Резистентность пневмококков к антибиотикам

Обновлено: 23.04.2024

В последнее время регистрируется все больше случаев вирусной внебольничной пневмонии. Лабораторные маркеры (С-реактивный белок, прокальцитонин) могут помочь в диагностике заболевания и определении его прогноза. При выборе антибактериального препарата след

Recently more and more cases of viral community-acquired pneumonia have been recorded. Laboratory markers (C-reactive protein, procalcitonin) can help diagnose this disease and determine its prognosis. When choosing an antimicrobial drug, data on antibiotic resistance, the presence of concomitant diseases, previous antibiotic therapy should be taken into consideration. An effective measure for the prevention of community-acquired pneumonia is vaccination against pneumococcus and influenza.

Внебольничная пневмония является лидирующей причиной заболеваемости и смертности в мире и в Российской Федерации и представляет собой одну из самых частых причин госпитализации и смертности среди взрослых, особенно пожилых лиц.

Этиология внебольничной пневмонии

Полагают, что вирусная причина обуславливает 7–36% случаев внебольничной пневмонии [1, 2]. Так, по данным одного недавнего исследования, среди всех госпитализированных взрослых пациентов с внебольничной пневмонией у 9% был выявлен риновирус, у 6% — вирус гриппа и у 5% — S. pneumoniae [1]. В систематическом обзоре и метаанализе 2017 г. показано, что в европейских странах вирусы были диагностированы примерно у 22% пациентов, госпитализированных с рентгенологически подтвержденной внебольничной пневмонией [3].

Обращает на себя внимание, что вирусы чаще выявляют у пациентов с тяжелой пневмонией или осложненным течением заболевания (например, острым дистресс-синдромом) [4, 5]. К тому же выявляют сезонные вспышки вирусной пневмонии у маленьких детей и пожилых лиц, обусловленные вирусом гриппа и респираторно-синцитиальным вирусом [6]. В последние годы были зафиксированы случаи развития внебольничной пневмонии, вызванные метапневмовирусом, коронавирусом и бокавирусом (данные вирусы также ответственны за развитие тяжелой острой дыхательной недостаточности).

Помимо вирусной этиологии внебольничной пневмонии, настоящим вызовом для клиницистов становится ведение пациентов с мультирезистентной пневмококковой инфекцией.

Проблема резистентности возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам

В 2017 г. был опубликован систематический обзор, посвященный распространенности, механизмам развития и клиническим последствиям резистентности S. pneumoniae к антибиотикам [7]. Отмечено, что резистентность к пенициллинам обусловлена генетическими структурными изменениями в пенициллин-связывающих белках. Резистентность к макролидам варьирует от 20% до 40%. Основными механизмами резистентности выступают изменение рибосомальной мишени действия, изменение транспорта антибиотика и модификация самого антибиотика. Примерно 22% изолятов S. pneumoniae были резистентны к клиндамицину, основным механизмом нечувствительности являлось изменение мишени действия. Показано, что резистентность к фторхинолонам низка, однако наблюдается тенденция к повышению ее частоты. Основными механизмами резистентности выступают накопление мутаций в бактериальном геноме, повышение выведения антибиотика из бактериальных клеток или приобретение плазмид-кодирующих генов. Также показан рост резистентности пневмококка к тетрациклинам. Резистентность обусловлена двумя генами, обеспечивающими защиту рибосом.

Обращает на себя внимание растущая резистентность S. pneumoniae к макролидам. Резистентность к макролидам, как было сказано выше, обусловлена несколькими механизмами. В Северной Америке наиболее частым механизмом является активное выведение антибиотиков из бактериальных клеток, что обеспечивает низкий уровень устойчивости к макролидам. В Европе самым частым механизмом выступают изменение мишени действия (метилирование рибосом), что ассоциировано с высоким уровнем резистентности. Обращает на себя внимание, что в России резистентность может быть обусловлена и тем, и другим механизмом. а также мутациями в 23S рРНК и рибосомальных белках L4.

В 2018 г. были представлены результаты исследования чувствительности изолятов S. pneumoniae (n = 279) и Haemophilus influenzae (H. influenzae) (n = 279), собранных в России в 2014–2016 гг. [8]. Показано, что чувствительность к оральным пенициллинам и макролидам была низкой у S. pneumoniae. При этом чувствительность была 100% к фторхинолонам и ≥ 92,8% к амоксициллину, амоксициллину/клавуланату и цефтриаксону. Изоляты H. influenzae имели сниженную чувствительность к ампициллину, цефаклору и кларитромицину.

Таким образом, отмечается рост резистентности пневмококка к различным антибактериальным препаратам, что диктует необходимость поиска новых эффективных молекул и рациональное использование имеющихся антибиотиков.

Факторы риска антибиотикорезистентных возбудителей внебольничной пневмонии

Факторами риска внебольничной пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями, включая Pseudomonas, являются ранее проводимая антибактериальная терапия, недавние госпитализации, иммуносупрессивная терапия, легочные коморбидные состояния (например, легочный фиброз, бронхоэктазы, частые обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), требующие назначения глюкокортикоидов и/или антибиотиков), потенциальная аспирация, наличие коморбидных заболеваний (например, алкоголизм, сахарный диабет). Результаты международного проспективного исследования, включавшего 3193 пациента, госпитализированных с внебольничной пневмонией, показали, что Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) встречалась у 4,2% пациентов. При этом изоляты Pseudomonas имели лекарственную резистентность практически в половине случаев. Были выявлены независимые факторы риска инфекции P. aeruginosa. Они включали указание в анамнезе на инфекцию/колонизацию Pseudomonas (отношение шансов (ОШ) 16), трахеостомию (ОШ 6), бронхоэктазы (ОШ 3), необходимость в респираторной и вазопрессивной поддержке (ОШ 2) и очень тяжелую ХОБЛ (ОШ 3) [9].

Факторами риска пневмонии, вызванной метициллин-резистентным Staphylococcus aureus, считаются поздняя стадия почечной недостаточности, контактный вид спорта, использование инъекционных наркотиков, скученное проживание, половые контакты мужчин с мужчинами, недавний грипп в анамнезе, антимикробная терапия (особенно фторхинолоны) в последние 3 месяца, некротическая или казеозная пневмония, наличие эмпиемы.

Факторами риска лекарственно-устойчивой пневмонии, вызванной S. pneumoniae являются возраст > 65 лет, применение бета-лактамных антибиотиков, макролидов или фторхинолонов в последние 3–6 месяцев, алкоголизм, коморбидность, иммуносупрессивные состояния или терапия. Обращает на себя внимание, что недавняя терапия или повторные курсы бета-лактамов, макролидов и фторхинолонов являются фактором риска резистентности пневмококка к тем же самым классам антибиотиков [9]. Именно поэтому таким пациентам необходимо назначать альтернативные антибактериальные препараты.

Спорные аспекты диагностики внебольничной пневмонии

Диагностика внебольничной пневмонии основана на клинической картине заболевания (наличие кашля, мокроты, боли в грудной клетке, повышения температуры тела) и данных рентгенологического исследования обычно, радиографии (рентгенографии) органов грудной клетки. В настоящее время альтернативой радиографии (рентгенографии) считается ультразвуковое исследование (УЗИ) легких. По данным метаанализа 2017 г., включавшего 12 исследований (1515 взрослых пациентов), чувствительность УЗИ в диагностике пневмонии составила 88%, специфичность 86% [10].

Непосредственное обследование больного является важным компонентом диагностики, однако менее специфично и чувствительно, чем радиографическое исследование. Обращает на себя внимание, что симптомы и результаты физикального обследования могут отсутствовать или быть изменены у пожилых пациентов. Всем пациентам также следует выполнить пульсоксиметрию для диагностики гипоксемии.

Микробиологическое исследование позволяет выявить возбудителя пневмонии, однако рутинные тесты часто дают ложноотрицательный результат. В международных рекомендациях, включая рекомендации Американского инфекционного общества и Американского торакального общества, говорится о необходимости поиска антигена в моче к S. pneumoniae и Legionella pneumophila (L. pneumophila) у пациентов с внебольничной пневмонией. Однако результаты недавнего исследования свидетельствуют, что из 1941 пациента, включенного в анализ, только у 4% был позитивный тест на S. pneumoniae и у 2% пациентов положительный тест на L. pneumophila. По данным мультивариантного анализа не было выявлено предикторов положительного теста на S. pneumoniae. Для L. pneumophila гипонатриемия, лихорадка и диарея были достоверно ассоциированы с положительным тестом на антиген [11].

Одним из лабораторных тестов, который вызывает дискуссию у клиницистов, является воспалительный маркер прокальцитонин. Сторонники определения прокальцитонина приводят аргументы в пользу более рационального назначения антибиотикотерапии. Результаты систематического обзора 14 рандомизированных клинических исследований говорят, что использование высокочувствительного показателя прокальцитонина ассоциировано со снижением частоты назначения антибиотиков и сокращением длительности терапии [12].

Однако результаты некоторых клинических исследований оспаривают данный факт. Так, по данным рандомизированного контролируемого исследования показано, что антибиотикотерапия, назначаемая на основании уровня прокальцитонина, не ассоциирована со снижением дней применения антибиотика и более низкой частотой неблагоприятных исходов [13].

Другим маркером воспаления, который рекомендуется определять при внебольничной пневмонии, является С-реактивный белок. Показано, что наибольшую ценность с практической точки зрения данный маркер представляет при неопределенном диагнозе (отсутствие четкой рентгенологической картины у пациентов с характерным анамнезом, жалобами и данными непосредственного обследования, свидетельствующими в пользу легочной консолидации). Если концентрация С-реактивного белка ≥ 100 мг/л — его специфичность в подтверждении диагноза превышает 90%, если же показатель не превышает 20 мг/л — диагноз внебольничной пневмонии является маловероятным [14].

Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии

В качестве терапии нетяжелой внебольничной пневмонии, проводимой амбулаторно, у пациентов без сопутствующих заболеваний, не принимавших в течение последних 3 месяцев антибиотиков, следует выбрать амоксициллин, его альтернативой считается макролид (азитромицин, кларитромицин). Если же речь идет о пациентах с сопутствующими заболеваниями и/или указанием в анамнезе на антибиотикотерапию на протяжении последних 3 месяцев, препаратом выбора является амоксициллин/клавуланат, альтернативным препаратом — респираторный фторхинолон или цефалоспорин 3-го поколения [15].

Клиницистам следует помнить, что в регионах с высоким (> 25%) уровнем устойчивости S. pneumoniae к макролидам следует рассмотреть возможность применения респираторного хинолона; при известной или предполагаемой микоплазменной этиологии в районах с высоким (> 25%) уровнем устойчивости M. pneumoniae к макролидам следует рассмотреть возможность применения респираторного хинолона или доксициклина.

Парентеральные антибиотики при лечении пневмонии в амбулаторных условиях не имеют доказанных преимуществ перед пероральными, при этом ассоциированы с повышением частоты постинъекционных осложнений и более высокими затратами на введение [15].

При лечении нетяжелой внебольничной пневмонии в стационаре у пациентов без сопутствующих заболеваний и не получавших антибиотики на протяжении 3 последних месяцев предпочтение следует отдать амоксициллину/клавуланату в/в, в/м или ампициллину в/в, в/м, альтернативой служит левофлоксацин или моксифлоксацин в/в. У пациентов с нетяжелой пневмонией с сопутствующими заболеваниями и/или принимавшими за последние 3 месяца антимикробные препараты, следует выбирать между амоксициллином/клавуланатом в/в, в/м, или цефалоспорином 3-го поколения (цефотаксим, цефтриаксон) в/в, в/м, или респираторным фторхинолоном (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в, или эртапенемом в/в, в/м [15].

Какова же оптимальная продолжительность антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии? Четкого ответа на этот вопрос не получено. Считается, что длительность терапии зависит от возраста, сопутствующих заболеваний, наличия осложнений и др. Решение о прекращении терапии должно основываться на клинических данных (стойкое снижение температуры тела ≤ 37,2 °C в течение не менее 48 ч; отсутствие интоксикационного синдрома; частота дыхания < 20 в 1 мин (у пациентов без хронической дыхательной недостаточности); отсутствие гнойной мокроты (за исключением пациентов с ее постоянной продукцией), тогда как рентгенологическая картина отстает по времени от клинических показателей. При таком подходе длительность применения антибиотиков у большинства пациентов не превышает 7–10 дней [14].

Говоря о профилактике пневмонии, нельзя не упомянуть меры по изменению образа жизни, и в первую очередь отказ от курения. Результаты недавних исследований свидетельствуют, что курение повышает предрасположенность к бактериальным легочным инфекциям, в том числе и у пассивных курильщиков. Следует отметить, что связь между курением и риском пневмонии носит дозозависимый эффект, при этом риск снижается через 10 лет после прекращения курения до такового у некурящих индивидуумов. Важно отметить, что прогноз пневмококковой пневмонии хуже у курильщиков.

Заключение

Литература

Jain S., Self W. H., Wunderink R. G. et al. Community-Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization // N Engl J. Med. 2015; 373: 2382.
Wu X., Wang Q., Wang M. S. et al. Incidence of respiratory viral infections detected by PCR and real-time PCR in adult patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis // Respiration. 2015; 89: 343–352.
Alimi Y., Lim W. S., Lansbury L. et al. Systematic review of respiratory viral pathogens identified in adults with community-acquired pneumonia in Europe // J Clin Virol. 2017; 95: 26–35.
Piralla A., Rovida F., Girello A. et al. Frequency of respiratory virus infections and next-generation analysis of influenza A/H1N1pdm09 dynamics in the lower respiratory tract of patients admitted to the ICU // PloS One. 2017; 12: e0178926.
Shah R. D., Wunderink R. G. Viral Pneumonia and Acute Respiratory Distress Syndrome // Clin Chest Med. 2017; 38: 113–125.
Scheltema N. M., Gentile A., Lucion F. et al. Global respiratory syncytial virus-associated mortality in young children (RSV GOLD): a retrospective case series // Lancet Glob Health. 2017; 5: e984–991.
Cherazard R., Epstein M., Doan T. L. et al. Antimicrobial Resistant Streptococcus pneumoniae: Prevalence, Mechanisms, and Clinical Implications // Am J Ther. 2017; 24 (3): e361–e369.
Torumkuney D., Mayanskiy N., Edelstein M. et al. Results from the Survey of Antibiotic Resistance (SOAR) 2014–16 in Russia // J Antimicrob Chemother. 2018; 73 (suppl. 5): v. 14–21.
Restrepo M. I., Babu B. L., Reyes L. F. et al. Burden and risk factors for Pseudomonas aeruginosa community-acquired pneumonia: a multinational point prevalence study of hospitalised patients // Eur Respir J. 2018; 52.
Long L., Zhao H. T., Zhang Z. Y. et al. Lung ultrasound for the diagnosis of pneumonia in adults: A meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2017; 96 (3): e5713.
Bellew S., Grijalva C. G., Williams D. J. et al. Pneumococcal and Legionella Urinary Antigen Tests in Community-acquired Pneumonia: Prospective Evaluation of Indications for Testing // Clinical Infectious Diseases. 2019; 68 (12): 2026–2033.
Schuetz P., Chiappa V., Briel M., Greenwald J. L. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms // Arch Intern Med. 2011; 171(15): 1322–1331.
Huang D. T., Yealy D. M., Filbin M. R. et al. Procalcitonin-Guided Use of Antibiotics for Lower Respiratory Tract Infection // N Engl J Med. 2018; 379: 236–249.
Рачина С. А., Синопальников А. И. Клинические рекомендации по внебольничной пневмонии у взрослых: что нас ждет в 2019 г // Практическая пульмонология. 2018; 3: 8–13.
Федеральные клинические рекомендации. Внебольничная пневмония. 2018.

Ю. В. Евсютина, кандидат медицинских наук

ФГБУ НМИЦПМ Минздрава России, Москва

Бета-лактамы

Устойчивость S. pneumoniae к пенициллину и другим бета-лактамам развивается вследствие мутации, приводящей к структурным изменениям пенициллин-связывающего белка (ПСБ). К семейству ПСБ относятся ферменты, отвечающие за синтез пептидогликанов бактериальной клетки. При их блокировании пенициллином нарушается целостность клеточной стенки, что ведет к лизису клетки и ее гибели. У S. pneumoniae описаны 6 видов ПСБ; три из них имеют наибольшее значение для развития резистентности: ПСБ1а, ПСБ2х и ПСБ2b, при этом мутация гена ПСБ1а приводит лишь к снижению чувствительности к пенициллину.

Чувствительность бактерий к антибиотикам in vitro оценивается по значению минимальной подавляющей концентрации (МПК) — это та концентрация препарата, которая приводит к видимому подавлению роста возбудителя в тестовой среде. Так как у пневмококка присутствует несколько видов ПСБ, единичной мутации еще недостаточно для формирования высокого уровня резистентности к пенициллину. Накопление мутаций приводит к постепенному и ступенчатому нарастанию МПК, и для развития клинически значимой резистентности к пенициллинам необходимо сочетание нескольких мутаций. Такой механизм в значительной степени может преодолеваться увеличением дозы препарата или изменением режима его применения. Сниженная чувствительность или резистентность S. pneumoniae к пенициллину распространяется и на другие бета-лактамные антибиотики. В меньшей степени нарушается связывание парентеральных цефалоспоринов 4 и 5-го поколений и карбапенемов.

Макролиды

Группу макролидов объединяет наличие в структуре молекулы лактонового кольца, которое может состоять из 12–16 атомов. Механизм действия этих антибиотиков связан с блокированием рибосомальной РНК бактерий и подавлением РНК-зависимого синтеза белка. Уровень устойчивости S. pneumoniae к макролидам в США в настоящее время варьирует от 20 до 40 %. Формирование нечувствительности к этой группе антибиотиков может быть связано с двумя независимыми механизмами:

Первый механизм связан с эффлюксом — способностью микроорганизма активно выводить антибиотик из клетки. Этот механизм кодируется геном mef(A) бактерий и реализуется за счет работы внутриклеточного насоса — эффлюксной помпы. Он характерен для 14- и 15-членных макролидов; 16-членные макролиды эффлюксу не подвержены. В прежние годы эффлюкс приводил к небольшому увеличению МПК и низкому уровню резистентности пневмококка к макролидам. Создание высоких концентраций препарата в очаге инфекции иногда помогало преодолеть работу эффлюксной помпы. Однако в последние годы МПК для изолятов S. pneumoniae, обладающих механизмом эффлюкса, увеличились еще в 2–4 раза, и это практически лишило макролиды способности действовать в очаге инфекции, вызванной устойчивыми к ним возбудителями.

Второй механизм, связанный с наличием гена erm(B), состоит в модификации области связывания антибиотика с его мишенью — 23S РНК, компонентом 50S субъединицы бактериальных рибосом. Приобретение бактерией этого гена сразу приводит к развитию высокого уровня устойчивости к 14-, 15- и 16-членным макролидам, линкозамидам и стрептограмину В (MSLB-фенотип). MSLB-фенотип резистентности пневмококка превалирует во всем мире, хотя в отдельных регионах, в частности, в США, преобладает вариант, связанный с геном mef(A). Также описаны изоляты, имеющие сразу оба механизма резистентности. Их доля в последние годы нарастает, и при этом они обычно устойчивы к целому ряду антибиотиков.

Линкозамиды

Единственный препарат из этой группы, который в настоящее время используется в клинической практике — это клиндамицин. Механизм его действия обусловлен связыванием с 50S субъединицей рибосом микробной клетки и, таким образом, ингибированием синтеза белка. В результате невозможности формирования пептидных связей нарушается строение клеточной стенки, что приводит к уменьшению адгезии S. pneumoniae к клеткам хозяина и увеличению фагоцитарной активности в отношении самой бактерии. Клиндамицин относится к бактериостатическим препаратам, но в отношении некоторых штаммов S. pneumoniae действует бактерицидно. Из-за высокой активности против стрептококков и стафилококков клиндамицин используется для лечения вторичных внебольничных инфекций, развивающихся на фоне инфекции S. pneumoniae, и в качестве альтернативного препарата при наличии устойчивости к бета-лактамным антибиотикам.

Хотя линкозамиды и макролиды имеют разную химическую структуру, для них характерен один и тот же механизм резистентности пневмококка, связанный с геном erm B. Данные исследования SENTRY, проведенного в 2008 году, показывают, что лишь 80 % штаммов S. pneumoniae в США чувствительны к клиндамицину. В 2011 году этот показатель оказался еще ниже — 78 %. Для клиндамицина характерен феномен индуцибельной резистентности, развивающейся в ходе терапии, поэтому его не следует использовать для эмпирической терапии тяжелых пневмококковых инфекций при отсутствии данных диско-диффузионного теста на подавление чувствительности бактерий к клиндамицину в присутствии макролида.

Фторхинолоны

На момент открытия фторхинолонов повсеместно наблюдалась высокая чувствительность S. pneumoniae к этим антибиотикам. Тем не менее, ципрофлоксацин сегодня не рассматривается в качестве противопневмококкового препарата, так как его фармакокинетические параметры в терапевтических дозах не препятствуют селекции резистентных изолятов. В 2007 году Американское общество инфекционных болезней (IDSA) и Американское торакальное общество (ATS) исключили ципрофлоксацин и другие ранние фторхинолоны из перечня препаратов для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae. Фторхинолоны последнего поколения обладают высокой противопневмококковой активностью, доступны как в парентеральной, так и в пероральной форме и играют важную роль в лечении пневмококковых инфекций, устойчивых к другим антибиотикам.

Фторхинолоны непосредственно подавляют синтез ДНК бактерий. Для репликации ДНК микроорганизма необходимо наличие двух ферментов — ДНК-гиразы и топоизомеразы, которые блокируются хинолоновым кольцом этой группы антибиотиков. У отдельных фторхинолонов отмечается разное сродство к ферментам, участвующим в репликации, при этом большинство препаратов имеют большее или меньшее сродство к обоим из них. Первое и второе поколения фторхинолонов действуют преимущественно на топоизомеразу II, а последующие поколения — на топоизомеразу IV, что увеличивает их активность в отношении грамположительных бактерий, включая S. pneumoniae.

Описаны 3 механизма формирования резистентности пневмококков к действию фторхинолонов.

Первый из них связан с накоплением мутаций генов топоизомеразы (parC и parE) и ДНК-гиразы (gyrA и gyrB), приводящих к структурным изменениям активных сайтов ферментов. Для развития высокого уровня устойчивости к фторхинолонам 3–4-го поколений необходимо сочетание двух мутаций: gyrA и parC. Мутации генов gyrB и parЕ встречаются редко, и их клиническое значение неясно.

Второй механизм связан с действием эффлюксной помпы, которая удаляет антибиотик из бактериальной клетки. Способность бактерий к активному выведению антибиотика для разных фторхинолонов неодинакова — так, левофлоксацин подвержен эффлюксу в значительно меньшей степени, чем ципрофлоксацин.

Третий механизм — плазмидная резистентность, связанная с продукцией плазмидами белков, защищающих мишени действия фторхинолонов. Такой механизм распространен в США, Европе и Восточной Азии. Обычно он приводит к низкому уровню резистентности, но может вносить вклад и в развитие резистентности высокого уровня за счет кумулятивного действия при сочетании с другими механизмами.

Тетрациклины

Доксициклин, препарат из группы тетрациклинов, был введен в практику как недорогой препарат для эмпирической терапии внебольничной пневмонии в 1940-х годах. К 2002 году 16,6 % пенициллин-резистентных S. pneumoniae были устойчивы к тетрациклину. В последние десятилетия количество устойчивых к тетрациклину штаммов пневмококка повсеместно нарастает.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

Комбинация триметоприма и сульфаметоксазола известна с 1968 года. Целесообразность создания такой комбинации была связана с синергичным воздействием этих двух препаратов на метаболизм фолиевой кислоты бактерии. Сульфаметоксазол блокирует фермент дигидроптероат-синтетазу, а триметоприм — дигидрофолат-редуктазу, которые участвуют в образовании нуклеиновых кислот. Таким образом, ко-тримоксазол препятствует размножению бактерий, т. е. обладает бактериостатическим действием.

Первоначально комбинация использовалась для лечения инфекций мочевыводящих путей, однако в дальнейшем показания для ее применения расширились и стали включать острый синусит, острый средний отит и обострение хронического бронхита. В силу низкой цены ко-тримоксазол был включен ВОЗ в перечень жизненно важных препаратов. Уже в 1980-х годах были описаны первые случаи устойчивости S. pneumoniae к триметоприму/сульфаметоксазолу. В дальнейшем ее быстрый рост был связан с очень частым назначением этих препаратов для лечения острого среднего отита у детей и профилактики СПИДа у взрослых — показание, в то время считавшееся оправданным. Триметоприм и сульфаметоксазол — препараты разных фармакологических групп, к ним существуют разные механизмы бактериальной резистентности, однако, поскольку они применяются в комбинации, то соответствующие генетические маркеры у одного и того же штамма обычно сочетаются. По данным эпидемиологических исследований, 1/3 штаммов S. pneumoniae в США устойчивы к ко-тримоксазолу, и этот показатель в разных регионах варьирует от 25 до 45 %. На данный момент подобная картина характерна как для развитых, так и для развивающихся стран. В силу этого ко-тримоксазол не должен рассматриваться как препарат выбора для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae.

Распространение устойчивости S. pneumoniae к большинству антибиотиков для современной медицины приобрело характер эпидемии. Выбор препарата для эмпирической терапии пневмококковых инфекций должен диктоваться как текущим уровнем антибиотикорезистентности, так и риском ее дальнейшего распространения в популяции. Наряду со строгим контролем использования антибиотиков должны прорабатываться альтернативные стратегии для уменьшения формирования резистентности микроорганизмов, включающие и возможности вакцинации.

Для цитирования: Белобородов В.Б. Внебольничная пневмония. Современные и перспективные подходы к антибактериальной терапии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2014;22(4):316.

Совершенствование лечения внебольничной пневмонии (ВП) сохраняет свою актуальность до настоящего времени. Это объясняется в первую очередь тем, что ВП остается одной из наиболее частых причин смерти, и лечение связано со значительными материальными затратами [1]. После внедрения в клиническую практику антибиотиков эффективность лечения ВП кардинально повысилась. Тем не менее в настоящее время общая летальность пациентов с ВП составляет 8–15%, а число госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) достигает 30% [2].

Проблеме ВП уделяется много внимания: разработаны рекомендации по лечению, выделены группы риска пациентов с неблагоприятным исходом, определены критерии выбора эмпирической антимикробной терапии [3–5]. Доказано, что точное следование таким рекомендациям приводит к улучшению результатов лечения и снижению затрат [6]. Тем не менее остается проблема неэффективности лечения, связанная с появлением резистентности к антибиотикам и новых возбудителей этой инфекции [7]. Поэтому совершенствование диагностики и лечения, разработка новых антибактериальных препаратов остаются важными задачами современного здравоохранения.

Современные рекомендации по антибактериальной терапии ВП

Рекомендации по лечению ВП были разработаны различными национальными организациями, в т. ч. в нашей стране [8]. Наиболее известными являются рекомендации Американского общества инфекционистов и Американского торакального общества (IDSA/ATS) [3], Британского торакального общества [5] и Европейского общества клинических микробиологов и инфекционистов [4]. В нашей стране заслуга разработки таких рекомендаций принадлежит Российскому респираторному обществу, они представлены в руководствах и монографиях [8, 9]. В целом отечественные рекомендации соответствуют сути большинства указанных выше рекомендаций, однако учитывают особенности этиологической структуры, чувствительности возбудителей ВП и включают препараты, представленные на рынке.

Эмпирическая терапия является важной составной частью проблемы лечения ВП, показано, что выбор стартовых режимов и своевременность начала терапии являются факторами, оказывающими важнейшее влияние на течение и исходы заболевания. Выбор препаратов для эмпирической терапии ВП должен быть основан на оценке актуальности наиболее частых возбудителей и риска неблагоприятного исхода инфекции у определенных групп пациентов. Другими важными факторами при выборе антибактериальных препаратов являются их фармакокинетические и фармакодинамические свойства, вероятность возникновения аллергии или непереносимости, учет предшествующего применения антибиотиков, способность пациентов точно следовать назначениям врача, стоимость препаратов, вероятность возникновения побочных событий и представление об общих свойствах тех классов препаратов, которые применяются с целью лечения. Целью антибактериальной терапии являются снижение концентрации или полная эрадикация бактерий в очаге воспаления, что определяет клинический успех лечения в целом, и снижение вероятности селекции резистентной флоры [10].

Спектр возбудителей ВП потенциально очень широк, однако при выборе антибактериальной терапии учитываются самые вероятные. Наиболее частым и опасным возбудителем является Streptococcus pneumoniae. Другими возбудителями могут быть Haemophilus influenzae, атипичные возбудители ВП – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, которые обычно являются причиной инфекций не столь тяжелых и не требующих госпитализации пациентов в ОРИТ. Напротив, такие возбудители, как Staphylococcus aureus, грамотрицательные микробы и Legionella способны быть причиной тяжелых инфекций, требующих лечения в условиях ОРИТ [3–5]. Сравнительно недавно описаны новые возбудители – внебольничные Staphylococcus aureus, резистентные к метициллину (CA-MRSA), и вирусы гриппа A(H1N1)pdm09, способные вызывать тяжелую ВП [11, 12].

Согласно современным рекомендациям, пациентам, госпитализированным в профильные отделения, обычно назначают комбинацию β-лактама с макролидом или монотерапию респираторными фторхинолонами [8, 9]. При госпитализации пациентов в ОРИТ выбор антибиотиков зависит от наличия факторов риска инфекции, вызванной необычной флорой, например, псевдомонадами. Обычно при тяжелой пневмонии назначают комбинированную антибактериальную терапию.

Резистентность к антибиотикам возбудителей ВП

Резистентность к антибиотикам должна обязательно учитываться при выборе режима эмпирической терапии. При этом необходимо помнить о наличии широкой географической вариабельности резистентных микробов и принимать во внимание особенности региональной флоры. Поэтому при уверенности в диагнозе и выявлении недостаточной эффективности стартового режима эмпирической терапии необходимо в первую очередь предполагать встречу с резистентным возбудителем ВП и использовать новые препараты, способные преодолевать эту резистентность.

По результатам только что закончившегося исследования актуальных респираторных патогенов в России (ZERBERUS) резистентность пневмококков к пенициллину составляет 3,7%, к эритромицину – 15,5% [18]. Эти показатели, по мнению авторов, подтвердили полученные ранее данные о резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллину. Однако они касаются только резистентных штаммов и не включают штаммы с промежуточной резистентностью, составляющие около 10%. Клиническое значение (в плане снижения эффективности применения антибиотиков) имеет именно сумма этих штаммов, т. е. показатель – около 14%. Учет штаммов с промежуточной резистентностью также имеет важное клиническое значение, т. к. это способно привести к снижению эффективности стандартных схем эмпирической терапии. Кроме того, интерпретация чувствительности штаммов по критериям CLSI (США), которые существенно отличаются от более обоснованных клинических критериев EUCAST (Евросоюз), приводит к необоснованному занижению показателей резистентности пневмококков. По данным резистентности пневмококков в некоторых регионах, например, в г. Санкт-Петербурге, количество резистентных к пенициллину штаммов пневмококков (EUCAST), выделенных от больных пневмонией, может достигать 50% [Сидоренко С.В., предварительные данные].

Резистентность к макролидам повысилась, при этом клиндамицин оказался активным в отношении 6,5% резистентных к эритромицину штаммов, что указывает на распространение резистентности Streptococcus pneumoniae, связанной с наличием mef гена.

По данным исследования AWARE (2009–2010), из 1545 штаммов Haemophilus influenzae 26,3% были резистентными к ампициллину [15]. Кроме того, обнаружены невысокий уровень резистентности к азитромицину (0,8–1,4%) и рост резистентности к триметаприму/сульфометоксазолу (с 19,4 до 24,4%). В Великобритании более 90% штаммов Haemophilus influenzae были чувствительными ко всем исследованным антибиотикам, исключение составили ампициллин (чувствительные – 84,6%), триметоприм (чувствительные – 84,0%), цефуроксим (чувствительные – 82,9%), амоксициллин (чувствительные – 77,2%) и цефаклор (чувствительные – 11,7%).

В России обнаружено 11,8% штаммов, резистентных к ампициллину, что свидетельствует о существенном увеличении их количества по сравнению с выявленными в предшествующих исследованиях [18]. Не обнаружено штаммов, резистентных к азитромицину.

У штаммов Mycoplasma pneumoniae, выделенных от детей и взрослых с ВП, отмечается резистентность к макролидам в Дании, Китае (80–90%), Японии (>40%), Европе и США (3–10%) [19]. В недавнем исследовании в Голландии не было обнаружено резистентных к макролидам Mycoplasma pneumoniae среди 114 штаммов, выделенных у больных пневмонией из 4390 образцов, полученных при острых респираторных инфекциях [20].

Штаммы CA-MRSA обычно выделяют при инфекциях кожи и мягких тканей. В последние годы увеличилось количество публикаций об инвазивных инфекциях, в т. ч. ВП. Причем в США эти микробы были возбудителями пневмонии с летальностью более 50% [12, 21]. В Австралии у 16 пациентов в возрасте от 11 мес. до 86 лет с ВП, вызванной CA-MRSA, обнаружена рентгенологическая картина мультилобарной инфильтрации с некрозом и эмпиемой [22]. Причем во всех случаях имелась задержка начала адекватной антибактериальной терапии (от 18 ч до 11 сут). У 7 пациентов возникла необходимость госпитализации в ОРИТ, у 3 – осложнения в течение 72 ч от начала клинических проявлений. В рамках проспективного обсервационного исследования были изучены клинические проявления и факторы риска ВП, вызванной CA-MRSA у взрослых: предшествующее выделение MRSA, нахождение в доме престарелых в течение 1 года, тесный контакт в предшествующий месяц с больными инфекциями кожи, множественные инфильтраты или полости на рентгенограмме органов грудной клетки, нарушение сознания до уровня комы, необходимость интубации, назначение вазопрессоров, смерть в приемном отделении [23]. Недавно в Испании выявлено 11 случаев инфекций, вызванных MRSA, среди 3523 пациентов с ВП [24].

Имеются данные о низкой распространенности СA-MRSA в РФ – менее 1%. При этом отмечается тенденция к распространению госпитальных штаммов MRSA, которые отличаются от CA-MRSA по ряду функциональных и генетических признаков, в окружающей среде. Их доля среди всех выделенных Staphylococcus aureus составляет в настоящее время 61,2%, что оказалось больше показателей, полученных в недавнем многоцентровом исследовании (49,9%) [18]. Чувствительность к ванкомицину сохраняется у 99,5% штаммов MRSA, при этом штаммы с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 1 мкг/мл составляют 69,6%, а МПК 2 мкг/мл – 18,3%. Это может оказаться клинически значимым в плане снижения эффективности лечения ванкомицином инфекций, вызванных MRSA. Кроме того, 60,4% штаммов оказались резистентными к ципрофлоксацину.

Другие возбудители

Сравнительно недавно во время эпидемии гриппа была доказана возможность возникновения пневмонии, вызванной вирусом гриппа A(H1N1)pdm09 [10, 25]. При этом вирус гриппа оказался резистентным к амантадину, но чувствительным к ингибиторам нейраминидазы. Резистентность к осельтамивиру оставалась низкой в течение периода эпидемии.

В последние годы появилось несколько новых антибиотиков, которые имеют высокий потенциал в лечении ВП. Одной из групп таких антибиотиков являются цефалоспорины, которые обычно рекомендуются как препараты выбора среди первой линии препаратов для лечения ВП. Некоторые из этих препаратов уже были изучены в клинической практике. В настоящее время в РФ разрешенным для лечения больных ВП из представленных ниже препаратов является только цефтаролин.

Цефтаролин

Препарат является представителем V генерации цефалоспоринов, которые отличаются способностью блокировать активность пенициллинсвязывающих белков и препятствовать синтезу бактериальной стенки. Он активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, он является первым разрешенным к клиническому применению препаратом, активным in vitro против MRSA [26]. Первоначально он получил одобрение для клинического использования в США (2010), затем в Европе (2012) и РФ (2013). Эффективность и безопасность в/в введения цефтаролина (600 мг 2 р./сут) для лечения ВП были доказаны в нескольких исследованиях. Рандомизированное двойное контролированное многоцентровое исследование III фазы FOCUS 1 и 2 показало высокую клиническую эффективность (>82%) и не меньшую, чем у цефтриаксона эффективность у госпитализированных пациентов с ВП с классом риска по PSI III–IV [27, 28]. Клиническое излечение определяли по полному разрешению или уменьшению всех симптомов пневмонии и отсутствию необходимости в дальнейшем применении антибиотиков. Критериями исключения была очень низкая или очень высокая (классы риска по PSI I–II или V) тяжесть состояния, наличие тяжелого поражения почек, иммуносупрессии, подтвержденной или предполагаемой атипичной флоры, наличие факторов риска MRSA или другой потенциально резистентный для цефалоспоринов III генерации возбудитель (цефтриаксон – препарат сравнения, предложенный регулирующими органами), госпитализация в ОРИТ. В исследовании доказаны безопасный профиль и хорошая переносимость цефтаролина, сходная с таковой для цефтриаксона и других цефалоспоринов.

В РФ доказана высокая активность цефтаролина in vitro против актуальных грамположительных и грамотрицательных возбудителей, включая MRSA, выделенных в 2008–2012 гг. [18]. При наблюдении в течение этих лет не обнаружено достоверных колебаний его активности в отношении ключевых возбудителей вне зависимости от географического расположения центров, участвующих в исследовании. Более того, неблагоприятная эпидемическая ситуация, связанная с распространением клонов MRSA на территории РФ, указывает на высокую актуальность нового препарата, с помощью которого можно решать сложные клинические задачи.

Цефтобипрол

Новый парентеральный цефалоспорин широкого спектра активен in vitro против большинства типичных бактерий – возбудителей ВП, включая MRSA. Имеются результаты многоцентрового двойного контролированного исследования госпитализированных пациентов с тяжелой ВП, которые получали цефтобипрол (500 мг в виде 2-часовой инфузии через 8 ч) и цефтриаксон (в виде монотерапии или комбинации с линезолидом) [29]. Пациенты, уже получавшие лечение более 24 ч в предшествующие 3 сут с подозрением или доказанной пневмонией, вызванной атипичными возбудителями, или аспирационной пневмонией, были исключены. Не было достоверных различий между основными показателями в опытной и контрольной группах. По показателям основных контрольных точек, клинического излечения и микробиологической эрадикации цефтобипрол был не хуже препарата сравнения. Тем не менее частота побочных событий, связанных с лечением, была выше в группе пациентов, получавших цефтобипрол (36%), чем у пациентов контрольной группы (26%). Основными проявлениями были тошнота и рвота. Не было различий между группами по частоте отмены препарата, связанной с возникновением побочного события. Цефтобипрол в течение некоторого времени присутствовал на рынке РФ, однако в 2013 г. его регистрация была прекращена, и дальнейшая судьба препарата остается неопределенной.

Кетолиды

Кетолиды являются подклассом макролидов, которые были созданы специально против резистентных к макролидам возбудителей инфекций дыхательных путей. Недавно были разработаны кетолиды для лечения ВП.

Цетромицин (Cethromycin). Для оценки нового кетолида у пациентов с легким и среднетяжелым течением ВП были проведены 2 двойных слепых контролируемых рандомизированных многоцентровых исследования III фазы [30]. Активность цетромицина in vitro доказана в отношении основных возбудителей ВП. Препарат преодолевает устойчивость Streptococcus pneumoniae, связанную с механизмом эффлюкса и метилирования макролидов. Рандомизированные пациенты получали внутрь цетромицин (300 мг/сут в течение 7 дней) или кларитромицин (250 мг 2 р./сут 7 дней). В 2-х исследованиях показаны равная эффективность и безопасность цетромицина и кларитромицина у пациентов с ВП. Однако исследование было проведено только у взрослых амбулаторных пациентов с ВП. Клиническая эффективность и микробиологическая эрадикация были равными в обоих исследованиях. Цетромицин оказался более эффективным в лечении пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae с бактериемией, но то обстоятельство, что в исследовании участвовало небольшое количество пациентов, заставляет воздержаться от далеко идущих заключений по этому поводу. Наиболее частыми побочными событиями были диарея, тошнота, извращение вкуса и головная боль. Однако металлический привкус во рту достоверно чаще наблюдали у пациентов, получавших цетромицин. Среди рандомизированных не было пациентов с факторами риска гепатотоксичности.

Солитромицин (Solithromycin). Препарат демонстрирует высокую активность in vitro в отношении основных возбудителей ВП и инфекций кожи и мягких тканей на 10 670 штаммах, выделенных от пациентов в 52 медицинских центрах в США и Европе [31]. Недавно получены результаты фазы I исследования (171 доброволец) и фазы II (64 пациента с ВП): применение препарата оказалось безопасным [32].

Хинолоны

Хинолоны играют важную роль в лечении ВП, их применение у пациентов с ВП возрастает в течение последнего десятилетия.

Немоноксацин (Nemonoxacin). Немоноксацин является новым нефторированным хинолоном с высокой активностью in vitro и in vivo против возбудителей ВП, включая полирезистентных Streptococcus pneumoniae. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании были показаны безопасность и эффективность немоноксацина (по сравнению с левофлоксацином) у 265 взрослых пациентов с ВП средней тяжести [33]. Около 80–85% случаев инфекции были отнесены к классу риска I–II по PSI. Немоноксацин (750 и 500 мг) принимали внутрь в течение 7 дней, клиническая и микробиологическая активность оказалась выше, чем у препарата сравнения (левофлоксацин). Не было обнаружено достоверных различий в количестве связанных с препаратами побочных событий. Однако такие побочные эффекты, как диарея, раздражительность и головная боль чаще возникали при применении немоноксацина. Получена информация о завершении регистрации препарата в США.

Забофлоксацин (Zabofloxacin). Во II фазе двойного слепого клинического исследования изучены безопасность и эффективность двух режимов дозирования забофлоксацина (фторхинолон) по сравнению с таковыми у левофлоксацина при ВП [34]. Предварительные результаты двойного слепого рандомизированного многоцентрового исследования в Южной Корее показали, что забофлоксацин имеет равную моксифлоксацину клиническую и микробиологическую эффективность у взрослых пациентов с ВП средней тяжести [35].

JNJ-Q2. JNJ-Q2 является новым фторированным хинолоном с атомом фтора в 4 положении, который был разработан для подавления бактерий – возбудителей инфекций кожи, мягких тканей и дыхательных путей, включая ВП. Недавно закончено исследование, в котором JNJ-Q2 показал высокую активность против возбудителей ВП [36].

KPI-10. Новый фторхинолон KPI-10 продемонстрировал высокую активность против возбудителей ВП, включая CA-MRSA, при исследовании штаммов, выделенных от пациентов в Америке, Европе и Азиатско-Тихоокеанском регионе [37].

Антибиотики других групп

BC-3781 – полусинтетический антибиотик плевромутилин. Недавно была завершена II фаза клинического исследования применения плевромутилина у пациентов с инфекциями кожи и мягких тканей. Он показал высокую активность против возбудителей инфекций респираторного тракта, причем она не снижалась при наличии резистентности к антибиотикам других групп [38].

Заключение

В последние годы отмечается отчетливая тенденция к повышению резистентности возбудителей ВП к обычно применяемым антибиотикам. CA-MRSA и вирус гриппа A(H1N1)pdm09 стали причиной тяжелой ВП в различных регионах мира. Разработано несколько новых перспективных антибактериальных препаратов для лечения ВП, которые относятся к группам цефалоспоринов, кетолидов и хинолонов. Большинство этих препаратов в сравнительных исследованиях показали такую же эффективность, как у препаратов сравнения, у пациентов с пневмонией легкого и среднетяжелого течения. Однако данные об эффективности у пациентов с тяжелой пневмонией, особенно у пациентов, находящихся в ОРИТ, ограниченны.

Появление в РФ нового цефалоспорина V генерации цефтаролина расширяет возможности лечения пациентов пожилого возраста, с тяжелой сопутствующей патологией (включая сахарный диабет), иммуносупрессией, в случае неэффективности эмпирического режима лечения ВП у пациентов без сопутствующей патологии.

Устойчивость S. pneumoniae к пенициллину и другим бета-лактамам развивается вследствие мутации, приводящей к структурным изменениям пенициллин-связывающего белка (ПСБ). К семейству ПСБ относятся ферменты, отвечающие за синтез пептидогликанов бактериальной клетки. При их блокировании пенициллином нарушается целостность клеточной стенки, что ведет к лизису клетки и ее гибели. У S. pneumoniae описаны 6 видов ПСБ; три из них имеют наибольшее значение для развития резистентности: ПСБ1а, ПСБ2х и ПСБ2b, при этом мутация гена ПСБ1а приводит лишь к снижению чувствительности к пенициллину.

Чувствительность бактерий к антибиотикам in vitro оценивается по значению минимальной подавляющей концентрации (МПК) — это та концентрация препарата, которая приводит к видимому подавлению роста возбудителя в тестовой среде. Так как у пневмококка присутствует несколько видов ПСБ, единичной мутации еще недостаточно для формирования высокого уровня резистентности к пенициллину. Накопление мутаций приводит к постепенному и ступенчатому нарастанию МПК, и для развития клинически значимой резистентности к пенициллинам необходимо сочетание нескольких мутаций. Такой механизм в значительной степени может преодолеваться увеличением дозы препарата или изменением режима его применения. Сниженная чувствительность или резистентность S. pneumoniae к пенициллину распространяется и на другие бета-лактамные антибиотики. В меньшей степени нарушается связывание парентеральных цефалоспоринов 4 и 5-го поколений и карбапенемов.

Группу макролидов объединяет наличие в структуре молекулы лактонового кольца, которое может состоять из 12–16 атомов. Механизм действия этих антибиотиков связан с блокированием рибосомальной РНК бактерий и подавлением РНК-зависимого синтеза белка. Уровень устойчивости S. pneumoniae к макролидам в США в настоящее время варьирует от 20 до 40 %. Формирование нечувствительности к этой группе антибиотиков может быть связано с двумя независимыми механизмами:

Первый механизм связан с эффлюксом — способностью микроорганизма активно выводить антибиотик из клетки. Этот механизм кодируется геном mef(A) бактерий и реализуется за счет работы внутриклеточного насоса — эффлюксной помпы. Он характерен для 14- и 15-членных макролидов; 16-членные макролиды эффлюксу не подвержены. В прежние годы эффлюкс приводил к небольшому увеличению МПК и низкому уровню резистентности пневмококка к макролидам. Создание высоких концентраций препарата в очаге инфекции иногда помогало преодолеть работу эффлюксной помпы. Однако в последние годы МПК для изолятов S. pneumoniae, обладающих механизмом эффлюкса, увеличились еще в 2–4 раза, и это практически лишило макролиды способности действовать в очаге инфекции, вызванной устойчивыми к ним возбудителями.

Единственный препарат из этой группы, который в настоящее время используется в клинической практике — это клиндамицин. Механизм его действия обусловлен связыванием с 50S субъединицей рибосом микробной клетки и, таким образом, ингибированием синтеза белка. В результате невозможности формирования пептидных связей нарушается строение клеточной стенки, что приводит к уменьшению адгезии S. pneumoniae к клеткам хозяина и увеличению фагоцитарной активности в отношении самой бактерии. Клиндамицин относится к бактериостатическим препаратам, но в отношении некоторых штаммов S. pneumoniae действует бактерицидно. Из-за высокой активности против стрептококков и стафилококков клиндамицин используется для лечения вторичных внебольничных инфекций, развивающихся на фоне инфекции S. pneumoniae, и в качестве альтернативного препарата при наличии устойчивости к бета-лактамным антибиотикам.

Хотя линкозамиды и макролиды имеют разную химическую структуру, для них характерен один и тот же механизм резистентности пневмококка, связанный с геном erm B. Данные исследования SENTRY, проведенного в 2008 году, показывают, что лишь 80 % штаммов S. pneumoniae в США чувствительны к клиндамицину. В 2011 году этот показатель оказался еще ниже — 78 %. Для клиндамицина характерен феномен индуцибельной резистентности, развивающейся в ходе терапии, поэтому его не следует использовать для эмпирической терапии тяжелых пневмококковых инфекций при отсутствии данных диско-диффузионного теста на подавление чувствительности бактерий к клиндамицину в присутствии макролида.

На момент открытия фторхинолонов повсеместно наблюдалась высокая чувствительность S. pneumoniae к этим антибиотикам. Тем не менее, ципрофлоксацин сегодня не рассматривается в качестве противопневмококкового препарата, так как его фармакокинетические параметры в терапевтических дозах не препятствуют селекции резистентных изолятов. В 2007 году Американское общество инфекционных болезней (IDSA) и Американское торакальное общество (ATS) исключили ципрофлоксацин и другие ранние фторхинолоны из перечня препаратов для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae. Фторхинолоны последнего поколения обладают высокой противопневмококковой активностью, доступны как в парентеральной, так и в пероральной форме и играют важную роль в лечении пневмококковых инфекций, устойчивых к другим антибиотикам.

Описаны 3 механизма формирования резистентности пневмококков к действию фторхинолонов.

Доксициклин, препарат из группы тетрациклинов, был введен в практику как недорогой препарат для эмпирической терапии внебольничной пневмонии в 1940-х годах. К 2002 году 16,6 % пенициллин-резистентных S. pneumoniae были устойчивы к тетрациклину. В последние десятилетия количество устойчивых к тетрациклину штаммов пневмококка повсеместно нарастает.

Первоначально комбинация использовалась для лечения инфекций мочевыводящих путей, однако в дальнейшем показания для ее применения расширились и стали включать острый синусит, острый средний отит и обострение хронического бронхита. В силу низкой цены ко-тримоксазол был включен ВОЗ в перечень жизненно важных препаратов. Уже в 1980-х годах были описаны первые случаи устойчивости S. pneumoniae к триметоприму/сульфаметоксазолу. В дальнейшем ее быстрый рост был связан с очень частым назначением этих препаратов для лечения острого среднего отита у детей и профилактики СПИДа у взрослых — показание, в то время считавшееся оправданным. Триметоприм и сульфаметоксазол — препараты разных фармакологических групп, к ним существуют разные механизмы бактериальной резистентности, однако, поскольку они применяются в комбинации, то соответствующие генетические маркеры у одного и того же штамма обычно сочетаются. По данным эпидемиологических исследований, 1/3 штаммов S. pneumoniae в США устойчивы к ко-тримоксазолу, и этот показатель в разных регионах варьирует от 25 до 45 %. На данный момент подобная картина характерна как для развитых, так и для развивающихся стран. В силу этого ко-тримоксазол не должен рассматриваться как препарат выбора для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae.

Распространение устойчивости S. pneumoniae к большинству антибиотиков для современной медицины приобрело характер эпидемии. Выбор препарата для эмпирической терапии пневмококковых инфекций должен диктоваться как текущим уровнем антибиотикорезистентности, так и риском ее дальнейшего распространения в популяции. Наряду со строгим контролем использования антибиотиков должны прорабатываться альтернативные стратегии для уменьшения формирования резистентности микроорганизмов, включающие и возможности вакцинации.

Читайте также: