Системные антимикотики для лечения микоза ногтей
Обновлено: 24.04.2024
В комбинированной терапии стараются сочетать преимущества местной и системной терапии, избегая недостатков каждого из этих методов. Чаще всего средства местной и системной терапии сочетаются по желанию изобретательного врача, стремящегося повысить эффективность доступных ему методов лечения или сделать лечение более безопасным и удобным (табл. 9).
Таблица 9.
Факторы, влияющие на выбор комбинированной терапии
Категория
Факторы
Объективные клинические характеристики онихомикоза
Значения КИОТОС >16
Поражение отдельных медленно растущих ногтей. Безуспешная или недостаточно эффективная монотерапия системными или местными препаратами
Любые состояния, вынуждающие отменить системную терапию в дальнейшем
Возраст > 50 лет. Медленно растущие ногти
Несогласие пациента на длительную местную или системную терапию. Социально-экономические особенности, делающие невозможной полноценную системную или местную монотерапию
Само понятие "комбинированная терапия онихомикоза" воспринимается по-разному. Одни вслед за A. Polak-Wyss и др. зарубежными авторами подразумевают под этим сочетание местных и системных препаратов, вообще разных антимикотиков, как в комбинированной терапии глубоких микозов. Другие понимают комбинированную терапию как сочетание системной противогрибковой терапии с любыми приемами местной терапии онихомикозов (местные антимикотики и антисептики, кератолитики, удаление ногтя). Мы склоняемся к последнему определению, не включая в него, впрочем, механического удаления пораженных частей ногтевой пластинки, которое может производить сам пациент во время системной монотерапии.
3.1. Обоснование комбинированной этиотропной терапии
Теоретическими предпосылками сочетания различных антимикотиков являются возможный синергизм и расширение спектра их противогрибкового действия.
Синергизм действия проявляется в повышении эффективности от сочетания противогрибковых препаратов, обладающих разным механизмом действия. Как правило, это сочетание антимикотика - ингибитора синтеза эргостерола (из группы аллиламинов, азолов, или аморолфина) - с антимикотиком иного механизма действия (гризеофульвином или циклопироксом). Возможно сочетание 2 ингибиторов синтеза эргостерола, действующих на разных стадиях этого синтеза (например азолов или аморолфина с тербинафином). Большой выбор местных и системных противогрибковых средств - ингибиторов синтеза эргостерола делает возможным множество вариантов сочетания препаратов. В настоящее время доказан синергизм действия аморолфина с гризеофульвином, кетоконазолом и другими системными препаратами.
Расширения спектра действия системных препаратов, не обладающих его достаточной широтой, можно достичь за счет назначения местных средств. Те концентрации, которые создаются при нанесении местных средств, превосходят МПК в тысячи раз и губительны для большинства возбудителей. Кроме того, нами в 1998 г. была показана возможность последовательного назначения 2 системных препаратов разной широты спектра применения: тербинафина и итраконазола, позднее подтвержденная Gupta и соавт. (2001). Комбинации с расширением спектра действия препаратов целесообразно назначать при инфекциях смешанной или неизвестной этиологии.
3.2. Виды и возможности комбинированной этиотропной терапии
Мы выделяем 2 разновидности комбинированной этиотропной терапии: параллельную и последовательную. При параллельной комбинированной терапии оба препарата, системный и местный, применяют одновременно. Продолжительность лечения ими может быть одинаковой или различной. В последнем случае системный препарат дают на ограниченное время, а местный назначают и после его отмены. Большинство изученных комбинированных схем (табл. 10) относятся именно к параллельной терапии [5].
Внедрение методик комбинированного лечения возродило к жизни гризео-фульвин и кетоконазол, которые с появлением современных препаратов были исключены из списка средств выбора при онихомикозах. Несмотря на то,
что использование указанных препаратов в наши дни резко сократилось, их сочетание с готовыми или экстемпоральными местными формами антими-котиков либо антисептиков может стать выходом для той части пациентов, которой недоступны современные средства.
Таблица 10.
Исследования эффективности комбинированной этиотропной терапии онихомикоза
Авторы, год
Системный препарат, доза, схема назначения
Местный препарат, доза, схема назначения
Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В., 1998
Флуконазол (Дифлюкан), 150 мг/сут, 1 раз в неделю в течение 3 мес
Аморолфин 5% (Лоцерил), 1 раз в неделю в течение 6 мес
Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., 1998
Тербинафин (Ламизил), 250 мг/сут, 1 0 дней с последующим 10-дневным интервалом в течение 3 мес
Аморолфин 5% (Лоцерил), 1 раз в неделю в течение 4-5 мес
Сергеев Ю.В., Владимиров В. В., 1996
Тербинафин (Ламизил), 250 мг/сут, 10 дней с последующим 10-дневным интервалом в течение 10 нед (3 мес)
Циклопирокс 8% (Батрафен), 1 раз в неделю в течение 3-5 мес
Вагап с соавт., 2000
Тербинафин (Ламизил), 250 мг/сут, ежедневно в течение 1 ,5 или 3 мес
Аморолфин 5% (Лоцерил), 1 раз в неделю в течение 15 мес
Комбинированная терапия позволит повысить эффективность и ряда генериков современных системных противогрибковых средств, использование которых при онихомикозе было изучено недостаточно.
Следующим преимуществом комбинированного лечения является сокращение его сроков при сохранении эффективности лечения. Это делает системную терапию онихомикозов более безопасной и удобной. Назначение местных препаратов во время и после приема системных средств позволяет, во-первых, сократить продолжительность любых схем и, во-вторых, повысить эффективность укороченных и прерывистых схем.
Комбинированные схемы позволяют на 6-8 мес сократить срок лечения гризеофульвином и кетоконазолом.
Возможность сокращения продолжительности терапии современными системными антимикотиками за счет их комбинации с местными средствами изучена недостаточно. Так, при использовании тербинафина это не удалось [Вагап с соавт, 2000]. На основании собственного опыта мы можем заключить, что этот эффект может быть достигнут только при поражении относительно быстро растущих ногтей. В прочих случаях эффективной может оказаться интермиттирующая терапия (например, использование тербинафина 7-, 10- или 14-дневными циклами с промежутками аналогичной продолжительности). В связи с исключительно долгим сохранением итраконазола в ногтях мы не считаем целесообразным использование данного препарата в схемах параллельной комбинированной терапии. Широкий спектр действия и особенности фармакокинетики обусловливают высокую эффективность итраконазола уже при монотерапии.
3.3. Последовательная комбинированная терапия на основе КИОТОС
Последовательная комбинированная терапия онихомикоза заключается в том, что местный препарат назначается не одновременно с системным средством, а после него, так что процесс является двухфазным. Преимущество последовательной комбинированной терапии представляется нам очевидным, поскольку отпадает необходимость назначения местного препарата в начале лечения, на фазе системной терапии. Принцип последовательной комбинированной терапии - сохранение эффекта системных препаратов после их отмены до отрастания здоровой ногтевой пластинки за счет назначения местных средств. Однако в этом случае возникает вопрос: когда следует начинать местную терапию? Неясным и в данном случае, и при параллельной комбинированной терапии остается срок, в течение которого следует назначать местный антимикотик.
С внедрением индекса КИОТОС как средства для принятия терапевтического решения при онихомикозе стало возможным рассчитывать последовательные комбинации системных и местных препаратов. Сначала с помощью КИОТОС или его клинической части (КИ) врач определяет необходимый принцип лечения. Если требуется комбинированная противогрибковая терапия (значение КИ равно 3 или 4, значение КИОТОС - от 12 до 20), назначают системный противогрибковый препарат по стандартной схеме, например 3 цикла пульс-терапии или 3 мес укороченной схемы с тербинафином. Через 9-12 мес, в зависимости от значения КИОТОС, т.е. скорости роста ногтя, врач снова оценивает состояние ногтей. Если наступает клиническое улучшение и сохраняющиеся изменения соответствуют значениям КИ 1-2 (КИОТОС - не более 6), назначают местную терапию до отрастания здоровой ногтевой пластинки.
Особое преимущество последовательной комбинированной терапии проявляется при поражении многих ногтевых пластинок, включая медленно растущие (например, на больших пальцах). В данном случае системной терапии по стандартной схеме достаточно для быстро растущих ногтей. На ногти больших пальцев по достижении соответствующих значений КИОТОС дополнительно назначают местные противогрибковые средства. Например: у больного поражены ногти всех пальцев стоп. Значение КИОТОС для больших пальцев стоп равно 18 (нужна комбинированная терапия), а для осталь-12 (достаточно системной монотерапии). Назначают системный препарат. Через 12 мес на ногти больших пальцев назначают местную терапию до отрастания здоровой ногтевой пластины.
Нами была показана эффективность так называемой комбинированной пульс-терапии: назначения флуконазола по 150 мг 1 раз в неделю, а после его отмены - лака "Лоцерил" [Sergeev Y.V., Sergeev A.Y., 2001]. Таким путем удается избежать излишнего назначения местного препарата в начале лечения.
Общее преимущество и параллельной, и последовательной комбинированной терапии заключается в снижении вероятности рецидива. При назначении местного препарата на срок до отрастания здоровой ногтевой пластины удается покрыть тот период, когда концентрация системного антимико-тика ниже необходимой, а в ногте еще сохраняются элементы гриба.
3.4. Комбинированная терапия с удалением пораженных структур ногтя
В практике отечественных дерматологов очень часто удаление пораженных структур ногтя с помощью кератолитических пластырей и чисток ногтевого ложа производится в дополнение к назначению системных препаратов. С одной стороны, это обусловлено традицией, поскольку раньше, при наличии лишь относительно малоэффективных системных антимикотиков, без удаления ногтевой пластинки обойтись было нельзя. С другой стороны, значительную часть пациентов в настоящее время составляют пожилые с длительно существующим онихомикозом, обусловленным Т. rubrum, и, как правило, с более или менее выраженным гиперкератозом. Для таких пациентов назначение системных препаратов, продолжительность приема которых превышает стандартную схему, является нежелательным как в силу сопутствующих заболеваний и фоновых состояний, так и по причине невысокой ком-плаентности и социально-экономических особенностей пациентов. Кроме того, выраженный гиперкератоз зачастую обесценивает системную терапию у любых пациентов даже при продолжительном назначении системных препаратов и сочетании их с местными антимикотиками. В аморфной толще роговых масс, расположенных между пластинкой и ложем ногтя, в полостях и расщелинах сохраняются скопления грибов, зачастую недосягаемые для системных антимикотиков. В системе КИОТОС абсолютными показаниями к удалению пораженных частей ногтя являются значения выше 20 (КИ=5).
i этих случаях целесообразно сочетание кератолитической терапии или удаления ногтя с коротким курсом системной терапии. Назначение стандартных схем в дополнение к удалению ногтевых пластин с помощью кера-толитического пластыря и чисток ногтевого ложа оправдано лишь в тех случаях, когда поражено много ногтей, а удаляют ногтевые пластины лишь у одного или нескольких - наиболее измененных или медленно растущих. В прочих случаях достаточно назначения короткого курса системного антимикотика, например 1 цикла пульс-терапии итраконазолом (400 мг/сут в течение 1 нед). Тем самым ликвидируется источник возбудителя на коже, в том числе на участках, окружающих ноготь. Поскольку источник возбудителя в ногте - ногтевая пластинка и кератотические массы под ней удаляются, длительная системная терапия для данного ногтя не нужна. Если комбинация с местными антимикотиками позволяет предотвратить рецидив инфекции, т.е. ее возобновление за счет выживших в ногте грибов, то сочетание системной терапии с удалением ногтевых пластин проводится также для того, чтобы избежать реинфекции - проникновения возбудителя из других ногтей или окружающей кожи. Хирургическое удаление ногтевых пластин, на наш взгляд, имеет немного преимуществ перед кератолитиками как метод удаления полостей, содержащих скопления гриба.
После удаления ногтевых пластин возможно лечение и только местными противогрибковыми средствами до отрастания здорового ногтя, однако вероятность реинфекции в данном случае выше, чем при сочетании с системной терапией. Возможна также сочетанная с удалением ногтевой пластины параллельная или последовательная комбинированная этиотропная терапия. Преимущества различных видов комбинированной терапии приведены в табл. 11.
Таблица 11.
Преимущества разных видов комбинированной терапии
В клинику "Космет" 22 июня 2018 года обратился мужчина 48 лет с жалобами на изменение цвета и формы ногтей.
Жалобы
Анамнез
Пациент болеет в течение 10 лет, когда впервые заметил появление изменений цвета и формы ногтевых пластин больших пальцев стоп. К врачам не обращался. Самостоятельно лечился наружно раствором "Экзодерил" на протяжении пяти месяцев, улучшений не отмечал.
Жилищно-бытовые условия удовлетворительные. Аллергоанамнез не отягощён. В контакте с инфекционными больными в течение 21 дня не находился.
Обследование
Патологический процесс носит ограниченный характер, расположен на ногтевых пластинах больших пальцев стоп: ногтевые пластины изменены тотально, по гипертрофическому типу. Характерен подногтевой гиперкератоз, крошение свободного края ногтевых пластин. Цвет изменённых ногтевых пластин тусклый, серо-желтый. Форма ногтевых пластин неровная, утолщённая, с радугообразными углублениями от края до края ногтей (поперечные борозды Бо). Пациент отмечает болезненность при ходьбе.
Результат соскоба с поражённых ногтевых пластин стоп: обнаружен мицелий патогенного гриба. БАК (АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, щелочная фосфатаза, глюкоза, ГГТ) 1 раз в месяц: патологических изменений не выявлено.
Диагноз
Лечение
Санитарно-гигиенический режим (стирать и гладить с паром носки весь период лечения). Обработка обуви раствором "Формидрон" 1 раз в 5 дней. Внутрь: "Итраконазол" по 200 мг 2 раза в сутки — 7 дней, затем 21-дневный перерыв (4 курса), "Фосфоглив" по 2 капсулы 3 раза в день — 2-3 месяца, "Трентал" по 100 мг 3 раза в день — 1 месяц. Наружно: крем "Залаин" 2 раза в день — длительно, раствор "Бетадин" 2 раза в день — длительно. Содово-сольные (1 ст. ложка соли + 1 ст. ложка соды + 50 г хозяйственного мыла (стружка) + 2 л тёплой воды) или слабомарганцевые ванночки ежедневно по 15 минут в день. Ежедневное спиливание ногтевых пластин по поверхности и свободному краю пилочкой. Обработка пилочки раствором хлоргексидина биглюконата 0,05% перед/после каждого использования.
Динамика патологического процесса через месяц положительная: пациент хорошо переносит системную терапию, БАК — норма, динамика отрастания непоражённых ногтевых пластин на 0,1 см. Принято решение продолжить терапию в полном объёме по той же схеме. Динамика патологического процесса через два месяца положительная: отрастание здоровых ногтевых пластин на 0,3 см, явлений подногтевого гиперкератоза и крошения ногтей не наблюдается, толщина поражённых ногтевых пластин значительно уменьшилась. Системную терапию пациент переносит хорошо. БАК — норма. На следующей явке ещё через два месяца динамика патологического процесса положительная: протяжённость отрастания здоровых ногтевых пластин на 0,5 см, подногтевой гиперкератоз отсутствует, поражение ногтевых пластин сохраняется на 1/2 ногтевых пластин. Цвет изменённых частей ногтевых пластин светло-желтый. Самочувствие пациента хорошее. БАК — норма. Рекомендовано продолжить наружную терапию в полном объёме. На контрольной явке через семь месяцев от начала противогрибковой терапии динамика патологического процесса-положительная: отрастание здоровых частей ногтевых пластин стоп на 0,8 см, отсутствие явлений подногтевого гиперкератоза. Объём поражённых частей ногтевых пластин стоп — 1/2. БАК — норма. Наружную терапию рекомендовано продолжать в полном объёме. При контрольной явке через 11 месяцев от начала терапии динамика патологического процесса положительная: ногтевые пластины больших пальцев стоп бледно-розовой окраски, ровные, без признаков гиперкератоза. Рекомендовано закончить курс наружной терапии полностью. Соскоб с ногтевых пластин больших пальцев стоп через три месяца после окончания терапии — грибы не обнаружены.
За 11 месяцев комбинированной противогрибковой терапии удалось добиться клинического излечения, отрицательного микроскопического результата исследования на грибы. Все рекомендации врача пациент выполнял без нареканий.
Заключение
Ключ к успешному лечению онихомикоза — подбор комплексной терапии. Именно сочетание системной и наружной терапии приведёт к полному излечению. Контроль БАК (АСТ, АЛТ, креатинин, щелочная фосфатаза, билирубин, ГГТ, глюкоза) 1 раз в месяц позволяет отслеживать возможные изменения показателей крови. Не менее важно соблюдать во время лечения, а также после окончания терапии должный уход за кожей стоп в целях профилактики микротравм, трещин, порезов, устранения гипергидроза и обрабатывать обувь.
Читайте также: