Скополамин и гиосциамин отравление

Обновлено: 27.03.2024

Гиосциамин — тропановый алкалоид, содержащийся в белене черной (Hyoscyamus niger L.), красавке (белладонне) обыкновенной (Atropa belladonna L.) и других пасленовых. Шелковистые четырехугольные игольчатые кристаллы; растворимость в воде — 1 г в 281 мл (pH 9,5), в эфире — 1 г в 69 мл, в бензоле — 1 г в 150 мл, в хлороформе — 1 г в 1 мл; легко растворим в этаноле, разбавленных кислотах. Молекулярная масса — 289,37.

Гиосциамина сульфат — игольчатые кристаллы; растворимость в воде — 1 г в 0,5 мл, в спирте — 1 г в 5,0 мл; очень незначительно растворим в хлороформе, эфире; молекулярная масса — 712,86.

Фармакологическое действие

Фармакология

Специфически ингибирует мускариновые эффекты ацетилхолина на структуры, иннервируемые постганглионарными холинергическими нервами и на мускулатуру, которая чувствительна к ацетилхолину, но не имеет холинергической иннервации. Такие периферические холинергические рецепторы присутствуют в автономных эффекторных клетках гладкой мускулатуры, сердечной мышцы, синусно-предсердного и AV узла, экзокринных желез. Ингибирует двигательную активность ЖКТ и снижает желудочную секрецию. Снижает избыточную секрецию других экскреторных желез, в т.ч. слюнных, желез бронхов.

При приеме внутрь полностью абсорбируется из ЖКТ , быстро исчезает из крови и распределяется по всему организму. Связывание с белками крови умеренное. T1/2 – 3,5 ч. Частично гидролизуется до троповой кислоты и тропина. Выводится преимущественно почками, большая часть гиосциамина выводится в неизмененном виде в течение первых 12 ч. Проходит через ГЭБ и плацентарный барьер, в следовых количествах обнаруживается в грудном молоке. Начало действия – через 20–30 мин после приема внутрь, длительность — 4–6 ч.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительных исследований на животных с целью определения потенциальной канцерогенности, мутагенности гиосциамина и его влияния на фертильность не выполнено. Каких-либо проблем при применении гиосциамина сульфата 30-летний маркетинговый опыт наблюдений не выявил .

Применение вещества Гиосциамин

Спазм мочевыводящих путей, цистит, почечная колика, синдром раздраженной толстой кишки, мукозный колит, острый энтероколит, печеночная колика, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазм, холелитиаз, холецистит, острый панкреатит, гиперсаливация, бронхиальная астма, для предупреждения бронхо- и ларингоспазма; AV-блокада; отравление м-холиномиметиками, антихолинэстеразными средствами.

Противопоказания

Гиперчувствительность, глаукома, задержка мочи и/или предрасположенность к ней; заболевания, сопровождающиеся обструкцией мочевыводящих путей (в т.ч. шейки мочевого пузыря вследствие гипертрофии предстательной железы); обструктивные заболевания ЖКТ (например ахалазия и стеноз привратника), кишечная непроходимость вследствие паралича кишечника, атония кишечника у пожилых и ослабленных пациентов, острое кровотечение с нестабильным состоянием сердечно-сосудистой системы, тяжелый язвенный колит; токсический мегаколон, осложненный язвенным колитом, myasthenia gravis.

Ограничения к применению

Вегетативная невропатия, гиперфункция щитовидной железы, заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. ИБС , застойная сердечная недостаточность, митральный стеноз, аритмия, артериальная гипертензия), заболевания почек; грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, сочетающаяся с рефлюкс-эзофагитом (возможно ухудшение состояния), повышенная температура тела (вероятность развития лихорадки и теплового удара вследствие подавления активности потовых желез).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (исследований на животных не проведено, безопасность применения у беременных женщин не оценивали).

Категория действия на плод по FDA — C.

Побочные действия вещества Гиосциамин

Со стороны нервной системы и органов чувств: повышение чувствительности глаз к свету, мидриаз, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления, головокружение, головная боль, фотофобия, заторможенность, психическое возбуждение, сонливость.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, жажда, запор, атония кишечника.

Прочие: тахикардия, атония мочевого пузыря, острая задержка мочи у больных с аденомой предстательной железы, сухость кожи и слизистых оболочек, уменьшение потоотделения, снижение количества молока у кормящих женщин, аллергические реакции, в т.ч. крапивница.

Взаимодействие

Гиосциамин потенцирует седативное и снотворное действие фенобарбитала, магния сульфата. При одновременном приеме гиосциамина с другими антимускариновыми средствами, амантадином, галоперидолом, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, некоторыми антигистаминными ЛС возможно аддитивное усиление антихолинергических побочных эффектов. Антациды могут влиять на абсорбцию гиосциамина сульфата. Антагонизм — с антихолинэстеразными препаратами. Ингибиторы МАО повышают риск развития побочных эффектов и усиливают положительный хроно- и батмотропный эффект; при совместном применении с сердечными гликозидами — суммация положительного батмотропного действия, с хинидином и прокаинамидом — холиноблокирующего действия. Анальгетики, седативные средства, спазмолитики, анксиолитики усиливают действие при болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, гипотензивные и седативные средства — усиливают действие при сосудистых спазмах.

Передозировка

Симптомы передозировки появляются при приеме 0,6–1 мг гиосциамина, при дозе 1–2 мг возможно тяжелое отравление.

Симптомы: сухость слизистой оболочки полости рта и носа, затруднение глотания, речи, мидриаз до полного исчезновения радужки, тремор, судороги, гипертермия, возбуждение/угнетение ЦНС , угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров. Лечение: промывание желудка; в/в введение физостигмина — 0,5–2 мг, при необходимости — до 5 мг; при гипертермии — влажные обтирания, жаропонижающие средства; при возбуждении — в/в введение тиопентал натрия или ректальное — хлоралгидрата; при мидриазе — местно, в виде глазных капель — параоксон, физостигмин, пилокарпин. При развитии приступа глаукомы немедленно в конъюнктивальный мешок закапывают 1% раствор пилокарпина через каждый час по 2 капли и п/к — 1 мл 0,05% раствора неостигмина метилсульфата 3–4 раза в сутки.

Способ применения и дозы

Внутрь, взрослым — по 0,15–0,3 мг 4 раза в сутки; доза для детей зависит от возраста и массы тела.

Меры предосторожности

До применения антихолинергических ЛС необходимо уточнить, нет ли у пациента тахикардии, т.к. возможно увеличение ЧСС.

Следует учитывать, что диарея может быть ранним симптомом неполной интестинальной обструкции, особенно у пациентов с илеостомой или колостомой, в этих случаях лечение гиосциамином не показано и, возможно, будет опасным.

Сообщалось, что у пациентов с повышенной чувствительностью антихолинергические препараты могут вызвать психоз. Действие на ЦНС проявляется в развитии таких симптомов, как спутанность сознания, дезориентация, кратковременная потеря памяти, галлюцинации, дизартрия, атаксия, кома, эйфория, слабость, инсомния, ажитация и манерность, неадекватные эмоциональные реакции. Эти симптомы обычно уменьшаются в течение 12–24 ч после прекращения приема гиосциамина.

Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания (в связи с возможным появлением сонливости и нарушением зрения).

Отравление м-холиноблокаторами (антимускариновыми средствами) и их побочные эффекты

Антимускариновые средства конкурентно подавляют действие ацетилхолина на мускариновые рецепторы. Эти вещества называют также парасимпатолитическими, атропиновыми, атропиноподобными и антихолинергическими средствами. Их прототипом считают атропин. Антимускариновые средства можно классифицировать по их источнику (природные, полусинтетические, синтетические) и/или катионной структуре (третичные амины или четвертичные аммонийные соединения).
К природным третичным аминам относятся атропин, гиосциамин и скополамин.

а) Применение. Антимускариновые средства применяют главным образом для лечения пептической язвы и синдрома раздраженной толстой кишки (слизистого колита). Атропин используется для диагностики дисфункции синусного узла (см. "Атропин"). Атропин, скополамин и гликопирролат назначают предоперационно для подавления слюноотделения и ослабления чрезмерной секреции дыхательных путей.

Атропином, оксибутинином и пропантелином лечат такие расстройства мочеполовых путей, как их стойкое сокращение и нейрогенный мочевой пузырь. Антимускариновые средства являются сильными бронхолитиками. Бензтропин и бензгексол (тригексифенидил) применяются для лечения паркинсонизма и ятрогенных экстрапирамидных реакций.

б) Клиническая картина отравления антимускариновыми средствами. К периферическим симптомам передозировки относятся расширенные и нереагирующие зрачки; затуманенное зрение; горячая, сухая, покрасневшая кожа; сухость слизистых оболочек; затрудненное глотание; ослабление или отсутствие кишечных шумов; задержка мочи; тахикардия; гипертермия; гипертензия; повышенная частота дыхания.

Проявления на уровне центральной нервной системы могут напоминать острый психоз (дезориентация, бессвязность и спутанность сознания, галлюцинации, бред, паранойя, нарушения речи, перемежающаяся гиперактивность, состояние тревоги, двигательные аномалии и беспокойство). При тяжелой передозировке наблюдаются угнетение центральной нервной системы, сердечно-сосудистый коллапс и гипотензия. За комой и параличом скелетных мышц могут последовать смерть от дыхательной недостаточности, гипертермия (особенно у детей), угнетение сердечной деятельности или экспозиции летальным средовым факторам у делириозных лиц (например, от утопления).
К электрокардиографическим аномалиям относятся расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q—T, подавление сегмента ST, желудочковые аритмии, ранние экстрасистолы, синусовая и наджелудочковая тахикардии.

в) Лечение отравления антимускариновыми рецепторами. Лечение передозировки в основном симптоматическое и поддерживающее. Пациентам необходимы госпитализация и тщательное наблюдение с непрерывным мониторингом ЭКГ. Применяются промывание желудка с эндотрахеальной интубацией (с надувной манжетой), активированный уголь и солевые слабительные. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны. По показаниям назначают инфузионную терапию и шокотерапию.

С гипертермией борются холодным обертыванием, механическими охлаждающими установками и обтиранием влажной губкой. Диазепам помогает при сильном возбуждении, делирии и симптомах острого психоза. Фенотиазины противопоказаны, поскольку они могут усугубить антихолинергический эффект. Важными моментами являются обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватной вентиляции, а также катетеризация мочевого пузыря.

По поводу применения физостигмина мнения расходятся. Он может индуцировать судороги, бронхоспазм и асистолию. Его использовали для лечения пациентов с сильным делирием, возбуждением, рецидивирующими или длительными эпилептическими припадками, тяжелой синусовой или наджелудочковои тахикардией и чрезмерной гипертермией, рефрактерной к механическому охлаждению. Обычная терапевтическая доза для взрослых — 2 мг внутривенно.

Если реакции не наступает, 1 —2 мг можно вводить каждые 20 мин до исчезновения токсических антимускариновых или развития нежелательных холинергических эффектов. Стандартная внутривенная доза физостигмина салицилата, рекомендуемая изготовителем для детей, составляет 0,02 мг/кг. Физостигмин нельзя применять для лечения дефектов сердечной проводимости или желудочковых тахиаритмий. Его передозировка чревата холинергической интоксикацией (брадикардия, слюнотечение, диарея, эпилептические припадки, остановка дыхания и др.).
Индуцированные физостигмином опасные для жизни бронхостеноз, брадикардию и судороги можно купировать внутривенным введением 0,5—1,0 мг сульфата атропина.

Классификация м-холиноблокаторов

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление скополамином (гиосцином) и его побочные эффекты

Скополамин

Скополамин (гиосцин) — это природный алкалоид красавки, применяемый в качестве антихолинергического средства. По периферическому действию он сходен с атропином, являясь антагонистом ацетилхолина на уровне постганглионарных холинергических нервных окончаний.

Скополамин представляет собой третичный амин, поэтому способен пересекать гематоэнцефалический барьер и проникать в центральную нервную систему. Обычно его используют анестезиологи для премедикации, когда желательны центральный седативный эффект и небольшое увеличение частоты сердечных сокращений. Чрескожные препараты скополамина в виде пластыря продаются в Европе без рецепта.

а) Структура и классификация. Скополамин состоит из остатка троповой кислоты, соединенного со сложным органическим основанием скопином. Различные производные скополамина известны под следующими названиями:
- скополамина бутилбромид; гиосцина N-бутилбромид;
- скополамина гидробромид; гиосцина гидробромид;
- скополамина метилбромид; гиосцина метобромид;
- скополамина метилнитрат; гиосцина метонитрат.

б) Применение. Скополамин применяется анестезиологами для преме-дикации и подавления послеоперационных тошноты и рвоты. Чрескожно он вводится как средство от укачивания ("морской болезни").

в) Лекарственные формы. Каждый трансдермальный препарат (пластырь) содержит 1,5 мг скополамина и рассчитан на выделение 0,5 мг в течение 3 сут. В Великобритании продается без рецепта трансбуккальный препарат Kwells. Скополамина гидробромид для парентеральных инъекций выпускается в форме растворов концентрацией 0,3, 0,4, 0,86 и 1 мг/мл.

г) Источник. Применяемый в настоящее время скополамин представляет собой синтетическое вещество.

д) Терапевтическая доза. Взрослая парентеральная доза скополамина составляет 0,2—0,6 мг. Ее вводят в сочетании с наркотическим анальгетиком, поскольку у некоторых пациентов, особенно пожилых, скополамин вызывает спутанность сознания и беспокойство. Пластырь включает в себя резервуар с 1,5 мг лекарства, рассчитанный на высвобождение 0,5 мг в течение 72 ч.

е) Токсикокинетика скополамина:

- Всасывание. При использовании чрескожного препарата сначала выделяется доза 140 мкг, а затем скополамин высвобождается со скоростью 5 мкг/ч. Его плазменная концентрация у нормального взрослого, который носит пластырь на теле 12 ч, составляет в среднем 118 пг/мл, а скорость выделения скополамина с мочой — 0,6 мкг/ч.
После перорального приема 0,6 мг или использования трансбуккальной формы скополамина (тоже 0,6 мг) его пиковый уровень, равный примерно 1,2 нмоль/л, достигается приблизительно через 1 ч.

- Распределение. Кажущийся объем распределения у подопытных животных составляет 1,6—3,7 л/кг.

- Выведение. После проводимого в течение 1 ч внутривенного вливания 1,4 мг скополамина пациенту в возрасте 16 лет период полужизни вещества составил 46,8 мин. Системный клиренс варьирует от 0,4 до 0,9 л/кг в 1 ч. С мочой выводится 1,7—5,9 % введенной дозы скополамина.

- Беременность и лактация. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) относит чрескожные препараты скополамина к категории С лекарств для беременных. Впрочем, контролируемых исследований с участием беременных и кормящих женщин на эту тему не проводилось. Скополамин проникает через плаценту.

ж) Механизм действия. Скополамин является конкурентным антагонистом аце-тилхолина на уровне молекулярных рецепторов, проявляя антимускариновое действие. На радужку, ресничное тело и некоторые железы (слюнные, бронхиальные, потовые) он влияет сильнее, чем другие алкалоиды красавки. Затрагиваются также миокард, экзокринные железы и гладкая мускулатура желудочно-кишечного тракта.
В результате повышается кровяное давление, пульс может замедлиться, зрачки расширяются и в ряде случаев возникают галлюцинации.

з) Клиническая картина отравления скополамином:

- Острая чрескожная интоксикация. К симптомам, наблюдаемым после чрескожного применения скополамина, относятся сонливость, сухость во рту, пониженная концентрация внимания, спутанность сознания и галлюцинации. У трех пациентов признаки интоксикации появились через 12—30 ч после прикрепления диска.

У девочки в возрасте 14 лет через 12 ч отмечены галлюцинации, нарушение зрения и состояние тревоги; примерно 15 ч сохранялись беспокойство и спутанность сознания.

У мальчика в возрасте 5 лет, которому прикрепили 2 диска, через 2—3 ч наблюдались гиперактивность и галлюцинации. Мужчина в возрасте 28 лет через 1 сут после удаления чрескожного препарата жаловался на повышенную утомляемость и головокружение.

- Парентеральная интоксикация. К симптомам скополаминовой интоксикации относятся приливы, сухость кожи, расширенные неподвижные зрачки, сердечные аритмии и конвульсии. В отсутствие лечения возможен летальный исход.

- Неблагоприятные реакции. Самая частая реакция на чрескожное введение скополамина — сухость во рту. Возможны сонливость, затуманенность зрения и мидриаз. Реже отмечаются дезориентация, нарушения памяти, головокружение, беспокойство, галлюцинации, спутанность сознания, затрудненное мочеиспускание, сыпь, эритема, острая закрытоугольная глаукома, а также сухость, зуд или покраснение глаз.

У мальчика в возрасте 12 лет, носившего пластырь 12 ч, наблюдался токсический психоз; через 14 ч после снятия пластыря симптомов уже не было. Чрескожное применение скополамина чревато эпилептическими припадками. Возможно, у этих пациентов они отмечались и раньше.

- Абстиненция. Если чрескожный препарат скополамина непрерывно применять более 3 сут, его отмена иногда приводит к головокружению, тошноте, рвоте, головной боли и нарушению чувства равновесия.

- Центральный антихолинергический синдром. Изредка применение скополамина пожилыми людьми приводило к беспокойству, галлюцинациям и делирию. Чрескожные препараты могут вызывать головную боль.
Повторное трехсуточное применение пластыря без 24-часового интервала привело у мужчины в возрасте 20 лет к скополаминовой интоксикации и приступам мигрени.

- Реакции зрачков. У женщины в возрасте 46 лет, менявшей по 2 скополаминовых пластыря каждые 72 ч и "тершей" их для усиления эффекта, развился двусторонний мидриаз; симптомы прошли через 3 ч после отмены препарата. Свыше 90 % случаев одностороннего мидриаза наблюдается с той стороны тела, на которую поставлен пластырь.
Диагноз скополаминовой интоксикации подтверждает быстрое и сильное сужение зрачка при закапывании в соответствующий глаз 0,5—1,0 % раствора пилокарпина гидрохлорида.

и) Лабораторные данные отравления скополамином:
- Аналитические методы. Описан метод меченых атомов с использованием радиоактивного лиганда для определения уровня скополамина в крови. Предел его выявления в плазме соответствует 0,08 нмоль/л.
- Уровни в крови. Интоксикация скополамином у ребенка в возрасте 6 лет была подтверждена обнаружением 890 пг/мл (2,93 нмоль/л) этого вещества в плазме и 113 нг/мл (0,37 мкмоль/л) в моче. Обе пробы были взяты через 5 ч после удаления пластыря.

к) Лечение отравления скополамином:

- Стабилизация состояния. Лечение передозировки скополамина в основном симптоматическое и поддерживающее. Симптомы, связанные с применением чрескожных препаратов, обычно проходят в течение 24—36 ч. Для этого, разумеется, необходимо удалить пластырь.

- Очистка пищеварительного тракта. Самостоятельно прикрепив к телу пластырь или сняв его, необходимо вымыть руки, чтобы удалить с него скополамин, который содержится в клейком веществе, легко пристающем к любым участкам кожи. Если плохо вымытыми руками дотронуться до глаз, возможен мидриаз.

- Усиление выведения. Данных о том, что гемодиализ или гемоперфузия полезны при интоксикации скополамином, нет. Так или иначе, они вряд ли способны существенно способствовать его выведению, так как объем распределения скополамина достаточно велик.

- Антидоты скополамина. Антидоты не известны. Физостигмин стоит использовать только в крайних случаях, причем очень осторожно.

- Поддерживающая терапия. Пациенты нуждаются в госпитализации нечасто.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление дицикломином (дицикломина гидрохлоридом) и его побочные эффекты

Передозировка дицикломина отмечалась главным образом у маленьких детей, которые принимали внутрь продукты, обычно содержащие его в сочетании с другими лекарствами. Его концентрации в крови более или менее коррелируют с симптомами интоксикации, но не коррелируют с пероральными дозами у детей и могут использоваться только для подтверждения диагноза, не обязательно являясь показателем тяжести состояния.

Лечение передозировки симптоматическое и поддерживающее, в соответствии с общими правилами для антихолинергических отравлений. Отмечался внезапный летальный исход.

а) Применение. Дицикломина гидрохлорид применяется при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта, в частности слизистом колите. Хотя FDA и не одобрило его использования в других целях, его назначали при "детских" коликах и для увеличения вместимости мочевого пузыря у папиентоп с его неконтролируемыми сокращениями, приводящими к недержанию мочи.

б) Лекарственные формы. Дицикломина гидрохлорид выпускается в форме перо-ральных капсул по 10 и 20 мг (Bentyl), раствора концентрацией 10 мг/5 мл с парабенами и пропиленгликолем (Bentyl), а также препарата для внутримышечных инъекций (10 мг/мл с хлорбутанолом или без него, различные фирменные названия). Это средство продается также под названиями Merbentyl (в Великобритании), Ametil (в Италии), Bentylol (в Канаде), Benacol (в США) и Procyclomin (в Австралии).

Дицикломина гидрохлорид входит в состав некоторых многочисленных препаратов, например геля Kolanticon (в Великобритании), 5 мл которого содержат 2,5 мг дицикломина, 200 мг гидроксида алюминия, 100 мг оксида магния и 20 мг диетилсилоксана. Таблетки Debendox и Bendectin перестали поставляться изготовителем на рынок Великобритании и США соответственно в 1983 г. Они содержали 10 мг дицикломина гидрохлорида, 10 мг доксиламина сукцината и 10 мг пиридоксина гидрохлорида.

в) Источник. Дицикломина гидрохлорид представляет собой синтетическое химическое соединение.

г) Терапевтическая доза:
- Пероральный прием. Пероральный прием дицикломина гидрохлорида начинают с 80 мг/сут (4 дробных дозы) на протяжении 1 нед. Если эффект недостаточен, прием увеличивают до 160 мг/сут (4 дробных дозы) в течение еще максимум 1 нед.
- Внутримышечное введение. Внутримышечная доза дицикломина гидрохлорида составляет 80 мг/сут (4 равных дозы) в течение 1—2 сут.

д) Токсичная доза дицикломина. У девочки в возрасте 2,5 лет, принявшей внутрь 90 мг этого средства, слегка расширились зрачки и появились слабые симптомы интоксикации; она выжила. Ребенок 2 лет, проглотивший 20 таблеток Bendectin (200 мг дицикломина гидрохлорида), тоже выжил. Мальчик в возрасте 15 лет принял внутрь 30 таблеток Debendox (300 мг дицикломина) и не умер.

У ребенка в возрасте 1 год 8 мес, принявшего 200 мг дицикломина, развился токсический делирий; пациент был выписан через день. Мальчик 3,5 лет проглотил неизвестное количество таблеток Debendox; это привело к возбуждению, беспокойству, галлюцинациям, расширению зрачков, сухости во рту, сухой горячей коже и тахикардии; получив адекватное лечение, он был выписан через день.

Введение 10 мг дицикломина двум младенцам в возрасте 5 и 6 нед вызвало в одном случае апноэ и цианоз, а в другом — апноэ и ригидность; оба ребенка выздоровели. У других младенцев наблюдались сходные симптомы, включая в одном случае остановку дыхания. Максимальные принятые человеком перорально дозы дицикломина составили 600 мг для детей (ребенок 10 мес) и примерно 1500 мг для взрослых; к летальному исходу они не привели.

е) Летальная доза дицикломина. Ребенок в возрасте 18 мес проглотил все таблетки Debendox из аптечного пузырька. У него развилась картина антихолинергической интоксикации с остановкой сердца и дыхания; он умер. Ребенок в возрасте 3 лет проглотил 100 таблеток Bendectin; появились беспокойство, дезориентация, атаксия, тонико-клонические судороги. Затем он умер от остановки сердца и дыхания.

Дицикломин с парацетамолом

ж) Токсикокинетика дицикломина:

- Всасывание. После перорального приема дицикломин быстро всасывается, причем в одном случае его пиковая плазменная концентрация около 20 нг/мл наблюдалась через 1,5 ч после однократного приема 20 мг. Прием одной таблетки пролонгированного действия массой 40 мг привел к пиковой плазменной концентрации примерно 80 нг/мл через 2 ч. За следующие 2 ч этот уровень упал приблизительно до 25 нг/мл.

- Распределение. Кажущийся объем распределения дицикломина близок к 3,65 л/кг.

- Выведение. Около 80 % дозы выводится с мочой и 10 % с калом. Период полужизни лекарства в начальной фазе распределения близок к 1,8 ч, а в заключительной фазе выведения — примерно 9—10 ч.

- Взаимодействие лекарственных средств. Дицикломин — это антихолинергическое средство; следовательно, вполне вероятно его аддитивное взаимодействие с другими веществами, влияющими на мускариновые рецепторы.
К средствам, потенциально способным усилить определенные эффекты (в том числе побочные) антихолинергических препаратов, относятся амантадин, антиаритмические средства класса I (например, хинидин), антигистаминные средства, антипсихотические средства (например, фенотиазины), бензодиазепины, ингибиторы моноаминоксидазы, наркотические анальгетики (например, меперидин), нитраты и нитриты, симпатомиметики и трициклические антидепрессанты.

з) Беременность и лактация при приеме дицикломина. Связь препарата Bendectin с повышением частоты тератогенных дефектов конечностей не установлена. Управление FDA отнесло дицикломин к категории В средств для беременных (риск для человека не доказан).

Катамнестическое исследование 22 977 матерей, из которых 620 принимали во время беременности Debendox, продемонстрировало в последней группе нормальный исход в 95 %, мальформации у новорожденных в 1,3 % и прочие исходы в 3,7 % случаев. В той же серии у 2,0 % женщин, не получавших Debendox, родились дети с мальформациями.

и) Механизм действия. Дицикломина гидрохлорид представляет собой конкурентный антагонист нейромедиатора для мускариновых антихолинергических нейронов.

к) Клиническая картина отравления дицикломином. У очень маленьких детей описана чрезвычайно тяжелая картина интоксикации, хотя лишь в небольшом числе случаев речь шла о приеме одного дицикломина. К симптомам передозировки, приведшей к летальному исходу, относятся беспокойство, дезориентация, атаксия, миоклонические и тонико-клонические эпилептические припадки, прилив крови к лицу, лихорадка, возбуждение, расширение зрачков, вращательный и грубый нистагм, рвота, остановка сердца и дыхания.

При несмертельной передозировке наблюдались расширенные зрачки, "отравленный вид", сухость во рту, причмокивание, возбуждение, спутанность сознания, нервозность, рвота, сонливость, прилив крови к лицу, токсический делирий, галлюцинации, сухая горячая кожа, тахикардия, апноэ, цианоз и ригидность. Во всех известных случаях ятрогенные апноэ, эпилептические припадки и кома развивались в течение 30 мин после применения дицикломина.

л) Лабораторные данные отравления дицикломином:

- Аналитические методы. Дицикломин определяют в крови методом газовой хроматографии с азотно-селективной (предел выявления в плазме — 1 мкг/мл) или плазменно-ионизационной детекцией.
Капиллярная газовая хроматография с азотно-селективной детекцией позволяет анализировать плазменные концентрации до 5 нг/мл.

- Уровни в крови. У ребенка в возрасте 2,5 лет, обнаруженного в кроватке без признаков жизни, концентрация дицикломина в крови составляла 505 нг/мл. Другой ребенок в возрасте 2,5 мес умер от остановки дыхания, уровень дицикломина у него в крови составил 221 нг/мл. Эти величины в 10 и 4 раза соответственно превышали терапевтическую концентрацию для взрослых. У младенца в возрасте 9,5 нед, умершего, вероятно, от синдрома внезапной детской смерти, при вскрытии выявлен уровень дицикломина в крови 200 нг/мл; в день смерти он получил 2 дозы средства по 5 мг.

м) Лечение отравления дицикломином. Лечение передозировки дицикломина в основном симптоматическое и поддерживающее, соответствующее общим рекомендациям для антихолинергических отравлений.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

М-холиноблокаторы включают производные третичного азота - атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат (алкалоиды белены, красавки, дурмана и др.). Четвертичные амины - метоциния йодид (метацин), пирензепин (гастроцепин, гастрил), ипратропия бромид (атровент) получают синтетически. Первые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая влияние на центральную нервную систему, вторые блокируют только периферические М-холинорецепторы. Механизм действия - образование комплекса с М-холинорецептором, препятствующего взаимодействию рецептора с ацетилхолином. Блокируя М-холинорецепторы, эта группа средств снимает эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы (ацетилхолина), и начинают преобладать симпатические влияния.

М-холиноблокаторы вызывают многочисленные эффекты:

1. Расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Зрачок расширяется в связи с расслаблением круговой мышцы радужной оболочки. При этом радужка утолщается, углы передней камеры глаза закрываются, и затрудняется отток внутриглазной жидкости - внутриглазное давление повышается (М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме - повышенном внутриглазном давлении). Паралич аккомодации связан с расслаблением ресничной мышцы, ведущим к натяжению цинновой связки и уплощению хрусталика: преломляющая его способность уменьшается, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (дальнозоркость): больной плохо видит близлежащие предметы и не в состоянии читать и писать.

2. Подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела (гипертермия).

3. Учащение пульса (тахикардия) как следствие ослабления (прекращения) вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации.

4. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие). Поскольку блуждающий нерв обусловливает ее тонус и сокращения, М-холиноблокаторы создают неспособность клеток воспринимать вагусную импульсацию, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и ликвидации мышечного спазма (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеточников и мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков). Поэтому препараты этой группы в сочетании с болеутоляющими средствами широко применяются при кишечной, печеночной и почечной коликах.

5. Действие на центральную нервную систему проявляется у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Атропин возбуждает центральную нервную систему и при передозировке вызывает беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз (спутанность сознания, бред, галлюцинации). Скополамин, напротив, угнетает центральную нервную систему, ослабляет вестибулярные расстройства (головокружение, нарушение равновесия).

Показания к применению:

1. Спазм гладкой мускулатуры кишечника, печеночная, почечная колики. Чаще других используют атропин, платифиллин, метацин.

2. Бронхиальная астма. В межприступный период чаще применяют атровент ингаляционно, поскольку он практически не всасывается из просвета бронхов, и поэтому побочные эффекты, типичные для атропина (повышение внутриглазного давления, тахикардия, атония кишечника, нарушение функций центральной нервной системы), проявляются со значительно меньшей вероятностью.

Иногда для лечения бронхиальной астмы используют метацин и платифиллин. Метацин сильнее атропина расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, при менее выраженном действии на глаз и сердце, не вызывает центральных эффектов (не проникает через гематоэнцефалический барьер - четвертичный амин). Платифиллин, помимо М-холиноблокирующей активности, обладает прямым миотропным спазмолитическим действием и может расширять кровеносные сосуды и снижать артериальное давление. Кроме того, он обладает ганглиоблокирующими и успокаивающими свойствами. Атропин желательно не применять для лечения бронхиальной астмы, он приводит к скоплению густого вязкого секрета в бронхах.

3. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидные состояния (для снижения секреции желез желудка и кишечника, угнетение сокращений гладкой мускулатуры, способствует некоторому уменьшению болевого синдрома). Применяют атропин, платифиллин (действует слабее атропина, но менее выражены побочные эффекты - тахикардия, сухость в полости рта, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления); метацин (меньшая вероятность побочных эффектов, особенно центральных, что связано с трудным проникновением через гематоэнцефалический барьер, меньше, чем атропин, действует на глаз; пирензепин (гастроцепин). М-холинорецепторы имеют несколько подтипов (М1, M2, М3 и др.). Некоторые лекарственные вещества избирательно действуют на эти подтипы. Так, пирензепин (гастроцепин) блокирует M1-холинорецепторы интрамуральных ганглиев желудка и снимает стимулирующее влияние блуждающего нерва на секрецию в нем, угнетает выделение соляной кислоты и пепсиногена, что приводит к снижению общей активности желудочного сока. Помимо антисекреторного действия, препарат стимулирует желудочное слизеобразование, повышая его противоязвенную активность.

4. В анестезиологической практике вводят перед наркозом для снятия побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва (усиление секреции слюнных и бронхиальных желез; ларингои бронхоспазм, рефлекторная брадикардия). Применяют атропин, скополамин и особенно метацин, так как он слабее влияет на глаз (легче следить во время операции за величиной зрачка, а значит, глубиной наркоза) и сердце, а по бронхолитическому эффекту превосходит атропин.

5. Поскольку М-холиноблокаторы расширяют зрачок (мидриаз) и парализуют аккомодацию, их используют для исследования глазного дна и при подборе очков. Применяют препараты относительно кратковременного действия, например, платифиллин (5- 6 ч). Напротив, при остром воспалении (ириты, иридоциклиты и др.) и травмах глаза используется атропин, который на длительное время расширяет зрачок (7-10 дней) и создает функциональный покой его мышцам - "иммобилизирующая повязка". Естественно, повышенное внутриглазное давление (глаукома) исключает применение этих препаратов.

6. Вестибулярные расстройства (головокружение, тошнота, нарушение равновесия), синдром Меньера, морская и воздушная болезнь. Применяется скополамин и гиосциамин.

7. Отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Применяются большие дозы атропина.

М-холиноблокаторы (атропин, метацин, скополамин) используются при операциях для снижения секреции слюнных желез, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва.

Иногда М-холиноблокаторы назначают больным, страдающим повышенным слюнотечением, например, при болезни Паркинсона.

При передозировке (отравлениях) М-холиноблокаторов отмечается сухость и гиперемия кожных покровов (гипертермия), сухость в полости рта и глотки (затрудняется глотание, речь), нарушается аккомодация (больной плохо видит), максимально расширяются зрачки, появляется светобоязнь, резко учащается пульс (тахикардия), замедляется перистальтика (запор). При отравлении атропином или содержащими его растениями (белена, красавка) к этим симптомам добавляется двигательное и речевое возбуждение, психоз, а в тяжелых случаях - судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. При передозировке препаратов этой группы назначение М-холиномиметиков неэффективно, так как М-холиноблокаторы надежно связывают рецептор и экранируют его от взаимодействия с ацетилхолином или его имитаторами (односторонний антагонизм). При отравлении атропином внутривенно дробно вводят физостигмин (антихолинэстеразное средство), хорошо проникающее в центральную нервную систему. Он снимает психические расстройства, нормализует дыхание и сердечный ритм. В остальном лечение проводят в соответствии с общими принципами борьбы с отравлениями (удаление невсосавшегося яда с места введения, стимуляция элиминации яда, поддержание жизненно важных функций - при необходимости проводят искусственное дыхание, форсированный диурез, гемосорбцию).

Читайте также: