Симптомы отравления антибиотиками печени

Обновлено: 19.04.2024

Приводится информация о существующих знаниях в области влияния микробиоты кишечника на заболевания человека, в частности, неалкогольную жировую болезнь печени, алкогольную болезнь печени, воспалительные заболевания кишечника и инфекционные заболевания жел

The data on the existing knowledge in the field of intestinal microbiota influence on human diseases were presented, in particular, non-alcoholic fat liver disease, alcoholic liver disease, inflammatory intestinal diseases and infectious gastrointestinal diseases. Possibility of intestinal microbiota correction in wide-spread liver diseases was evaluated, considering the recent and most significant evidence related to antibiotics, probiotics, prebiotics and metabiotics.

Кишечная микробиота (далее — микробиота) представляет собой множество различных видов микроорганизмов, населяющих кишечник человека. Количество видов бактерий колеблется от 2,5 до 10 тыс., а количество штаммов — до 70 тыс. Численность различных микроорганизмов постепенно увеличивается по ходу кишечника. Это может объясняться наличием в верхних отделах кишечника более агрессивной среды из-за поступающего кислого содержимого желудка, действия пищеварительных ферментов, быстрого продвижения химуса. Преобладающих в тонкой кишке аэробов по мере движения вниз по желудочно-кишечному тракту (ЖКТ) сменяют факультативные, а затем облигатные анаэробы [1]. Однако у каждого человека структура популяции микроорганизмов уникальна и различна. В табл. 1 представлен состав кишечной микробиоты в различных отделах ЖКТ [2].

Микробиота включает облигатных представителей (постоянно присутствующих в организме хозяина) и транзиторных (поступающих из внешней среды и неспособных к длительному существованию в здоровом организме). Находиться микробы могут в просвете кишечника (полостная микрофлора) и в пристеночной слизи (пристеночная, мукозная микрофлора) [1]. Пристеночная микробиота взаимодействует со слизистой оболочкой ЖКТ, образуя микробно-тканевой комплекс — микроколонии бактерий и их метаболиты, эпителиальные клетки, муцин бокаловидных клеток, фибробласты, иммунные клетки пейеровых бляшек, фагоциты, лейкоциты, лимфоциты, нейроэндокринные клетки. Просветная микробиота находится в просвете ЖКТ, не взаимодействует со слизистой оболочкой. Субстратом для жизнедеятельности просветной микробиоты являются неперевариваемые пищевые волокна, на которых она и фиксируется.

По типу метаболизма различают протеолитические бактерии, осуществляющие гидролиз белков (кишечная палочка, бактероиды, протей, клостридии), и сахаролитические (бифидобактерии, лактобактерии, энтерококки), получающие энергию из углеводов [3].

Исследования последнего десятилетия показали, что микробиота участвует в основных биологических процессах человека, в том числе модулируя метаболический фенотип, регулируя эпителиальное развитие и влияя на врожденный иммунитет [4]. Влияние микробиоты человека на формирование и развитие различных заболеваний объясняется с помощью нескольких механизмов. Во-первых, микробиота имеет способность увеличивать извлеченную из пищи энергию, пополнять накопления питательных веществ и изменять аппетит. Микробиота содержит гораздо более универсальные метаболические гены, чем в геноме человека, и обеспечивает людей уникальными специфическими ферментами и биохимическими путями. Кроме того, значительная часть метаболических микробиотических процессов, которые являются полезными для человека, участвует либо в приобретении питательных веществ, либо при обработке ксенобиотиков, включая метаболизм непереваренных углеводов и биосинтез витаминов. Во-вторых, кишечная микробиота также обеспечивает физический барьер, защищающий его хозяина от чужеродных патогенных микроорганизмов путем конкурентного исключения и производства противомикробных веществ. Наконец, микробиота необходима для развития слизистой оболочки кишечника и иммунной системы хозяина.

Функции микробиоты

Множества симбиотических микроорганизмов развиваются в организме человека и играют важную роль в этиологии многих заболеваний. Хронические заболевания, такие как ожирение, воспалительные заболевания кишечнинка (ВЗК), сахарный диабет, метаболический синдром, атеросклероз, алькогольная болезнь печени (АБП), неалькогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома, связаны с микробиотой человека (рис. 2) [6, 7].

Заболевания печени и микробиота

Неалкогольная жировая болезнь печени

В настоящее время патогенез НАЖБП представляется моделью, обобщающей взаимодействие таких сложных факторов, как инсулинорезистентность (ИР), образование свободных жирных кислот (СЖК), действие адипоцитокинов и микробиоты кишечника, которая участвует в регуляции метаболизма, системного воспаления и ИР. При этом на первый план выдвигается роль иммунной системы в формировании воспалительных процессов при НАЖБП [11, 12]. На рис. 3 представлена модель патогенеза НАЖБП. Первоначально в условиях ИР происходит накопление СЖК в гепатоцитах, которое приводит к стеатозу печени. На фоне стеатоза и образования активных форм кислорода (ROS) за счет сложных взаимодействий между гепатоцитами, цитокинами, эндотоксинами, макрофагами и микробиотой увеличивается липолиз в жировой ткани. В итоге количество СЖК в цитоплазме гепатоцитов возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов, развивается окислительный стресс с формированием воспалительной реакции.

Изменение состава микробиоты стимулирует секрецию хемокина CCL5, что может привести к повышенной проницаемости энтероцитов, и приток микробиологических компонентов. Микробная ДНК и липополисахариды активируют в печени толл-рецепторы TLR4 и 9, что приводит к росту фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и трансформации стеатоза в стеатогепатит и далее в неалкогольный цирроз печени (рис. 4).

Ниже приведем известные метаболические механизмы, которые ассоциируют микробиоту с ожирением и стеатозом печени [14]:

Таким образом, НАЖБП — это многофакторное расстройство, включающее группу заболеваний. Генетические, эпигенетические и экологические факторы взаимодействуют друг с другом во время развития этого заболевания. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) является печеночным проявлением метаболического синдрома. Ожирение и резистентность к инсулину часто являются факторами, способствующими развитию НАСГ. Накопление триглицеридов в гепатоцитах является наиболее часто встречающимся фенотипом в НАЖБП [16]. Изменения в микробиоте кишечника считаются ключевым фактором, способствующим НАЖБП, а наличие метаболического синдрома, диабета и заболевания печени у пациентов с НАЖБП оказывает дополнительное влияние на микробиоту [17]. Поскольку индекс массы тела (ИМТ) может быть основным фактором, определяющим композиционные изменения в микробных сообществах [7, 18], непосредственно оценивали фекальную микробную композицию и ее корреляцию с биохимическими показателями печени у взрослых пациентов с ожирением с НАЖБП. Было обнаружено, что при изучении дисбактериоза кишечника по спектру поражений НАЖБП, включающему 57 пациентов с подтвержденной биопсией НАЖБП, значительный фиброз ассоциируется с большими количествами Bacteroides spp. и Ruminococcus spp. и пониженным уровнем Prevotella spp. Наряду с особенностями метаболизма, анализ микробиоты полезен для прогнозирования развития НАЖБП и степени ее тяжести. Например, увеличение Bacteroides spp. коррелировано с развитием НАСГ, а обилие Ruminococcus spp. связано с фиброзом > F2 [19].

Алкогольная болезнь печени

Поскольку не у всех пациентов, страдающих от приема алкоголя, развивается повреждение печени, то хроническое злоупотребление алкоголем необходимое, но недостаточное условие для формирования дисфункции печени. Результаты исследований показывают, что бактериальные продукты кишечника, такие как эндотоксины, могут опосредованно вызывать воспаление и быть кофакторами для развития поражения печени, связанной с алкоголем [6]. Эндотоксины стимулируют купферовские клетки, вырабатывающие цитокины и свободные радикалы [20]. Вследствие этого усиливается лейкоцитарная инфильтрация и активизируется процесс воспаления печени с возможным формированием гепатита (рис. 5).

Аспекты патофизиологии алкогольного поражения печени

Этанол способствует транслокации липополисахарида (LPS) из просветов тонкой и толстой кишки в портальную вену, откуда он поступает в печень. В здоровой печени находятся кровеносные сосуды (синусоиды), стенки которых содержат эндотелиальные клетки. Клетки Купфера расположены в синусоидах, а клетки Ито (звездчатые клетки) расположены между эндотелиальными клетками и гепатоцитами. В купферовских клетках липополисахарид (LPS) связывается с CD14, который сочетает в себе толл-подобные рецепторы 4 (TLR4) и, в конечном счете, активирует несколько генов цитокинов. NADPH оксидаза выпускает реактивные формы кислорода (ROS), активирующие гены цитокинов в купферовских клетках, которые могут воздействовать на гепатоциты и звездчатые клетки в печени. Цитокины, такие как ФНО-α, обладают паракринным воздействием на гепатоциты и имеют системные эффекты, такие как лихорадка, анорексия и потеря веса. Интерлейкин-8 и моноциты эозинофильных белков 1 (МСР-1) привлекают нейтрофилы и макрофаги.

Аутоиммунные заболевания печени

ПБЦ — хроническая холестатическая болезнь печени с неопределенной этиологией. В целом считается, что это аутоиммунное заболевание, вызванное факторами окружающей среды у людей с генетической восприимчивостью. ПБЦ характеризуется активацией иммунных клеток и направленным повреждением холангиоцитов, что приводит к холестазу, который в конечном итоге приводит к фиброгенезу печени и печеночной недостаточности у 26% пациентов в течение 10 лет после постановки диагноза [26]. Отличительной чертой пациентов с ПБЦ является наличие антимитохондриальных антител (AMA) в сыворотке крови. Эти антитела обнаруживаются примерно в 95% образцов крови пациентов с ПБЦ. Взаимодействие АМА с бактериальными компонентами, включая белки E. coli, рассматривается как критическое событие в патогенезе ПБЦ [27].

Таким образом, дисбиоз кишечника может приводить к эндотоксемии у пациентов через бактериальную транслокацию (БТ). Эндотоксемия может вызывать иммунную дисфункцию, что приводит к дальнейшему некрозу клеток печени и печеночной недостаточности. На рис. 6 представлена схема взаимосвязи кишечной микробиоты и заболеваний печени. Результаты исследований показывают, что хронические заболевания печени обычно сопровождаются кишечным дисбиозом, который характеризуется увеличением Enterobacteriaceae и уменьшением Bifidobacterium. Это может привести к бактериальной транслокации, затем к эндотоксемии и даже спонтанному бактериальному перитониту и, наконец, к прогрессированию заболевания печени. Важно отметить, что поддержание нормального микробного сообщества с помощью метабиотиков может значительно улучшить профилактический и лечебный эффект заболевания печени [6, 7].

Коррекция микробиоты при заболеваниях печени

Исходя из возможных нарушений состава микробиоты при функциональных нарушениях ЖКТ, существуют подходы к лечению, направленные на коррекцию дисбиоза либо путем проведения антибактериальной терапии, либо путем назначения пробиотиков, пребиотиков или метабиотиков.

Классификации продуктов, применяемых для восстановления нормальной микрофлоры кишечника

Их можно подразделить на три основные группы: пробиотики, пребиотики (синбиотики) и метабиотики (рис. 7) [28]. К пробиотикам относят средства, содержащие либо монокультуру микроорганизмов, либо их комбинацию (симбиотики). Пробиотики — это живые микроорганизмы, оказывающие при естественном способе введения благоприятное действие на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма через оптимизацию его микроэкологического статуса. В лечебных препаратах — пробиотиках и пищевых (пробиотических) продуктах, как правило, используются бифидобактерии, лактобациллы, лактококки, кишечная палочка, энтерококки, стрептококки, пропионибактерии, грибы-сахаромицеты. Но на сегодняшний день концепция применения пробиотиков как факторов длительной колонизации находит все меньше сторонников.

Пробиотики продемонстрировали свою эффективность в улучшении повреждения печени путем снижения бактериальной транслокации и воспаления печени [29]. Результаты метаанализа показывают, что пробиотики могут уменьшать уровень активности аминотрансфераз печени, общий холестерин, ФНО-α и улучшать инсулинорезистентность у пациентов с НАЖБП [30]. Прием пробиотиков может привести к снижению портальной гипертензии у пациентов с циррозом печени и асцитом [31].

К пребиотикам следует отнести препараты или биологические активные добавки немикробного происхождения, которые не перевариваются в кишечнике, но способны оказывать позитивное действие на организм через стимуляцию роста и/или метаболической активности нормальной микробиоты кишечника. Основными представителями этой группы препаратов являются: олиго- и полисахариды натурального происхождения (например, пищевые волокна злаковых, овощей, фруктов (в частности, инулин), трав (псиллиум); дисахариды искусственного происхождения (лактулоза), парааминобензойная кислота, лизоцим, кальция пантотенат.

Прежде чем говорить о метабиотиках, стоит отметить, что применение пробиотиков на протяжении более чем 50 лет показало: они являются безопасными и полезными, однако до сих пор не определено оптимальное количество бактерий, необходимое для получения пробиотического эффекта; не существует единого для всех пробиотиков механизма действия. Кроме того, положительный эффект от применения пробиотиков может быть кратковременным, отсутствовать или быть недостаточно определенным. Эти и другие аспекты данной проблемы заставляют исследователей посмотреть на нее под другим углом, а именно прийти к решению вопроса, используя новый класс продуктов — метабиотики [28].

Метабиотики имеют известную химическую структуру, четкие мишени приложения, их лучше дозировать, их безопасность лучше контролировать. Метабиотики лучше абсорбируются, метаболизируются, распределяются по организму, тканям и органам, а также быстрее и в большей степени элиминируются из организма. Как класс метабиотики выделены в практических рекомендациях Всемирной гастроэнтерологической организации (World Gastroenterology Organisation, WGO), в определениях экспертного комитета ФАО и ВОЗ в 2008 г. [33].

В табл. 2 представлены основные свойства метабиотиков и их преимущества [33, 34].

Одним из представителей класса метабиотиков является Бактистатин [33, 35, 36]. В его состав входят активные метаболиты Bacillus subtilis (пробиотическая составляющая), цеолит (энтеросорбент), гидролизат соевой муки (пребиотическая составляющая). В состав Бактистатина входят не сами бактерии Bacillus subtilis, а содержатся только продукты их жизнедеятельности — активные метаболиты, действующие сразу при попадании в кишечник. Комплексный состав Бактистатина позволяет работать сразу в нескольких направлениях:

Метаболиты с антибактериальной активностью воздействуют на патогенную и условно-патогенную флору и способствуют укреплению иммунитета.
Метаболиты с ферментной активностью (гидролитические энзимы) способствуют полноценному пищеварению.
Сорбент цеолит селективно поглощает вредные вещества с низкой молекулярной массой (сероводород, аммиак и т. д.), уменьшая интоксикацию.
Пребиотический компонент, гидролизат соевой муки, является естественным источником аминокислот и олигосахаров, обеспечивает благоприятные условия для роста и восстановления нормальной микрофлоры кишечника.

Бактистатин — комплекс трех дополняющих друг друга природных компонентов, его действие направлено на восстановление собственной нормальной микрофлоры, которая уникальна у каждого человека.

Кишечная микробиота играет важную роль в благополучии человеческого организма и активно участвует в развитии широкого спектра заболеваний. Благодаря новым методам исследования функций микробиоты, новым моделям взаимодействия организма человека с микробиотой и новым аналитическим и симуляционным подходам будущие достижения помогут прояснить потенциальную роль микробиоты в механизмах развития различных заболеваний. Критические роли микробиоты человека следует исследовать на гораздо более глубоком уровне, а стратегии диагностики и лечения на основе микробиома будут использоваться для будущей персонализированной медицины. Путем лучшего понимания механизмов и вклада микробиоты в болезни печени удастся разработать новые терапевтические средства и методы коррекции микробиоты для лечения или профилактики заболеваний. Кроме того, в некоторых случаях будет возможно использование микробиома для обнаружения заболеваний ЖКТ до проведения традиционной диагностики. Множество доказательств указывает на то, что микробиота кишечника является природным фактором в метаболизме лекарств. Если мы хотим реализовать видение персонализированной революции в области здравоохранения, мы должны изучать, какую роль играет микробиота в патогенезе различных заболеваний.

Литература

Т. Е. Полунина, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Микробиота и заболевания печени/ Т. Е. Полунина
Для цитирования: Лечащий врач № 8/2018; Номера страниц в выпуске: 7-14
Теги: желудочно-кишечный тракт, пробиотики, пребиотики, метабиотики

Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Многочисленные сведения о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов позволяют сделать вывод, что медикаментозные поражения печени — одна из важнейших проблем гепатологии.

Патогенез медикаментозных поражений печени, несмотря на многочисленные исследования, изучен недостаточно. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:

прямое токсическое действие препарата на клетки печени;
оксическое действие метаболитов лекарственных средств;
иммуноаллергические поражения печени.

Прямое токсическое действие препаратов на гепатоциты в настоящее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за побочным действием лекарственных препаратов. В качестве примера лекарственного средства, вызывающего подобные негативные эффекты, можно привести препарат галотан.

Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза — метаболизм лекарственных препаратов; вторая фаза — биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.

Первая фаза. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети (рис. 1). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С — редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, что обеспечивает усиление их поляризации.

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицированы по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что на самом деле их еще больше. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II, P450-III (см. рис. 1).

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез Р450-II-Е1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола (рис. 1). Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450-II-Е1. Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства (рис. 2).

Вторая фаза. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или с мочой. Способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.

Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.

В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител к иммунному повреждению гепатоцита.

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

Лекарственные поражения печени могут развиваться в зависимости от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочных воздействий у него достигает 80%.

Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск проявления токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата. Так, риск развития гепатита увеличивается у больных, принимающих одновременно с изониазидом рифампицин. При этом гепатиты возникают в 5–8% случаев, тогда как при монотерапии изониазидом — в 1,2% случаев, а при монотерапии рифампицином — в 0,3%.

Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на рисунке 3.

До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, нет единой классификации и не разработаны адекватные подходы к лечению.

Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов может быть дозозависимым, т. е. проявляющимся при приеме большого количества того или иного препарата, и дозонезависимым, связанным с идиосинкразией; могут быть также поражения печени без нарушения пигментного обмена. На рисунке 4 представлены фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, способных вызывать желтуху. Применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп при определенных условиях может повлечь за собой поражения печени без желтухи.

Острые медикаментозные гепатиты подразделяются на цитолитические, холестатические и смешанные формы, сочетающие признаки холестаза и цитолиза. Фактором, способствующим переходу гепатита в хронический, является длительный прием лекарств.

Современную классификацию лекарственных реакций печени представляет Ш. Шерлок (табл.).

Также известны пять форм медикаментозной патологии печени: изолированное повышение уровня аминотрансфераз; гепатит, протекающий с желтухой; псевдохирургические формы гепатита; тяжелые формы гепатита; хронический гепатит.

В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз, без отчетливых клинических проявлений, или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты со смертельным исходом. Поэтому на изолированное повышение активности аминотрасфераз необходимо обращать внимание, так как оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени. Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен — от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных форм гепатита и развития циррозов. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.

Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, способны протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К лекарствам, вызывающим острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты.

Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить, что возникшие симптомы вызваны именно лекарствами: хронология возникновения осложнений; регресс клинической симптоматики после отмены лечения; рецидив осложнения после повторного введения препарата; отсутствие другой возможной этиологии; результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства варьирует — от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить.

Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства.

В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (УЗИ, КТ, лапароскопия с биопсией печени, ЭРХПГ).

Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухах различного происхождения.

Для коррекции лекарственных поражений средней и тяжелой степени тяжести рекомендовано использовать гепатопротекторы, основной функцией которых является предохранение печеночных клеток от повреждающего воздействия увеличенного количества продуктов распада, образующихся при интенсивных физических нагрузках у профессиональных спортсменов.

Наиболее распространены гепатопротекторы: гептрал, метионин, карсил, эссенциале, урсосан, глутоксим, берлитион 300 ЕД, эссливер форте. Условно к этой группе можно отнести препараты животного и растительного происхождения: сирепар, лив.52, хофитол, гепабене, тыквеол, способствующие синтезу печеночных клеток и восстановлению нарушенных функций печени, а также бетаин (Ц. Б. Б.), коферменты, коэнзимы, витамин Е.

Гептрал (адеметионин) обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифибринизирующим, нейропротективным эффектом, действует как метаболический субстрат важнейших биохимических реакций в организме. Прием: 2–4 таблетки в течение 2–4 нед.

Эссенциале форте — комбинированный препарат, основным действующим веществом которого являются эссенциальные фосфолипиды, а также сбалансированный набор витаминов. Прием эссенциале способствует восстановлению поврежденных тканей печени, нормализации активности печеночных ферментов. При значительных мышечных нагрузках предохраняет печень от повреждения. Назначают по 2 капсулы 2–3 раза в день или по 2 ампулы в день (введение внутривенное) в течение 2–3 нед.

Карсил (аналог — легалон) — препарат на растительной основе (действующее начало — силимарин). Стабилизирует клеточную мембрану, восстанавливает поврежденные клетки печени. Назначают по 1 драже 3 раза в день в период интенсивных тренировочных нагрузок и увеличенного потребления белка.

Ц. Б. Б. — цитрат бетаина Бофур — в его состав входит бетаин и цитрат (анион лимонной кислоты). Бетаин — это аминокислота, присутствующая в печени и почках человека, основной липотропный фактор. Цитрат представляет собой важное звено в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса).

Инозин, рибоксин способствуют синтезу нуклеиновых кислот, улучшению метаболизма печеночных клеток.

Препараты растительного и животного происхождения оптимально назначать при наличии патологии желчевыводящих путей — дискинезиях, холециститах.

Наиболее оправданно в коррекции ятрогенных поражений печени использовать медикаменты, содержащие в своем составе адеметионин, который обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект адеметионина (гептрала) заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатиона. Глутатион же, как известно, предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация.

Синтез глутатиона при введении адеметионина в виде медикамента гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7–14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400–800 мг (1–2 табл.) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.

Таким образом, диагностика лекарственных гепатитов сопряжена со значительными трудностями, поэтому диагноз лекарственного гепатита устанавливается достаточно редко. Вследствие этого статистика лекарственных гепатитов изучена недостаточно. Отсутствует единая классификация лекарственных гепатитов. Практически выявление медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией. Отсюда возникает настоятельная необходимость разработки алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов для своевременной профилактики тяжелых гепатитов и циррозов печени. Точное знание свойств каждого препарата и условий, при которых проявляются их нежелательные эффекты, является наиболее верным способом оптимального использования медикаментов.

Для коррекции лекарственных гепатитов необходимы: отмена медикамента являющегося причиной гепатита; проведение дезинтоксикационной терапии и выбор гепатопротектора. При холестатическом поражении с нарушением обмена билирубина рекомендовано назначение гептрала в дозе 800 мг/сут внутривенно длительностью 14 дней под контролем биохимического печеночного спектра, что позволяет предотвратить прогрессирование холестатических процессов, снизить токсическое воздействие на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран.

Необходимо выявлять лекарственные препараты, применяемые в России и обладающие гепатотоксическим эффектом, проводить описание клинических вариантов течения лекарственных поражений печени.

Лекарственная гепатотоксичность — это появление структурно-функциональных поражений печени, вызванных приемом фармацевтических препаратов. Заболевание проявляется дискомфортом и болями в области правого подреберья, желтухой, диспепсическими расстройствами. Зачастую развивается интоксикационный синдром, присоединяется неврологическая симптоматика. Для диагностики проводятся лабораторные исследования (гемограмма, печеночные пробы, определение маркеров вирусных гепатитов) и инструментальные методы (УЗИ, биопсия). Лечение предполагает отмену провоцирующих лекарственных средств, назначение гепатопротекторов и инфузионной терапии.

МКБ-10

Общие сведения

Причины

Вызывать поражение печени могут более 1200 видов лекарственных препаратов, около 200 из которых имеют доказанный гепатотоксический эффект. Наиболее часто негативные реакции вызваны приемом нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков и медикаментов, влияющих на ЦНС. Это обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и повсеместным бесконтрольным использованием. Развитию состояния способствуют:

Факторы риска

К факторам риска относят генетические особенности работы печеночных ферментов, которые отвечают за метаболизм ксенобиотиков. Лекарственные поражения чаще отмечаются у пациентов пожилого возраста, что обусловлено полиморбидностью и замедленным выведением медикаментов из организма. Вероятность лекарственной гепатотоксичности возрастает у людей с избыточной массой тела, что связано со способностью жировой ткани задерживать химические вещества.

Патогенез

Высокая чувствительность печеночной паренхимы к действию лекарств объясняется тем, что этот орган является первым на пути метаболизма ксенобиотиков. В гепатоцитах происходят реакции биотрансформации большинства лекарственных препаратов. Биохимические реакции сопряжены с риском образования свободных радикалов, других потенциально токсичных соединений, которые повреждают гепатоциты.

Патофизиологи различают 2 основных механизма повреждающего действия медикаментов. Специфическое поражение основано на непосредственном влиянии химических веществ на гепатоциты, сопровождающемся их разрушением. При неспецифической гепатотоксичности происходит общее отравление организма и нарушение показателей гомеостаза. Эти изменения провоцируют вторичное повреждение паренхимы органа.

Классификация

Все реакции гепатотоксичности по направленности действия систематизируют на 2 группы: цитотоксические (стеатоз, некроз, канцерогенез) и холестатические (задержка желчевыделения, желтухи). Для постановки диагноза и определения рациональных подходов к лечению применяется классификация по морфологическим признакам лекарственных поражений. Согласно ей выделяют следующие варианты:

Гепатит. Острые и хронические воспалительные процессы в печеночной паренхиме занимают около 40% в структуре гепатотоксичности. Они развиваются при назначении ряда лекарственных средств: противотуберкулезных антибиотиков, цитостатиков, гипотензивных и антиаритмических лекарств.
Жировая дистрофия. Специфические изменения в паренхиме, сопровождающиеся некрозом гепатоцитов, в основном обусловлены лечением цитостатиками и антибиотиками. Реже стеатогепатит вызывают НПВС, противоэпилептические препараты.
Веноокклюзионная болезнь. Обструкция печеночных венул становится результатом длительного использования иммунодепрессантов и цитостатиков. Такой вид гепатотоксичности чаще наблюдается у пациентов онкологических стационаров.
Фиброз. Склероз паренхимы с последующей портальной гипертензией — типичное последствие иммуносупрессивной терапии. Реже патологическое состояние связано с употреблением жирорастворимых витаминов, препаратов железа, противоподагрических средств.
Холестазы. По характеру повреждения различают каналикулярную (преходящую дозозависимую желтуху) и стойкую дуктулярную форму. Холестатическая гепатотоксичность проявляется как осложнение приема нейролептиков, гормонов, иммуносупрессантов.

Симптомы лекарственной гепатотоксичности

Для заболевания характерны разнообразные клинические признаки, которые определяются морфологическим вариантом поражения и тяжестью основной патологии. Симптомы острого поражения появляются спустя 4-5 дней от начала лечения препаратом. При хроническом повреждении печени состояние ухудшается после нескольких месяцев лечения. Типичным симптомом является тяжесть и дискомфорт справа в подреберье.

Общие симптомы гепатотоксичности представлены слабостью, головной болью, повышением температуры тела. Иногда на коже образуются сосудистые звездочки, синяки. Системная токсичность лекарственных препаратов проявляется неврологическими симптомами. Отмечается беспричинное возбуждение или, наоборот, угнетенное состояние больного. При тяжелых токсических поражениях нарушается ориентация в пространстве, возникает тремор.

Осложнения

Вовремя не диагностированная лекарственная гепатотоксичность осложняется серьезными структурными поражениями органа. Патология лежит в основе около 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. В США и странах Европы лекарственные реакции на фармацевтические препараты являются основной причиной трансплантации печени. Общая смертность при осложненных формах гепатотоксичности составляет 5-11%.

Диагностика

Постановка диагноза лекарственной гепатотоксичности представляет сложности даже для опытных гепатологов, поскольку четкие критерии этого состояния отсутствуют. Принципы диагностического поиска базируются на исключении альтернативной причины поражения печени. Для обследования подбирается комплекс лабораторных и инструментальных методов:

Анализы крови. В гемограмме обнаруживают умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ. При длительном течении заболевания наблюдается анемия, тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови выявляют гипопротеинемию, гипоальбуминемию, реже — увеличение острофазовых белков.
Печеночные пробы. Для лекарственных форм поражения гепатоцитов характерен лабораторный синдром цитолиза — повышение уровней ферментов АЛТ, АСТ, ГГТП в 2-3 раза и более. Типично увеличение показателей обеих фракций билирубина. На синдром холестаза указывает рост щелочной фосфатазы и холестерина.
Анализы на маркеры гепатитов. Для исключения вирусной этиологии процесса проводится ИФА для определения антител и антигенов HAV, HBV, HCV. У некоторых больных медикаментозное поражение сочетается с гепатитами, поэтому для оценки активности процесса рекомендована реакция ПЦР.
УЗИ печени. К ультразвуковым критериям диагностики лекарственной гепатотоксичности относят увеличение размеров органа и неоднородную структуру паренхимы. Для хронических процессов патогномонично уплотнение глиссоновой капсулы, периваскулярный фиброз. Реже отмечается расширение внутрипеченочных желчных ходов.
Биопсия печени. Инвазивный метод применяется в сложных случаях, когда нельзя исключить вирусное, сосудистое или аутоиммунное повреждение гепатоцитов. При микроскопическом исследовании биоптатов определяют перипортальные или ступенчатые некрозы, мононуклеарную инфильтрацию, признаки фиброза.

Лечение лекарственной гепатотоксичности

Первым шагом в лечении клинических проявлений гепатотоксичности является отмена или замена препарата, вызвавшего симптомы. В ряде случаев медикаментозная терапия является жизненно необходимой, поэтому врач должен тщательно взвесить все плюсы и минусы назначенного лечения. Традиционно используются патогенетические схемы, которые включают следующие группы лекарственных средств:

Гепатопротекторы. Препараты повышают функциональную способность органа, стабилизируют мембраны гепатоцитов и стимулируют клеточную регенерацию. Чаще всего рекомендуют средства на основе эссенциальных фосфолипидов, метионина, растительных экстрактов.
Урсодезоксихолевая кислота. Показана при гепатотоксичности, протекающей с выраженным синдромом холестаза. УДХК нормализует процессы желчеобразования и желчевыделения, обладает иммуномодулирующими свойствами. Лекарство ускоряет выздоровление при любом морфологическом типе заболевания.
Инфузионные растворы. Кристаллоиды и синтетические коллоиды вводятся при выраженной желтухе, токсической энцефалопатии. Для быстрого связывания и выведения лекарственных метаболитов применяют растворы альбумина.

Прогноз и профилактика

Вероятность полного выздоровления определяется формой и длительностью состояния. При остро возникшей гепатотоксичности не успевают произойти необратимые изменения печеночной ткани, поэтому у большинства пациентов происходит полный регресс клинической симптоматики. Менее благоприятный прогноз при прогрессирующем фиброзе или веноокклюзионной болезни, когда возникает стойкое снижение функций органа.

Первичная профилактика лекарственной гепатотоксичности предполагает подбор рациональных комбинаций медикаментов, исключение фармацевтических средств с высоким риском побочных эффектов. При необходимости одновременного применения более 5 лекарств требуется консультация клинического фармаколога. На фоне длительной массивной медикаментозной терапии целесообразно превентивный прием гепатопротекторов.

1. Лекарственная гепатотоксичность в клинической практике/ А.Н. Казюлин, Е.В. Переяслова// Медицинский совет. — 2012.

2. Гепатотоксические вещества и современные направления коррекции гепатотоксического действия/ В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина// Медицинский вестник Башкортостана. — 2011.

3. Лекарственные поражения печени. НПВП-ассоциированные гепатопатии: актуальность проблемы и современные терапевтические подходы/ Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай// УМЖ. — 2014.

Токсический гепатит – поражение печени промышленными, сельскохозяйственными и бытовыми химическими веществами, гепатотропными ядами, приводящее к воспалительной реакции и некрозу гепатоцитов, изменению реактивности печени. Клинически проявляется гепатомегалией и болью в правом подреберье, желтухой, диспепсическими явлениями, энцефалопатией, асцитом, анорексией. Диагностика включает клинический и биохимический анализы крови, УЗИ, КТ либо МРТ печени и допплерометрию ее сосудов, биопсию, радиоизотопное исследование. Лечение направлено на прерывание контакта с токсическим веществом, выведение его из организма, проведение симптоматической терапии, трансплантации печени.

Общие сведения

Токсический гепатит – поражение печени острого, подострого либо хронического характера, развивающееся в результате попадания в организм токсических веществ, которые губительно воздействуют на клетки печени, вызывая их некроз. Токсическое поражение печени встречается не так уж часто – не более 1-2 случаев на 100 тысяч населения в год. Среди всех госпитализированных в отделения гастроэнтерологии в РФ токсические гепатозы, вызванные приемом гепатотропных ядов, выявляются примерно у 3% пациентов. Среди причин формирования печеночной недостаточности данная патология занимает второе место после алкогольного гепатита. Изучением гепатотоксичности различных химических веществ занимаются ведущие гепатологи, гастроэнтерологи и токсикологи всего мира.

Причины токсического гепатита

В зависимости от строения все гепатотоксичные химические вещества подразделяются на несколько групп. К первой группе относят хлорированные углеводороды – хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлористый метил, этилхлорид и другие. Эти вещества применяются в производстве автомобилей, самолетов, огнетушителей, в машиностроении, при пошиве обуви, в химчистках, для дезинфекции, дезинсекции и дегельминтизации, в качестве растворителей жиров. В организм проникают через кожу, при дыхании и употреблении внутрь. Выделяются легкими, почками, кишечником. Четыреххлористые углеводороды воздействуют на эндоплазматический ретикулум, разрушая ферментативные системы гепатоцита; усиливают переокисление ненасыщенных жирных кислот в клеточных мембранах.

Вторая группа веществ включает дифенилы и хлорированные нафталины – они используются в оболочках электропроводов, в электроконденсаторах, могут применяться в качестве аналогов воска, смолы, каучука. Третья группа состоит из бензола и его производных: анилина, толуола, тринитротолуола и др. Эти соединения в последние годы активно эксплуатируются в промышленности при производстве взрывчатых веществ, органических красок. В кровоток попадают после контакта с кожей, слизистыми оболочками, при приеме внутрь.

В четвертой группе находятся металлоиды и металлы – золото, фосфор, мышьяк, олово, ртуть, свинец. В настоящее время данные химические элементы в промышленности используются редко, производители стараются найти им более безопасную замену. Тяжелые металлы связываются с сульфгидрильными группами, блокируя активность печеночных ферментов. В отдельную группу выносят природные гепатотропные яды (ядовитые грибы, семена гелиотропа опушенного), сельскохозяйственные и бытовые инсектициды.

Все химические вещества, попадающие в организм, подвергаются разрушению либо связыванию. Основную роль в этих процессах играет печень. Некоторые вещества и их производные, образующиеся при биотрансформации, могут оказывать токсическое действие на гепатоциты. При этом гепатотоксичность может быть истинной (возникает у всех людей при введении определенной дозы вещества в организм) либо проявляться идиосинкразией (индивидуальная гиперчувствительность организма к данному соединению). Механизм действия гепатотропного яда зависит от его химического строения и дозы, однако результатом в любом случае будет разрушение клеток печени и сбой обменных процессов в ней.

Разрушающее влияние перечисленных токсических веществ значительно усиливается, если в прошлом гепатоциты подвергались воздействию больших доз алкоголя, гепатотоксичных лекарственных препаратов, вирусов и бактерий. Также токсический гепатит быстрее развивается у людей, страдающих истощением и дефицитом белка в организме.

Симптомы токсического гепатита

Для всех токсических гепатитов характерно наличие двух групп симптомов: признаков поражения непосредственно печени (желтуха, гепатомегалия, боли в правом подреберье) и признаков токсического воздействия на другие органы (зависят от химического строения отравляющего вещества).

Острое поражение четыреххлористыми углеводородами манифестирует симптомами повреждения головного мозга: угнетение сознания вплоть до комы в пределах одних-двух суток, головная боль, выраженная слабость. Затем присоединяются желтуха, тошнота, рвота, понос, повышение температуры до субфебрильных цифр, затрудненное дыхание, синюшный цвет кожи, желудочно-кишечные кровотечения. Смерть от острой печеночной недостаточности может наступить в течение нескольких дней – двух недель (в зависимости от дозы токсина). Хроническое отравление данными химическими веществами проявляется головной болью, болью в области печени, диспепсическими явлениями, слабостью. Постоянный контакт с четыреххлористыми углеводородами может привести к развитию цирроза печени на протяжении нескольких месяцев.

Для отравления производными бензола характерен токсический гепатит, которому сопутствуют апластическая анемия, поражение головного мозга, катаракта. Постоянный контакт с бензолом приводит к развитию хронического токсического гепатита, сопровождающегося геморрагическим синдромом, асцитом, циррозом печени.

Отравление мышьяком клинически проявляется желтухой, увеличением размеров печени, нарушением функции почек и периферических нервов. Для поражения фосфором, кроме симптомов токсического гепатита, характерны повышенная кровоточивость, гипогликемия. Токсический гепатит при воздействии меди развивается только в случае попадания в организм более одного грамма этого химического элемента, смерть – при превышении дозы в 10 грамм. Симптомы отравления медью – острая боль в области желудка, тошнота, рвота, профузный понос, кровотечения, уменьшение объема мочи. Смерть наступает от фульминантной почечной и печеночной недостаточности. Токсическое поражение печени железом напоминает отравление медью.

При употреблении ядовитых грибов клиническая картина токсического гепатита развивается в течение ближайших двадцати часов. Также поражаются почки, центральная нервная система. Пациенты предъявляют жалобы на желтушность кожных покровов, тошноту, рвоту, сильные боли в животе, диарею. Выраженная дегидратация и дисэлектролитемия приводят к сбоям в работе сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма вплоть до остановки сердца) и головного мозга (судорожный синдром, угнетение сознания). Острый некроз печени приводит к прекращению ее белково-синтезирующей функции, что проявляется массивным геморрагическим синдромом. Каждый второй больной погибает от печеночной энцефалопатии, уремии, сердечно-сосудистых нарушений; у остальных формируется цирроз печени.

Употребление злаков, зараженных семенами гелиотропа, чаще всего приводит к хронической интоксикации, проявляющейся симптомами токсического поражения печени и вено-окклюзионной болезни (желтуха, гепатомегалия, боли в правом подреберье, асцит, ожирение).

При отравлении инсектицидами данные химические соединения накапливаются в жировых клетках печени и других органов, что ведет к формированию полиорганной недостаточности: токсического гепатита, миокардита, нефрита, поражения центральной нервной системы, развития агранулоцитоза. При хроническом поражении инсектицидами, помимо клинической картины токсического поражения печени, пациент отмечает появление полирадикулопатий, болей в сердце, нарушения функций почек; в анализах выявляют анемию и лейкопению. После прекращения воздействия инсектицида на организм данные патологические изменения быстро регрессируют.

Диагностика

Лабораторная диагностика токсического гепатита не позволяет выявить специфичные признаки данной патологии. Следует помнить, что у 3% здоровых людей печеночные пробы могут быть изменены, еще примерно у 5% их изменение никак не связано с поражением печени. И наоборот, примерно в 10% случаев токсического гепатита лабораторные показатели будут находиться в границах нормы. Оценка тяжести поражения печени проводится на основании исследования уровней общего билирубина и его фракций, трансаминаз, ферментов (ЩФ, ГГТП, ЛДГ), альбумина и протромбина. Для выявления некоторых гепатотоксичных веществ возможно проведение специальных лабораторных тестов. Обязательно проводят исследования на вирусные гепатиты, ВИЧ.

Из инструментальных методов в диагностике токсического гепатита используют УЗИ, КТ и МРТ печени, допплерометрию печеночных сосудов, эластографию, радиоизотопное исследование гепатобилиарной системы. Перечисленные методики не дают возможности определить этиологию гепатита, но позволят подтвердить поражение печени. Наиболее точным способом оценки морфологических изменений при токсическом гепатите является биопсия печени с последующим гистологическим исследованием биоптатов.

Токсический гепатит следует дифференцировать с поражением печени алкоголем, медикаментами, бактериями, вирусами и паразитами; с желчнокаменной болезнью, раком печени и другими опухолями данной локализации, аутоиммунным гепатитом, пороками развития печени и ЖВП, болезнями обмена веществ, острым панкреатитом, реактивным гепатитом.

Лечение токсического гепатита

Основное направление лечения токсического гепатита любой этиологии – прекращение контакта с химическим агентом, обезвреживание и быстрое выведение его из организма. При отравлении тяжелыми металлами антидотами являются унитиол, тиосульфат натрия (для ртути, мышьяка, свинца); дефероксамин (для железа); бензиламин, глюкокортикостероиды (для меди). Всем пациентам обязательно назначают витамины группы В, фолиевую, никотиновую и аскорбиновую кислоты. Если на фоне токсического гепатита развилась тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, проводят гемодиализ. При формировании фульминантной печеночной недостаточности может потребоваться трансплантация печени.

Прогноз и профилактика

В большинстве случаев проявления токсического гепатита регрессируют после прекращения контакта с ядовитым веществом, наступает полное выздоровление. После тяжелого токсического поражения печени с массивным некрозом гепатоцитов развивается цирроз печени, в редких случаях – рак печени.

Профилактика токсического гепатита заключается в строгом соблюдении техники безопасности при контакте с токсичными веществами, проведении регулярных медицинских осмотров всего контингента контактирующих с токсинами рабочих (для своевременного выявления лиц с патологией печени и недопущения их к работе с токсическими химическими соединениями), налаживании здорового питания с достаточным количеством белка, борьбе с алкоголизмом.

Читайте также: