Сидорова и с внутриутробная инфекция

Обновлено: 19.04.2024

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета

Факультет последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета

Современные подходы к диагностике и лечению внутриутробных инфекций

Журнал: Проблемы репродукции. 2015;21(5): 115‑119

Цель исследования — проведение анализа отечественных и зарубежных источников литературы, касающихся вопросов внутриутробных инфекций и внутриутробного инфицирования. Материал и методы. Проанализированы 22 источника отечественной и зарубежной литературы (за последние 10 лет), посвященные вопросам внутриутробных инфекций и внутриутробного инфицирования: факторы риска, этиология, патогенез, диагностика, тактика ведения. Результаты. Как показал анализ, этиологический спектр микробных возбудителей является многогранным. Клиническая симптоматика остается слабовыраженной, что обусловливает определенные трудности в постановке диагноза и проведении лечебных мероприятий.

Биологический смысл воспаления как эволюционно сложившегося процесса заключается в ликвидации или ограничении очага повреждения и вызвавших его патогенных агентов. Воспалительной реакцией организм отвечает на воздействие многочисленных как экзогенных, так и эндогенных патогенных раздражителей. Подавляющее большинство микроорганизмов может вызывать патологический процесс у человека, причем практически в любых органах. Степень распространенности и тяжести этих процессов обусловлена, с одной стороны, патогенностью и другими свойствами микроорганизмов, а с другой стороны — состоянием макроорганизма во время заболевания, а также особенностями того органа, в котором развивается патологический процесс [1, 2].

Проблема внутриутробного инфицирования и внутриутробной инфекции плода (ВУИ) является одной из ведущих в акушерской практике и в перинатологии, в связи с высоким уровнем инфицирования беременных, рожениц и родильниц, опасностью нарушения развития плода и рождения больного ребенка. Наличие инфекции у матери является фактором риска ВУИ плода, но не всегда означает его заболевание [2, 3, 5—7].

ВУИ — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются сходными эпидемиологическими параметрами и нередко имеют однотипные клинические проявления. Заболевания развиваются в результате внутриутробного (анте- и/или интранатального) инфицирования плода. При этом в подавляющем большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. Истинная частота врожденных инфекций до настоящего времени не установлена, но, по данным ряда авторов [3, 5—7], распространенность данной патологии в человеческой популяции может достигать 10%. В структуре перинатальной смертности ВУИ составляют более 30%.

Кроме этого, ВУИ относятся к тяжелым заболеваниям и во многом определяют уровень младенческой смертности.

Согласно данным многих авторов [4], причиной внезапной смерти грудных детей является инфекционное заболевание, протекающее без ясной симптоматики. В числе причин или фоновых состояний скоропостижной смерти могут быть ВУИ.

Под внутриутробным инфицированием понимают процесс внутриутробного проникновения микроорганизмов к плоду, при котором отсутствуют признаки инфекционной болезни плода. Как правило, инфекционный процесс затрагивает плаценту, в которой развивается плацентит, хориоамнионит и т. д. Диагноз внутриутробного инфицирования у новорожденного устанавливается на основании выделения возбудителя из клеток крови, ликвора и других источников, выявления антител IgM и низкоавидных антител IgG в пуповинной крови, а также при морфологическом исследовании плаценты [3, 5—7].

Внутриутробное инфицирование не означает неизбежного развития инфекционного заболевания. Для выявления ВУИ необходимо наличие данных лабораторного исследования в сочетании с клинической картиной инфекционного заболевания. Под ВУИ подразумевают не только процесс распространения инфекционных агентов в организме плода, но и вызванные ими морфофункциональные нарушения различных органов и систем, характерные для инфекционной болезни (сепсис, пневмония, менингит, гепатит и т. д.), возникшей анте- или интранатально, и выявляемой пренатально или после рождения [8, 9].

Инфекционно-воспалительные заболевания во время беременности имеют общие черты:

— инфицирование плода и новорожденного может быть вызвано как острой инфекцией матери, так и активацией хронической, персистирующей инфекции во время беременности;

— большая часть заболеваний беременных, приводящих к внутриматочной инфекции, протекает в латентной или субклинической форме;

— активация персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомеостаза в организме беременной (стресс, ОРВИ, переохлаждение и др.) [3, 4].

Возможный спектр возбудителей ВУИ весьма разнообразен и широк. Это бактерии (грамположительные и грамотрицательные; аэробные и анаэробные), грибы, простейшие, внутриклеточные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии), вирусы. Чаще всего наблюдается сочетание возбудителей — бактериально-вирусная смешанная инфекция [8—11].

Зачастую ВУИ ассоциируются с наличием инфекций TORCH — синдром комплекса. Данный термин образован первыми буквами латинских названий наиболее часто верифицируемых врожденных инфекций: T — токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R — краснуха (Rubella), С — цитомегалия (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Оther). К последним относят сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекцию, микоплазмоз и др. [9, 12].

Принимая во внимание, что источником инфекции для плода всегда является его мать, особое значение приобретают следующие факторы риска ВУИ:

— хронические очаги инфекции в организме матери (в том числе наличие воспалительных заболеваний органов малого таза, урогенитальные инфекции);

— первичное инфицирование во время беременности, активация инфекционного процесса;

— патологическое снижение общего и местного иммунитета;

— наличие экстрагенитальной патологии (анемия, тромбофилии, аутоиммунные заболевания);

— повышение проницаемости плацентарного барьера во II и III триместрах беременности при невынашивании беременности и плацентарной недостаточности;

— отягощенный акушерско-гинекологический диагноз;

— неблагоприятные социально-бытовые факторы [3, 9, 12].

Патогенетические механизмы возникновения, развития и воздействия ВУИ разнообразны и зависят от многих факторов:

— срока беременности, при котором происходит инфицирование (чем раньше, тем прогноз будет более неблагоприятным);

— вида возбудителя, его вирулентности, массивности обсеменения;

— первичности или вторичности инфекционного процесса у беременной;

— путей проникновения инфекции к плоду (восходящий, нисходящий, гематогенный);

— степени распространенности и интенсивности воспалительного процесса;

— состояния организма матери, его иммунологической толерантности.

Влияние инфекции на эмбрион и плод заключается в воздействии комплекса следующих факторов:

— патологическое воздействие микроорганизмов и их токсинов (инфекционное заболевание, гипоксия плода, задержка развития плода);

— нарушение процесса имплантации и плацентации (низкая плацентация, предлежание плаценты);

— снижение метаболических процессов и иммунной защиты плода [3, 9, 12].

Таким образом, реализуется ли внутриутробное инфицирование в ВУИ или нет, зависит от ряда факторов, которые мы представили выше.

Учитывая неспецифичность клинических проявлений ВУИ во время беременности, диагностика данной патологии в большинстве случаев затруднена и возможна лишь в результате сочетания клинических и лабораторно-диагностических методов обследования.

I. Клинический метод исследования позволяет выявить различные осложнения гестационного периода, такие как невынашивание беременности и синдром задержки роста плода (СЗРП). Кроме этого, немаловажное значение имеет наличие проявлений инфекции у матери (отит, гайморит, пиелонефрит, цистит и т. д.).

II. Методы, позволяющие оценить состояние фетоплацентарной системы:

— эхография (плацентометрия, поведенческая активность плода, его тонус, количество околоплодных вод, степень зрелости плаценты);

— допплерография (маточно-плацентарный кровоток — МПК, фетоплацетарный кровоток — ФПК);

III. Микробиологические и серологические исследования:

— микроскопия влагалищных мазков (повышенное содержание лейкоцитов, кокковая флора, признаки дисбиоза, грибковая флора);

— бактериальный посев (наличие анаэробных и аэробных бактерий, грибковой флоры);

— ПЦР-диагностика (геномы вируса простого герпеса типов 1, 2, цитомегаловирусы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии);

— иммуноферментный анализ (ИФА): обнаружение в сыворотке специфических антител к возбудителям (IgM, IgG, IgA) в диагностически значимых титрах.

IV. Исследование хориона (биопсия хориона): бактериологический метод, ПЦР-диагностика.

V. Исследование околоплодных вод (амниоцентез): бактериологический метод, ПЦР-диагностика.

VI. Исследование пуповинной крови плода (кордоцентез): бактериологический метод, ПЦР-диагностика и специфический иммунный ответ (IgM) плода.

VII. Морфологическое исследование плаценты, данные аутопсии.

Предположительный диагноз внутриутробного инфицирования и ВУИ помогают поставить косвенные методы:

— наличие у матери клиники инфекционного заболевания;

— наличие специфического иммунного ответа;

— результаты ультразвукового исследования (УЗИ), допплерометрии, КТГ.

К прямым методам диагностики внутриутробного инфицирования и ВУИ относятся: выявление возбудителя в материале, полученном при биопсии хориона, амниоцентезе (ПЦР, бактериологический метод), кордоцентезе (ПЦР, бактериологический метод и определение уровня специфических антител IgM).

Характер течения беременности при внутриутробной инфекции зависит от срока воздействия возбудителя.

На ранних этапах зародыша (1—3 нед беременности) из-за отсутствия механизмов взаимодействия инфекционного агента и плодного яйца реализации воспалительной реакции чаще всего не происходит. Контакт с инфекцией может закончиться альтернативным процессом и гибелью плодного яйца. Повреждения эмбриона инфекцией на 4—12-й неделе беременности связаны с вирусной инфекцией, проникновением микроорганизмов через хорион. Плод еще не имеет защитных механизмов. Нарушение закладки органов и систем вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект [2, 14].

В I триместре беременности специфических клинических признаков наличия ВУИ нет, косвенно о ней свидетельствуют некоторые эхографические признаки:

— повышенный локальный тонус матки;

— изменение формы плодного яйца (деформация);

— прогрессирование истмико-цервикальной недостаточности (функционального характера);

— увеличение или персистенция желточного мешка;

— несоответствие размеров эмбриона размерам полости плодного яйца (увеличение, уменьшение);

— отсутствие редукции хорионической полости.

Инфекционные фетопатии возникают с 16-й недели гестации, когда происходит генерализация инфекции у плода. Могут возникать такие пороки развития, как фиброэластоз эндокарда, поликистоз легких, микро- и гидроцефалия (ранние фетопатии) [1, 2, 13, 14].

В III триместре плод реагирует на внедрение возбудителя локальной реакцией. Могут возникнуть энцефалит, гепатит, пневмония, интерстициальный нефрит. Влияние вирусов чаще всего проявляется признаками незрелости, дисэмбриогенетическими стигмами, затяжным адаптационным периодом, значительной потерей массы тела в раннем постнатальном периоде. Данные эхографии во II и III триместрах беременности, указывающие на развитие инфекции у плода:

— многоводие или маловодие;

— неиммунная водянка плода;

— увеличение или уменьшение толщины плаценты, наличие патологических включений;

— контрастирование базальной мембраны;

— наличие взвеси в околоплодных водах;

— кальцификаты в печени и селезенке и головном мозге плода;

— поликистоз легких, почек плода;

— эхогенные фиброзные включения на папиллярных мышцах и створках клапанов сердца плода;

— расширение петель кишечника плода (гипоксия, энтерит) [1, 2, 13, 14].

После верификации диагноза ВУИ лечебные мероприятии проводят с помощью этиотропной, антимикробной терапии: препараты пенициллинового ряда и макролиды. Целесообразность назначения антимикробных препаратов не вызывает сомнения, если ВУИ обусловлена наличием патогенных возбудителей (бледная спирохета, токсоплазма, хламидии, гонококк и т. д.) [13, 15].

В настоящее время одним из наиболее дискутабельных вопросов в акушерстве является выяснение истинной этиологической роли генитальных микоплазм (Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalis, Ureaplasma urealyticum) в развитии патологии матери и плода. Инфицирование плода генитальными микоплазмами происходит преимущественно интранатально: в 18—55% случаев — у доношенных новорожденных и в 29—55% — у недоношенных [10, 16, 17].

Актуальность проблемы урогенитального микоплазмоза обусловлена не только значительным распространением этой инфекции в популяции, но и неоднозначностью ее оценки как эпидемиологами, так и клиницистами [16].

По данным разных исследователей [3, 10, 18, 19], микоплазмы являются возможной причиной развития конъюнктивитов, врожденных пневмоний, респираторного дистресс-синдрома, хронических заболеваний легких, менингита и неонатального сепсиса. Вопрос о терапии микоплазменной инфекции до настоящего времени остается открытым. В схемах терапии предусматриваются 7—10-дневные курсы макролидов.

Во время беременности противовирусная терапия при генитальном герпесе, цитомегаловирусной инфекции, ветряной оспе проводится с помощью этиотропных препаратов (ацикловир), начиная со II триместра гестационного периода. Целью лечения является профилактика рецидивирования и антенатального инфицирования [13, 20—22].

Трихомонадная инфекция относится к группе негонококковых воспалительных заболеваний мочеполовых органов. Лечение трихомониаза во время беременности осуществляется с помощью метронидазолсодержащих препаратов, начиная со II триместра гестационного периода [15].

Показания для прерывания беременности при различных инфекциях (абсолютные показания для прерывания беременности):

— краснуха до 16 нед беременности;

— развитие тяжелых форм хронического активного гепатита или цирроза печени при гепатитах В и С;

— развитие тяжелых отечных форм гемолитической болезни плода при парвовирусной инфекции (И 19);

— развитие тяжелых форм пневмонии, вызванной вирусом ветряной оспы, опоясывающего лишая.

Относительные показания для прерывания беременности при вирусных инфекциях:

— первичный генитальный герпес или цитомегаловирусная инфекция на ранних сроках беременности;

— первичный токсоплазмоз в ранние сроки беременности;

— ветряная оспа в первые 20 нед беременности [3, 13].

Появление новых методов диагностики, разработка и внедрение новых лекарственных средств не изменяют ситуации с ВУИ, оставляя эту проблему по-прежнему актуальной в акушерстве. Все это обусловливает неуклонный рост инфекции в человеческой популяции, высокий процент рецидивов инфекции даже у пациентов, получавших курс антибиотикотерапии в соответствии с действующими инструкциями и схемами лечения. Проблема осложняется тем, что в настоящее время отсутствует единая концепция механизма рецидивирования, недостаточно изучена роль микст-инфекции в возникновении, течении и персистировании инфекции, не учитываются особенности гормонального и иммунного статуса больного, не сформированы диагностические критерии контроля излеченности патологического процесса. Это все вместе взятое является стимулом для продолжения исследований, направленных на решение данных проблем. Несмотря на то что роль вирусных и бактериальных инфекций в этиологии и патогенезе многих патологических процессов не вызывает сомнений, вопрос о значении инфекций в качестве моновозбудителя на сегодняшний день окончательно не решен. Актуальным, по-прежнему, остается вопрос разработки алгоритма лабораторной диагностики заболеваний.

Только совершенствование диагностических подходов, разработка оптимальных алгоритмов и методов обследования и предупреждение распространения резистентных штаммов путем адекватного отношения к каждому пациенту индивидуально (обязательное проведение посевов на определение чувствительности к антибиотикам до назначения терапии) может изменить данную ситуацию.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15−15−00109).

Рассмотрена проблема внутриутробного инфицирования и внутриутробной инфекции (ВУИ) плода, факторы риска внутриутробных инфекций, патогенетические механизмы возникновения, развития и воздействия ВУИ, подходы к диагностике и лечению.

The issue of fetal intrauterine infecting and intrauterine infection (IUI) was considered, as well as the risk factors of intrauterine infections, pathogenic mechanisms of their occurrence, development and effect of IUI, and approaches to the diagnostics and treatment.

Проблема внутриутробной инфекции особо актуальна в современных условиях в связи с распространенностью и тяжестью воспалительных процессов. Проблема внутриутробного инфицирования и внутриутробной инфекции (ВУИ) плода является одной из ведущих в акушерской практике и в перинатологии в связи с высоким уровнем инфицирования беременных, рожениц и родильниц, опасностью нарушения развития плода и рождения больного ребенка. Наличие инфекции у матери является фактором риска ВУИ плода, но не всегда означает его заболевание [1, 5–7, 13].

Внутриутробная инфекция — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются сходными эпидемиологическими параметрами и нередко имеют однотипные клинические проявления. Заболевания развиваются в результате внутриутробного (анте- и/или интранатального) инфицирования плода. При этом в подавляющем большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. Истинная частота врожденных инфекций до настоящего времени не установлена, но, по данным ряда авторов, распространенность данной патологии в человеческой популяции может достигать 10%. В структуре перинатальной смертности ВУИ составляет более 30% [1, 5–7].

Кроме этого, ВУИ относятся к тяжелым заболеваниям и во многом определяют уровень младенческой смертности.

Согласно данным многих авторов, причиной внезапной смерти грудных детей является инфекционное заболевание, протекающее без ясной симптоматики. В числе причин или фоновых состояний скоропостижной смерти могут быть ВУИ [2].

Под внутриутробным инфицированием понимают процесс внутриутробного проникновения микроорганизмов к плоду, при котором отсутствуют признаки инфекционной болезни плода. Как правило, инфекционный процесс затрагивает плаценту, в которой развивается плацентит, хориоамнионит и т. д. Диагноз внутриутробного инфицирования у новорожденного устанавливается на основании выделения возбудителя из клеток крови, ликвора и других источников, выявления IgM и низкоавидных IgG в пуповинной крови, а также при морфологическом исследовании плаценты [1, 5–7].

Внутриутробное инфицирование не означает неизбежного развития инфекционного заболевания. Для выявления ВУИ необходимо наличие данных лабораторного исследования в сочетании с клинической картиной инфекционного заболевания. Под ВУИ подразумевают не только процесс распространения инфекционных агентов в организме плода, но и вызванные ими морфофункциональные нарушения различных органов и систем, характерные для инфекционной болезни (сепсис, пневмония, менингит, гепатит и т. д.), возникшей анте- или интранатально и выявляемой пренатально или после рождения [10, 11].

Инфекционно-воспалительные заболевания во время беременности имеют особенности: инфицирование плода и новорожденного может быть вызвано как острой инфекцией матери, так и активацией хронической, персистирующей инфекции во время беременности; большая часть заболеваний беременных, приводящих к внутриматочной инфекции, протекает в латентной или субклинической форме; активация персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомеостаза в организме беременной (стресс, острые респираторные вирусные инфекции, переохлаждение и др.) [1, 2].

Возможный спектр возбудителей внутриутробной инфекции весьма разнообразен и широк. Это бактерии (грамположительные и грамотрицательные; аэробные и анаэробные), грибы, простейшие, внутриклеточные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии), вирусы. Чаще всего наблюдается сочетание возбудителей — бактериально-вирусная смешанная инфекция [3, 4, 10, 11].

Зачастую ВУИ ассоциируются с наличием инфекций TORCH — то есть синдромом комплекса. Данный термин образован первыми буквами латинских названий наиболее часто верифицируемых врожденных инфекций: T — токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R — краснуха (Rubella), С — цитомегалия (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Оther). К последним относят сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекцию, микоплазмоз и др. [9, 11].

Принимая во внимание, что источником инфекции для плода всегда является его мать, особое значение приобретают следующие факторы риска внутриутробных инфекций:

хронические очаги инфекции в организме матери (в том числе наличие воспалительных заболеваний органов малого таза, урогенитальные инфекции);
первичное инфицирование во время беременности, активация инфекционного процесса;
патологическое снижение общего и местного иммунитета;
наличие экстрагенитальной патологии (анемия, тромбофилии, аутоиммунные заболевания);
повышение проницаемости плацентарного барьера во II и III триместрах беременности при невынашивании беременности и плацентарной недостаточности;
отягощенный акушерско-гинекологический диагноз;
неблагоприятные социально-бытовые факторы [1, 9, 11].

срока беременности, при котором происходит инфицирование (чем раньше, тем прогноз будет более неблагоприятным);
вида возбудителя, его вирулентности, массивности обсеменения;
первичности или вторичности инфекционного процесса у беременной;
путей проникновения инфекции к плоду (восходящий, нисходящий, гематогенный);
степени распространенности и интенсивности воспалительного процесса;
состояния организма матери, его иммунологической толерантности.

Влияние инфекции на эмбрион и плод заключается в воздействии комплекса следующих факторов:

патологическое воздействие микроорганизмов и их токсинов (инфекционное заболевание, гипоксия плода, задержка развития плода);
нарушение процесса имплантации и плацентации (низкая плацентация, предлежание плаценты);
снижение метаболических процессов и иммунологической защиты плода [1, 9, 11].

Клинический метод исследования позволяет выявить различные осложнения гестационного периода, такие как невынашивание беременности и синдром задержки роста плода (СЗРП). Кроме этого, немаловажное значение имеет наличие проявлений инфекции у матери (отит, гайморит, пиелонефрит, цистит и т. д.).

Методы, позволяющие оценить состояние фетоплацентарной системы:

эхография (плацентометрия, поведенческая активность плода, его тонус, количество околоплодных вод, степень зрелости плаценты);
допплерография (МПК, ФПК);
кардиотокография (КТГ).

Микробиологические и серологические исследования:

микроскопия влагалищных мазков (повышенное содержание лейкоцитов, кокковая флора, признаки дисбиоза, грибковая флора);
бактериальный посев (наличие анаэробных и аэробных бактерий, грибковой флоры);
ПЦР-диагностика (геномы ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии);
иммуноферментный анализ (ИФА): обнаружение в сыворотке специфических антител к возбудителям (IgM, IgG, IgA) в диагностически значимых титрах.

Исследование хориона (биопсия хориона): бактериологический метод, ПЦР-диагностика.

Исследование околоплодных вод (амниоцентез): бактериологический метод, ПЦР-диагностика.

Исследование пуповинной крови плода (кордоцентез): бактериологический метод, ПЦР-диагностика и специфический иммунный ответ (IgM) плода.

Морфологическое исследование плаценты, данные аутопсии.

Предположительный диагноз внутриутробного инфицирования и ВУИ помогают поставить косвенные методы:

наличие у матери клиники инфекционного заболевания;
наличие специфического иммунного ответа;
результаты УЗИ, допплерометрии, КТГ.

Характер течения беременности при внутриутробной инфекции зависит от срока воздействия возбудителя.

На ранних этапах зародыша (1–3 недели беременности) из-за отсутствия механизмов взаимодействия инфекционного агента и плодного яйца реализации воспалительной реакции чаще всего не происходит. Контакт с инфекцией может закончиться альтернативным процессом и гибелью плодного яйца. Повреждение эмбриона инфекцией на 4–12 неделях беременности связано с вирусной инфекцией, проникновением микроорганизмов через хорион. Плод еще не имеет защитных механизмов. Нарушение закладки органов и систем вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект [13, 15].

повышенный локальный тонус матки;
отслойка хориона;
изменение формы плодного яйца (деформация);
прогрессирование истмико-цервикальной недостаточности (функционального характера);
гипоплазия хориона;
увеличение или персистенция желточного мешка;
несоответствие размеров эмбриона размерам полости плодного яйца (увеличение, уменьшение);
отсутствие редукции хорионической полости.

Инфекционные фетопатии возникают с 16-й недели, когда происходит генерализация инфекции у плода. Могут возникать такие пороки развития, как фиброэластоз эндокарда, поликистоз легких, микро- и гидроцефалия (ранние фетопатии) [12–15].

СЗРП;
гипоксия плода;
фетоплацентарная недостаточность;
многоводие или маловодие;
неиммунная водянка плода;
увеличение или уменьшение толщины плаценты, наличие патологических включений;
контрастирование базальной мембраны;
наличие взвеси в околоплодных водах;
кальцификаты в печени и селезенке и головном мозге плода;
поликистоз легких, почек плода;
эхогенные фиброзные включения на папиллярных мышцах и створках клапанов сердца плода;
расширение петель кишечника плода (гипоксия, энтерит) [12–15].

После верификации диагноза ВУИ лечебные мероприятии проводят с помощью этиотропной, антимикробной терапии: препараты пенициллинового ряда и макролиды. Целесообразность назначения антимикробных препаратов не вызывает сомнения, если ВУИ обусловлено наличием патогенных возбудителей (бледная спирохета, токсоплазма, хламидии, гонококк и т. д.) [8, 14].

В настоящее время одним из наиболее дискутабельных вопросов в акушерстве является выяснение истинной этиологической роли генитальных микоплазм (Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalis, Ureaplasma urealyticum) в развитии патологии матери и плода. Инфицирование плода генитальными микоплазмами происходит преимущественно интранатально: в 18–55% — у доношенных новорожденных и в 29–55% — у недоношенных [3, 16, 20].

По данным различных исследователей, микоплазмы являются возможной причиной развития конъюнктивитов, врожденных пневмоний, респираторного дистресс-синдрома, хронических заболеваний легких, менингита и неонатального сепсиса. Вопрос о терапии микоплазменной инфекции до настоящего времени остается открытым. В схемах терапии предусматривается 7–10-дневные курсы макролидов [1, 3, 21, 22].

Во время беременности противовирусная терапия при генитальном герпесе, цитомегаловирусной инфекции, вирусе ветряной оспы проводится с помощью этиотропных препаратов (ацикловир) начиная со II триместра гестационного периода. Целью лечения является профилактика рецидивирования и антенатального инфицирования [14, 17, 19].

Трихомонадная инфекция относится к группе негонококковых воспалительных заболеваний мочеполовых органов. Лечение трихомониаза во время беременности осуществляется с помощью метронидазол-содержащих препаратов начиная со II триместра гестационного периода [8].

Появление новых методов диагностики, разработка и внедрение новых лекарственных средств не изменяют ситуацию с внутриутробными инфекциями, оставляя это по-прежнему актуальной проблемой в акушерстве. Все это обуславливает неуклонный рост инфекции в человеческой популяции, высокий процент рецидивов инфекции даже у пациентов, получавших курс антибиотикотерапии в соответствии с действующими инструкциями и схемами лечения. Проблема осложняется тем, что в настоящее время отсутствует единая концепция механизма рецидивирования, недостаточно изучена роль микст-инфекции в возникновении, течении и персистировании инфекции, не учитываются особенности гормонального и иммунного статуса больного, не сформированы диагностические критерии контроля излеченности патологического процесса. Это все вместе взятое является стимулом для продолжения исследований, направленных на решение данных проблем. Несмотря на то что роль вирусных и бактериальных инфекций в этиологии и патогенезе многих патологических процессов не вызывает сомнений, вопрос о значении инфекций в качестве моновозбудителя на сегодняшний день окончательно не решен. Актуальным по-прежнему остается вопрос разработки алгоритма лабораторной диагностики заболеваний.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 15-15-00109).

Литература

В. Н. Кузьмин 1 , доктор медицинских наук, профессор
К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук
Э. И. Харченко, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Внутриутробные инфекции – группа заболеваний плода и новорожденного, развивающихся вследствие заражения в дородовом периоде или в родах. Внутриутробные инфекции могут приводить к гибели плода, самопроизвольному аборту, задержке внутриутробного развития, преждевременным родам, формированию врожденных пороков, поражению внутренних органов и ЦНС. Методы диагностики внутриутробных инфекций включают микроскопические, культуральные, иммуноферментные, молекулярно-биологические исследования. Лечение внутриутробных инфекций проводится с использованием иммуноглобулинов, иммуномодуляторов, противовирусных, антибактериальных препаратов.

Общие сведения

Внутриутробные инфекции – патологические процессы и заболевания, обусловленные антенатальным и интранатальным инфицированием плода. Истинная распространенность внутриутробных инфекций не установлена, однако, согласно обобщенным данным, с врожденными инфекциями рождается не менее 10% новорожденных. Актуальность проблемы внутриутробных инфекций в педиатрии обусловлена высокими репродуктивными потерями, ранней неонатальной заболеваемостью, приводящей к инвалидизации и постнатальной гибели детей. Вопросы профилактики внутриутробных инфекций лежат в плоскости рассмотрения акушерства и гинекологии, неонатологии, педиатрии.

Причины внутриутробных инфекций

Внутриутробные инфекции развиваются в результате инфицирования плода в дородовом периоде или непосредственно во время родов. Обычно источником внутриутробной инфекции для ребенка выступает мать, т. е. имеет место вертикальный механизм передачи, который в антенатальном периоде реализуется трансплацентарным или восходящим (через инфицированные околоплодные воды) путями, а в интранатальном - аспирационным или контактным путями.

Реже происходит ятрогенное инфицирование плода в период беременности при проведении женщине инвазивной пренатальной диагностики (амниоцентеза, кордоцентеза, биопсии ворсин хориона), введении плоду препаратов крови через сосуды пуповины (плазмы, эритроцитарной массы, иммуноглобулинов) и т. д.

В антенатальном периоде инфицирование плода обычно связано с вирусными агентами (вирусами краснухи, герпеса, цитомегалии, гепатита В и С, Коксаки, ВИЧ) и внутриклеточными возбудителями (токсоплазмоза, микоплазмоза).

В интранатальном периоде чаще происходит микробная контаминация, характер и степень которой зависит от микробного пейзажа родовых путей матери. Среди бактериальных агентов наиболее распространены энтеробактерии, стрептококки группы В, гонококки, синегнойная палочки, протей, клебсиелла и др. Плацентарный барьер непроницаем для большинства бактерий и простейших, однако при повреждении плаценты и развитии фетоплацентарной недостаточности, может произойти антенатальное микробное инфицирование (например, возбудителем сифилиса). Кроме этого, не исключается и интранатальное вирусное заражение.

Факторами возникновения внутриутробных инфекций служат отягощенный акушерско-гинекологический анамнез матери (неспецифические кольпиты, эндоцервициты, ЗППП, сальпингофориты), неблагополучное течение беременности (угроза прерывания, гестозы, преждевременная отслойка плаценты) и инфекционная заболеваемость беременной. Риск развития манифестной формы внутриутробной инфекции существенно выше у недоношенных детей и в том случае, когда женщина инфицируется первично во время беременности.

Известно, что тяжесть проявлений инфекционного процесса у беременной и у плода может не совпадать. Бессимптомное или малосимптомное течение инфекции и у матери может вызвать тяжелые поражения плода, вплоть до его гибели. Это связано с повышенным тропизмом вирусных и микробных возбудителей к эмбриональным тканям, преимущественно ЦНС, сердца, органа зрения.

Классификация

Этиологическая структура внутриутробных инфекций предполагает их деление на:

вирусные (вирусный гепатит, герпес, краснуха, ОРВИ, цитомегалия, эпидемический паротит, энтеровирусная инфекция)
бактериальные (туберкулез, сифилис, листериоз, сепсис)
паразитарные и грибковые (микоплазмоз, токсоплазмоз, хламидиоз, кандидоз и др.)

Для обозначения группы наиболее распространенных внутриутробных инфекций используется аббревиатура TORCH-синдром, объединяющий токсоплазмоз (toxoplasmosis), краснуху (rubella), цитомегалию (cytomegalovirus), герпес (herpes simplex). Буквой О (other) обозначаются другие инфекции, в числе которых - вирусные гепатиты, ВИЧ-инфекция, ветряная оспа, листериоз, микоплазмоз, сифилис, хламидиоз и др.).

Симптомы внутриутробных инфекций

Наличие внутриутробной инфекции у новорожденного может быть заподозрено уже во время родов. В пользу внутриутробного инфицирования может свидетельствовать излитие мутных околоплодных вод, загрязненных меконием и имеющих неприятный запах, состояние плаценты (полнокровие, микротробозы, микронекрозы). Дети с внутриутробной инфекцией часто рождаются в состоянии асфиксии, с пренатальной гипотрофией, увеличенной печенью, пороками развития или стигмами дисэмбриогенеза, микроцефалией, гидроцефалией. С первых дней жизни у них отмечается желтуха, элементы пиодермии, розеолезных или везикулезных высыпаний на коже, лихорадка, судорожный синдром, респиратрные и кардиоваскулярные расстройства.

Ранний неонатальный период при внутриутробных инфекциях нередко отягощается интерстициальной пневмонией, омфалитом, миокардитом или кардитом, анемией, кератоконъюнктивитом, хориоретинитом, геморрагическим синдромом и др. При инструментальном обследовании у новорожденных могут обнаруживаться врожденная катаракта, глаукома, врожденные пороки сердца, кисты и кальцификаты мозга.

В перинатальном периоде у ребенка отмечаются частые и обильные срыгивания, мышечная гипотония, синдром угнетения ЦНС, серый цвет кожных покровов. В поздние сроки при длительном инкубационном периоде внутриутробной инфекции возможно развитие поздних менингитов, энцефалитов, остеомиелита.

Рассмотрим проявления основных внутриутробных инфекций, составляющих TORCH-синдром.

Врождённый токсоплазмоз

Внутриутробное инфицирование одноклеточным протозойным паразитом Toxoplasma Gondii приводит к тяжелым поражениям плода – задержке развития, врожденным порокам развития мозга, глаз, сердца, скелета.

После рождения в остром периоде внутриутробная инфекция проявляется лихорадкой, желтухой, отечным синдромом, экзантемой, геморрагиями, диареей, судорогами, гепатоспленомегалией, миокардитом, нефритом, пневмонией. При подостром течении доминирую признаки менингита или энцефалита. При хронической персистенции развивается гидроцефалия с микроцефалией, иридоциклит, косоглазие, атрофия зрительных нервов. Иногда встречаются моносимптомные и латентные формы внутриутробной инфекции.

К числу поздних осложнений врожденного токсоплазмоза относятся олигофрения, эпилепсия, слепота.

Врождённая краснуха

Внутриутробная инфекция возникает из-за заболевания краснухой при беременности. Вероятность и последствия инфицирования плода зависят от гестационного срока: в первые 8 недель риск достигает 80%; последствиями внутриутробной инфекции могут служить самопроизвольное прерывание беременности, эмбрио- и фетопатии. Во II триместре риск внутриутробного инфицирования составляет 10-20%, в III – 3-8%.

Дети с внутриутробной инфекцией обычно рождаются недоношенными или с низкой массой тела. Для периода новорожденности характерна геморрагическая сыпь, длительная желтуха.

Классические проявления врожденной краснухи представлены триадой Грега: поражением глаз (микрофтальмией, катарактой, глаукомой, хориоретинитом), ВПС (открытым артериальным протоком, ДМПП, ДМЖП, стенозом легочной артерии), поражением слухового нерва (сенсоневральной глухотой). В случае развития внутриутробной инфекции во второй половине беременности у ребенка обычно имеется ретинопатия и глухота.

Кроме основных проявлений врожденной краснухи, у ребенка могут выявляться и другие аномалии: микроцефалия, гидроцефалия, расщелины нёба, гепатит, гепатоспленомегалия, пороки развития мочеполовой системы и скелета. В дальнейшем внутриутробная инфекция напоминает о себе отставанием ребенка в физическом развитии, ЗПР или умственной отсталостью.

Врождённая цитомегалия

Внутриутробное заражение цитомегаловирусной инфекцией может приводить к локальному или генерализованному поражению многих органов, иммунодефициту, гнойно-септическим осложнениям. Врожденные дефекты развития обычно включают микроцефалию, микрогирию, микрофтальмию, ретинопатию, катаракту, ВПС и др. Неонатальный период врожденной цитомегалии осложняется желтухой, геморрагическим синдромом, двусторонней пневмонией, интерстициальным нефритом, анемией.

К отдаленным последствиям внутриутробной инфекции относятся слепота, нейросенсорная глухота, энцефалопатия, цирроз печени, пневмосклероз.

Врождённая герпетическая инфекция

Внутриутробная герпес-инфекция может протекать в генерализованной (50%), неврологической (20%), слизисто-кожной форме (20%).

Генерализованная внутриутробная врожденная герпетическая инфекция протекает с выраженным токсикозом, респираторным дистресс-синдромом, гепатомегалией, желтухой, пневмонией, тромбоцитопенией, геморрагическим синдромом. Неврологическая форма врожденного герпеса клинически проявляется энцефалитом и менингоэнцефалитом. Внутриутробная герпес-инфекция с развитием кожного синдрома сопровождается появлением везикулярной сыпи на кожных покровах и слизистых оболочках, в т. ч. внутренних органов. При наслоении бактериальной инфекции развивается сепсис новорожденных.

Внутриутробная герпес-инфекция у ребенка может приводить к формированию пороков развития - микроцефалии, ретинопатии, гипоплазии конечностей (кортикальной карликовости). В числе поздних осложнений врожденного герпеса - энцефалопатия, глухота, слепота, задержка психомоторного развития.

Диагностика

В настоящее время актуальной задачей является пренатальная диагностика внутриутробных инфекций. С этой целью на ранних сроках беременности проводится микроскопия мазка, бактериологический посев из влагалища на флору, ПЦР-исследование соскоба, обследование на TORCH-комплекс. Беременным из группы высокого риска по развитию внутриутробной инфекции показана инвазивная пренатальная диагностика (аспирация ворсин хориона, амниоцентез с исследованием амниотической жидкости, кордоцентез с исследованием пуповинной крови).

Возможно выявление эхографических маркеров внутриутробных инфекций с помощью акушерского УЗИ. К косвенным эхографическим признакам внутриутробного инфицирования относятся маловодие или многоводие; наличие гиперэхогенной взвеси в околоплодных водах или амниотических тяжей; гипоплазия ворсин хориона, плацентит; преждевременное старение плаценты; отечный синдром плода (асцит, перикардит, плеврит), гепатоспленомегалия, кальцификаты и пороки развития внутренних органов и др. В процессе допплерографического исследования кровотока выявляются нарушения плодово-плацентарного кровотока. Кардиотокография обнаруживает признаки гипоксии плода.

После рождения ребенка с целью достоверной верификации этиологии внутриутробной инфекции используются микробиологические (вирусологические, бактериологические), молекулярно-биологические (ДНК-гибридизация, ПЦР), серологические (ИФА) методики обследования. Важное диагностическое значение имеет гистологическое исследование плаценты.

По показаниям новорожденные с внутриутробными инфекциями в первые сутки жизни должны быть осмотрены детским неврологом, детским кардиологом, детским офтальмологом и др. специалистами. Целесообразно провести ЭхоКГ, нейросонографию, офтальмоскопию, исследование слуха методом вызванной отоакустической эмиссии.

Лечение внутриутробных инфекций

Общие принципы лечения внутриутробных инфекций предполагают проведение иммунотерапии, противовирусной, антибактериальной и посиндромной терапии.

Иммунотерапия включает применение поливалентных и специфических иммуноглобулинов, иммуномодуляторов (интерферонов). Противовирусная терапия направленного действия осуществляется, главным образом, ацикловиром. Для противомикробной терапии бактериальных внутриутробных инфекций используются антибиотики широкого спектра действия (цефалоспорины, аминогликозиды, карбапенемы), при микоплазменной и хламидийной инфекциях – макролиды.

Посиндромная терапия внутриутробных инфекций направлена на купирование отдельных проявлений перинатального поражения ЦНС, геморрагического синдрома, гепатита, миокардита, пневмонии и т. д.

Прогноз и профилактика

При генерализованных формах внутриутробных инфекций летальность в неонатальном периоде достигает 80%. При локальных формах возникают серьезные поражения внутренних органов (кардиомиопатии, ХОБЛ, интерстициальный нефрит, хронический гепатит, цирроз и т. д.). Практически во всех случаях внутриутробные инфекции приводят к поражению ЦНС.

Профилактика внутриутробных инфекций заключается в проведении предгравидарной подготовки, лечении ЗППП до наступления беременности, исключении контактов беременной с инфекционными больными, коррекции программы ведения беременности у женщин групп риска. Женщины, ранее не болевшие краснухой и не получавшие прививки против краснухи, должны быть вакцинированы не позднее, чем за 3 месяца до предполагаемой беременности. В ряде случаев внутриутробные инфекции могут являться основанием для искусственного прерывания беременности.

Кафедра акушерства и гинекологии

НИЛ иммунохимии Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей

Диагностика и прогнозирование внутриутробной инфекции

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(1): 40‑44

Кафедра акушерства и гинекологии

Представлен обзор данных литературы о современных методах пренатальной диагностики внутриутробного инфицирования и возможностях прогнозирования рождения детей с внутриутробной инфекцией. Авторы информируют об отсутствии конфликта интересов.

Кафедра акушерства и гинекологии

НИЛ иммунохимии Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей

Приоритетность ранней диагностики внутриутробного инфицирования (ВУИ), адекватная оценка риска развития внутриутробной инфекции плода и новорожденного в акушерской практике не вызывают сомнений, поскольку позволяют выбрать адекватную программу ведения и лечения беременной, во многом определяют для плода исход заболевания, позволяют прогнозировать состояние здоровья и жизни новорожденного. Однако в настоящее время не существует абсолютно достоверных методов диагностики ВУИ [1, 2]. Традиционно существующее мнение относительно высокого риска развития ВУИ плода у женщин с ее клиническими проявлениями на практике не всегда подтверждается. С одной стороны, перенесенная во время беременности манифестная инфекция у матери не всегда заканчивается рождением ребенка с клиническими признаками инфекционного процесса, с другой, — бессимптомная инфекция у матери может вызвать достаточно частое инфицирование плода. Так, например, инфицированность детей при хламидийной инфекции матери составляет до 63,3% [3]. Скрытая персистирующая хламидийная инфекция может вызвать тяжелое поражение и даже гибель плода. Но само по себе инфицирование плода не всегда завершается развитием инфекционного процесса у новорожденного [4]. Сложность диагностики ВУИ плода, безусловно, связана с отсутствием патогномоничных клинических симптомов заболевания у матери и специфических характерных черт клинических проявлений ВУИ со стороны плодного яйца.

Современная диагностика внутриутробного инфицирования базируется на комплексном использовании визуализирующих и лабораторных методов исследования [5, 6].

Ультразвуковое исследование является наиболее современным и распространенным методом такой диагностики, позволяющим не только проводить первичную уточняющую диагностику внутриутробного инфицирования, но и оценивать динамику процесса. Эхография плодного яйца позволяет проводить фетометрию, оценивать поведенческую активность плода, его тонус, количество околоплодных вод, зрелость плаценты. Наиболее информативными в оценке состояния плода являются допплерография и компьютерная кардиоинтервалография [7]. В целом подобная диагностика позволяет выявить признаки внутриутробного инфицирования (многоводие, маловодие, взвесь в околоплодных водах, патология плаценты) и инфекционных фетопатий, но не ВУИ.

Антенатальная диагностика ВУИ возможна путем применения прямых (кордоцентез, амниоцентез, биопсия хориона или плаценты) методов диагностики, с использованием культуральных методик и полимеразной цепной реакции — ПЦР-диагностики [2], однако они инвазивны, а потому имеют большое число противопоказаний и создают риск развития осложнений беременности [8].

Гораздо чаще применяют косвенные методы дородовой диагностики: выявление возбудителя, его нуклеиновых кислот и антигенов, специфических антител в клиническом материале у беременных женщин при помощи микроскопии нативных и окрашенных мазков слизистой оболочки влагалища, цервикального канала и уретры беременной; культуральных методов обнаружения возбудителя в биологических жидкостях и тканях (бактериальные посевы); определения ДНК и РНК возбудителя (с помощью ПЦР); иммуноферментного анализа (ИФА) и др. [2, 8, 9]. При этом устанавливается лишь факт инфицирования матери и плода, что не означает неизбежного развития инфекционного заболевания плода и новорожденного. Чувствительность и специфичность методов существенно зависят от типа выявляемого возбудителя, качества лабораторного оборудования и реактивов, поэтому результаты обследования, проведенного в разных клинических и исследовательских лабораториях, могут быть различными.

Методы диагностики, основанные на прямой микроскопии, считаются менее чувствительными и специфичными. Культуральный метод более специфичен [2, 5, 10], но занимает много времени и требует соответствующих условий работы с клеточными культурами. Применяется также метод прямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител. Чувствительность данного метода может достигать 96—98% при достаточной концентрации возбудителя в исследуемом материале, однако выявляются и ложноположительные результаты за счет неспецифической адсорбции красителя на обрывках ткани и лейкоцитах [5]. Для получения точных результатов материал должен быть правильно взят (соскоб) и своевременно доставлен в лабораторию.

Для идентификации определенных фрагментов ДНК или РНК клеток возбудителя используются два метода: метод молекулярной гибридизации и метод ПЦР — наиболее чувствительный, имеющий видовую специфичность, сравнимую с методом культуры клеток, и высокую чувствительность [2, 11]. Специфичность метода при соблюдении всех стандартов GMP достигает 100%, чувствительность — 98%, однако несоблюдение стандартов может существенно исказить результат анализа. Кроме того, при хронической инфекции, особенно при персистенции возбудителя, часто отмечаются ложноотрицательные результаты. Так, у больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия антихламидийные антитела в сыворотке обнаруживаются в 70% случаев, тогда как хламидии из цервикального канала выделяются только у 14% из них [12].

К непрямым методам относятся и так называемые серологические методы [5], из которых наиболее информативным является иммуноферментный метод определения специфических IgG и IgM (твердофазный ИФА). Чувствительность и специфичность серологических методов выявления инфекций у новорожденных детей существенно хуже, чем у детей старшего возраста и взрослых, что связано с особенностями иммунного ответа и наличием в их крови материнских антител. К тому же ИФА-метод выявляет не возбудитель как таковой, а ответ гуморального иммунитета на инфекцию и при слабой иммуногенности возбудителя (например, хламидии) титры выявляемых антител невелики [12]. Специфичность ИФА также может снижаться при перекрестных реакциях между белками возбудителей и клеточными белками человека. Для увеличения чувствительности и специфичности ИФА-диагностических тестов предлагается комплексное исследование нескольких показателей. Например, при выявлении антител к Ch. traсhomatis предлагается для повышения диагностической точности хламидийной инфекции, персистирующей в организме, определять IgG антитела к следующим белкам: MOMP (главному белку наружной мембраны Ch. trachomatis, составляющему 60% от всех белков наружной мембраны), pgp 3 (мебранно-ассоциированному, иммунозначимому белку, кодирующемуся общей плазмидой), HSP 60 (белку теплового шока, находящемуся на наружной мембране) [12].

Помимо бактериологических и иммунологических методов, в целях диагностики ВУИ возможно использование и ряда интегративных показателей крови, отражающих интенсивность развития системного воспалительного ответа при формировании инфекционного процесса в организме беременной. Метаболические проявления синдрома системного воспалительного ответа или реакции острой фазы во многом определены. К белкам острой фазы относятся С-реактивный белок (СРБ), гаптоглобин, церулоплазмин, плазминоген, a-1-антитрипсин, антитромбин III, фракция С3 комплемента, дефензины и др.; кроме того, есть негативные маркеры (альбумин, трансферрин и пр.), уровень которых в крови отрицательно коррелирует со степенью тяжести инфекционного воспаления различной локализации, в том числе в урогенитальном тракте [2, 13]. В частности, установлено, что при ВУИ в крови беременных женщин повышен уровень лактоферрина и снижено содержание трофобластического β1-гликопротеина (ТБГ), что имеет диагностическое значение в оценке функции фетоплацентарной системы [14]. Выявлено повышение уровня лактоферрина в крови у недоношенных новорожденных с ВУИ [15]. Многие авторы отмечают изменение сывороточных уровней СРБ, гаптоглобина, компонентов комплемента и дефензинов при ВУИ, а также содержания лактоферрина, гаптоглобина и дефензинов в вагинальных секретах матери и матриксных металлопротеиназ, компонентов комплемента и дефензинов, в амниотической жидкости [2]. Общее повышение концентрации IgМ в пуповинной крови более 200—300 мг/л свидетельствует об антигенной стимуляции плода или о реакции его иммунной системы на внутриутробное инфицирование [1].

Вместе с тем используемые в акушерстве лабораторные и инструментальные методы исследования или их сочетания оказываются недостаточно чувствительными и специфичными при диагностике ВУИ у женщин с латентным течением инфекционного процесса [2].

Перспективным для диагностики и прогнозирования развития ВУИ представляется определение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и др.), индуцирующих развитие лихорадочной реакции, освобождение гормонов адаптации, оказывающих цитотоксическое и протективное действие. Повышение содержания ИЛ-6 в слизи цервикального канала во II и III триместрах беременности у пациенток со смешанной вирусной инфекцией служит маркером латентно протекающей ВУИ у плода. В то же время снижение уровня ИЛ-6 в слизи и клетках цервикального канала менее 250 нг/мл, отсутствие в сыворотке исследуемой крови провоспалительных цитокинов являются диагностическим тестом, предоставляющим информацию об эффективности проводимой терапии [16]. Значимым при высоком риске реализации ВУИ на сроке 30—32 нед беременности является увеличение уровней ИЛ-lβ, ФНО-α, ИЛ-10 и снижение уровня интерферона (ИФН) при повышенном уровне ИЛ-18 [17]. По данным И.В. Бахаревой [18], в амниотической жидкости при бактериальной инфекции и риске развития ВУИ повышен уровень ИЛ-1β и ИФН-γ: содержание этих цитокинов почти в 2 раза выше при вирусной инфекции по сравнению с бактериальной и еще выше — при бактериально-вирусной инфекции. В целом повышение в амниотической жидкости уровня ИЛ-1β при инфекции выявлялось в 38—59%, а ИФН-γ — в 25—40% случаев. В крови инфицированных пациенток с преждевременным излитием околоплодных вод повышены уровни ИЛ-8 и ФНО-α, что предлагается использовать в прогнозе течения беременности [19]. По данным Л.В. Ганковской и соавт. [20], в крови у беременных с вирусной инфекцией повышено содержание ФНО-α и снижено ИФН-γ, а в околоплодных водах также снижена концентрация ИФН-γ, но повышена — ИЛ-1β. В других исследованиях установлено, что реализация ВУИ сопровождается повышением содержания провоспалительных цитокинов: IL-8 — в пуповинной крови, ФНО-α — в периферической крови доношенных новорожденных и снижением IL-1β [15]. При анализе данных разных авторов [2] часто выявляется, что в крови беременных при ВУИ плода значительно повышено содержание ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-10; в вагинальных секретах — ИЛ-1РА и в амниотической жидкости — ИЛ-18, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α. По данным Н.А. Ломовой [21], при инфекции плодного яйца имеет место высокая активация нейтрофилов у матерей при одновременном снижении уровня продукции АФК у новорожденных. Эта точка зрения находит свое подтверждение в работах других авторов. По мнению I. Buhimschi и соавт. [2], секреция ИЛ-8 нейтрофилами считается одним из ключевых моментов при активации TLR-рецепторов при инфекции, как и увеличение концентрации ИЛ-10 и ИЛ-8 в сыворотке крови пациенток, родивших детей с последующей реализацией ВУИ. Иммуногистохимически установлено изменение содержания рецепторов IL-6 и IL-10, отражающее недостаточный врожденный ответ у плода. Выявлен высокий уровень индуцированной продукции активных форм кислорода в венозной крови матери и низкий — в пуповинной крови новорожденного. ВУИ чаще развивалась у детей, рожденных матерями с генотипом Т/Т-полиморфизма гена IL8. При сочетании плацентарной недостаточности и ВУИ в цито-, синцитиотрофобласте и макрофагах отмечено выраженное повышение уровня экспрессии рецепторов IL-6 и IL-10 [21, 22]. По данным З.А. Камбачоковой [23] выявлена обратная корреляция между концентрациями ИЛ-18, ФНО-α и ИФН-γ в сыворотке крови и тяжестью течения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов; обнаружены изменения субпопуляционного состава лимфоцитов и дисиммуноглобулинемия; активация процессов перекисного окисления липидов на фоне истощения антиоксидантной защиты организма; повышение уровней церулоплазмина, каталазы эритроцитов у больных.

Активация процессов перекисного окисления липидов на фоне абсолютной или относительной недостаточности антиоксидантной системы описана при различных бактериальных инфекциях и интоксикациях [24—26]. Окислительные реакции при воспалении повреждают и структуру белков. Так, в амниотической жидкости наблюдается большое количество окисленных молекул а1-АТ со сниженной антипротеазной активностью [27], в крови увеличивается количество окисленных молекул α-2-макроглобулина в комплексе с аутоантителами класса G [27].

Однако большинство перечисленных изменений показателей крови при ВУИ неспецифично [2] и окончательный диагноз может быть поставлен только постнатально, по морфологическому исследованию плаценты [17]. Информативным и чрезвычайно важным в диагностике ВУИ является гистологическое исследование последа. Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец [29, 30] считают, что развитие восходящего инфицирования в тканях последа манифестируется последовательно: вначале развитием экссудативного процесса, который отмечается в плодных оболочках, а затем распространяется на плаценту и в конечном итоге охватывает пуповину. Восходящее инфицирование последа нередко осложняется тромбозом сосудов плацентарного ложа с преждевременной отслойкой плаценты, дистонией сосудов пуповины. З.С. Зайдиева и соавт. [31] отмечают наличие диссоциированного развития ворсинчатого хориона, развитие воспалительных изменений во всех слоях плаценты с выраженной лимфоидно-макрофагальной инфильтрацией в базальной пластинке и хорионе, причем максимально эти изменения выражены при герпетической инфекции.

Необходимо отметить, что клинические проявления ВУИ у новорожденных неспецифичны (гипоксия, респираторный дистресс-синдром, неврологические нарушения, морфофункциональная незрелость, отечный синдром, срыгивание и т. п.) и наличие данных признаков позволяет отнести новорожденного в группу высокого риска развития ВУИ, но не гарантирует ее наличие. При оценке уровня цитокинов в крови новорожденных группы высокого риска развития инфекции показано, что реализация ВУИ сопровождается повышением содержания провоспалительных цитокинов IL-8, ФНО-α в крови доношенных новорожденных, снижением уровня IL-1β и повышением уровня лактоферрина у недоношенных новорожденных [32]. Однако подобные изменения также не являются специфичными и не обладают достаточной чувствительностью. В связи с неспецифичностью клинических проявлений внутриутробного инфицирования плода пренатальная диагностика данной патологии является наиболее сложной [33]. Современные методы диагностики ВУИ предполагают поэтапное использование комплекса клинико-лабораторного обследования беременной, плода и новорожденного. Данный алгоритм включает следующее: 1) тщательный анализ клинических проявлений инфекционной патологии у матери, а также использование традиционных неинвазивных инструментальных и лабораторных методов обследования; 2) идентификацию инфекционного патогенного агента; 3) определение иммунного статуса; 4) оценку вторичных неспецифических метаболических расстройств, свойственных синдрому системного воспалительного ответа.

Некоторые авторы [17, 34] предлагают комплексные алгоритмы прогноза с разработкой балльной системы при оценке значимости различных клинических и лабораторных показателей. В частности, по данным Т.И. Долгих и соавт. [34], количественными маркерами риска развития ВУИ являются Т-хел CD3, молекулы адгезии, IgG, ИЛ-1β, ИЛ-8, ФНО-α, а также наличие очагов экстрагенитальной инфекции, осложненное течение гестационного процесса и пр. На основании проведенного исследования авторы сделали вывод, что наиболее значимыми критериями ВУИ (p≤0,05) являются бактериальный вагиноз + воспалительные заболевания органов малого таза, утолщение плаценты + синдром задержки развития плода, повышение уровня IL-1β более 19,25 пг/мл и ФНО-α более 24,35 пг/мл. Маркерами ВУИ у недоношенных новорожденных в 1-е сутки после рождения являются IL-8, IL-1β, лактоферрин.

Читайте также: