анатомические особенности расположения мочеиспускательного канала также имеют значение. Проводимые исследования подтвердили, что изменение в меньшую сторону расстояния от наружного отверстия мочеиспускательного канала до входа во влагалище и до анального отверстия, тоже увеличивает риск развития инфекции мочевыводящих путей.
Сложно ли поставить диагноз – неосложненный цистит? По мнению известного эксперта в этой области, американского профессора Энтони Шеффера, правильно проведя оценку симптомов и выяснив наличие дизурии – учащенного болезненного мочеиспускания и изменения состава мочи – мутной мочи или даже гематурия, оценив сексологический анамнез… Мы с вами говорили о том, что коитус нередко является той причиной инфицирования, которая вызывает развитие цистита спустя сутки – двое суток. Оценив метод контрацепции, потому что применение спермицидов, - это доказано в клинических и экспериментальных работах, также изменяет состав нормальной влагалищной флоры, увеличивая риск колонизации влагалищной условно-патогенной и патогенной флоры, которая не подвергается действию спермицидов, в отличие от нормальных, скажем, лактобактерий. Это определение остаточной мочи в мочевом пузыре, чтобы дифференцировать неосложненную инфекцию от осложненной. При осложненной мы увидим наличие остаточной мочи, при неосложненном цистите остаточной мочи быть не должно. И диагноз, по мнению профессора Шеффера, он в принципе готов, правомерен. И не важно, кто его поставит: врач-уролог или врач общей практики. Дальнейшее обследование таких пациентов необязательно.
Когда же надо все-таки делать посев мочи, который, естественно, при первичном обследовании не выполняется, и у нас просто нет времени его получить, и мы должны назначить какую-то эмпирическую терапию при остром цистите или рецидиве хронического цистита? Посев мочи выполняется, когда имеются симптомы при отсутствии бактериурии или пиурии. Когда пациент получал предварительно какие-то противомикробные препараты, есть вероятность развития резистентности флоры. Мы должны все-таки уточнить состав флоры, ее чувствительность к антимикробным препаратам. И, наконец, когда мы проводим эмпирическую терапию, но не получаем эффекта – в этом случае тоже целесообразно сделать посев мочи.
Исследование, которое было проведено в 10 странах мира, включая Россию, в 2006 году, было направлено на изучение эпидемиологии неосложенного цистита у женщин. Это исследование ценно тем, что 5000 женщинам в разных странах был сделан посев мочи, было выполнено бактериологическое исследование, которое выявило более чем в 76% случаев кишечную палочку. Она является доминирующим микроорганизмом в этом случае неосложненного цистита. И было выявлено всего более 3000 уропатогенов в ходе этого исследования (проект ARESC). Но что осталось за кадром в этом исследовании? То, что было обследовано 5000 женщин. У остальных женщин посев мочи, при наличии дизурии, оказался стерильным.
Причин для расстройства мочеиспускания у женщин достаточно много. Только что Максим Евгеньевич говорил об одной из таких причин – гиперактивном мочевом пузыре. Есть и другие причины, есть гинекологические заболевания, есть серьезное заболевание – рассеянный склероз, первыми симптомами которого может стать расстройство мочеиспускания. Поэтому нельзя трактовать каждое расстройство мочеиспускания у женщины, как цистит. Надо четко представлять, какие могут быть другие причины. Особенно в случае, когда первоначальная эмпирическая терапия по поводу цистита оказалась неэффективной.
Это исследование важно тем, что на основании его была проведена чувствительность к антибиотикам и были сформулированы новые рекомендации Европейской ассоциации урологов по антимикробной терапии цистита у женщин. Мы видим, что препараты, которые находятся в зеленой части этой таблицы – это фосфомицин, некоторые полусинтетические пенициллины, нитрофурантоин и один из представителей класса фторхинолонов – ципрофлоксацин, к которому чувствительность наименьшая. Но, тем не менее, оказалось, что штаммы в 90% случаев были чувствительны к этим препаратам. То есть мы их можем назначать эмпирически, в отличие от других препаратов, которые находятся в желтой и красной части этой таблицы, которые назначать эмпирически невозможно, без предварительного изучения посева мочи и чувствительности к этим препаратам.
Класс фторхинолонов, который широко применялся в урологии, особенно для лечения больных с инфекцией мочевыводящих путей, безусловно, заслуживает внимания. Но мы должны констатировать тот факт, что, это данные одной из европейских организаций, которые следят за резистентностью флоры к разным антимикробным препаратам, что во многих странах Европы сегодня резистентность – это коричневая часть этой географической карты. В этих странах резистентность к фторхинолонам составляет от 10 до 25%, т.е. тот случай, когда мы эмпирически препарат назначать не можем. А в красной части этой карты мы понимаем, что резистентность столь высока – от 25 до 50% к фторхинолонам, что практически эти препараты утратили свое клиническое значение.
Были написаны группой экспертов национальные рекомендации по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Они вышли в этом году. И я хочу несколько слов об этом сегодня сказать.
На основании полученных данных, это отражено в рекомендациях, высока чувствительность к фосфомицину, фуразидину, нитрофурантоину, представителю класса нитрофуранов. И поэтому препаратами выбора сегодня для лечения цистита сегодня рекомендуется фосфомицина трометамол (монурал) 3 г однократно, либо фуразидина калиевая соль, известный препарат фурамаг по 100 мг 3 раза в день 5 дней.
Что касается фторхинолонов, то в связи с высокой резистентностью в России, которая превышает 15%, эти препараты не рекомендуются для стартовой терапии, как препараты первого выбора. Фторхинолоны желательно сберечь для более серьезных инфекций – для пиелонефрита, для нозокомиальной инфекции. И мы знаем, что нолицин пользуется популярностью и среди урологов, и среди врачей общей практики. Но тоже все-таки лучше, в связи с тем, что фторхинолоны обладают некоторым системным действием, и это действие вызывает коллатеральный эффект, меняется состав нормальной флоры кишечника, которая может стать из обычной, благоприятной – вирулентной, это тоже надо учитывать. Поэтому фторхинолоны лучше сегодня не применять, а есть альтернативные препараты в случае невозможности применения нитрофуранов или монурала. К ним относятся, прежде всего, цефалоспорины 3-го поколения, которые мы больше знаем, как препараты для парентерального лечения инфекции мочевыводящих путей в стационарах. Но сегодня есть таблетированные представители этого класса антибактериальных препаратов. Скажем, препарат цефиксим, который может применяться. И в ситуации с резистентностью к цефалоспоринам 3-го поколения – в Европе она более благоприятная. Мы видим, что во многих странах резистентность не превышает 10%. А в зеленой части – это Скандинавские страны – она даже меньше 5%, в отличие от фторхинолонов.
Цефиксим – это препарат 3-го поколения цефалоспоринов, это таблетированный препарат. Он имеет высокую активность в отношении внебольничных штаммов кишечной палочки, низкий потенциал селекции резистентных штаммов, высокие концентрации в моче и почечной паренхиме, что делает возможным его применение не только при инфекции нижних мочевых путей, но и верхних. Подчас мы их сразу не можем дифференцировать, если только изолированный цистит, или, возможно, есть инфекции в верхних мочевых путях. В этих случаях оптимальным является назначение не фосфомицина трометамола, который не накапливается в почечной паренхиме, а цефалоспорина 3-го поколения. У беременных женщин разрешено применение цефалоспорина 3-го поколения, и мы можем, отвечая уже на вопрос, который уже поступил ко мне, применять этот препарат во время беременности. Ну, и наконец, благодаря тому, что препарат, покрывая основной спектр возбудителей, имеет длительный период полувыведения, мы можем назначать данный препарат один раз в сутки, что делает комплаентность лечения достаточно высокой.
Сравнение эффективности этого препарата с основными препаратами для лечения инфекции мочевыводящих путей показало его достаточно хорошую эффективность, если сравнить и фосфомицином, и цепрафоксацином, и с нитрофурантоином. Об этом говорят данные этой таблицы. Я не буду на этом подробно останавливаться, процент достаточно высокий, как вы видите.
Рецидивирующая инфекция, 30% женщин страдает эпизодами дизурии более 2-х и даже 3-х раз в течение года, это серьезная проблема. Это может быть, как результат реинфекции, так и бактериальной персистенции, когда инфекция остается в мочевыводящих путях даже после лечения. Я не буду подробно останавливаться на всех механизмах образования биофильмов и внутриклеточных бактериальных сообществ. Есть генетические факты, которые предрасполагают к возникновению рецидивирующей инфекции. Это продолжает изучаться учеными в разных странах. Есть повышенная способность к адгезии кишечной палочки к эпителию, есть некоторые особенности, связанные с группой крови и т.д.
Наконец, что нам очень важно с клинической точки зрения, есть поведенческие факторы, которые способствуют развитию инфекций мочевыводящих путей. Это, прежде всего, сексуальная активность. Это не секрет, что чем женщина более сексуально активная, тем у нее выше риск развития инфекции мочевыводящих путей. Мы не говорим сегодня об инфекциях, передающихся половым путем, а именно об инфекции мочевыводящих путей – цистите. И применение спермицидов, о которых я говорил, которые меняют в худшую сторону состав влагалищного микроценоза.
Европейские рекомендации урологов долгое время рекомендовали, что женщинам, страдающим рецидивирующей инфекцией, мы должны рекомендовать длительную профилактику низкими дозами антимикробными препаратами, либо назначать антимикробные препараты в дни половых контактов, так называемая посткоитальная профилактика, что было, в принципе, достаточно эффективно. Но имеет отрицательные стороны – в виде нежелательных явлений, связанных с длительным приемом антибиотиков и в связи с опасностью роста резистентности флоры к этим препаратам.
Сегодня, в рекомендациях 2011 и 2012 гг., группой экспертов из европейского комитета по изучению инфекции мочевой, подчеркивается, что данный вид профилактики может быть назначен только тогда, когда все меры неантимикробной профилактики исчерпали себя и оказались неэффективными. Ну, и, безусловно, данный вид профилактики назначается после какого-то курса противомикробной терапии, тогда, когда посев мочи уже стерилен. И в этом случае назначается такая длительная антимикробная профилактика.
На этом слайде показаны те основные препараты, которые назначаются в уменьшенной дозе, на 6 месяцев, как мера профилактики рецидивов инфекции мочевыводящих путей. Это либо одна, либо полтаблетки препарата. Если говорить о монурале, то это 3 г каждые 10 дней. В принципе, эта схема эффективна, но она имеет свои отрицательные моменты, о которых я уже упоминал.
Альтернативные методы неантимикробной профилактики – это иммунопрофилактика, терапия пробиотиками, которая улучшает состояние влагалищного микроценоза прежде всего. Это подкисление мочи, потребление клюквенного сока. Все эти меры, конечно, менее эффективны, чем профилактика антибиотиками, это мы должны признать. И все эти меры нуждаются в дальнейшем изучении.
Что касается иммунопрофилактики, то это хорошая идея. И мы с вами помним о том, что вообще иммунизация в борьбе с инфекционными заболеваниями появилась на 130 лет раньше, чем первый антибиотик – пенициллин. И эта идея сегодня хороша, когда мы сталкиваемся с ростом резистентности флоры к антибиотикам. Можно вернуться к идее иммунопрофилактики системы мочевыводящих путей. На рынок России вернулся препарат Уро-Ваксом, который поставляется одной из швейцарских компаний. В Европе он длительное время присутствует на рынке. Все исследования были сделаны в 90-х годах по эффективности этого препарата, экспериментальные и клинические. Это препарат лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки. И когда этот антиген, который поступает в кишечник, достигает первых бляшек, начинается инициация на уровне пищеварительного тракта процесса, который ведет к стимуляции антигенпрезентирующих клеток и формированию иммунной защиты, активации лимфоцитов, циркуляции активированных лимфоцитов, миграции их в мочевыводящую систему, и наконец, выработке защитных и специфических антител слизистой мочевыводящих путей.
Препарат назначают, в основном, в те периоды, когда инфекция в мочевыводящих путях отсутствует, но есть риск рецидива инфекции, либо препарат может назначаться вместе с антибактериальными препаратами в острый период, в период обострения цистита. Были проведены исследования. Не так давно был опубликован группой экспертов мета-анализ этих клинических исследований, посвященных эффективности Уро-Ваксома. И было показано, что все исследования были достаточно хорошо спланированы и доказательны. Основной показатель – это частота инфекции, которая снизилась более чем наполовину. Так же, как уменьшился риск дизурии, лейкоцитоурии, бактериоурии у этих пациентов.
И, в связи с этим, в европейской рекомендации урологов, Уро-Ваксом рекомендуется, как препарат для иммунной активной профилактики. И эффективность Уро-Ваксома, по сравнению с плацебо, доказана в нескольких контролируемых исследованиях. Таким образом, он может быть рекомендован для профилактики у женщин с неосложненной рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей. Достаточно высокий уровень доказательности у этого заключения – 1а.
Что касается применения препаратов клюквы, то здесь исследований, тем более рандомизированных, значительно меньше, о чем тоже говорится в рекомендациях европейской ассоциации урологов. Поэтому мы можем принимать данный препарат, но он нуждается в дальнейшем изучении.
В некоторых случаях в нашей клинике встает вопрос и о хирургическом вмешательстве у пациенток, страдающих рецидивирующей инфекцией нижних мочевыводящих путей, циститом. При анатомических особенностях мочеиспускательного канала, допустим, его низком расположении, близко от входа во влагалище и постоянном реинфицировании, ставится вопрос о транспозиции дистального отдела уретры, чуть выше, что уменьшает риск постоянного инфицирования нижних мочевых путей. Но это один из этапов лечения таких пациенток, потому что мы понимаем, что все остальные этапы тоже должны быть проведены. Это и нормализация влагалищного микроценоза, это и иммунопрофилактика и другие меры, о которых я уже говорил.
Это результаты бактериологического исследования мочи в двух разных московских лабораториях одной нашей пациентки 25-ти лет, у которой нет уросепсиса, нет острого пиелонефрита. У нее рецидивирующая инфекция нижних половых путей. Но, тем не менее, мы видим, что кишечная палочка, которая была выявлена в ходе этих бактериологических исследований, она чувствительна лишь к амикацину, имипенему и меропенему. То есть, согласно этому бактериологическому исследованию, у этой пациентки, страдающей рецидивирующим циститом, мы должны назначить какой-то карбапенем или амикацин для ее лечения.
Это, к сожалению, сегодняшняя реальность, от которой мы не можем уйти. Понимаем, что мы должны сегодня пересмотреть подход к антимикробной терапии, безусловно, использовать те меры профилактики, о которых я упомянул, в том числе, и иммунопрофилактику инфекции мочевыводящих путей. Нет сегодня новых антимикробных препаратов, к сожалению. И в ближайшем будущем мы не можем рассчитывать на какой-то серьезный прорыв в этой области. Поэтому мы должны как-то оптимизировать подход к антимикробной терапии у больных с циститом, с рецидивирующим циститом. Понимаю, что дорога сложная, но если мы будем правильно идти одной дорогой, то сможем преодолеть такие трудности.
Читайте также: