Роль пиридоксина в лечении больного туберкулезом

Обновлено: 18.04.2024

Эпидемическая ситуация, связанная с распространением туберкулеза в России, в настоящее время продолжает оставаться одной из важных социальных медицинских проблем, особенно в педиатрической практике. Поэтому для детей, больных туберкулезом или входящих в группу риска, чрезвычайно важно проведение наряду с химиотерапией и химиопрофилактикой и комплексного этиопатогенетического лечения [2, 5, 7].

Среди многообразных нарушений физиологических процессов при туберкулезе — нарушение функции печени. При туберкулезе печень работает с большей перегрузкой, вследствие массового уничтожения микобактерий туберкулеза (МБТ) и нейтрализации продуктов их обмена. Под влиянием токсинов МБТ в большей или меньшей степени выявляются нарушения белкового, углеводного и ферментативного обмена.

Одним из грозных осложнений химиотерапии туберкулеза являются медикаментозные поражения печени. Известно, что основные противотуберкулезные препараты (ПТП) (изониазид, пиразинамид и рифампицин) обладают гепатотоксическим действием и приводят к развитию токсического гепатита, а при их комбинированном применении усиливается токсический эффект, который наиболее часто возникает при сочетании препаратов с рифампицином или его аналогами. Значительный рост остропрогрессирующих и распространенных форм туберкулеза у детей, а также увеличение числа случаев полирезистентных форм МБТ вынуждают использовать в химиотерапии комбинацию из 5–6 препаратов, что также ведет к развитию токсического гепатита [1, 2, 3].

Под воздействием этих препаратов часто развиваются токсические реакции, сопровождающиеся появлением желтухи, ухудшением общего самочувствия, снижением аппетита, тошнотой, рвотой, увеличением размеров печени, появлением болей в правом подреберье, нарушением пищеварения, ухудшением биохимических показателей крови.

Между тем по литературным и статистическим данным известно, что более 30% детей до начала терапии ПТП уже имеют сопутствующую патологию со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, желчевыводящих путей или имеют в анамнезе перенесенные вирусные гепатиты. В патогенезе острых и хронических вирусных гепатитов лежит синдром цитолиза, который приводит к повышению проницаемости печеночно-клеточных мембран, к потере биологически активных веществ, к потере ферментов и, как следствие, к нарушению всех видов обмена. Все это приводит к нарушению внешнесекреторной функции печени, изменению нормального процесса пищеварения, нарушению желчеобразующей и желчевыделяющей функции [2, 4, 6].

Вышеизложенные данные создают определенные трудности при назначении ПТП. В связи с этим весьма актуальным является поиск методов профилактики гепатотоксических реакций у детей, получающих ПТП. Одним из способов защиты печени от токсических реакций является включение гепатопротекторов (Эссенциале, Сирепар, Карсил, Урсосан, ЛИВ.52) и желчегонных средств.

ЛИВ.52 оказывает достаточно выраженный гепатопротективный эффект: снижает застойные явления и устраняет воспаление печени, стимулирует процесс регенерации гепатоцитов, усиливает внутриклеточный обмен, уменьшает дегенеративные, жировые и фиброзные изменения, стимулирует биосинтез белков и фосфолипидов. Оказывает защитное действие против перекисного окисления липидов, благодаря повышению уровня токоферолов (антиоксидантов) печеночной клетки. Защищает эндоплазматический ретикулюм клеток печени, активизирует активность печеночных микросомальных ферментативных систем, повышает уровень цитохрома Р-450, играющего важную роль в метаболизме лекарственных средств и детоксикации ядов [5].

Актуально использование данного препарата как в лечении сопутствующей патологии печени, такой как острый и хронический вирусный гепатит, дискинезии желчного пузыря, так и при медикаментозных поражениях печени. ЛИВ.52 — это комплексный лекарственный препарат, в состав которого входит тысячелистник обыкновенный, паслен черный, цикорий обыкновенный, дымянка лекарственная, кассия западная, терминалия арджуна, тамарикс гальский, тиноспора сердцелистная, оксид железа [1, 8].

Материалы и методы исследования

Целью данной работы была оценка эффективности препарата ЛИВ.52 в профилактике гепатотоксических реакций у детей, больных туберкулезом как с поражением, так и без патологии печени, получающих противотуберкулезную терапию.

Нами были поставлены следующие задачи:

Определить состояние печени в процессе лечения детей, получающих специфическую терапию в комплексе с ЛИВ.52.

Изучить переносимость и эффективность препарата ЛИВ.52 в профилактике гепатотоксических реакций у детей, больных туберкулезом.

Оценить эффективность применения ЛИВ.52 у детей с распространенными и осложненными туберкулезными процессами, с наличием лекарственно-устойчивых штаммов МБТ.

Под наблюдением находилось 150 детей, которые были разделены на 2 группы: 1 группа из 100 детей, получающих специфическую терапию и ЛИВ.52 (из них — 18 детей с поражением печени и 82 ребенка без патологии печени); контрольная группа из 50 детей без патологии печени, получающих специфические химиопрепараты, без назначения ЛИВ.52.

Все дети, больные туберкулезом, до назначения ЛИВ.52 подвергались тщательному клиническому обследованию, включающему в себя сбор жалоб, сбор данных анамнеза жизни, заболевания; объективному осмотру и общеклиническим и лабораторным методам исследования: общие анализы крови, мочи, биохимические исследования крови. У детей с сопутствующей патологией печени и желчевыводящих путей с особым вниманием наблюдали за аппетитом ребенка, режимом и характером питания, переносимостью тех или иных продуктов питания и аллергическими реакциями, болями в животе, частыми запорами или поносами.

Продолжительность курса лечения составила 3 месяца, все данные фиксировались в истории болезни. Для оценки эффективности препарата ЛИВ.52 в динамике лечения проводились комплексные наблюдения за объективным статусом ребенка среди детей обеих групп (оценка общего состояния, состояния кожных покровов, размеров печени), общеклинические исследования крови, мочи (стандартными методами), изучались состояния ЖКТ (тошнота, рвота, горечь во рту, тяжесть и боль в правом подреберье, анорексия). Также в динамике проводилось биохимическое исследование крови с определением содержания белка (альбумина и глобулиновых фракций) билирубина, холестерина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), тимоловой пробы 1 раз в месяц. При возникновении гепатотоксической реакции контроль над сроком ее исчезновения проводили 1 раз в 10 дней.

Несомненно, основным методом обследования детей для изучения состояния печени в процессе лечения в настоящее время стал ультразвуковой метод исследования (УЗИ), который по сравнению с другими методиками имеет определенные преимущества — отсутствие лучевой нагрузки, высокая информативность, неинвазивный метод обследования. УЗИ отражает в основном анатомическую структуру органа (форму, контур, размер, эхогенность, посторонние включения, новообразования и т. д.). Поэтому всем детям, больным туберкулезом с поражением и без патологии печени, получающим лечение химиопрепаратами, проводилось УЗИ органов брюшной полости и печени 1 раз в 3 месяца, при выявлении патологии — по показаниям.

В 1 группе из 100 детей под наблюдением находилось 18 детей с патологией печени в анамнезе; у всех наблюдались выраженные симптомы интоксикации, как по основному процессу, так и в связи с сопутствующей патологией печени. У 6 детей в анамнезе был перенесенный вирусный гепатит (ВГ): ВГА — у 2 детей, ВГВ — у 3 детей, ВГС — у 1 ребенка; также у этих детей наблюдалось наличие в крови НВsAg антигена. У 12 детей (ранее получивших лечение до поступления в институт) отмечались явления токсического гепатита. Из всех 18 детей с активным туберкулезом легких в сочетании с патологией печени — у 11 детей (в 61,1% случаев) отмечалось увеличение размеров печени на 2–3 см, с умеренной или выраженной болезненностью при пальпации в области правого подреберья. Жалобы были на снижение аппетита, тошноту, иногда на рвоту после приема пищи и химиопрепаратов.

Несмотря на поражение печени, всем больным детям назначалось полноценное специфическое химиотерапевтическое лечение 4 антибактериальными препаратами в сочетании с гепатопротектором ЛИВ.52. Особое внимание нами было уделено диетотерапии с содержанием достаточного количества растительной клетчатки, растительных жиров с содержанием в них полиненасыщенных жирных кислот, необходимых для обменных процессов в печени, и продуктов, стимулирующих отток желчи.

На фоне комплексного лечения отмечалось улучшение общего состояния, уменьшение симптомов как туберкулезной, так и печеночной интоксикации, повышение аппетита. Нормализация размеров печени отмечена: через 1 мес в 16% случаев, через 2 мес — 41%, через 3 мес — у 100% детей.

Патологические изменения в биохимических показателях крови до начала лечения ЛИВ.52 (повышение общего билирубина, трансаминаз, тимоловой проб, повышение уровня щелочной и кислой фосфатаз) отмечались в 72,2% случаев.

Нормализация биохимических показателей крови отмечена через 1 мес — в 23% случаев, через 2 мес — в 67% случаев, к концу 3-го мес — достигнута в 100% случаев. Дополнительным подтверждением эффективности препарата ЛИВ.52 является и более быстрая нормализация аминотрансфераз на 3–4 неделе лечения, т. е. купирование синдрома цитолиза, характерного для токсического гепатита. Это обусловлено его стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Отмечалось снижение активности щелочной и кислой фосфатаз, что свидетельствует о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования.

По данным УЗИ детей с патологией печени, особенно после перенесенных вирусных гепатитов, у 4 детей (22,2% случаев) — усиление эхогенности печени за счет внутриклеточного холестаза, а также густой осадок в желчном пузыре. Ликвидация этих явлений зафиксирована у всех детей, получивших ЛИВ.52, на 5–6 неделе лечения. Также у 11 детей с увеличением печени отмечались изменения ультразвуковой картины печени в виде повышения плотности, увеличения размеров и выраженности стенок желчных протоков. При контроле за исчезновением изменений в области печени УЗИ проводилось 1 раз в 10 дней, нормализация показателей отмечалась через 3–4 недели лечения.

Таким образом, у детей с туберкулезом в сочетании с патологией печени включение в комплексную химиотерапию и гепатопротектора ЛИВ.52 приводило к более быстрой и благоприятной динамике клинико-лабораторных показателей и позволяло проводить полноценное лечение туберкулезного процесса.

В 1 группе детей с туберкулезом легких, но без патологии печени (82 ребенка), дети также получали наряду с химиопрепаратами гепатопротектор ЛИВ.52 с целью профилактики токсических реакций со стороны печени. Более половины детей переносили специфическое лечение удовлетворительно, и никаких нарушений со стороны функционального состояния печени у них не отмечено. В процессе лечения только у 2 детей наблюдались жалобы на рвоту, тошноту, расстройство стула, связанные с погрешностью в диете.

Функциональные нарушения со стороны печени в процессе лечения отмечены у 18 (21,5%) детей. Эти нарушения характеризовались невыраженными симптомами печеночной интоксикации, жалобами на подташнивание после приема препаратов и незначительным снижением аппетита. Общее состояние ребенка при этом не страдало и оставалось удовлетворительным, увеличения печени не отмечалось. В биохимических показателях крови были выявлены незначительные повышения общего билирубина или трансаминаз. Одной из причин таких нарушений со стороны печени явился длительный прием рифампицина или одновременный прием изониазида, рифампицина и пиразинамида, при такой комбинации гепатотоксические реакции развивались достоверно чаще. Другой причиной был одновременный прием 5–6 ПТП с включением как основных (изониазид, пиразинамид и рифампицин), так и резервных препаратов (протионамид, аминосалициловая кислота, капреомицин и т. д.) у детей с лекарственно-устойчивым туберкулезом, особенно с высоким уровнем полирезистентности МБТ к ПТП (к 3–4-м и более препаратам).

В контрольной группе больных (50 детей), с активным туберкулезным процессом и не получающих ЛИВ.52 на фоне приема специфических антибактериальных препаратов, у детей в 30,0% случаев наблюдались расстройства со стороны ЖКТ в виде тошноты, рвоты, расстройства стула и снижения аппетита. В 26,0% случаев к окончанию лечения специфическими препаратами была выявлена патология со стороны желчевыводящих путей (дискинезия желчевыводящх путей, острый холецистит) и у 2 детей были выявлены признаки реактивного панкреатита.

Заключение

Вышеизложенное позволяет заключить, что своевременное выявление заболеваний печени и оптимальный подбор противотуберкулезных препаратов позволяют обеспечивать непрерывность терапии туберкулеза и достигать положительного эффекта в легких, а также стойкого восстановления функции печени при ее изменениях в анамнезе в течение от 1,5 до 2 месяцев. У детей с сопутствующей патологией печени гепатотоксические реакции развиваются чаще, чем у больных без таковых, однако проведение превентивной коррекции функции печени путем введения гепатопротектора ЛИВ.52 позволяет снизить частоту гепатотоксических реакций.

Гепатопротектор ЛИВ.52 способствует ускорению нормализации биохимических показателей крови (снижение показателей билирубина, трансаминаз и тимоловых проб до нормальных величин). Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз приводит к нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования.

ЛИВ.52 хорошо переносится детьми, не вызывает неприятных ощущений. Его защитное (антиоксидантное) действие при применении ПТП является благоприятным фоном для проведения адекватной химиотерапии у детей как с патологией печени, так и без патологии.

Таким образом, химиотерапия туберкулеза в комплексе с гепатопротекторами позволяет добиться желаемого эффекта при лечении туберкулеза у детей без токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Препарат ЛИВ.52 не проявляет токсичности, не оказывает побочных эффектов и способствует как профилактике, так и лечению гепатотоксических реакций и дает возможность проводить полноценное (без перерыва) специфическое лечение туберкулезного процесса.

Литература

Аксенова В. А., Мадасова В. Г., Муравьева Н. Н., Васюкова Н. С. Применение ЛИВ.52 в профилактике нежелательных гепатотоксических реакций при химиотерапии туберкулеза у детей и подростков.

Аюшева Л. Б., Куничан А. Д., Макарова О. В., Соколова Г. Б. Гепатозащитное действие полифитохола при химиотерапии туберкулеза. Пособие для врачей. М., 2000.

Колмогорова Т. И. Туберкулез абдоминальных лимфатических узлов у детей. Брошюра. Якутск, 1980. С. 51–52.

Николаев С. М. Растительные лекарственные препараты при повреждениях гепатобилиарной системы. Новосибирск: Наука, 1982. С. 21.

Панова Л. В. Гепатотоксические реакции на химиотерапию и их коррекция у подростков, больных туберкулезом. Автореф. дисс. канд мед. наук. М., 2001.

Учайкин В. Ф., Чередниченко Т. В., Чаплыгина Г. В., Писарев А. Г. ЛИВ.52 — новый взгляд на эффективность при острых и хронических вирусных гепатитах у детей // Детские инфекции. Ассоциация педиатров-инфекционистов. М., 2003. № 3. С. 41–44.

В. А. Аксенова, доктор медицинских наук, профессор
В. Г. Мадасова
НИИ фтизиопульмонологии, ММА им И. М. Сеченова, Москва

При проведении полихимиотерапии у больных туберкулезом имеется необходимость применения лекарственных препаратов, способных нивелировать или уменьшать ее побочные эффекты. В обзоре представлена научная информация о воздействии пиридоксина и его производных на нервную систему и взаимодействии с препаратами гидрозида изоникотиновой кислоты. В обзоре имеются сведения о комбинированных препаратах для лечения туберкулеза, содержащих пиридоксин или пиридоксина гидрохлорид.

Ключевые слова

Об авторе

Список литературы

1. Астахова А. В., Лепахин В. К. Лекарства: неблагоприятные побочные эффекты и контроль безопасности. 2-е изд. – М.: ЭКСМО, 2008. – 256 с.

2. Баласанянц Г. С., Сухинин Д. С. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения. ‒ Изд. 3-е дополненное. – СПб., 2014. – с. 64.

3. Громова О. А., Торшин И. Ю., Егорова Е. Ю. Молекулярная роль магния и пиридоксина в антиалкогольной защите организма // Врач. – 2010. – № 8. – С. 6-9.

4. Иванов Д. А. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулезом // Туб. и болезни легких. – 2011. – № 6. – С. 60-69.

5. Компанцева Е. В., Овчаренко Л. П., Халата А. В., Кулешова С. А., Благоразумная Н. В., Дуккардт Л. Н., Граханцева Л. М. Фармакокинетическая и общетоксическая оценка гранул изониазида и пиридоксина гидрохлорида // Экология человека. – 2007. – № 02. – С. 7-10.

6. Компанцева Е. В., Халата А. В., Овчаренко Л. П., Дуккардт Л. Н., Благоразумная Н. В. Анализ лекарственного препарата, содержащего изониазид и пиридоксина гидрохлорид в виде гранул // Химико-фармацевтический журнал. – 2005. – Т. 39, № 8. – С. 45-47.

7. Куценко С. А. Основы токсикологии. – СПб.: Фолиант, 2004. – 720 с.

8. Куценко С. А., Бутомо Н. В., Гребенюк А. Н. и др. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. – СПб.: Фолиант, 2004. – 525 с.

9. Маслаускене Т. П., Николаева С. В. Побочное действие противотуберкулезных препаратов // Сибирский мед. журнал (Иркутск). – 2005. – Т. 52, № 3. – С. 13-19.

10. Можокина Г. Н., Елистратова Н. А. Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте. Патент на изобретение15.12.14, номер заявки: 2014150465/15.

11. Соколова Г. Б., Можокина Г. Н., Елистратова Н. А. Новые отечественные комбинированные противотуберкулезные препараты Фтизоэтам и Фтизопирам // Synopsis medicinalis. – 2001. – № 1. – С. 55-57.

12. Усов К. И., Гуськова Т. А., Юшков Г. Г. Роль пиридоксина гидрохлорида в развитии толерантности организма животных к токсическому действию изониазида // Туб. и болезни легких. – 2018. – Т. 96, № 6. – С. 51-57.

13. Усов К. И., Юшков Г. Г., Расулов М. М., Гущин А. С. Острая токсичность противотуберкулезных препаратов, содержащих и не содержащих пиридоксина гидрохлорид // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2012. – № 2. – С. 30-32.

14. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания. – М., 2014. – 56 с.

15. Abbozzo G. Effect of isonicotinic acid hydrazide on the central nervous system // Arch. Ital. Sci. Farmacol. – 1952. – Vol. 2, № 3. – Р. 213 -217.

16. Almeida M. R., Venancio V. P., Aissa A. F., Darin J. D., Pires Bianchi M. L., Antunes L. M. Effects of maternal vitamin B6 deficiency and over-supplementation on DNA damage and oxidative stress in rat dams and their offspring // Food Chem. Toxicol. – 2015. – Vol. 80. – Р. 201-205. doi: 10.1016/j.fct.2015.03.015. Epub 2015 Mar 25.

17. American Thoracic Society, CDC, Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. Morbidity and Mortality Weekly Report: Recommendations and Reports. – 2003. – Vol. 52 (RR-11). – Р. 77.

18. Bacharach R., Lowden M., Ahmed A. Pyridoxine toxicity small fiber neuropathy with dysautonomia: a case report // J. Clin. Neuromuscull Dis. – 2017. – Vol. 19, № 1. – Р. 43-46 doi: 10.1097/CND.0000000000000172.

19. Bird R. P. The Emerging role of Vitamin B6 in inflammation and carcinogenesis // Adv. Food. Nutr. Res. ‒ 2018. – Vol. 83. – Р. 151-194. doi: 10.1016/bs.afnr.2017.11.004. Epub 2018 Feb 1.

20. Cicek E., Sutcu R., Gokalp O., Yilmaz H. R., Ozer M. K., Uz E., Ozcelik N., Delibas N. The effects of isoniazid on hippocampal NMDA receptors: protective role of erdosteine // Mol. Cell. Biochem. – 2005. – Vol. 277, № 1-2. – Р. 131-135.

21. Concas A., Mostallino M. C., Perra C., Lener R., Roscetti G., Barbaccia M. L., Purdy R. H., Biggio G. Functional correlation between allopregnanolone and [35S]-TBPS binding in the brain of rats exposed to isoniazid, pentylenetetrazol or stress // Br. J. Pharmacol. – 1996. – Vol. 118, № 4. – P. 839-846.

22. Core Curriculum on Tuberculosis: What the Clinician Should Know. Chapter 5: Treatment for Latent Tuberculosis Infection. Edition 6th. – 2013. – Р. 122-123.

23. Dolphin D., Poulson R., Avramovic O. (editors) Vitamin B6 pyridoxal phosphate, parts A and B. Chemical, Biochemical and Medical Aspects // John Wiley and Sons. – New York. – 1986.

25. Leitch I., Hepburn A. Pyridoxine, metabolism and requirement // Nutr. Abstr. and Revs. – 1961. – Vol. 31. – Р. 389-401.

26. Nahid P., Dorman S. E., Alipanah N. et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis // Clin. Infect. Dis. – 2016. – P. 58.

27. Rembe L. D., Fromm-Dornieeden C., Stuermer E. K. Effects of vitamin B complex and vitamin C on human skin cells: is the perceived effect measurable? // Adv. Skin Wound Care. – 2018. – Vol. 31, № 5. – Р. 225-233. doi: 10.1097/01.ASW.0000531351.85866.d9.

28. Reynolds R. D., Leklem J. E. (editors) Vitamin B6: its role in health and disease // Alan R. Liss. – New York. – 1985. ‒ Р. 337-346.

29. Toxicological profile for hydrazines U.S. Department of Health and Human Services Public Health Service Agency for Toxic Substances and Disease Registry. – September 1997 – P. 224.

30. Treatment of tuberculosis: guidelines – 4th ed.WHO/HTM/TB/2009.420. – Р. 183.

31. U. S. Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention Division of Tuberculosis Elimination Atlanta, Georgia. – 2013. – Р. 38.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Протуб-2

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 таб.
изониазид	100 мг
рифампицин	150 мг
пиридоксина гидрохлорид	10 мг

100 шт. - банки полипропиленовые.
500 шт. - банки полипропиленовые.
1000 шт. - банки полипропиленовые.

Фармакологическое действие

Протуб-2 содержит комбинацию двух противотуберкулезных препаратов и пиридоксина.

Оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis . Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза МПК препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: менингококков, гонококков. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с др. антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Пиридоксин (витамин В 6 )

Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, ломефлоксацином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях. Снижает нейротоксичность противотуберкулезных лекарственных средств.

Фармакокинетика

Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. TC max препарата в крови - 1-2 ч, C max препарата в крови после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связывание с белками незначительная - до 10%. V d - 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у "медленных" - не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Абсорбция - быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг C max препарата в крови - 10 мкг/мл, а TC max - 2-3 ч. Связывание с белками плазмы – 84-91%.

Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне - 20% от плазменной. Кажущийся V d - 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг - у детей.

Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода - 33% от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором - ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс – 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема.

При приеме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника.

T 1/2 после приема внутрь 300 мг – 2.5 ч, 600 мг - 3-4 ч, 900 мг - 5 ч. Через несколько дней повторного приема биодоступность уменьшается, и T 1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч.

Выводится преимущественно с желчью, 80% - в виде метаболита; почками - 20%. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20%.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T 1/2 удлиняется только в тех случаях, когда дозы рифампицина превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение T 1/2 .

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется и тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксалъ фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и ЦНС. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T 1/2 - 15-20 дней. Выводится почками.

Ядро: целлюлоза микрокристаллическая- 48,40 мг/ 48,60 мг/ 143,60 мг; полисорбат 80 (твин 80)- 1,30 мг/ 1,30 мг/3,70мг; повидон К90(поливинилпирролидон высокомолекулярный) - 6,10 мг/6,30 мг/ 18,30 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А - 300) - 6.60 мг/ 6,60 мг/ 20,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмалгликолят, примогель) 18,00 мг/18.00 мг/57,40 мг; магния стеарат 18,00 мг/18,00 мг/57,40 мг; магния стеарат - 2,30 мг/2,60 мг/8,50 мг; тальк - 2,30 мг/2,60 мг/ 8,50 мг.

Пленочная оболочка: гипромеллоза Е 5 (гидроксипропилметилцеллюлоза Е 5) - 0,34 мг/0,34 мг/1,02 мг; гипромеллоза Е 15 (гидроксипропилметилцеллюлоза Е 15)-5,74мг/5,74мг/17,26мг;

пропиленгликоль 0,50 мг/ 0,50 мг/1.49 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) -1,09 мг/ 1.09 мг/ 3,26 мг; полисорбат 80 (твин 80) 0,29 мг/ 0,29 мг/ 0,87 мг; титана диоксид - 0,44 мг/ 0,44 мг/ 1,31 мг; тальк - 1,02 мг/ 1,02 мг/ 3,05 мг; краситель железа оксид красный - 0,58 мг/ 0.58 мг/ 1,74 мг.

Описание

Для дозировки 100 мг + 150 мг + 10 мг; 100 мг + 150 мг + 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета.

Для дозировки 300 мг + 450 мг + 20 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противотуберкулезное комбинированное средство

Код АТХ

Фармакодинамика:

ПРОТУБ-2 содержит комбинацию двух противотуберкулезных препаратов и пиридоксина.

Изониазид - оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0025-005 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis Brucella spp. Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Rickettsia typhi Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых) Streptococcus spp. Clostridium spp. Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: менингококков гонококков. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с др. антибиотиками (за исключением остальных рифамицинов) не развивается.

Пиридоксин (витамин В₆). Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом ломефлоксацином пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях. Снижает нейротоксичность противотуберкулезных лекарственных средств.

Фармакокинетика:

Изониазид. Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. Время достижения максимальной концентрации препарата в крови (ТС_m_ах) - 1-2 ч максимальная концентрация препарата в крови (С_m_ах) после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная - до 10%. Объем распределения - 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму проникая во все ткани и жидкости включая цереброспинальную плевральную асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани почках печени мышцах слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата в основном в форме неактивных метаболитов. - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N- ацетилизониазида составляет 93% а у "медленных" - не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Рифампицин Абсорбция - быстрая прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг максимальная концентрация препарата в крови С_m_ах - 10 мкг/мл а ТС_m_ах - 2-3 ч. Связь с белками плазмы - 84-91%.

Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках) проникает в костную ткань концентрация в слюне - 20% от плазменной. Кажущийся объем распределения - 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг - у детей.

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором - ускоряет свой метаболизм в печени в результате чего системный клиренс - 6 л/ч после приема первой дозы возрастает до 9 л/ч после повторного приема. При приеме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника. Т_1/2 после приема внутрь 300 мг - 2.5 ч 600 мг - 3-4 ч 900 мг - 5 ч. Через несколько дней повторного приема биодоступность уменьшается и Т_1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2

Выводится преимущественно с желчью 80% - в виде метаболита; почками - 20%. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина выводящегося почками в неизмененном виде зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20%.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек Т_1/2 удлиняется только в тех случаях когда дозы рифампицина превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение Т_1/2.

Пиридоксин всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90 %. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени меньше - в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту секретируется с грудным молоком. Период полувыведения - 15-20 дней. Выводится почками.

Показания:

- Туберкулез легких и внелегочный туберкулез - интенсивная фаза терапии (ограниченный очаговый и инфильтративный туберкулез без распада) и фаза долечивания.

- Профилактика туберкулеза у лиц находящихся в близком контакте с больными туберкулезом; при вираже туберкулиновой чувствительности; при нарастании чувствительности к туберкулину; при гиперэргической чувствительности к туберкулину.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Детский возраст (до 3 лет) беременность и период лактации желтуха заболевания почек со снижением выделительной функции заболевания печени в стадии обострения.

С осторожностью:

Печеночная недостаточность почечная недостаточность сахарный диабет пожилой возраст истощенные больные алкоголизм судорожные припадки декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность стенокардия артериальная гипертензия) гипотиреоз.

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания. Способ введения - внутрь. Препарат рекомендуется назначать за 30 минут до еды 1 раз в сутки. Запивать водой (от 05 до 1 стакана). Дозируется по рифампицину 10-20 мг/кг массы тела но не более 06 г в сутки. Рекомендуется принимать всю суточную дозу в 1 прием натощак.

Побочные эффекты:

Связанное с изониазидом

Со стороны нервной системы: головная боль головокружение редко - чрезмерная утомляемость или слабость раздражительность эйфория бессонница парестезии онемение конечностей периферическая невропатия неврит зрительного нерва полиневрит психозы изменение настроения депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки. Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение стенокардия повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота рвота гастралгия токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь зуд гипертермия артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия меноррагия склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Связанное с рифампицином

Со стороны пищеварительной системы: тошнота рвота диарея повышение уровня "печеночных" трансаминаз (аланинаминотрансферазы (AЛT) аспартатаминотрансферазы (ACT) щелочной фосфатазы) гипербилирубинемия снижение аппетита эрозивный гастрит псевдомембранозный энтероколит гепатит.

Со стороны нервной системы: головная боль нарушение координации движений нарушение зрения дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь зуд отек Квинке бронхоспазм лихорадка крапивница эозинофилия.

Прочие: артралгия; редко - лейкопения нарушение менструального цикла дисменорея индукция порфирии мышечная слабость гиперурикемия обострение подагры.

Связанное с пиридоксином

Аллергические реакции гиперсекреция соляной кислоты онемение появление чувства сдавления в конечностях - симптом "чулок" и '"перчаток" редко - кожная сыпь зуд кожи.

Передозировка

Изониазид. Симптомы: головокружение дизартрия. вялость дезориентация гиперрефлексия периферическая полиневропатия нарушение функции печени метаболический ацидоз гипергликемия глюкозурия кетонурия судороги (через 1-3 ч после применения препарата) кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины пиридоксин тиамин глутаминовая кислота никотинамид массаж физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид - 200-250 мг в/м 25% раствор магния сульфата - 10 мл диазепам); нарушение функции печени (метионин тиоктовая кислота цианокобаламин).

Рифампицин. Симптомы: отек легких летаргия спутанность сознания судороги.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка назначение активированного угля; форсированный диурез.

Взаимодействие:

Изониазид При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450 в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов. Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Снижает метаболизм теофиллина что может привести к повышению его концентрации в крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов. С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро- гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона бензодиазепинов карбамазепина поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Рифампицин. Снижает активность пероральных антикоагулянтов пероральных гипогликемических лекарственных средств гормональных контрацептивов препаратов наперстянки антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид пирменол хинидин мексилетин токаинид) глюкокортикостероидов дапсона фенитоина гекеобарбитала нортриптилина бензодиазепинов половых гормонов теофиллина хлорамфеникола кетоконазола итраконазола циклоспорина азатиоприна бета- адреноблокаторов блокаторов медленных кальциевых каналов эналаприла циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени ускоряет метаболизм). Антациды опиаты антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени чем при назначении одного рифампицина у больных с предшествующим заболеванием печени. Препараты парааминэсалициловой кислоты содержащие бентонит (алюминия гидросиликат) следует назначать не ранее чем через 4 часа после приема препарата т.к. возможно нарушение абсорбции.

Пиридоксин ослабляет действие леводопы при совместном их применении. Пиридоксин снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему.

Особые указания:

После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью из-за риска развития гепато- и нефротоксичности. При применении препарата возможно окрашивание слюны мокроты мочи и слезной жидкости в оранжево-красный цвет.

В период лечения необходимо дополнительно нгзначать эргокальциферол (витамин D) для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 100 500 или 1000 таблеток (для стационаров) помещают в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия из полиэтилена. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов самоклеющиеся.

От 1 до 150 банок вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона.

Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

Фармакокинетика

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфат и пиридоксаминофосфат). С белками плазмы связывается пиридоксальфосфат на 90%. Проникает во все ткани, распределение преимущественно в печени, меньше в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения — 15–20 дней. Выводится почками (при внутривенном введении с желчью — 2%), а также в ходе гемодиализа.

Фармакодинамика

Витамин B₆. Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль‑5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот.

Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина).

Изолированный дефицит пиридоксина встречается очень редко, главным образом у детей, находящихся на специальном искусственном питании (проявляется диареей, судорогами, анемией, может развиться периферическая невропатия).

Показания

Гипо‑ и авитаминоз B₆.

В составе комплексной терапии:

- в неврологии: паркинсонизм, параличи центрального или периферического происхождения, болезнь Литтла, болезнь и синдром Меньера, морская и воздушная болезнь, радикулит, невралгия, невриты;

- в дерматологии: дерматиты (в том числе атопический и себорейный), герпетические инфекции, опоясывающий лишай, нейродермит, псориаз, экссудативный диатез;

- анемии (гипохромная, микроцитарная, сидеробластная);

- острые и хронические гепатиты, алкоголизм;

- для увеличения диуреза и усиления действия диуретиков;

- профилактика и лечение нейротоксичности изониазида и других производных гидразида изоникотиновой кислоты.

Врожденный пиридоксинзависимый судорожный синдром новорожденных.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью

Следует применять пиридоксин у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (в связи с возможным повышением кислотности желудочного сока), ишемической болезнью сердца.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно применение пиридоксина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) по показаниям.

Способ применения и дозы

Пиридоксин назначают внутривенно, внутримышечно или подкожно (если прием внутрь невозможен, например, при рвоте и при нарушении всасывания в кишечнике).

Взрослым при гипо‑ и авитаминозе B₆ лечебные дозы составляют 50–100 мг (1–2 мл 5% раствора) в 1–2 приема в день. Курс лечения для взрослых — 1 месяц.

Детям — по 20 мг (0,5 мл 5% раствора) в сутки, курс лечения — 2 недели.

При паркинсонизме назначают 100 мг/сут (2 мл 5% раствора) в сутки внутримышечно. Курс лечения — 20–25 инъекций. Через 2–3 месяца курс лечения повторяют либо, начав с дозы 50–100 мг/сут, ежедневно увеличивают на 50 мг, доводя ее до 300–400 мг/сут, в виде однократной инъекции в течение 12–15 дней.

Для лечения анемий назначают по 100 мг внутримышечно 2 раза в неделю. Целесообразно одновременно принимать фолиевую кислоту, цианокобаламин, рибофлавин.

Для лечения пиридоксинзависимого судорожного синдрома взрослым — внутривенно или внутримышечно 30–600 мг; детям — 10–100 мг ежедневно.

При депрессиях инволюционного возраста — внутримышечно, по 200 мг/сут.

При лечении туберкулеза ГИНК (гидразид изоникотиновой кислотой) и ее производными на 1 г введенного ГИНКа необходимо назначать 100 мг пиридоксина (для предупреждения нарушений функций центральной нервной системы).

Побочные действия

Пиридоксин подавляет лактацию, вплоть до полного прекращения, в дозировке 200–600 мг/сутки и более.

Особые указания

Витамин B₆ содержится в растениях и органах животных, особенно в неочищенных зернах злаковых культур, в овощах, мясе, рыбе, молоке, печени трески и крупного рогатого скота, яичном желтке. Относительно много витамина B₆ в дрожжах. Потребность в витамине B₆ удовлетворяется продуктами питания: частично он синтезируется также микрофлорой кишечника.

При тяжелых поражениях печени пиридоксин в дозе более 50 мг/сутки может вызвать ухудшение ее функции.

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха может искажать результаты.

Возможное влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата на способность управлять автомобилем и другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось.

Взаимодействие

Изоникотин гидразид, пеницилламин, циклосерин, пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены, ослабляют эффект пиридоксина.

Фармацевтически несовместим с витаминами тиамином (B₁) и цианокобаламином (B₁₂).

Пиридоксин не назначают совместно с леводопой, поскольку ослабляется действие последней.

Усиливает действие диуретиков.

Комбинируется с сердечными гликозидами, глутаминовой кислотой, калия и магния аспарагинатом.

Одновременное применение пиридоксина с циклосерином, этионамидом, гидралазином, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом, циклоспорином, меркаптопурином, изониазидом, пеницилламином — может вызвать анемию и невропатию.

Форма выпуска

Раствор для инъекций 50 мг/мл.

По 1 мл или 2 мл в ампулы нейтрального стекла.

По 10 ампул с инструкцией по применению помещают в коробку из картона.

По 5 или 10 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой, или бумаги с полиэтиленовым покрытием, или без фольги, или без бумаги.

По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Читайте также: