Сепсис и бета блокаторы

Обновлено: 11.05.2024

Ингибиторы циклооксигеназы при сепсисе. Антибактериальная терапия при сепсисе.

Арахидоновая кислота, входящая в состав липидов, при своем распаде образует эйкосаыоиды: тромбоксан (Тх А2), простагландины (PGE2), простациклин (PGI2), токсичные кислородные радикалы (ОН-, 2-). Совокупность действия эйкосаноидов выражается в повышении проницаемости клеточных мембран, образовании микротромбов, развитии воспалительной реакции, высвобождении эндогенного вазоконстриктора эндотелина, способствующего спазму легочных сосудов. К препаратам, способным ингибировать действие циклооксигеназы, относятся нестероидные противовоспалительные средства кеторолак (90 мг в сутки), диклофенак (150 мг в сутки).

Антагонисты опиоидных рецепторов

Установление роли опиоидных пептидов в патогенезе септического шока (возбуждение ц- и 5-рецепторов) послужило основанием для применения антагонистов опиатов. Применение налоксона способствуем увеличению артериального давления и снижению уровня лактата крови. В комплексе интенсивной терапии септического шока налоксон вводится в дозе 0,4-1,2 мг.

Антибактериальная терапия

Применение рациональной антибактериальной терапии является важным, но не первоочередным направлением в интенсивной терапии септического шока, т. к. направлено только на тех возбудителей, которые поступают в кровоток и существенно не влияют на первичный септический очаг.

Трудности подбора антибиотика в первые часы развития септического шока диктует необходимость применения эмпирической антибактериальной терапии с использованием препаратов с максимально широким спектром действия. Примечательно, что в случае высокой чувствительности возбудителя к антибактериальному препарату, выживаемость больных с септическим шоком возрастает в три раза.

Препаратами выбора при септическом шоке являются карбапенемы (имипинем, меронем), что связано с их ультрашироким спектром действия, низким уровнем приобретенной резистентности и возможностью использования у больных с синдромом мультиорганной дисфункции.

Многочисленными исследованиями установлено, что клиническая эффективность имипинема и меронема в равных суточных дозах одинакова, а монотерапия этими препаратами не уступает режиму комбинированной антибактериальной терапии (цефатоспорины III поколения + аминогликозиды 3 поколения + метронидазол, фторхинолоны + метронидазол).

Применение имипинема, в отличие от меронема, ограничено (особенно у больных с патологией ЦНС) возможностью развития судорожного синдрома, поэтому при инфекционном поражении ЦНС использование имипенема противопоказано.

Меронем назначается внутривенно болюсно с интервалом 8 часов, имипенем только в виде инфузии в течение 60 минут с интервалом 6-8 часов. Суточная доза меронема составляет 3,0 г, имипенема - 4,0 г.

Сочетание цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефоперазон) с аминогликозидами 3 поколения (амикацин, нетилмицин) показано при развитии на фоне септического шока ОПН, особенно в случае перитонеальной локализации септическго очага, т. к. цефтриаксон и цефоперазон выводятся из организма преимущественно с желчью, а введение аминогликозидов однократно в максимальной суточной дозе значительно снижает put нефротоксичности.

Цефтриаксон вводится внутривенно в дозе 30 мг/кг с последующими инъекциями по 1-2 г через 12 часов, цефоперазон - по 3 г каждые 6-8 часов. Максимальная суточная доза для амикацина составляет 15 мг/кг, для нетилмицина - 6 мг/кг.

При септическом шоке, развившемся на фоне панкреонекроза, показана комбинация ампициллина, гентамицина и метронидазола.

В случае анаэробного компонента инфекции (абдоминальный, акушерский урологический септический шок) целесообразна комбинация цефалоспоринов IV поколения (цефепим) с метронидазолом или клиндамицином (1 г 2-3 раза в сутки). Указанная комбинация обладает высокой антибактериальной активностью, широким спектром действия, минимальным количеством резистентных к ней P. aeruginosae, высокой устойчивостью к бета-лактамазам и по эффективности сопоставима с монотерапией карбапенемами.

Цефепим вводится внутривенно в дозе 2 г с последующими инъекциями по 1-2 г через 12 часов, метронидазол по 100 мл каждые 8 часов, клиндамицин - по 1 г через 6 часов.

Антибактериальная терапия септического шока, вызванного пневмонией тяжелого течения, проводится в зависимости от характера пневмонии.
При внебольничной пневмонии препаратом выбора являются цефалоспорины III поколения с макролидами. Указанная комбинация практически полностью перекрывает весь спектр возбудителей внегоспитальной пневмонии тяжелого течения.

Особенностью нозокомиальной пневмонии в ОРИТ является то, что она, как правило, развивается на фоне профилактического применения антибиотиков широкого спектра действия, а также у больных, находящихся на ИВЛ.

Развитие септического шока у больных с пневмонией, не получавших ранее антибактериальной терапии или находящихся на ИВЛ менее 5 суток, требует назначения цефалоспоринов III поколения без антипсевдомонадной активности (цефотаксим, цефтриаксон) или фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин) в сочетании с аминогликозидами, а в случае их неэффективности - карбапенемов.

При развитии септического шока у больных на фоне предшествующей терапии антибиотиками или у больных, находящихся на ИВЛ более 5 суток, показано назначение антипсевдомонадных цефалоспоринов (цефаперазон, цефпирамид, цефтазидим) с аминогликозидами 3 поколения.

Септический шок, развившийся на фоне пневмонии с нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 в мкл), требует включения в комплекс интенсивной терапии сочетания цефалоспоринов III IV поколении с аминогликозидами 3 поколения, а в качестве резерва возможно использование тикарциллина или штерациллина с аминогликозидами.

При развитии урологического септического шока целесообразно использовать сочетание цефтриаксона (а при высоком риске синегнойноп инфекции - цефоперазона) с амикащшом.

Антибактериальная терапия менингококкового септического шока должна начинаться параллельно с мероприятиями по стабилизации показателей гемодинамики и нормализации газообмена. Средством выбора антибактериального лечения менингококкового септического шока является бензилпенициллин, т. к. Neisseria meningidis обладает высокой чувствительностью к этому препарату. Бензилпенициллин вводится внутривенно в дозе 200-500 тыс. Ед/кг в сутки.

При использовании больших доз бензилпенициллина или других антибактериальных препаратов, обладающих бактериоцидным эффектом, явления эндогенной интоксикации нередко стремительно нарастают, что получило название синдрома Яриша-Герцгеймера (увеличение концентрации эндотоксина в крови за счет выхода липополисахаридов из разрушенной микробной стенки).

С целью избежания подобной ситуации целесообразно использовать антибактериальные препараты, обладающие не бактерицидным, а бактериостатическим эффектом. В частности, левомицитина сукцинат, который при менингококков ом септическом шоке вводится в дозе 3,0-4,5 г в сутки.

В случае посттравматического или послеоперационного менингита, осложненного септическим шоком, препаратами выбора являются цефалоспорины III поколения в комбинации с ванкомицином, а в качестве альтернативы - комбинация меронема с ванкомицином.

Следует помнить, что некоторые препараты (гипертонические раствора глюкозы, ГКС) уменьшают проникновение антибиотиков через гематоэнцефалический барьер, а другие (кофеин, эуфиллин), наоборот, увеличивают.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Концепция использования бета-блокаторов при сепсисе имеет под собой неплохую теоритическую базу. А эффект такой терапии должен в теории быть феноменальным, ведь чрезмерная адренергическая стимуляция один из ключевых звеньев развития сепсиса и септического шока.

Du W., Liu D., Long Y. et al. The β-Blocker Esmolol Restores the Vascular Waterfall Phenomenon After Acute Endotoxemia. Crit Care Med. 2017 Dec;45(12):e1247-e1253.

С помощью ультразвуковой оценки почечного кровотока на собаках удалось продемонстрировать снижение проявлений синдрома капиллярной утечки на фоне терапии бета-блокаторами. Использовалась продленная инфузия ультракороткого селективного блокатора эсмолола. Он применялся после стабилизации среднего АД норадреналином и инфузионной терапией. Испытуемые собаки были случайным образом разделены на 2 группы: группу эсмолола (n=8) и контрольную группу (n=8). Суточная выживаемость в группе эсмолола составила 75%, в то время как в контрольной группе лишь 12,5% (р = 0,041).
Примечательно, что ни инфузионная терапия, ни норадреналин на выраженность синдрома капиллярной утечки не повлияли.

Hosokawa K., Su F., Taccone F.S. et al. Esmolol Administration to Control Tachycardia in an Ovine Model of Peritonitis. Anesth Analg. 2017 Dec;125(6):1952-1959.

В этом исследовании эффекты бета-блокаторов проверяют 14 овец с септическим шоком на фоне калового перитонита. Идея состояла в контроле ЧЧС на уровне 80-100/мин и, конечно, снижении чрезмерной септической адреностимуляции. Между группами эсмолола (n=7) и контрольной группой (n=7) не было выявлено значимых различий при сравнении объема перфузии головного мозга, метаболизма, диуреза (в группе эсмолола почечный кровоток достоверно снижался) и исхода.

Lu Y., Yang Y., He X. et al. Esmolol reduces apoptosis and inflammation in early sepsis rats with abdominal infection. Am J Emerg Med. 2017 Oct;35(10):1480-1484.

Случайным образом крыс разделили на следующие группы: контрольную (абдоминальный сепсис), группу, получавшую антибиотики, группы, получавшие антибиотики и эсмолол в малой, средней и высокой дозировке. Между группами, отличавшихся только дозировкой эсмолола значимых различий выявлено не было. Но по сравнению с контрольной группой и группой антибиотиков, группы эсмолола продемонстрировали снижение в сыворотке IL-6, HMGB-1 и TNF-α, однако повышение IL-10. Маркеры некроза миокарда оказались достоверно ниже в группах с эсмололом. Гипотеза, соответственно, следующая: введение эсмолола при раннем сепсисе может уменьшить воспаление, подавить апоптоз и защитить органы-мишени.

Suzuki T., Suzuki Y., Okuda J. et al. Sepsis-induced cardiac dysfunction and β-adrenergic blockade therapy for sepsis. J Intensive Care. 2017 Mar 3;5:22.

Дождитесь завершения проверки копии документа, которую вы приложили при регистрации. Это займет до трёх рабочих дней..

Сепсис — это стихия.
Он внезапно и мощно атакует человеческий организм

Опыт, новые знания и современные технологии помогают нам спасать жизни тысяч людей

Мы — команда!
Мы всегда на шаг впереди в борьбе с сепсисом!

Дополнительные методы лечения при менеджменте септического шока

Дополнительные методы лечения при менеджменте септического шока: нарративный обзор текущих доказательств

Авторы K. Donovan, A. Shah, J. Day, S. R. McKechnie

Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, Oxford, UK

Radcliffe Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK

Ключевые слова: кортикостероиды, иммуномодуляция, сепсис, шок, витамин С

Keywords: corticosteroids; immunomodulation; sepsis; shock; vitamin C

Эпидемиология сепсиса является комплексной [7] и, похоже, что большую часть смертей от сепсиса невозможно было предотвратить, а причинами этого являются коморбидность и дряхлость (англ. frail), что присуще пациентам пожилого и старческого возраста со сниженными физиологическими резервами и исходно тяжелым состоянием здоровья (старческая астения) [8, 9]. Текущая парадигма менеджмента сепсиса сосредоточена на лечении основной инфекции, на постоянном контроле источника инфекции, на надлежащем проведении антимикробной терапии с одновременной поддержкой нарушенной органной функции (систем органов) путем введения жидкостей, вазопрессоров, проведения механической вентиляции и/или почечно-заместительной терапии. При этом множество целевых показателей терапии нарушенного иммунного ответа (англ. Host response) на сегодня не имеют доказательств высокого качества. При этом, за последние несколько лет увеличилось количество исследований, в которых изучаются дополнительные методы терапии сепсиса. Фокус нашего обзора - три метода дополнительной терапии, - витамин С, кортикостероиды и бета-блокаторы, - с описанием предполагаемых механизмов действия и текущих доказательств.

Стратегия поиска

Мы провели поиск имеющихся доказательств для кортикостероидов, витамина С и бета-блокаторов в базах данных MEDLINE, PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMBASE и Google Scholar.

Были проверены заголовки и аннотации, а все выявленные систематические обзоры, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), обсервационные исследования, обзорные статьи и текущие руководства по лечению были проверены на предмет дальнейшей соответствующей литературы. Поиск литературы был ограничен январем 2000 года, но при этом мы не исключали часто упоминаемые и высоко ценимые более старые публикации. На темы, которые представляют потенциальный интерес, но выходят за рамки настоящего обзора, мы оставили ссылки. Примеры ключевых слов для поиска: сепсис, септический шок, критическое заболевание, интенсивная терапия, аскорбиновая кислота, витамин С, клиническое исследование, гидрокортизон, стероиды, кортикостероиды, флудрокортизон, бета-блокаторы, катехоламины. К основным исследованиям, которые будут обсуждаться в этом обзоре, мы отнесли те, что оказали влияние на текущие клинические руководства, или окажут такое влияние в недалеком будущем.

Нарушения регуляции иммунного ответа (или ответа хозяина Host Response)

Органы и системы органов поражаются при сепсисе как показано на Рис.1. Принципы, лежащие в основе клеточных и молекулярных механизмов повреждения, что несут ответственность за органные нарушения, включают в себя иммунную дисфункцию, чрезмерное воспаление, метаболические нарушения и эндотелиопатию [10]. Все они сложны, динамичны по времени и зависят от факторов вирулентности вторгшегося патогена и факторов хозяина (к примеру, генетически обусловленная чувствительность). На Рис. 2 мы собрали все ключевые пути, которые могут служить целями дополнительной терапии, о которой мы будем говорить в этом обзоре. Для более детальной информации читатель может обратиться к обзорам, посвященным иммунопатологии при сепсисе (11—13].

Дисфункция иммунной системы и чрезмерный воспалительный ответ

Метаболические нарушения и эндотелиопатия

Метаболические нарушения характеризуются митохондриальной дисфункцией, чрезмерной генерацией активных форм кислорода, повреждением ДНК, резистентностью к инсулину и состоянием катаболизма [23—25]. Разрушение эндотелия также часто встречается при сепсисе, вызывается разрушением нормальных клеточных контактов (англ. cell-cell junctions), а результатом всего этого становится повреждение сосудов, вызываемое воспалением. Вовлеченные в этот процесс молекулы включают в себя тромбин, фактор роста эндотелия сосудов и матричную металлопротеиназу-1 [26]. Увеличение проницаемости вносит свой вклад в формирование отека и снижения микроваскулярной перфузии. Целостность эндотелия поддерживается тремя ключевыми путями антикоагуляции - протеином С, антитромбином и ингибитором пути тканевого фактора [27]. Активированный протеин С генерируется из протеина С на поверхности эндотелиальных клеток и способствует превращению тромбина в тромбомодулин [13]. При сепсисе уровень активированного протеина С снижается за счет нарушения синтеза протеина С в печени, увеличения его потребления и снижения экспрессии тромбомодулина.

Все большее признание получает мнение о том, что восстановление после инфекции является скоординированным набором активных процессов, а не только лишь нормализацией ответа иммунной системы. Пути противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, подавляют продукцию IL-6 и интерферона и было показано, что эти пути активируются уже в первые часы инфекции [10]. Аутофагия элиминирует молекулярные паттерны, связанные с патогеном и повреждением, что снижает активацию инфламмасом [28]. Однако, восстановление иммунной системы является сложным процессом и часто это восстановление занимает продолжительный период времени, так что большое количество пациентов после сепсиса продолжают испытывать воспаление, супрессию иммунной системы или оба этих явления вместе [29].

Витамин С является не только основным ко-фактором для множества ферментов, но и мощным внутриклеточным антиоксидантом, служа донором электрона во многих внутриклеточных реакциях [30]. Человек, как и другие приматы, потерял возможность эндогенного синтеза витамина С по причине мутации в гене GULO и, таким образом, полностью зависит от поступления витамина С извне, с приемом пищи [13]. В обычных условиях этого достаточно для удовлетворения физиологических потребностей в витамине С, а клинические проявления дефицита витамина С в нормальных условиях достаточно редки. Но у пациентов с критическими заболеваниями, особенно у пациентов с септическим шоком, обсервационные исследования показали острое снижение уровня витамина С [32, 33]. Несколько исследований показали, что степень дефицита витамина С прямо коррелирует с худшими клиническими исходами. Исследования на животных (витамин С при сепсисе), в которых использовались мыши линии GULO À/À, неспособные к эндогенному синтезу витамина С, показали, что дополнительное введение витамина С может улучшить функцию эндотелия и снизить летальность [34]. Но у человека только очень небольшое количество рандомизированных исследований показало, что дополнительное назначение витамина С в гетерогенной группе пациентов с критическими заболеваниями оказывает положительные эффекты на функцию лейкоцитов и сосудов, снижает длительность механической вентиляции легких и длительность вазопрессорной поддержки [35, 36].

Интерес к витамину С, как дополнения к стандартному лечению сепсиса, насчитывает несколько десятилетий, но только сейчас в преклинических исследованиях появляются доказательства биологической достоверности его применения [37, 38]. Предполагаемые механизмы воздействия: увеличение эндогенного синтеза норэпинефрина за счет воздействия на бета-гидроксилазу допамина [39]; ослабление окислительного стресса с последующим улучшением эндотелиальной функции, проницаемости и эффективности микроциркуляторного потока [40]; улучшение иммунной функции, что характеризуется пролиферацией лимфоцитов, усилением бактерицидного действия нейтрофилов и хемотаксисом [41]. На животных моделях (мыши) септического шока витамин С показал свою активность как бактериостатик [42]. Потенциальные дозозависимые неблагоприятные эффекты витамина С включают в себя почечное повреждение в виде нефропатии, вызванной оксалатом кальция, и снижение точности при измерении глюкозы в крови [40].

Суммируя все вышесказанное, терапия витамином С имеет под собой биологическое обоснование, приемлемо в терминах простоты и стоимости, но доказательства эффективности здесь неубедительны [55]. Исследование VICTAS, в котором изучается витамин С, тиамин и стероиды при сепсисе (2000 пациентов), еще продолжается и, возможно, его результаты смогут изменить наше мнение [56]. Витамин С был добавлен в группе вмешательства продолжающегося рандомизированного, мультифакториального исследования внебольничной пневмонии (REMAP-CAP) у пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19 [57].

Важно заметить, что в проведенных исследованиях витамин С изучался как монотерапия, в разных дозах, так и как часть комбинации с тиамином и кортикостероидами. Комбинированный эффект и относительный вклад каждого из них не могут быть должным образом оценены с помощью обычного попарного мета-анализа, поэтому требуются альтернативные методы, такие как сетевой мета-анализ [58].

Кортикостероиды

Annane et al. [65] опубликовали результаты двойного ослепленного, плацебо-контролируемого, многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования APROCCHSS, в котором изучалась роль рекомбинантного активированного протеина С и кортикостероидов (гидрокортизон в сочетании с флудкортизоном) в лечении пациентов с септическим шоком. Исследование приостанавливалось дважды, сначала в период с октября 2011 года по май 2012 года по причине вывода с рынка активированного протеина С, а затем с июля 2014 года по октябрь 2014 года по запросу комиссии по мониторингу и безопасности для проверки качества применяемых в исследовании агентов. Авторы нашли, что кортикостероиды приводят к снижению 90-дневной летальности по сравнению с плацебо (264/614 (43.0%) против 308/627 (49.1%)). Количество свободных от вазопрессора дней так же было значительно больше в группе кортикостероидов по сравнению с группой плацебо (медиана (IQR) 23 дня (5–26) против 19 дней (1–26), p < 0.001), а также увеличивалось количество дней, свободных от органной недостаточности (19 дней (0–25) против 12 дней (0–24), p = 0.003).

Venkatesh et al. [67] провели двойное слепое плацебо-контролируемое, многоцентровое, рандомизированное контролируемое исследование ADRENAL, в которое было включено 3800 пациентов с септическим шоком из 69 отделений интенсивной терапии пяти стран. Пациенты случайным образом были распределены по группам, в одной из которых проводилась инфузия гидрокортизона, а в другой - плацебо. В отличие от исследования APROCCHSS, здесь не наблюдалось снижение 90-дневной летальности в группе гидрокортизона по сравнению с группой плацебо (511/1832 (27.9%) против 526/1826 (28.8%)). В тоже время, в этом исследовании удалось повторить результаты исследования APROCCHSS в виде более быстрого разрешения шока (медиана (IQR) 3 дня (2–5) против 4 дней (2–9); HR (95%CI), 1.32 (1.23–14.1), p < 0.001). Более того, у участников группы гидрокортизона наблюдалась более короткая медиана времени длительности механической вентиляции (6 дней (3–18) против 7 дней (3–24), HR (95%CI) 1.13 (1.05–1.22), p < 0.001), более короткая медиана времени до выписки из ОИТ (10 дней (5–30) против 12 дней (6–42); HR (95%CI) 1.14 (1.06–1.23), p < 0.001) и более низкие шансы к трансфузии (OR (95%CI) 0.82 (0.72–0.94), p = 0.004) по сравнению с группой плацебо.

Что же в итоге? Введение кортикостероидов может снизить риск смерти, но касательно выигрыша в отношении летальности результаты от исследования к исследованию продолжают конфликтовать. Похоже, что кортикостероиды последовательно ассоциируются с рядом клинически значимых вторичных исходов в виде более быстрого разрешения шока, снижения длительности механической вентиляции легких и более раннего перевода из ОИТ. Учитывая это,ишок, рефрактерный к интенсивной инфузионной терапии и начальному введению вазопрессоров, похоже является хорошим индикатором для принятия решения о лечении кортикостероидами, впрочем, такая рекомендация (правда слабая) уже существует в клиническом руководстве Surviving Sepsis Guidelines 2016 года [3]. Более свежие рекомендации, включившие в себя данные из исследований, проведенных Annane et al. и Venkatesh et al., предлагают слабые рекомендации для использования кортикостероидов у всех пациентов с сепсисом любой тяжести в целях снижения летальности [74].

Потенциальный вред, ассоциированный с применением кортикостероидов, включает в себя вторичные инфекции, гипернатриемию, гипергликемию, желудочно-кишечные кровотечения и нейромышечную слабость [68]. К примеру, Annane et al. сообщали о незначительной разнице между группами в частоте развития желудочно-кишечных кровотечений и вторичных инфекций, но было значительное повышение уровня глюкозы (высокая частота гиперглюкоземии с уровнем глюкозы> 8.3 ммоль/л) среди тех, кто получал стероиды (89%) против тех, кто стероиды не получал ((83%, OR (95%CI) 1.07 (1.03–1.12)). Venkatesh et al. сообщили о высокой частоте композитного неблагоприятного эффекта у тех, кто получал стероиды (1.1% vs. 0.3%), но серьезные неблагоприятные эффекты были редкими. В этом исследовании были описаны три инцидента с миопатией среди 1800 пациентов, получивших кортикостероиды. Частота развития новой бактериемии, фунгаемии, кровотечения была существенно между группами не различалась.

Отравление нервно-мышечными блокаторами и их побочные эффекты

Передозировка как деполяризующих, так и недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов чревата продолжительным параличом скелетной мускулатуры, гиперкалиемией, высвобождением гистамина, гипотензией, остановкой сердца и смертью.

а) Структура и классификация. Миорелаксанты классифицируют в зависимости от механизма ослабления ими эффекта ацетилхолина. Они бывают деполяризующими или недеполяризующими (конкурентными) нервно-мышечными блокаторами. Сукцинилхолин образован двумя молекулами ацетилхолина, связанными между собой через метильные группы ацетатов. Панкуроний и векуроний — стероидные нервно-мышечные блокаторы, структурно близкие к кортикостероидам.

б) Источники. Атракурий, галламин, панкуроний, сукцинилхолин и векуроний представляет собой синтетические продукты, метокурин является полусинтетическим продуктом, а тубокурарин экстрагируют из растений рода Chonododendron.

в) Токсичные дозы миорелаксантов:

- Галламина триэтиодид. Одному взрослому пациенту случайно ввели 1,4 мл (30 мг) галламина в субарахноидальное пространство. Он выжил.

- Панкурония бромид. Один взрослый пациент самостоятельно ввел себе внутривенно 10 мл панкурония бромида (1 мг/мл) и тиопентал натрия, после чего был найден мертвым. Пациенту в возрасте 79 лет с почечной недостаточностью ввели внутривенно 105 мг панкурония за 4 дня. Через 6 сут он скончался от циркуляторного шока.

- Тубокурарина хлорид. Случайная внутриартериальная инъекция тубокурарина в левый локтевой сгиб обусловила боль и слабость в руке. Полное выздоровление наступило через 45 мин. Случайная передозировка (30 мг) тубокурарина приводит к остановке дыхания у большинства взрослых пациентов за 2 — 3 мин. После двух случайных передозировок, равных 80 и 100 мг, пострадавшие выздоровели.

- Векурония бромид. Ребенку, страдающему синдромом Дауна, с массой тела 9,7 кг в возрасте 23 мес ввели внутривенно 37 мг векурония в течение 1 ч (3,83 мг/кг в ч). Он умер через 5 сут от обширного сепсиса. Введенное количество соответствовало пятикратному превышению рекомендованной изготовителем скорости вливания (0,5 — 0,8 мг/кг в ч). Гемодинамических нарушений во время инфузии и в следующие за ней 24 ч не было.

г) Летальные дозы миорелаксантов. Одна летальная доза панкурония составила 10 мг внутривенно, другая смерть последовала через 6 сут после введения 105 мг этого средства за 4 дня. Передозировка векурония (37 мг) привела к смерти через 5 дней от сепсиса.

д) Токсикокинетика нервно-мышечных блокаторов. Обзор токсикокинетических свойств недеполяризующих миорелаксантов показывает, что они умеренно связываются с белками, быстро (за считанные минуты) распределяются по организму, характеризуются низким кажущимся объемом распределения и периодом полувыведения, составляющим несколько часов.

- Метаболизация. Сукцинилхолин быстро метаболизируется, главным образом плазменной псевдохолинэстеразой, до сукцинилмонохолина и холина. Сукцинилмонохолин как недеполяризующий блокатор примерно в 20 раз менее активен, чем сукцинилхолин. Он может накапливаться и вызывать тяжелое апноэ у пациентов с нарушенной почечной функцией. Примерно 2 — 10 % выводится с мочой в неизмененном виде.

- Токсичность. Применение сукцинилхолина у пациентов с генетически детерминированной атипичной псевдохолинэстеразой или у тех, кто получал холинэстеразные ингибиторы, чревато продолжительным апноэ.

ж) Взаимодействие миорелаксантов с лекарствами. Средства, изменяющие эффект миорелаксантов, могут действовать проксимальнее нервно-мышечного синапса в центральной нервной системе или в кровотоке, в зоне этого синапса или дистальнее него на уровне мембраны мышечной клетки\. В синаптической зоне они влияют либо на нервное окончание, либо на постсинаптиче-скую мембрану.

Средства, взаимодействующие с недеполяризующими миорелаксантами:

- Антибиотики. Антибиотики, например аминогликозиды (амикацин, дигидрострептомицин, гентамицин, канамицин, стрептомицин, тобрамицин) и полипептиды (полимиксина А, В и С), не только потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов, но и сами по себе вызывают нервно-мышечную блокаду. Тетрациклины также обладают слабыми свойствами нервно-мышечных блокаторов и потенцируют недеполяризующие миорелаксанты.

- Анестетики для внутривенного введения. Кетамин потенцирует действие альфа-тубокурарина, но не панкурония. Мидазолам усиливает индуцированную векуронием блокаду. С другими внутривенными анестетиками существенного взаимодействия почти нет. Хроническое применение трициклических антидепрессантов может предрасполагать пациента, получающего панкуроний, к желудочковой тахикардии.

- Диуретики. У человека фуросемид в дозе 1 мг/кг облегчает снятие вызванной панкуронием блокады. Высокие дозы этого диуретика могут противодействовать индуцируемой панкуронием блокаде у нейрохирургических пациентов.

- Бета-блокаторы. Бета-блокаторы противодействуют связыванию ацетилхолина с постсинаптической мембраной. Они могут усилить или демаскировать миастению и индуцировать миастенический синдром.

- Антиаритмические средства. У человека прокаинамид обостряет миастению и индуцирует мышечную слабость у здоровых индивидов. d-Tyбокурариновая нервно-мышечная блокада у кошки может усилить это его действие на 25 %. Хинидин усиливает блокаду, вызываемую недеполяризующими миорелаксантами.

- Блокаторы кальциевых каналов. Верапамил и нифедипин потенцируют нервно-мышечную блокаду, индуцируемую d-тубокурарином, панкуронием, атракурием и векуронием.

- Сульфат магния. Магний потенцирует нервно-мышечную блокаду, создаваемую панкуронием и векуронием. У пациентов, получающих вливания сульфата магния, дозу векурония нужно снижать. Магний ослабляет пресинаптическое высвобождение ацетилхолина, снижает чувствительность постсинаптической мембраны к нему и ослабляет возбудимость мембраны мышечного волокна.

- Метилксантины. Аминофиллин и теофиллин играют роль антагонистов панкурония. Непрерывное вливание аминофиллина может не позволить ему индуцировать нервно-мышечную блокаду. Вероятно, это связано с вызываемым ами-нофиллином ингибированием фосфодиэстеразы, приводящим к повышению уровня циклического аденозинмо-нофосфата и, по-видимому, ацетилхолина.

- Фенитоин. Долговременная терапия фенитоином может создать резистентность к метокурину, панкуронию и векуронию, но не к атракурию. Фенитоин способен на 50 % сократить продолжительность нервно-мышечной блокады. Вероятно, он дает пресинаптический эффект, близкий к производимому недеполяризующими миорелаксантами.

- Карбамазепин. Пациенты, получающие карбамазепин, бывают резистентными к панкуронию. Продолжительность действия панкурония и векурония у них может сократиться на 65 %.

- Карбонат лития. Литий способен потенцировать панкурониевую блокаду и индуцировать миастеническую реакцию. Он ослабляет синтез и выделение ацетилхолина нервными окончаниями.

- Азатиоприн. Азатиоприн выступает в роли относительно слабого и транзиторного антагониста нервно-мышечной блокады.

- Циклоспорин. Циклоспорин в растворителе кремофоре и сам кремофор могут потенцировать нервно-мышечную блокаду, индуцируемую векуронием и атракурием.

- Кортикостероиды. Индуцируемую панкуронием блокаду можно ослабить у пациентов, получающих долговременную стероидную терапию. Кортикостероиды повышают также вероятность пареза при введении вместе со стероидным миорелаксантом, например панкуронием или векуронием.

и) Механизм действия нервно-мышечных блокаторов (миорелаксантов).

- Деполяризующие миорелаксанты:

Сукцинилхолин. Природный нейромедиатор ацетилхолин действует не только на никотиновые рецепторы в нервно-мышечных синапсах и вегетативных ганглиях, но и на мускариновые рецепторы в гладких мышцах, миокарде и экзокринных железах.

Сукцинилхолин, обладая сходной структурой, проявляет активность в тех же самых местах.

Сердце. Брадикардия после первой инъекции сукцинилхолина может быть вызвана стимуляцией парасимпатических ганглиев или мускариновых рецепторов синусово-предсердного узла.

Высвобождение гистамина. Все основные соединения способны разрушать тучные клетки, приводя к высвобождению гистамина. Обычная доза 1 мг/кг может вызвать прилив крови к лицу, бронхоспазм, гипотензию и другие анафилактоидные реакции.

Гиперкалиемия. После сукцинилхолиновой деполяризации возможно небольшое увеличение плазменной концентрации ионов калия (около 0,5 ммоль/л, т. е. 0,5 мэкв/л). Если их уровень достигнет 7 — 8 ммоль/л, не исключены желудочковая фибрилляция и остановка сердца.

Нервно-мышечные эффекты. Возможны фасцикуляции, мышечная боль, миоглобинурия, повышение внугрижелудочного и внутриглазного давления.

- Недеполяризующие миорелаксанты:

Вегетативные эффекты. Большинство недеполяризующих миорелаксантов имеет в молекуле 2 положительно заряженные четвертичные аммонийные группы, которые присоединяются к отрицательно заряженным холинергическим рецепторам, создавая блокаду за счет конкурентного антагонизма с нейромедиатором.

Высвобождение гистамина. Миорелаксанты обычно непосредственно действуют на тканевые мастоциты и приводят к высвобождению ими гистамина без активации антителом или комплементом (анафилактоидная реакция). Выделение гистамина зависит от дозы и скорости введения миорелаксанта. Оно проявляется эритемой верхней части грудной клетки и лица, транзиторным повышением кровяного давления и учащением сердечных сокращений. Возможен бронхоспазм. Тяжелая реакция чревата сосудистым коллапсом.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021