Селимов м а бешенство м медицина 1978

Обновлено: 25.04.2024

В обзоре рассмотрены актуальные вопросы распространения бешенства в мире и Российской Федерации, этапы разработки и направления совершенствования имеющихся антирабических иммунобиологических препаратов, применяемых в медицинской практике для активной и пассивной иммунизации против бешенства. Современный уровень развития биотехнологии с применением методов молекулярной биологии и генной инженерии открывает перспективы конструирования новых безопасных эффективных антирабических препаратов с применением рекомбинантных технологий. Расширение спектра иммунобиологических препаратов против бешенства и их внедрение в практику здравоохранения будет способствовать ликвидации смертности людей от бешенства.

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы

1. Абрамова Е.Г., Генералов С.В., Матвеева Ж.В., Жулидов И.М., Никифоров А.К., Комиссаров А.В. Экспериментальное обоснование внедрения культуральных технологий в производство антирабического иммуноглобулина. Проблемы особо опасных инфекций. 2016, 2: 95-102.

2. Беневоленский С.В., Зацепин С.С., Клячко Е.В., Морозкина Е.В., Позднякова Л. П., Свешников П.Г., Солопова О. Н., Шемчукова О.Б., Ягудин Т.А. Гуманизированные антигенсвязывающие фрагменты (fab) против вируса бешенства, изолированный фрагмент днк, кодирующий fab против вируса бешенства, клетка дрожжей, трансформированная фрагментом днк, и способ получения fab против вируса бешенства с использованием дрожжей. Патент РФ № 2440412, МПК C12N001/00. 25.03.2010.

3. Генералов С.В., Абрамова Е.Г., Матвеева Ж.В., Жулидов И.М., Никифоров А.К., Лобовикова О.А., Свинцов Р.А., Разживин А.В., Савицкая Л.В., Галкина М.В., Михеева Т.А., Комиссаров А.В., Киреев М.Н. Культуральный антиген в технологии получения антирабического иммуноглобулина из сыворотки крови лошади. Проблемы особо опасных инфекций. 2012, 4 (114): 65-68.

4. Генералов С.В., Абрамова Е.Г., Никифоров А.К., Савицкая Л.В., Галкина М.В., Минаева Л.Н., Михеева Т.А., Селезнёва А.Г., Жулидов И.М., Свинцов Р.А., Лазаренко Г.П., Брандзишевский Ю.В. Изучение анафилактогенных свойств F(аb’)2-фрагментов гетерологичного антирабического иммуноглобулина. Проблемы особо опасных инфекций. 2009, 2: 65-67.

5. Горбачева П., Макаров В.В. Рекомбинантная антирабическая вакцина для оральной иммунизации лисиц. Ветеринарная патология. 2010, 2: 16-18.

6. Грибенча C.B., Лосич М.А., Грибенча Л.Ф., Непоклонова И.В. Новый принцип селекции вакцинного вируса на основе количественного уровня экспрессии G-белка — главного иммуногена вируса бешенства. Вопросы вирусологии. 2012, 2: 44-47.

7. Мовсесянц А.А., Бутырский А.Ю., Бондарев В.П., Олефир Ю.В., Постнова Е.Л., Мухачева А.В. К вопросу о применении гетерологичного антирабического иммуноглобулина для специфической профилактики бешенства у людей. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2015, 5 (84): 85-89.

8. Мухачева А.В., Мовсесянц А.А., Алсынбаев М.М. Выбор оптимальных методов очистки белковых веществ, входящих в состав вакцины антирабической культуральной концентрированной очищенной инактивированной (КОКАВ). Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2014, 3 (76): 84-88.

9. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2017 году: Государственный доклад. М., Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2018.

10. Полещук Е.М., Броневец А.Д., Сидоров Г.Н. Современные особенности эпидемиологии бешенства в России. Инфекционные болезни. 2016, 14 (1): 29-36.

11. Полещук Е.М., Сидоров Г.Н., Грибенча С.В. Итоги изучения антигенного и генетического разнообразия вируса бешенства в популяциях наземных млекопитающих России. Вопросы вирусологии. 2013, 3: 9-17.

12. Свешников П.Г., Ягудин Т.А., Морозкина Е.В., Клячко Е.В., Зацепин С.С., Беневоленский СВ., Шемчукова О.Б., Позднякова Л.П., Солопова О.Н. Получение гуманизированного Fab-фрагмента нейтрализующего антитела против вируса бешенства. Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. 2010, 3: 185-190.

13. Седова Е.С., Шмаров М.М. Новые антирабические рекомбинантные вакцины. Биопрепараты. 2016, 16 (4): 219-229.

14. Селимов М.А. Бешенство. М., Медицина, 1978.

15. Сергеев В.А., Непоклонов Е.А., Алипер Т.И. Вирусы и вирусные вакцины. М., Библионика, 2007.

16. Скрипченко Г.С., Пономаренко А.И., Рыбакова Т.М., Авсенина Л.А., Лавренюк Е.Д. Исторические и современные аспекты бешенства. Украiнський медичний часопис. 2003,4 (36): 61-68.

17. Стародубова Е.С., Преображенская О.В., Кузьменко Ю.В., Латанова А.А., Ярыгина Е.И., Карпов В.Л. Вакцины против бешенства: современное состояние и перспективы развития. Молекулярная биология. 2015, 49 (4): 577-584.

18. Тиллиб С.В., Иванова Т.И., Васильев Л.А., Метлин А.Е., Шмаров М.М., Логунов Д.Ю., Тутыхина И.Л., Алексеева С.В., Народицкий Б.С., Гинцбург А.Л. Тримеризованное однодоменное антитело, специфически связывающееся с гликопротеином g вируса бешенства, нейтрализующее вирус бешенства. Патент № 2533802 РФ, МПК С07К16/10, A61K39/42. 20.11.2014.

19. Чернышова Е.В., Назаров Н.А., Метлин А.Е. Эпизоотическая ситуация по бешенству в России и анализ эффективности антирабической вакцинации среди домашних животных, вывозимых за границу. Ветеринария сегодня. 2013, 4: 49-51.

20. Шафеева P.C., Фролова A.B., Хайбуллина С.Ф., Муллагулова М.Н. Культуральная антирабическая вакцина на клетках Vero. Цитология. 1994, 36 (6): 588.

21. Шестопалов А.М., Кисурина М.И., Груздев К.Н. Бешенство и его распространение в мире. Вопросы вирусологии. 2001, 2: 7-12.

22. Banyard A.C., Evans J.S., Luo T.R. et al. Lyssaviruses and bats: emergence and zoonotic threat. Viruses. 2014, 6 (8): 2974-2990.

23. Consales C.A., Bolzan V.L. Rabies review: immunopathology, clinical aspects and treatment. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases. 2007, 13 (1): 5-38.

24. Ertl H.C.J. Novel vaccines to human rabies. PLoS Negl. Trop. Dis. 2009, 3 (9): e515.

25. Faber M., Faber M.L., Papaneri A. et al. A single amino acid change in rabies virus glycoprotein increases virus spread and enhances virus pathogenicity. J. Virol. 2005, 79 (22): 14141-14148.

26. Goel S.K., Sharma S., Singh U.S. Antibody response to purified chick embryo cell vaccine in equines for production of equine rabies immune globulin. Biologicals. 2003, 31 (4): 233-236.

27. Gogtay N.J., Munshi R., Ashwath Narayana D.H. et al. Comparison of a novel human rabies monoclonal antibody to human rabies immunoglobulin for postexposure prophylaxis: a phase 2/3, randomized, single-blind, noninferiority, controlled study. Clin. Infect. Dis. 2017, 66 (3): 387-395.

28. Hong H., Rooijakkers E., Ke N. et al. Methods for the purification of equine rabies immunoglobulin: effects on yield and biological activity. Biologicals. 1994, 22: 1-6.

29. Hoskins J.M. Duck-embrio vaccine. In: Laboratory Techniques in Rabies. Third ed. Geneva, WHO, 1973: 243-255.

30. Korak P., Bosch B., Cox M. et al. A recombinant rabies vaccine expressing the trimeric form of the glycoprotein confers enhanced immunogenicity and protection in outbred mice.Vaccine. 2014, 32: 4644-4650.

31. Kumar R., Singh A.K., Pradhan R.N. et al. A case report of post Rabipur (purified chick embryo rabies vaccine) acute disseminated encephalomyelitis. J. Assoc. Physicians. India. 2015, 63 (1): 56-58.

33. Luekrajan Т., Wangsai J., Phanuphak P. Production of antirabies serum of equine origin. In: Laboratory techniques in rabies. 4 th ed. Geneva, WHO, 1996: 401-404.

34. Lvov D.K., Shchelkanov M.Yu., Alkhovsky S.V. et al. Zoonotic Viruses of Northern Eurasia. Taxonomy and Ecology. Elsevier Science Publishing, 2015.

35. Motoi Y., Sato K., Hatta H. et al. Production of rabies neutralizing antibody in hen’s eggs using a part of the G protein expressed in Escherichia coli. Vaccine. 2005, 23: 3026-3032.

36. Nagarajan T., Marissin W., Rupprecht C. Monoclonal antibodies for the prevention of rabies: theory and clinical practice. Antibody Technology Journal. 2014, 4: 1-12.

37. Quiambao B.P., Dytioco H.Z., Dizon R.M. et al. Rabies post-exposure prophylaxis in the Philippines: health status of patients having received purified equine F(ab’)(2) fragment rabies immunoglobulin (Favirab). PLoS Negl. Trop. Dis. 2008, 2 (5): e243.

38. Redwan E.-R., Fahmy A., Hanafy A.E. et al. Ovine anti-rabies antibody production and evaluation. Comp. Immun. Microbiol. Infect. Dis. 2009, 32: 9-19.

39. Rupprecht C.E., Blass L., Smith K. et al. Human infection due to recombinant vaccinia-rabies glycoprotein virus. N. Engl. J. Med. 2001, 345 (8): 582-586.

40. Sari T., Tulek N., Bulut C. et al. Adverse events following rabies post-exposure prophylaxis: A comparative study of two different schedules and two vaccines. Travel Medicine and Infectious Disease. 2014, 12: 659-666.

42. Tenzin, Ward M.P. Review of rabies epidemiology and control in South, South East and East Asia: past, present and prospects for elimination. Zoonoses Public Health. 2012, 59 (7): 451-467.

43. Ullas P.T., Desai A., Madhusudana S.N. Rabies DNA vaccines: current status and future. World Journal of Vaccines. 2012, 2: 36-45.

44. Vanlandschoot P., Stortelers C., Beirnaert E. et al. Nanobodies®: new ammunition to battle viruses. Antiviral Research. 2011, 92: 389-407.

45. Wang X., Bao M., Wan M. et al. CpG oligodeoxynucleotide acts as a potent adjuvant for inactivated rabies virus vaccine. Vaccine. 2008, 26: 1893-1901.

46. WHO Expert Consultation on Rabies. Second report. Geneva, World Health Organization, 2013. WHO Technical Report Series 982.

47. WHO Expert Consultation on Rabies. Third report. Geneva, World Health Organization, 2018. WHO Technical Report Series 1012.

48. Wilde H., Chomchey P., Punyaratabandhu P. et al. Purified eguine rabies immune globuline: a safe and affordable alternative to human rabies immune globulin. Bull. of the WHO. 1989, 67 (6): 731-738.

49. Willet M., Kurup D., Wirblich C. et al. Preclinical development of inactivated rabies virus-based polyvalent vaccine against rabies and filoviruses. Journal of Infectious Diseases. 2015, 212: 414-424.

50. Yusibov V., Hooper D.C., Spitsin S.V. et al. Expression in plants and immunogenicity of plant virusbased experimental rabies vaccine. Vaccine. 2002, 20 (25-26): 3155-3164.

Бешенство является зоонозным заболеванием, вызываемым РНК-содержащими вирусами семейства Rhabdoviridae, рода Lyssavirus (16–19). Вирус, как правило, находится в слюне клинически больных млекопитающих и передается через укус. После проникновения в центральную нервную систему следующего организма, вирус вызывает острый, прогрессирующий энцефаломиелит, который почти всегда является смертельным.
Инкубационный период бешенства длится обычно 1-3 месяца, но может варьироваться от менее 1 недели до более одного года. [1]

Код (коды) по МКБ-10:
А82 Бешенство
A82.0 Лесное бешенство
A82.1 Городское бешенство
A82.9 Бешенство неуточненное

Сокращения, используемые в протоколе:

Дата разработки протокола: 2015 год.

Категория пациентов: взрослые.

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, врачи/фельдшера скорой медицинской помощи, инфекционисты, неврологи, травматологи, хирурги, анестезиологи-реаниматологи.

Пример формулировки диагноза: Бешенство, бульбарная форма, стадия возбуждения.

Классификация

Клиническая классификация бешенства

По типу:

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий [1,2,3,4,5,6]

Основные диагностические исследования, проводимые на амбулаторном уровне: не проводятся.

Дополнительные диагностические исследования, проводимые на амбулаторном уровне: не проводятся.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: нет.

- РИФ (отпечатки с роговицы или биоптаты кожи).

Дополнительные диагностические исследования, проводимые на стационарном уровне:
- биохимическое исследование крови: содержание глюкозы, мочевины, креатинина, общего белка, билирубина, электролитов крови;
- электрокардиография;
- рентгенография легких.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: не проводятся.

Диагностические критерии постановки диагноза [1,2, 3]

Жалобы и анамнез:

- чувство жжения, зуд (феномен рубца), тянущие и ноющие боли на месте укуса и по ходу нервов, ближайших к месту укуса;

- укус или ослюнение больными животными или животными с неизвестным состоянием здоровья (собаки, кошки, лисы, волки, летучие мыши, лошади и др.).

- обильное слюноотделение: слюна жидкая, обильная, больной сплѐвывает ее или она стекает по подбородку;

- слуховые и зрительные галлюцинации, бред, чувство страха,
- беспокойство носит агрессивный характер, может перейти в состояние буйства;

- отсутствие нарушения сознания.

Лабораторные исследования [1,2,3,4,5,6]:
Общий анализ крови: лейкоцитоз, ускоренное СОЭ;

Общий анализ мочи: изменения не характерны.

Вирусологическое исследование: выделение вируса из слюны, слезной или спинномозговой жидкости путем интрацеребрального заражения мышей-сосунков).

ПЦР: определение РНК вируса бешенства.

ИФА: обнаружение антигена и антител к вирусу бешенства в сыворотке, крови и СМЖ, ткани мозга, ткани.

РИФ: обнаружение антигена и антител к вирусу бешенства из отпечатков с роговицы или биоптатах кожи, ткань мозга).

Гистологический метод: обнаружение телец Бабеш-Негри в мазках, срезах клетках аммонового рога, гиппокампа, пирамидальных клеток коры большого мозга или клеток Пуркинье мозжечка.

Биологическая проба (заражение новорожденных мышей или сирийских хомяков вирусом из слюны больных, взвеси мозговой ткани или подчелюстных желез интрацеребрально): гибель животных через 6-7 дней после заражения позволяет предположить наличие вируса бешенства.

Инструментальные исследования:
Биохимия крови: повышение содержания глюкозы, мочевины, креатинина, нарушения электролитного состава крови (за счет обезвоживания);

Рентгенография органов грудной клетки: признаки пневмонии (при поражении органов дыхания);

Показания для консультации узких специалистов:

Критерии стандартного определения случая бешенства

Предположительный случай:
Любой пациент с одним или несколькими клиническими признаками: энцефалит, миелит, затрудненное глотание, гидрофобия, беспокойство, возбужденное состояние, парестезия, восходящий паралич и/или боль в месте раны.

Вероятный случай: соответствует предположительному случаю плюс наличие контакта (укус, оцарапывание, ослюнение) с подозрительным на бешенство животным (собаки, кошки, лисы, МРС, КРС, лошади, летучие мыши и др.)

Подтвержденный случай: вероятный случай, подтвержденный лабораторно:

- определение антигена вируса бешенства в клинических образцах с помощью прямой флюоресценции антител (ткань мозга посмертно);

- определение антигена вируса бешенства в клинических образцах с помощью прямой флюоресценции антител в образцах кожи (нервные клетки вокруг волосяных фолликулов) из затылочной части шеи (прижизенное исследование);

- определение специфических антител к вирусу бешенства в реакции непрямой флюоресценции или реакции полной вирус нейтрализации в разведении 1:5 из СМЖ или сыворотке невакцинированного человека;

- определение РНК вируса бешенства в реакции обратной транскриптазо-полимеразной реакции в слюне, СМЖ или ткани;

- определение антигена вируса бешенства в культуре ткани или мышах после введения в них ткани мозга, СМЖ, или слюны больного. [14]

Дифференциальный диагноз

Таблица. Дифференциальная диагностика бешенства

Лечение

Цели лечения: оказание паллиативной помощи больному.

Тактика лечения бешенства

Немедикаментозное лечение

Режим: соблюдение охранительного режима: индивидуальный пост; уход, призванный максимально защитить больного от внешних раздражителей, тихая, теплая палата и др. затемнение палаты, устранение внешних раздражителей (света, шума, воды).

Трахеостомия (предупреждение асфиксии из-за ларингоспазма, уменьшение риск аспирационных осложнений, облегчение проведения искусственной вентиляции легких).

Катетеризация центральной вены, мочевого пузыря.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне: не проводится.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:

Противосудорожная и седативная терапия:
Нейролептики:
- аминазин 100 мг\сут;
Транквилизаторы:
- диазепам 40- 100 мг\сут.

Барбитураты:
Один из нижеперечисленных препаратов:
- фенобарбитал 50 мг через каждые 3-6 часов;
- тиопентал натрия до 2 г\сут в 3-4 приема.

Дезинтоксикационная и регидратационная терапия:
Парентеральное введение изотонических (0,9% раствор хлорида натрия 400,0; 5% раствора декстрозы 400,0) и коллоидных (меглюмина натрия сукцинат, 400,0) растворов в соотношении 3-4:1 в общем объеме 800-1200 мл в течение 1-3дней.

Кардиотонические средства:

При бульбарных нарушениях (с расстройством глотания и дыхания): ИВЛ.

Перечень основных медикаментов:
- дроперидол раствор 10мг;  седуксен раствор 10 мг,
- фенобарбитал 50 мг и 100 мг;
- тиопентал натрия по 20 мл (0,5г и 1 г);

- маннитол - раствор для внутривенного введения 10, 20%.

При осложнениях (пневмония):
Антибактериальная терапия в зависимости от возбудителя.

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне: не проводится.

Другие виды лечения
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не проводится.
Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне: не проводится.
Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Хирургическое вмешательство: не проводится.

Профилактические мероприятия:

Первичная иммунизация групп риска (ветеринары, лесники, охотники, собаколовы, работники бойни, таксидермисты, сотрудники лабораторий, работающих с уличным вирусом бешенства) проводится антирабической вакциной в соответствии с инструкцией прилагаемой к вакцине.

Лечебно-профилактическая иммунизация проводится при контакте и укусах людей больными бешенством, подозрительными на бешенство или неизвестными животными, противопоказаний в этом случае не существует.

Постэкспозиционная (ПЭП) профилактика бешенства включает скорейшую местную обработку раны; введение антирабической вакцины против бешенства, при наличии показаний введение антирабического иммуноглобулина.

Местная обработка раны: немедленное и тщательное промывание водой раны в течение 15 минут с мылом, моющим средством, затем обработать 70º спиртом, повидон-йодом.

ПЭП зависит от типа контакта с животным, у которого подозревается бешенство (см. таблицу).

Таблица. Рекомендуемая постэкспозиционная профилактика заболевания бешенством. (1,20).

Немедленная вакцинация (в соответствии с инструкцией, прилагаемой к вакцине) и введение антирабического иммуноглобулина (0 день)*, местная обработка раны

Профилактика останавливается если животное остается здоровым в течение наблюдения (10 дней) или убито и установлены отрицательные лабораторные тесты на бешенство

* Пассивную профилактику бешенства у людей обеспечивает введение человеческого (HRIG) или лошадиного (ERIG) иммуноглобулина в место укуса как можно скорее после воздействия, с целью нейтрализовать вирус, а за ним следует вводить вакцину в другое место (дельтовидная мышца плеча или переднелатеральная поверхность бедра у детей до 2-х лет), чтобы вызвать активный иммунитет.
Антирабический иммуноглобулин вводится всем лицам категории III, имевшим контакт с источником инфекции, а так же всем лицам с иммунодефицитом категории II, имевшим такой контакт [13]. HRIG следует использовать в разовой дозе 20 МЕ / кг. и ERIG в разовой дозе 40 МЕ/ кг.
Перед применением ERIG делают аллергопробу (накожную).
Беременность и ранний детский возраст не является противопоказанием для пассивной постэкспозиционной профилактики [12].

** Укусы, особенно головы, шеи, лица, рук и половых органов, должны быть отнесены к III категории воздействия из-за богатой иннервации в этих областях.
Для лиц, ранее проходивших полный курс доконтактной вакцинации или постконтактной профилактики, кратность введения и доза вакцины определяется в соответствии с инструкцией, прилагаемой к вакцине.
Те же самые правила относятся и к лицам, ранее привитым от бешенства, у которых титры ВНА (вирус нейтрализующие антитела) не менее 0,5 МЕ/мл. [13, 15].

- усиление эпидемического надзора за соблюдением санитарных правил в стационарах при оказании лечебной помощи больным с бешенством и выполнении лабораторных исследований;

- формирование у населения навыков поведения с целью предотвращения угрозы заражения бешенством.

- изоляция в боксе пациентов с предположительным, вероятным или подтвержденным случаем ККГЛ и усиление мер внутрибольничного контроля [21];

- обеззараживание выделений больного (слюна, слезы), постели, одежды, инвентаря, использованных больным, одноразового медицинского инструментария в соответствии с утвержденными нормативно-правовыми документами;

- использование средств индивидуальной защиты персоналом, контактирующим с больным (халаты, маски, перчатки, очки или защитный экран) [20];

- в случае укусов больными бешенством медицинского персонала или ухаживающих за ними, или попадания слюны или слез больного бешенством на открытую рану или слизистые, то такие контактные лица должны получать постэкспозиционную профилактику [20].

Дальнейшее ведение: не проводится.

Индикаторы эффективности лечения:
Лечебные мероприятия направлены на:

- поддержание сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности.

Классы рекомендаций и уровни доказательств препаратов, рекомендуемых для лечения бешенство у взрослых:

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Вакцина антирабическая (Rabies vaccine)

Декстроза (Dextrose)

Диазепам (Diazepam)

Допамин (Dopamine)

Дроперидол (Droperidol)

Иммуноглобулин антирабический (Rabies immunoglobulin)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция хлорид (Calcium chloride)

Маннитол (Mannitol)

Меглюмин (Meglumine)

Натрия ацетат (Sodium acetate)

Натрия ацетата тригидрат (Sodium acetate trihydrate)

Натрия гидрокарбонат (Sodium bicarbonate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Преднизолон (Prednisolone)

Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Фуросемид (Furosemide)

Хлорпромазин (Chlorpromazine)

Госпитализация

Показания для госпитализации

Показания для плановой госпитализации: не проводится.

Показания для экстренной госпитализации:

- лица с необычными поствакцинальными реакциями и осложнениями на антирабические препараты и повторно прививаемые;

Информация

Источники и литература

Информация

2) Утепбергенова Гульмира Алкеновна – доктор медицинских наук, Международный Казахско-турецкий Университет имени Х.А. Яссави., в городе Шымкент, заведующая кафедрой инфекционных болезней и фтизиатрии.

Конфликт интересов: отсутствуют.

Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Красноярский государственнвый медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

История трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека: от куру до нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(1): 58‑70

Шнайдер Н.А. История трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека: от куру до нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(1):58‑70.
Shnaĭder NA. Hystory of humam transmissible spongioform encephalopaties from kuru to new variant of Creutzfeldt-Jakob disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(1):58‑70. (In Russ.).

Красноярский государственнвый медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России

История изучения трансмиссивных спонгиоформных (губчатых) энцефалопатий (ТСЭ) человека полна загадок, даже к настоящему времени далеких от разрешения. Интерес к ТСЭ не ослабевает как среди ученых-исследователей, эпидемиологов, так и среди практикующих врачей 5. В 2013 г. исполняется 90-летний юбилей лауреата Нобелевской премии, ученого и практикующего врача Д.К. Гайдушека (D.C. Gajdusek), внесшего существенный вклад в изучение ТСЭ у человека на примере эпидемии болезни куру у папуасов племени Южного Форе на островах Папуа Новая Гвинея. Эпидемия бычьей спонгиоформной энцефалопатии (БСЭ) в Великобритании, начавшаяся в 1986 г. и затронувшая более 200 000 голов крупного рогатого скота, оставляет после себя вспышки нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба (нвБКЯ) вследствие инфицирования аномальным прионом тканей центральной нервной системы (ЦНС) и лимфоидной ткани. В настоящее время убедительно показаны параллели между поражением головного мозга человека при куру и нвБКЯ, включая длительный инкубационный период, высокую чувствительность к необычному инфекционному агенту (аномальному приону) детей и людей молодого возраста, непрерывно прогрессирующий тип течения с момента дебюта клинических симптомов и фатальный исход [2].

Хотя в среднем регистрируется только 10-15 случаев заболевания в год с момента первого появления нвБКЯ в 1994 г., его будущие эпидемиологические показатели и географическое распределение (особенно в странах, куда импортируют инфицированных животных или продукты из тканей инфицированного крупного рогатого скота, включая лекарственные препараты) пока не могут быть предсказаны. Возможность того, что большое число практически здоровых лиц могут быть инфицированы, и в настоящее заболевание находится на стадии инкубационного периода, вызывает обеспокоенность по поводу ятрогенной передачи через медицинские инструменты при хирургических вмешательствах, медицинских диагностических процедурах, подборе контактных линз, использовании донорских тканей, крови, лекарственных средств из крови и органов крупного рогатого скота. Правительственные учреждения во многих странах продолжают внедрять новые меры по минимизации этого риска, что объясняет актуальность рассматриваемой проблемы здравоохранения в течение многих лет [7].

Скрепи

В 1961 г. в Кэмптоне R. Chandler удалось приспособить другую животную модель к исследованию скрепи - лабораторную мышь [17]. Это достижение сразу же открыло дверь к проведению крупных экспериментальных исследований, которые были бы непомерно дорогостоящими, если бы ограничивались только использованием биопроб от овец, а позже стало основой для использования генной инженерии, которая набирает темпы развития в настоящее время.

Во время ритуального аутоканнибализма папуасы племени форе употребляли в пищу органы и ткани умерших родственников (в том числе головной мозг). Мозг умерших папуасов, страдавших куру, был наиболее заразен. В связи с тем что мозг умерших в основном употребляли в пищу во время ритуала дети и беременные женщины (считалось, что при поедании головного мозга дети получат храбрость, силу и мужество погибших мужчин), наиболее часто заражение происходило среди женской и детской части населения Папуа Новая Гвинея (рис. 3). Рисунок 3. Болезнь куру. а - D. Gajdusek (слева) и V. Zigas (справа) впервые описали куру как самостоятельное заболевание у больного ребенка племени Северное Форе в 1957 г.; б - женщины и дети племени форе, страдающие болезнью куру [48]. Кроме того, в ритуальном аутоканнибализме принимали участие пожилые папуасы племени форе. Помимо ритуального аутоканнибализма (оральный или пищевой путь передачи патогена), куру передавалась при контакте с зараженными тканями открытых раневых поверхностей или язв (контактный путь передачи патогена). Болезнь носила массовый характер. Симптомы куру были сходны с симптомами БКЯ и состояли в прогрессирующей деменции, сопровождавшейся беспричинным смехом, и мозжечковой атаксии. При этом так же, как в случае скрепи или БКЯ, в мозгу заболевших происходила массовая гибель клеток, накапливались отложения агрегированных белков и образовывались вакуоли, вследствие чего мозг приобретал губчатую структуру.

Как и для других ТСЭ, для куру характерен длительный инкубационный период, составляющий годы и даже десятилетия, прежде чем у инфицированного человека появятся развернутые клинические симптомы. В связи с тем что преимущественно поражается мозжечок, обычно первыми симптомами заболевания являются неустойчивая походка (мозжечковая атаксия), тремор и невнятная речь (дизартрия). В отличие от других ТСЭ явления деменции негрубые, но в качестве характерного симптома выделяется неустойчивость настроения с беспричинным смехом. По мере прогрессирования болезни у пациентов развиваются грубые расстройства координации движений с невозможностью самостоятельного передвижения, вставания, нарушениями глотания. Больные папуасы умирали в коматозном состоянии через 6-12 мес от появления первых клинических симптомов куру [18, 19].

Эпидемия болезни куру достигла своего пика в 1960 г. В 1957-1968 гг. более 1100 жителей Южного Форе умерли от этого заболевания. Подавляющее большинство умерших были женщинами - в 8 раз больше, чем мужчин [20]. Только 2% случаев заболевания описано среди мужчин племени форе в период пика эпидемии (1957-1958 гг.). Позже отмечен высокий рост числа пострадавших маленьких детей и пожилых людей. Этого следовало ожидать, поскольку женщины были главными участниками ритуального аутоканнибализма - в случае смерти соплеменника именно женщины отвечали за расчленение трупа (женщины расчленяли руки и ноги умерших, разделывали мясо, выделяли головной мозг, вскрывали грудную клетку, удаляли внутренние органы). S. Lindenbaum утверждал, что жертвы болезни куру высоко ценятся в качестве источника питания среди племени форе, так как прослойки жира в мышцах умершего делают мясо жертвы напоминающим свинину [21, 22].

В последние годы высказана гипотеза, что восприимчивость к куру может быть связана с гомозиготностью по метионину в кодоне 129 гена белка приона - PRNP. Гетерозиготность по этому кодону выполняет защитную функцию. Полиморфный аллельный вариант G129V гена PRNP на 20-й хромосоме (рис. 4) признан позже как определяющий коэффициент сопротивления во время эпидемии куру [28], но пока не найдено доказательств вертикальной передачи (от матери к ребенку) куру, а также внутриутробного инфицирования или инфицирования ребенка через грудное молоко больной женщины [29]. Рисунок 4. Ген белка приона. а - локализация гена белка приона PRNP на коротком плече 20-й хромосомы в позиции 20p13; б - молекулярно-генетическое исследование гомогенатов лобной коры мужчины, умершего от болезни куру, и контрольных образцов спорадической БКЯ с известным типом мутаций PrP Sc [30]: исследование проведено с помощью метода усиленной хемилюминесценции с использованием анти-PrP моноклональных антител 3F4. Происхождение каждого образца мозга показано над каждой полосой (бандом) с указанием генотипа PrP Sc , обнаруженного в каждом образце, с использованием Лондонской классификации типов PrP Sc человека. Генотип кодона 129 гена PRNP пациента (M - метионин, V - валин) указан ниже.

В 2008 г. S. Brandner и соавт. [30] сравнили морфологию бляшек PrP Sc при куру и других прионных болезнях человека, включая мозг описанного выше умершего мужчины, и описанные ранее случаи спорадической БКЯ, ятрогенной БКЯ и нвБКЯ (см. рис. 5). Частота встречаемости 3 типа PrP Sc (генотип кодона 129 М/В) при спорадической БКЯ, ятрогенной БКЯ и куру в имеющихся фундаментальных гистопатологических образцах свидетельствовали о склонности PrP Sc агрегировать в бляшки различных размеров, начиная от небольших гранул до среднего размера твердых бляшек. Не найдено особых различий в реакции мозговой ткани вокруг этих бляшек, они в основном заключались в характере (витиеватости) самих бляшек PrP Sc , что является отличительной чертой нейропатологических изменений при нвБКЯ [32].

Сравнения и параллели симптоматики между куру и БКЯ очевидны, что убедительно показало клиническое наблюдение БКЯ из Массачусетта (США) [33]. Так, 47-летняя женщина обратилась за медицинской помощью в связи с тем, что она стала малоподвижной, заметила нарушение краткосрочной памяти и появление недержания мочи. В течение нескольких месяцев присоединились расстройства равновесия и неустойчивая походка. На момент обращения в госпиталь женщине была проведена КТ головного мозга, визуализирована негрубая мозговая атрофия. В течение последующих 3 лет (к 50-летнему возрасту) состояние черепно-мозговых нервов было в норме, не отмечалось нарушения мышечной силы и сухожильных рефлексов. Следующие появившиеся симптомы - насильственный смех, неуместные и неправильные ответы на вопросы, тремор конечностей. Повторно была проведена КТ мозга, но клинически значимой динамики не выявлено. Через 1 нед у женщины было отмечено нарастание выраженности насильственного смеха и появление насильственного плача, но сухожильные рефлексы были в норме. К возрасту 51 года развилась грубая дизартрия. Повторная КТ продемонстрировала атрофию больших полушарий и мозжечка. Заболевание имело прогрессирующий характер вплоть до смерти пациентки (она не дожила 4 мес до своего 54-летия).

Прион

По данным отчета Европейской комиссии (European Commission Health and Consumers Directorate-General, 2009), в 2008 г. в общей сложности были исследованы в рамках мониторинга БСЭ 10 051 735 голов крупного рогатого скота, 465 278 овец и 152 037 коз, положительные тесты получены у 125 коров, 1936 овец и 1214 коз; 1 557 871 голов крупного рогатого скота составили группу риска по БСЭ. Кроме того, 1105 животных были протестированы в рамках выбраковки животных с эпидемиологическим заключением по БСЭ, 93% положительных случаев по БСЭ были обнаружены во время проведения активного мониторинга крупного рогатого скота (тестирование риска БСЭ у здоровых забитых животных), и 7% случаев БСЭ были обнаружены при пассивном наблюдении за животными. Инфицированные животные и животные из группы риска ежегодно забиваются, их мясо уничтожается с целью минимизации распространенности БСЭ среди животных и снижения риска нвБКЯ среди людей. Проспективная целевая программа мониторинга БСЭ среди животных позволила снизить число инфицированных людей к 2008 г. К сожалению, в Российской Федерации подобного рода исследования, мониторинг животных и целевые профилактические мероприятия не проводятся глобально, а сведения о выявлении новых случаев БСЭ не предоставляются в единый всемирный регистр ВОЗ. Это в свою очередь не позволяет оценить реальную эпидемиологическую обстано