Стафилококк с фенотипом эффлюкса макролидов что это такое

Обновлено: 24.04.2024

В начале нынешнего столетия арсенал офтальмолога при лечении инфекционных поражений глаз был более чем скромен. Так, известны рекомендации использовать субконъюнктивальные инъекции цианида ртути при "опасно поврежденных или инфицированных глазах''. В 1938 г. Домагк получил Нобелевскую премию в области медицины за исследования антибактериальных свойств p-sulfamylchysoidine. Внедрение сульфаниламидов было первым достижением, коренным образом изменившим подходы к лечению инфекционных заболеваний. Вторым принципиально новым шагом было открытие антибиотиков [1, 7].

Левомицетин

Фторхинолоновые производные:
ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин

Аминогликозиды:
гентамицин, тобрамицин, неомицин

Полимиксины:
полимиксина В сульфат

Тетрациклины:
тетрациклин, грамицидин, сульфацил-натрий

Рис. 1. Бактериальный коньюнктивит

Левомицетин
(Chloramphenicol)

Является наиболее широко применяемым антибиотиком в офтальмологической практике и оказывает антимикробное действие за счет подавления синтеза белка.
Антибиотик широкого спектра действия, впервые выделенный из Streptomyces venezuelae. Дает бактериостатический эффект, ингибируя синтез белка посредством подавления транспорта активированных аминокислот от растворимой РНК к рибосомам. Доказано наличие левомицетина в определяемых количествах во влаге передней камеры после инстилляции в конъюнктивальную полость. Развитие резистентности к левомицетину может иметь место при лечении ряда инфекций, в частности стафилококковой инфекции, однако это бывает редко.
Показания. Левомицетин следует назначать только при таких серьезных инфекционных заболеваниях, при которых другие потенциально менее опасные препараты неэффективны или противопоказаны. Рекомендуется проведение бактериологического исследования с целью выявления возбудителя и определения степени его чувствительности к левомицетину.
Следует иметь в виду, что на фоне местного использования левомицетина возможно развитие таких грозных осложнений, как гипоплазия костного мозга, сопровождающаяся апластической анемией, даже с летальным исходом.
Наиболее чувствительными к инстилляциям левомицетина или закладываниям мази с этим препаратом являются следующие возбудители инфекционных заболеваний роговицы или конъюнктивы: Staphylococcus aureus; cтрептококки, включая Streptococcus pneumonia, Escherichia coli, Haemophilus influenzaе, виды Klebsiella/Enterobacter, Moraxella lacunata (бацилла Моракса - Аксенфельда), виды Neisseria.
Длительное назначение левомицетина, как и любого другого антибиотика, может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов и грибков. Если во время лечения левомицетином выявлена новая инфекция, необходимо прекратить инстилляции или закладывание мази до уточнения характера патогенного фактора.
Побочные реакции в виде аллергии или воспалительных изменений обычно обусловлены индивидуальной непереносимостью. Используют 1% глазную мазь и глазные капли в концентрации от 0,16% до 0,5%. Две капли раствора или небольшое количество мази назначают местно в конъюнктивальную полость пораженного глаза каждые 3 ч в течение дня и ночи первые 48 ч, после чего интервалы закапываний или закладываний мази могут быть увеличены [6].

Производные фторхинолона

История хинолонов началась со случайного открытия антибактериального действия вещества, обнаруженного при перегонке в процессе синтеза хлороквина. На основании изучения этого вещества была синтезирована налидиксовая кислота, которая была активна в отношении грамположительных микроорганизмов. Аналоги данного соединения, содержащие атом фтора, имели более широкий спектр антибактериальной активности. Отличительной чертой хинолонов является способность подавлять функционирование нуклеиновых кислот в самой бактериальной хромосоме. По отношению к фторированным хинолонам резистентность со стороны микроорганизмов развивается весьма редко [4, 5]. Ципрофлоксацин
(Ciprofloxacinum)

Синтетический антибиотик фторхинолонового ряда широкого спектра действия, эффективный в отношении как грамотрицательных, так и грамположительных микроорганизмов. Ципрофлоксацин отличается от других препаратов хинолонового ряда наличием атома фтора в 6-м положении, пиперазиновой структуры в 7-м положении и циклопропилового кольца в 1-м положении.
После инстилляций возможна системная абсорбция препарата. Так, при закапывании в оба глаза 0,3% раствора ципрофлоксацина каждые 2 ч с момента утреннего пробуждения в течение 2 дней с последующим закапыванием каждые 4 ч с момента пробуждения еще в течение 5 дней максимальная концентрация ципрофлоксацина в плазме крови составила 5 нг/мл. Средняя концентрация составляла менее 2 нг/мл.
Ципрофлоксацин проявляет активность в отношении большого количества грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов в исследованиях in vitro. Бактерицидное действие препарата объясняется воздействием на ДНК-гиразу, необходимую для синтеза ДНК бактерий. Ципрофлоксацин активен против следующих микроорганизмов:

Рис. 2. Бактериальный конъюнктивит

грамположительных - Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные штаммы), S. epidermidis; Streptococcus pneumoniae, S. viridans;
грамотрицательных - Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Показана активность ципрофлоксацина против следующих микроорганизмов in vitro:

грамположительных - Enterococcus faecalis; Staphylococcus haemoliticus, S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes;

грамотрицательных - Acinetobacter calcoaceticus (подвид anitratus); Aeromonas caviae, A. hydrophila; Brucella melitensis; Campylobacter coli, C. jejuni; Citrobacter diversus,
C. freundii; Edwardsiella tarda; Enterobacter aerogenes, E. cloacae; Escherichia coli; Haemophilus ducreyi, H. influenzae,
H. parainfluenzae; Klebsiella pneumoniae,
K. oxytoca; Legionella pneumophila;
Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Morganella morganii; Neisseria gonorrhoeae,
N. meningitidis; Pasteurella multocida;
Proteus mirabilis, P. vulgaris; Providencia rettgeri, P. stuartii; Salmonella enteritidis,
S. typhi; Shigella sonneii, S. flexneri;
Vibrio cholerae; V. parahaemolyticus,
V. vulnificus; Yersinia enterocolitica.

Среди других микроорганизмов следует отметить умеренную чувствительность к ципрофлоксацину со стороны Chlamydia trachomatis и Mycobacterium tuberculosis.
Ципрофлоксацин не дает перекрестной реакции с другими антимикробными препаратами, такими как b- лактамные антибиотики и аминогликозиды, поэтому микроорганизмы, устойчивые к этим препаратам, могут оказаться чувствительными к ципрофлоксацину. Клинические исследования показали, что на фоне терапии ципрофлоксацином в виде глазных капель отмечается излечение 76% больных с язвами роговицы, положительными по результатам бактериологических исследований. Полного восстановления эпителиального покрова роговицы удавалось достичь в 92% случаев язвенного корнеального поражения. Расширенное клиническое исследование показало, что через 3 и 7 дней закапывания у 52% больных с конъюнктивитом и положительными результатами бактериологических культуральных исследований наступало клиническое выздоровление и к моменту прекращения инстилляций было уничтожено 70-80% всех причинных микроорганизмов.
Показания. Закапывание глазных капель 0,3% раствора ципрофлоксацина показано при инфекционном поражении глаза чувствительными к антибиотику микроорганизмами: при язвах роговицы, вызванных Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Stre p tococcus pneumoniae, Streptococcus группы Viridans; при конъюнктивитах, вызванных Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pneumoniae.
Для лечения язв роговицы рекомендуется закапывание 2 капель 0,3% раствора ципрофлоксацина в пораженный глаз каждые 15 мин в течение первых 6 ч, а затем по 2 капли раствора каждые полчаса в течение дня. На 2-й день закапывают по 2 капли в пораженный глаз каждый час. С 3-го по 14-й день по 2 капли в пораженный глаз закапывают каждые 4 ч. Лечение может быть продолжено и после 14-го дня, если эпителизация роговицы не наступила. При бактериальном конъюнктивите 1 или 2 капли инстиллируют в конъюнктивальную полость каждые 2 ч с момента утреннего пробуждения в течение 2 дней и по 1-2 капли каждые 4 ч в течение последующих 5 дней.
Офлоксацин
(Ofloxacin)

грамположительных - Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pneumoniae;
грамотрицательных - Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

Минимальная ингибирующая концентрация (70% МИК, т. е. концентрация, необходимая для подавления 70% штаммов возбудителя; чем ниже величина 70% МИК, тем более сильное действие оказывает антибиотик) для офлоксацина примерно вдвое меньше 70% МИК для гентамицина в отношении Staphylococcus aureus. Офлоксацин превосходит по эффективности в отношении Staphylococcus epidermidis такие антибиотики, как левомицетин и гентамицин. Офлоксацин вдвое активнее левомицетина в отношении Streptococcus pneumonia. Активность офлоксацина превышает таковую тобрамицина в отношении Klebsiella pne umonia в 32 раза, и его 70% МИК ниже, чем 70% МИК тобрамицина в отношении Pseudomonas aeruginosa.
Cтандартной схемой назначения препарата является следующая: закапывание 1-2 капель 0,3% раствора офлоксацина в конъюнктивальную полость пораженного глаза каждые 2-4 ч первые 2 дня и затем каждые 4 ч последующие 5 дней.

Норфлоксацин
(Norfloxacin)

Фторхинолоновый антибиотик для инстилляций, отличающийся от других фторхинолонов наличием атома фтора в 6-м положении и пиперазиновой структуры в 7-й позиции. Так, показано, что наличие атома фтора в 6-м положении повышает эффективность препарата в отношении грамотрицательных бактерий, а пиперазиновая структура обеспечивает активность в отношении псевдомонад. Норфлоксацин подавляет синтез ДНК бактерий, что позволяет считать препарат бактерицидным [2, 8].
Показана активность препарата in vitro и в клинических исследованиях в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов:

грамположительных - Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. warnerii; Streptococcus pneumonia;
грамотрицательных - Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Норфлоксацин активен in vitro в отношении следующих микрорганизмов (клиническая активность не установлена):

грамположительных - Bacillus cereus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus;
грамотрицательных - Citrobacter diversus, C. freundii; Edwardsiella tarda; Enterobacter aerogenes, E. cloacae; Escherichia coli; Hafnia alvery;
Haemophilus aegyptius ( бацилла Коха - Уикса); Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae, K. rhinoscleromatis; Morganella morganii; Neisseria gonorrhoeae; Proteus vulgaris; Providencia alcalifaciens, P. rettgeri, P. stuartii; Salmonella typhi; Vibrio cholerae, V. parahaemoliticus; Yersinia enterocolitica;
других микроорганизмов - Ureaplasma urealyticum.

Норфлоксацин неактивен в отношении облигатных анаэробов.
Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 1 года составляет 1 - 2 капли 0,3% раствора норфлоксацина 4 раза в день в пораженный глаз в течение 7 дней. При тяжелых поражениях глаза в 1-й день возможны инстилляции 1 - 2 капель каждые 2 ч с момента утреннего пробуждения.

Аминогликозиды

Гентамицина сульфат
(Gentamicini sulfas)

Водорастворимый антибиотик группы аминогликозидов, выделяемый из культуры Micromonospora purpurea [3].
Гентамицина сульфат проявляет in vitro активность в отношении целого ряда штаммов следующих микроорганизмов:

Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Стерильные глазные капли или мазь гентамицина сульфата назначают при конъюнктивитах, кератитах, кератоконъюнктивитах, язвах роговицы, блефаритах, блефароконъюнктивитах, острых мейбомиитах и дакриоциститах, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов.
Обычно назначают 1 - 2 капли (3 мг/мл) раствора гентамицина каждые 4 ч в пораженный глаз. При тяжелых поражениях частота закапываний может быть увеличена до одного закапывания каждый час.

Тобрамицин
(Tobramycinum)

Водорастворимый антибиотик аминогликозидового ряда [9]. К тобрамицину чувствительны многие штаммы стафилококков, в том числе S. aureus и S. epidermidis ( включая пенициллинрезистентные штаммы); стрептококков, включая некоторые b- гемолитические штаммы группы А, а также
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Morganella morganii, большинство штаммов Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae и H. aegyptius, Moraxella lacunata, Acinetobacter ealeoaceticus, некоторые штаммы Neisseria.
Исследования бактериальной чувствительности показали, что в ряде случаев резистентные к гентамицину микроорганизмы сохраняли чувствительность к тобрамицину.
0,3% раствор тобрамицина закапывают в пораженный глаз по 1 - 2 капли каждые 4 ч.

Неомицин
(Neomycinum)

Аминогликозид, антибактериальное действие которого связано с подавлением синтеза белка за счет образования связи с РНК рибосом, что затрудняет считывание генетического кода бактерий. Неомицин оказывает бактерицидное действие в отношении целого ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Чаще используется в комбинированных препаратах.

Полимиксины

Полимиксина В сульфат
(Polymyxini B sulfas)

Антибиотик из группы полимиксинов с бактерицидной активностью в отношении большого количества грамотрицательных микроорганизмов. Полимиксина В сульфат способен увеличивать проницаемость стенки бактериальной клетки путем взаимодействия с фосфолипидными компонентами мембраны. Системная абсорбция после инстилляций полимиксина выражена незначительно. Закапывание препарата в дозе 10 000 ЕД в 1 мл приводит к максимальному повышению его уровня в сыворотке крови до 1 ЕД/мл. Данный антибиотик чаще всего используется в сочетании с неомицином.

Рис. 3. Блефарит

Тетрациклины

Тетрациклина гидрохлорид
(Tetracyclini hydrochloridum)

Используется для лечения поверхностных инфекционных поражений глазного яблока, а также для профилактики офтальмии новорожденных, вызванных Neisseria gonorrhoeae или Chlamydia trachomatis.
Чувствительность к тетрациклину проявляют следующие микроорганизмы:
Staphylococcus aureus, стрептококки, включая S. pneumoniae, Escherichia coli, штаммы Neisseria, Сhlamydia trachomatis.
Препарат назначают в виде 1% мази или суспензии.

Грамицидин
(Gramicidinum)

Грамицидин представляет собой смесь трех антибактериальных соединений (грамицидинов A, B и C), образующихся в результате роста Bacillus brevis.
Бактерицидное действие грамицидина распространяется на большое количество грамположительных микроорганизмов. Данный антибиотик повышает проницаемость клеточной стенки бактерии путем формирования сети каналов в мембране микроорганизма. Чаще используется в комбинации с другими антибиотиками.
Сульфацил-натрий
(Sulfacylum-natrium)

Сульфаниламиды являются бактериостатическими препаратами. Они подавляют бактериальный синтез дегидрофолиевой кислоты, препятствуя соединению птеридина с аминобензойной кислотой путем конкурентного подавления активности фермента дегидроптероатсинтетазы. Возможно развитие резистентности к данному препарату по двум механизмам:

изменение дегидроптероатсинтетазы со снижением чувствительности к сульфаниламидам;
образование большего количества аминобензойной кислоты.

Местное применение сульфаниламидов эффективно в том случае, когда возбудителем инфекционного заболевания глаз является чувствительный штамм таких микроорганизмов, как
Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, стрептококки группы viridans, Haemophilus influenzae, отдельные штаммы Klebsiella и Enterobacter.

Редкими, но фатальными осложнениями применения сульфаниламидов являются:

синдром Стивенса - Джонсона;
токсический эпидермальный некролиз;
агранулоцитоз;
апластическая анемия.

Следует иметь в виду, что эффективность сульфаниламидов может быть значительно снижена за счет пара - аминобензойной кислоты, в большом количестве присутствующей в гнойном экссудате. Важно и то, что сульфаниламиды несовместимы с препаратами серебра.
Назначают 10, 15 и 30% растворы препарата в виде инстилляций в пораженный глаз.

Бацитрацин
(Bacitracin zinc)

Цинковая соль циклических полипептидов, образованных в результате роста микроорганизмов группы licheniformis бактерий Bacillus subtilis.
Бактерицидный препарат, эффективный против целого ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий. Эффект обусловлен влиянием на процессы синтеза стенки микроорганизма. Бацитрацин подавляет синтетические процессы, ингибируя регенерацию фосфолипидных рецепторов, задействованных в синтезе пептидогликанов. Применяется в комбинированных антибактериальных препаратах.

Триметоприм
(Trimetoprimum sulfas)

Синтетический антибактериальный препарат, активный в отношении широкого спектра аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Триметоприм блокирует образование тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой кислоты за счет обратимого подавления активности фермента дигидрофолатредуктазы. Причем блокада бактериального фермента гораздо больше выражена, чем блокада соответствующего энзима человеческого организма, что позволяет говорить о селективности воздействия на биосинтез бактерий. Исследования in vitro показали антибактериальное действие триметоприма в отношении следующих микроорганизмов:

Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pyogenes, S. faecalis, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, H. aegyptius, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens.

Cистемная абсорбция триметоприма при местном назначении незначительна. Так, при закапывании капель, содержащих 1 мг триметоприма в 1 мл, максимальная концентрация препарата в сыворотке крови составила 0,03 мкг/мл.

При анализе резистентности к макролидам нельзя не учитывать наличие изначально резистентных (мутантных) штаммов некоторых грамположительных кокков, что в ряде случаев может ограничивать применение некоторых препаратов данной группы. Резистентность к макролидам может быть приобретена с помощью 3 различных механизмов: модификацией клетки-мишени (рибосомальной субъединицы 50 S), инактивацией и активным выведением препарата. Резистентность к макролидам в результате мутации очень редко наблюдается в клинических культурах. Наиболее часто встречающимся механизмом является посттранскрипционная модификация рибосомальной РНК 23S путем моно/диметилирования остатка аденина [24, 49, 103, 131]. В результате нарушается комплиментарность антибиотика-макролида к рибосоме, и препарат не может оказывать свое действие. Данная резистетность является перекрестной с 14- и 15-членными макролидами, стрептограминами, линкосамидами и хлорамфениколом и не является перекрестной с 16-членными макролидами. При этом гены метилаз (ферменты, индуцирующие метилирование) могут наследоваться бактериальными клетками или передаваться через плазмиды [24, 103]. Гены, кодирующие различные метилазы, определяют как эрм (эритромицин резистентная метилаза). Выялено по меньшей мере 8 классов эрм генов [63, 66, 117].

У стафилококков синтез метилаз РНК может быть конструктивным или индуцируемым 14 - членными макролидами или азалидами. 16-членные макролиды являются слабыми индукторами резистентности, и бактерии с индуцируемой резистентностью сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам. Однако при индуцировании в присутствии эритромицина бактерии с индуцированной резистентностью нечувствительны и к 16 - членным макролидам. Бактерии, конструктивно резистентные к эритромицину, также резистентны к 16-членным макролидам [66, 152].

Большинство мутантных штаммов микроорганизмов, обладающих приобретенной резистентностью к эритромицину, обладают резистентностью и к кларитромицину [180]. Есть данные, что резистентность к кларитромицину может передаваться за счет плазмиды, кодирующей метилазу. Такие штаммы нечувствительны и к эритромицину [143].

Другие механизмы резистентности включают инактивацию эритромицин-эстеразами и макролидной фосфотрансферазой (E. coli) или неопределенными ферментами (Staphylococcus hominis, S. haemolyticus, S. saprophyticus). Штаммы S. epidermidis обнаружили резистентность к эритромицину из-за непроницаемости для препарата. Такой механизм резистентности, как активный выброс антибиотика, был отмечен для S. epidermidis, в штаммах которого связанный с АТФ белок выполнял функцию откачивающего насоса. В работе Peters и соавт. (1992) было показано, что микроорганизмы, продуцирующие b -лактамазу невосприимчивы к эритромицину и к азитромицину [179]. Возможно, что данная резистентность является приобретенной, а ген, кодирующий b -лактамазу может передаваться между различными штаммами микроорганизмов через плазмиды. Не исключено включение данного гена в микроорганизмы нормальной микрофлоры и сохранение его длительное время у микроорганизмов-сапрофитов. Поэтому, если в анамнезе было установлено наличие инфекционного заболевания, вызванного эритромицин-резистентными микроорганизмами, то применение данного препарата в дальнейшем может быть неэффективным. Возможно, что синтез b -лактамазы является одним из механизмов приобретенной резистентности к эритромицину. Однако данный вопрос требует дальнейшего изучения; в настоящее время имеющиеся литературные данные не достаточно полно охватывают эту проблему и во многом противоречивы.

Аминогликозид-резистентные штаммы S. aureus невосприимчивы и к азитромицину, и к метициллину и его производным [144]. Азитромицин неэффективен против некоторых штаммов S. pneumoniae, обладающих резистентностью к пенициллину [152], при этом есть данные, что чувствительность S. pneumoniaе к азитромицину, кларитромицину и пенициллину одинакова [141, 143].

Рис. 1.4.
Фармакокинетика азитромицина и кларитромии-цина после недельной терапии 10 мг/кг per os [123, 143]. МАК- минимальная активная концентрация. Если концентрация антибиотика больше МАК, но меньше МИК, то возможно развитие резистентности к препа-рату (закрашенная область). Видно, что закрашенная область для азитромицина существенно больше, чем для кларитромицина.

Интересно отметить тот факт, что из-за того, что время полувыведения кларитромицина составляет 5-6 часов, а азитромицина - 35-76 часов (см также гл. 2), частота развития резистености к кларитромицину существенно ниже, чем к азитромицину [127, 143]. Это обусловлено длительной персистенцией азитромицина в организме в низких концентрациях, которые не способны подавлять рост микроорганизмов, но тем не менее могут вызвать мутации, способствующие развитию резистентности (рис. 1.4).

Поэтому, так как спектр антибактериального действия препаратов во многом сходен, обычно кларитромицин предпочтительней азитромицина.

Резистентность к макролидам варьирует во всем мире в зависимости от клинического применения, видов бактерий и других факторов, таких как источник штаммов (больница/общество). Первые резистентные к эритромицину штаммы были обнаружены еще в 1956 г. у стафилококков (фенотип МЛСb) и с тех пор распространились на многие роды бактерий [7, 8].

Во Франции распространенность резистентности фенотипа МЛСb у стафилококков возросла с 1954 г. до 1962 г. и стабилизовалась на уровне около 40% (больница) и 10% (общество). Последующая эволюция резистентного фенотипа МЛСb в больнице развивалась параллельно с эволюцией резистентности к метициллину и отражает появление мультирезистентных форм в больнице. Отмечены большие межбольничные и межпалатные различия. В 1988 г. общая резистентность во Франции составила около 30% (больница) и 20% (общество). В многоцентровом международном эпидемиологическом исследовании более 1000 штаммов S. aureus в Англии 14% штаммов оказались резистентными к эритромицину, против 1,7% одновременно к спирамицину и эритромицину. Применение неиндукторных макролидов вызвало появление структурного фенотипа, который увеличил с 30 до 60% общее число штаммов S. aureus, резистентных к МЛСb. Что касается стрептококков, наблюдаемые различия зависят от штамма. У энтерококков резистентность очень высока (50 - 60%); с 1989 г. отмечалось увеличение процентного содержания эритромицин-резистентных культур у стрептококков группы А с 4% (1981 г.) до 24% (1990 г.) Возникает проблема среди пневмококков; первые резистентные штаммы были обнаружены в 1976 г., а в 1990 г. их частота возрастала до 29% во Франции, до 6,5% в Англии, 60% и 23 % в Испании у детей младшего возраста и у взрослых соответственно. У Bacteroides общая резистентность к МЛСb низкая [59, 74, 83, 92, 102, 125, 141, 144, 152, 164, 167, 194, 198, 208].

Согласно статистическому исследованию, проведенному в США, приблизительно 30% бактериальных инфекций, вызванных S. aureus в этой стране обладает одновременно резистентностью как к атибитикам-макролидам, так и к метициллину и аминогликозидам [144].

Однако появление препаратов нового поколения в значительной степени решило проблему резистентности: штаммы грамположительных кокков, обладающих резистентностью к макролидам первого поколения, чаще всего не обладают резистентностью к препаратам второй генерации [24, 49]. Резистентность к натамицину в клинической практике не отмечена [58, 73, 77, 129, 175].

Частота встречаемости резистентных штаммов при длительном назначении антибиотиков-макролидов in vivo представлена в таблице 1.4.

Таблица 1.4.
Частота встречаемости резистентных штаммов при длительном назначении антибиотиков-макролидов in vivo ( в %) [117].

В.К. ТАТОЧЕНКО, докор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, член группы советников ВОЗ, эксперт ВОЗ. АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ

Основная масса (92-94%) острых заболеваний верхних дыхательных путей у детей обусловливается респираторными вирусами (ОРВИ) и в антибактериальном лечении не нуждается. К сожалению, частота назначения противомикробных препаратов у детей с ОРВИ достигает в поликлиниках 65-85%, а в некоторых стационарах 98%. Конечно, в некоторых случаях антибиотики назначать приходится и при неуверенности в бактериальном происхождении болезни из-за сложности диагностики, но лечить ими всех подряд - тактика негодная.

Такую частоту иногда пытаются объяснить попыткой предотвратить бактериальные осложнения вирусной инфекции; эта тактика, как правило, не дает результатов по двум причинам. Во-первых, бактериальные осложнения развиваются обычно быстро, уже в первый день заболевания, на фоне вызываемых вирусами нарушений мукоцилиарного клиренса (система очищения дыхательных путей) и кратковременной иммуносупрессии, так что их отсутствие в начале болезни позволяет прогнозировать гладкое дальнейшее ее течение. Во-вторых, подавляемые антибиотиком чувствительные к нему представители обычной флоры дыхательных путей (пневмококки, стрептококки, гемофильная палочка - Haemophilus influenzae) быстро замещаются устойчивой флорой (стафилококки, Moraxella catarrhalis), на которую в случае развития осложнения он действовать не будет.

Какие же заболевания следует лечить антибиотиками? Очевидно, что повышение температуры, насморк, кашель, головная или мышечная боль сами по себе не являются поводом для назначения антибиотиков, так как сопровождают ОРВИ.

Ангина, острый тонзиллит, тонзил-лофарингит проявляются покраснением зева и миндалин, гнойными пробками или налетами, болью в горле при глотании. Чаще всего, особенно у детей раннего возраста, их вызывают адено- или энтеровирусы; но в возрасте старше 4-5 лет повышается доля ангин, вызванных гемолитическим стрептококком группы А, что может привести к развитию ревматизма. Для выявления стрептококка, а также для исключения дифтерии делают посевы из зева, без посева диагноз можно поставить лишь предположительно, впрочем этого достаточно для назначения антибиотика с целью профилактики ревматизма.

Ангина может сопровождаться нагноением тканей глотки (глоточный абсцесс) или вовлечением в процесс лимфатического узла, обычно у угла нижней челюсти или на шее. Увеличение узлов часто сопутствует ангине, о лимфадените говорят при его нагноении. Эти осложнения проявляются болезненностью, высокой температурой, интоксикацией.

Средний отит - самое частое заболевание маленьких детей - проявляется болями в ухе, высокой температурой, симптомами интоксикации; при перфорации барабанной перепонки видны выделения из уха. Отит вызывают пневмококки, реже стрептококки и гемофильная палочка, а у детей, получавших недавно антибиотики, - стафилококки, Moraxella catharalis.

Во многих странах мира в последнее десятилетие наблюдается рост устойчивости флоры дыхательных путей, в значительной степени в связи с неоправданно широким применением антибиотиков.

Синусит. Изменения в придаточных пазухах носа сопровождают большинство ОРВИ и не нуждаются в антибактериальном лечении. При присоединении бактериальной инфекции (гемофильная палочка, пневмококк) эти изменения сохраняются более 3 недель и обусловливают упорный насморк, заложенность носа, боли в области пазух. Стафилококковый синусит протекает остро, с покраснением и отеком мягких тканей лица и глазницы.

Острый бронхит - заболевание в основном вирусное, оно проявляется кашлем, сухими и разнокалиберными влажными хрипами, обычно невысокой температурой. Лишь в 5-15% случаев у детей дошкольного и школьного возраста, особенно в осенний период, лечение бронхита антибиотиками оправдано - это бронхиты, вызванные микоплазмой (Mycoplasma pneumoniae). Для них характерны обилие мелкопузырчатых хрипов и их асимметрия, а также наличие конъюнктивита. При сочетании бронхита с ангиной (что наблюдается нечасто) можно думать о хламидийной его этиологии (Clamidia pneumoniae). Остальные бронхиты в применении антибактериальных средств не нуждаются, в том числе и в поздние сроки, при усилении отхождения мокроты (нередко зеленоватой).

У части больных при отсутствии указанных выше достаточно легко выявляемых бактериальных заболеваний все-таки нельзя снять подозрение на наличие бактериального осложнения, прежде всего пневмонии. Диагностика пневмонии несложна при наличие характерных физикальных изменений (укорочение перкуторного звука, бронхиальное или ослабленное дыхание, мелкопузырчатые хрипы над ограниченным участком грудной клетки), но эти признаки наблюдаются далеко не всегда. Поэтому назначение антибактериальных средств оправдано и при наличии одного или нескольких следующих признаков:

температура выше 38°С более 3 дней;
одышка в отсутствие бронхиальной обструкции: у детей до 2 месяцев при наличии более 60 вдохов в минуту, у детей 3-12 мес - более 50 и у детей 1-3 лет - более 40;
втяжения уступчивых мест грудной клетки или кряхтящее дыхание в отсутствие бронхиальной обструкции;
выраженный токсикоз;
лейкоцитоз > 12 000 в 1 мкл, >5% палочкоядерных, СОЭ >20 мм/час.

У детей с повторными синуситами и отитами, у леченных ранее антибиотиками можно ожидать устойчивости флоры (особенно гемофильной палочки, моракселл, стафилококков) к антибиотикам. Moraxella catharalis обычно устойчива к пенициллинам, но чувствительна к макролидам, цефалоспоринам 2-3-го поколения, аминогликозидам. Стафилококки помимо пенициллина и ампициллина часто резистентны к цефалоспоринам.

Эти данные позволяют сделать рекомендации по рациональному выбору антибактериального препарата. До недавнего времени отечественные педиатры отдавали предпочтение инъекционным антибиотикам, что было связано как с силой традиций, так и с нехваткой эффективных оральных препаратов. Среди последних получили распространение оральный феноксиметил-бензатин-пенициллин (оспен), новые макролиды (рокситромицин, мидекамицин и др., имеющие лучшие органолептические свойства, чем эритромицин), цефалоспорины 1-го поколения (цефалексин, цефадроксил), действующие на пневмо- и стрептококки, но они слабо или совсем не действуют на гемофильную палочку. Ампициллин, действующий на оба этих возбудителя, при приеме внутрь плохо всасывается; однако его аналог - амоксициллин имеет такой же широкий спектр противомикробного действия и прекрасно всасывается при приеме внутрь (даже при приеме вместе с пищей). Если биодоступность ампициллина составляет 40%, то амоксициллин в капсулах в кишечнике всасывается на 70%, в виде суспензии - на 80-90%, а в форме растворимых таблеток Флемоксин Солютаб - на 93%. Высокая биодоступность Флемоксина Солютаб приближена к парентеральным формам, что, с одной стороны, обеспечивает терапевтическую концентрацию препарата в очаге инфекции, с другой - позволяет значительно снизить частоту и степень выраженности такого побочного эффекта, как кишечный дисбактериоз. Неудивительно, что амоксициллин во всем мире стал наиболее широко применяемым антибиотиком при заболеваниях дыхательных путей у детей. Расширяется его использование и в России. В комбинации с клавуланатом (коамоксиклав, аугментин) амоксициллин действует и на возбудители (гемофильная палочка, стафилококк, моракселлы и др.), выделяющие фермент лактамазу, разрушающую большинство природных и полусинтетических пенициллинов.

Антибиотики при бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей

Форма	Возбудитель	Стартовый препарат	Замена при неэффективности
Отит средний острый	Пневмококк, стрептококк, гемофилюс	Внутрь: амоксициллин; оспен, макролид	Внутрь: амоксициллин/клавуланат, цефуроксим (внутрь, в/м)
Синусит острый негнойный	Пневмококк, гемофилюс	Внутрь: амоксициллин, амоксициллин/клавуланат	Внутрь: цефуроксим, цефаклор (внутрь, в/м), азитромицин
Синусит гнойный	Золотистый стафилококк	В/в, в/м: оксациллин или цефазолин + гентамицин	Линкомицин в/м или ванкомицин в/в
Отит, синусит рецидивирующий, леченный антибиотиками	Устойчивые стафилококк, гемофилюс, реже Moraxella catharalis	Внутрь: амоксициллин/клавуланат, внутрь или в/м цефуроксим, цефаклор	В/м: оксациллин, цефалоспорин 2-3-го поколения, в том числе в комбинации с гентамицином или др. аминогликозидом
Тонзиллит острый	бета-гемолитический стрептококк группы А	Внутрь: оспен, гамма-пенициллин, амоксициллин, макролид, цефалексин, цефадроксил, доксициклин (у детей старше 8 лет) 10 дней
Бронхит	Вирусы	Антибактериальное лечение не проводится
Бронхит	Микоплазма, хламидии	Внутрь: эритромицин, другие макролиды, доксициклин (у детей старше 8 лет)
Подозрение на пневмонию	Пневмококк, микоплазма	Внутрь: амоксициллин, оспен, макролид

Особая форма амоксициллина - Флемоксин Солютаб. Это таблетка, которую можно глотать целиком, разжевывать или растворять в воде. Приятный вкус и удобный режим приема (два раза в день) позволяют с успехом применять препарат у детей.

Рекомендации по лечению бактериальных ОРЗ противомикробными средствами представлены в таблице. В лечении стрептококковых ангин используют любые оральные пенициллины, макролиды, цефалоспорины 1-го поколения в обычных дозах, у детей старше 8 лет - также доксициклин в растворимой форме (Юнидокс Солютаб - 2-4 мг/кг/сут). Повторный посев желателен через 10 дней и через 4-6 недель, когда нередко наблюдаются бактериологические рецидивы.

Для лечения среднего отита и синусита наиболее подходит амоксициллин (Флемоксин Солютаб - 40 мг/кг/сут), активный в отношении как пневмококка, так и гемофильной палочки. При отите, где ведущими возбудителями являются пневмо- и стрептококки, вполне пригоден Оспен (50 мг/кг/сут), при аллергии к пенициллинам назначают макролиды (эритромицин 30-50 мг/кг/сут и др.). При синусите вместо амоксициллина надежны амоксициллин/клавуланат (Аугментин - 50 мг/кг/сут) или азитромицин (Сумамед - 5 мг/кг/сут). Длительность лечения отита - не менее 10 дней, при применении азитромицина - 3 дня.

При неэффективности этих средств, как и у детей, получавших до заболевания антибиотики, следует применять препараты второго выбора - амоксициллин/ клавуланат, внутрь цефуроксим-аксетил (Зиннат) 25-50 мг/кг/сут, цефаклор (20 мг/ кг/сут). В тяжелых случаях цефалоспорины вводят парентерально одни или в комбинации с гентамицином (5 мг/кг/сут). При рецидивирующих формах следует руководствоваться результатами посева отделяемого из уха.

Гнойный синусит требует интенсивной противостафилококковой терапии и, часто, хирургического вмешательства. Вводят оксациллин (150 мг/кг/сут) или цефамизин (Кефзол - 100 мг/кг/сут), лучше в комбинации с гентамицином (5 мг/кг/сут).

Острый бронхит у дошкольников и школьников с указанными выше признаками микоплазменной инфекции (особенно в период ее эпидемического подъема) допустимо лечить макролидами (эритромицин - 30-50 мг/кг/сут, рокситромицин - Рулид - 50-100 мг/кг/сут, мидекамицин - Макропен - 30-50 мг/кг/ сут). У детей старше 8 лет возможно применение и доксициклина (Юнидокс Солютаб) в указанной выше дозе. Те же препараты эффективны и при хламидийных бронхитах.

При указанных признаках возможной пневмонии есть два подхода. Если состояние ребенка тяжелое, выражен токсикоз, целесообразна госпитализация, лучше с предварительным введением пенициллинового антибиотика (предпочтительно внутримышечно). При нетяжелом состоянии желательно подтвердить подозрение, сделав, например, рентгенографию. Если это в данный момент невозможно, следует назначить оральные препараты (амоксициллин, оспен, макролид) и постараться как можно скорее подтвердить или снять подозрение на пневмонию; в последнем случае антибиотик следует сразу отменить.

Прогресс наших знаний о бактериальных инфекциях дыхательных путей и расширение спектра антибактериальных средств существенно улучшили их прогноз. Сейчас стоит задача сузить показания к антибактериальному лечению случаями, где оно действительно эффективно. Важно сделать лечение целенаправленным и менее травмирующим, более безопасным и дешевым. Но и педиатры, и родители должны контролировать себя, стремиться сокращать излишнее использование антибактериальных средств, уменьшая травматизацию и другие нежелательные эффекты их применения.

Макролиды — большая группа антибиотиков (природных и полусинтетических), основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин).

По спектру и степени антибактериальной активности представители этой группы близки, исключение составляют новые полусинтетические макролиды (азитромицин и кларитромицин), которые проявляют большую активность в отношении многих внутриклеточных бактерий, некоторых возбудителей опасных инфекций (бруцеллы, риккетсии), грамположительных и грамотрицательных неспорообразующих анаэробов и др. По механизму действия макролиды являются ингибиторами синтеза белка. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в некоторых условиях: при изменении рН среды, снижении плотности инокулума, высоких концентрациях в среде могут действовать бактерицидно [1].

Большинство клинически значимых представителей макролидов относится к 14- или 16-членным макролидам. Азитромицин является полусинтетическим производным эритромицина А, в котором метильная группа замещена атомом азота, образуя новую 15-членную структуру, выделенную в новую подгруппу, получившую название азалиды. По ряду свойств (большая активность против некоторых грамотрицательных бактерий, наибольшая пролонгированность действия, клеточная направленность фармакокинетики и др.) азитромицин отличается от своих предшественников [2].

Спектр антимикробного действия

Спектр действия базового антибиотика группы макролидов эритромицина во многом соответствует спектру других представителей этой группы. Эритромицин обладает преимущественной активностью против грамположительных кокков: он активен против стрептококков групп А, В, С, G, Streptococcus pneumoniae. Штаммы последних, устойчивые к бензилпенициллину, устойчивы и к макролидам. Штаммы Staphylococcus aureus обычно чувствительны к макролидам, однако возросшая их устойчивость к беталактамам не позволяет рекомендовать макролиды при стафилококковой инфекции как альтернативную группу антибиотиков без данных лабораторного исследования. Эритромицин активен против коринебактерий, сибиреязвенного микроба, клостридий, листерий, внутриклеточных бактерий (хламидий, микоплазм, легионелл) и атипичных микобактерий туберкулеза. К нему чувствительны некоторые спорообразующие грамположительные и грамотрицательные неспорообразующие анаэробы (табл. 1) [2].

Таблица 1.
Антимикробный спектр эритромицина [1]

Минимальная подавляющая концентрация, мг/л

Streptococcus pyogenes (гр. А) (чувствительные к бензилпенициллину)

Streptococcus pneumoniae (чувствительные к бензилпенициллину)

Streptococcus agalactiae (гр. В)

Streptococcus гр D (Enterococcus)

Примечание. * Среди макролидов азитромицин обладает наибольшей эффективностью в отношении частых возбудителей респираторных инфекций, таких как H.influenzae, M.catarrhalis, С.pneumoniae, M.pneumoniae.

Отличительным свойством азитромицина является активность в отношении многих энтеробактерий (Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli). Значение МПК азитромицина для них колеблется в пределах 2—16 мг/л [7].

Современные макролиды (особенно полусинтетические) по широте и особенностям спектра действия превосходят антибиотики других групп. В пределах терапевтических концентраций они активны в отношении практически всех групп возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (при необходимости — в комбинации с антибиотиками широкого спектра действия) [9]. Они высокоэффективны при внутрибольничных инфекциях, вызываемых многими грамотрицательными бактериями (табл. 3). В спектр их действия входят многие внутриклеточные возбудители таких тяжелых инфекций, как боррелиоз, риккетсиозы; а также микобактериозы, вызываемые атипичными микобактериями. Азитромицин активен в отношении энтеробактерий in vitro и в клинике при заболеваниях ими вызываемых; наряду с кларитромицином эффективно применяется при лечении геликобактериоза, кампилобактериоза. Азитромицин, эффективен при острых и хронических инфекциях, передаваемых половым путем (C.trachomatis, Ureaplasma urealyticum); при гонококковом уретрите и цервиците в сочетании с фторхинолонами. Азитромицин и кларитромицин широко применяются и являются основными средствами профилактики и лечения (в сочетании с другими химиотерапевтическим средствами) микобактериозов при ВИЧ-инфекции [10].

Таблица 3.
Активность новых макролидов в отношении основных респираторных патогенов [9]

Минимальная подавляющая концентрация, мг/л

Streptococcus pneumoniae (частота выделения 20—50%)

Таблица 4.
Рекомендации по эмпирической терапии ВВП, разработанные научными сообществами стран Европы, США и Канады ([модифицированная])

Контингент больных, степень тяжести заболевания

Препараты выбора для эмпирической терапии

Северная Америка (Infectious Diseases Society of America)

Амбулаторные больные Госпитальные больные (тяжелые формы ВВП)

Макролиды, фторхинолоны или доксициклин Беталактамы + макролиды или фторхинолоны

США (American Thoracic Society)

Макролиды или тетрациклины, беталактамы или ко-тримоксазол + макролиды

Беталактамы или ко-тримоксазол +

с сопутствующими заболеваниями

Тяжелое течение ВВП

Беталактамы + макролиды; имипенем или фторхинолоны

Канада (Canadian Consensus Conference Group)

Больные ВВП без сопутствующих заболеваний

Макролиды или тетрациклины (доксициклин)

Больные ВВП с сопутствующими заболеваниями

Беталактамы, ко-тримоксазол + фторхинолоны

Больные с тяжелым течением ВВП (ОРИТ)

Беталактамы + макролиды/фторхинолоны; фторхинолоны + беталактамы

ВВП средней тяжести

Беталактамы (амоксициллин) или макролиды

Тяжелое течение ВВП

ВВП средней тяжести

Макролиды или аминопенициллины

Тяжелое течение ВВП

Макролиды или фторхинолоны + беталактамы

ВВП средней тяжести

Тяжелое течение ВВП

При профилактике ревматической лихорадки в случаях аллергии к беталактамам азитромицин является средством выбора, что обусловлено бактерицидностью его действия и эффективностью коротких курсов применения (1 раз в сутки в течение 5 дней) [3].

Проблема резистентности и возможности макролидов

Несмотря на это научными сообществами многих стран (США, Канада, Германия, Франция и др.) были разработаны рекомендации по эмпирической терапии ВВП, основу которых составили макролиды в монотерапии, в сочетании с беталактамами, тетрациклинами, фторхинолонами в зависимости от формы и тяжести заболевания (табл. 4) [10—12]. Все рекомендации включают макролиды как препараты первоочередного выбора при лечении ВВП у больных < 60 лет без сопутствующих заболеваний.

В настоящее время в большинстве регионов мира резистентность к макролидам сохраняется на низком уровне (обычно не превышает 25%). Следует отметить, что в большинстве случаев распространение устойчивости пневмококков к макролидам было связано с их неоправданно частым назначением, без достаточных показаний. Ограничение применения эритромицина лишь строгими показаниями сопровождается снижением уровня резистентности к применяемому препарату и к новым макролидам. Следует отметить, что по спектру действия и степени активности в отношении большинства видов микроорганизмов in vitro макролиды — природные и полусинтетические — отличаются мало. Различия в химиотера-певтической эффективности новых макролидов in vivo и в клинике обусловлены, в основном, особенностями фармакокинетики и связанными с нею фармакодинамическими показателями.

Фармакокинетика и фармакодинамика макролидов

Если оптимизация схем лечения эритромицином осуществляется на основе оценки времени (Т), в течение которого уровень концентрации антибиотика в крови превышает значение его МПК для выделенного патогена (т. е. Т > МПК), то такой подход неприемлем для азитромицина. Это обусловлено тем, что клиническая эффективность азитромицина определяется в основном соотношением площади под фармакокинетической кривой AUC и чувствительностью возбудителя к нему в значениях МПК антибиотика (т. е. AUC/МПК). В связи с низкими концентрациями азитромицина в крови (Стах 0,4—0,7 мг/л, в зависимости от дозы), показатель Т > МПК не может служить мерой измерения его эффективности in vivo (т. е. быть предиктором эффективности). Для кларитромицина оцениваемым показателем, как и в случае эритромицина, остается Т > МПК. Значения Сmax кларитромицина в зависимости от величины принимаемой дозы — 250 и 500 мг колебались от 0,6—1 мг/л до 2—3 мг/л соответственно, превышая значения МПК90 для основных возбудителей ВВП (S.pneumoniae, H.infleuenzae, M.catarrhalis) при условии двухкратного введения препарата в сутки (каждые 12 часов) [17, 18].

Сопоставление результатов клинической эффективности азитромицина с данными in vivo (при экспериментальных инфекциях) показывает, что они являются более значимыми, чем получаемые при определении чувствительности выделенного возбудителя in vitro. Наиболее важную роль при прогнозе эффективности азитромицина (в меньшей степени кларитромицина, рокситромицина) играет продолжительность экспозиции возбудителя с высокими внутриклеточными концентрациями антибиотика в очаге инфекции, в нейтрофилах, моноцитах периферической крови. Причем концентрации антибиотика в тканях значительно превышают значение его МПК90 практически для всех возбудителей ВВП в течение 8 дней и более после однократного приема внутрь в сутки в стандартном режиме дозирования [19].

Высокий уровень тканевого проникновения новых макролидов, особенно азитромицина, и длительное их пребывание в очаге инфекции позволяют оптимизировать режимы их применения на основе фармакодинамических показателей [20].

Тканевая и клеточная кинетика макролидов

Таблица 5.
Отличительные характеристики азалидов и макролидов [24]

15-членное кольцо содержит азот, кислород и углерод Двухосновное соединение

14 и 16-членные кольца содержат углерод и кислород Одноосновные соединения

Интенсивное внутриклеточное проникновение Пролонгированный период полувыведения (однократное введение в сутки)

Слабая или умеренная тканевая и клеточная пенетрация T1/2 средней продолжительности (2-кратное введение в сутки)

Грамположительные микроорганизмы и некоторые грамотрицательные аэробы Атипичные бактерии Анаэробы

Рис. 1.
Концентрация макролидов в сыворотке крови.

Здесь и на рис. 2, 3: — азитромицин (Az), — кларитромицин (Clar).

Рис. 2. Концентрация макролидов в гранулоцитах.

Рис. 3.
Концентрация макролидов в моноцитах.

В противоположность кларитромицину концентрация азитромицина в крови редко превышала средние значения его МПК даже в отношении чувствительных к антибиотику штаммов S.pneumoniae, что приводило к выводу о его недостаточной клинической эффективности при пневмококковой инфекции. Однако, в связи с определяющей ролью высоких клеточных концентраций новых макролидов в реализации клинического эффекта, становится понятным отсутствие корреляции между выявляемой резистентностью S.pneumoniae к макролидам in vitro и проявлением их клинической эффективности. Несмотря на низкие значения концентраций азитромицина в крови, обнаруживаемые после завершения введения, резистентность возбудителей к нему не развивается. Больной полностью излечивается клинически и бактериологически при полной эрадикации возбудителя благодаря бактерицидному действию высоких внутриклеточных концентраций антибиотика (рис. 1—3) [23].

В противоположность низким уровням азитромицина и умеренным кларитромицина в сыворотке крови, содержание их в гранулоцитах, моноцитах, лимфоцитах и фибробластах обнаруживается в концентрациях, многократно превышающих значения МПК антибиотиков для многих микроорганизмов.

Макролиды проникают и концентрируются в кислых органеллах фагоцитов, причем азитромицин в наиболее высоких концентрациях. Более высокие уровни азитромицина в клетках обусловлены особенностями его химической структуры — наличием в его 15-членном кольце, наряду с кислородом и углеродом, атома азота, отсутствующего в 14- и 16-членных макролидах (рис. 4). В результате модификации молекулы азитромицин ведет себя как двухосновное соединение в отличие от моноосновных макролидов (табл. 5) [13]. Для него характерна продолжительная задержка в клетках в высоких концентрациях в течение 7—10 и более дней после окончания лечения и пролонгированный Т1/2 (68 ч). Более высокие внутриклеточные концентрации азитромицина по сравнению с 14- и 16-членными макролидами обусловлены его прочной связью с кислыми органеллами клеток [24]. При этом клеточная кинетика имитирует подъемы и падение концентраций в крови перед каждым повторным введением, как это имеет место при лечении кларитромицином [25].

Рис. 4.
Структура макролидов.

Низкие концентрации современных азалидов, обнаруживаемые в сыворотке крови, являются причиной опасений неудач при лечении бактериемии. Однако все макролиды, особенно азитромицин, присутствуют в высоких концентрациях в очаге инфекции, в циркулярующих ПМЯЛ, которые фагоцитируют и освобождают организм от возбудителя при его контакте с высокими бактерицидными концентрациями антибиотика в клетке. Высокие концентрации азитромицина в ПМЯЛ обеспечивают его присутствие в них в высоких концентрациях в течение нескольких дней после завершения курса лечения [24]. С точки зрения активности азитромицина в очаге инфекции важными являются данные о зависимости накопления его от наличия воспаления в тканях. Сравнительное изучение интерстициальной жидкости очага воспаления на модели инфицированного или интактного блистеров у волонтеров показало, что концентрация азитромицина в инфицированном блистере значительно выше, чем в неинфицированном (рис. 5) [26]. Показано также, что концентрация азитромицина в ткани легких при воспалении в 5—10 раз выше, чем обнаруживаемая при биопсии здоровой легочной ткани в диагностических целях.

Рис. 5.
Значения AUC 0- 24 азитромицина в сыворотке крови и блистере при воспалении и его отсутствии.

В отсутствие воспаления — I, при воспалении — II.

Длительное сохранение в высоких концентрациях азитромицина внутриклеточно в воспаленных тканях важно с клинической точки зрения, поскольку позволяет оптимизировать его активность в очаге инфекции за счет максимальных показателей AUC/МПК и Т > МПК.

ПМЯЛ, другие клетки крови и тканей участвуют в клиренсе бактерий из очагов инфекции или крови. Лизосомы с накопленным в них антибиотиком и фагосомы с фагоцитированными бактериями формируют в клетке фаголизосомы, где происходит контакт возбудителя с очень высокими концентрациями препарата (см. рис. 2, 3). Здесь активность азитромицина максимальная не только в отношении чувствительных патогенов, но и умеренно чувствительных, МПК антибиотика для которых составляет 32 мг/л. Высокий пиковый уровень азитромицина в ПМЯЛ (> 80 мг/л), в моноцитах (100 мг/л) и длительное его сохранение (> 12 дней) на уровне 16— 32 мг/л обеспечивают быстрое освобождение клеток от возбудителей. В пределах этих концентраций возможна оптимизация режимов применения антибиотика по фармакодинамическим критериям AUC/МПК и Т > МПК.

Максимальные внутриклеточные концентрации кларитромицина значительно ниже, обнаруживаемых при приеме азитромицина, его пиковые концентрации составляют 20—25 мг/л, снижаясь до 5 мг/л перед повторным введением (через 8—12 ч). При значениях МПК этого антибиотика до 4—8 мг/л в отношении S.pneumoniae фармакодинамические показатели могут быть неблагоприятными и сопровождаться клиническими неудачами.

Анализ фармакодинамических критериев устойчивости к макролидам и азитромицину свидетельствует о наибольшем значении в реализации клинического эффекта концентраций этих антибиотиков в ПМЯЛ и других клетках. Ошибки и просчеты при лечении макролидами наблюдаются при низких внутриклеточных концентрациях таких препаратов, как эритромицин и другие природные макролиды, причем применение первого из них с наибольшей частотой сопровождается развитием резистентности. Наиболее благоприятными Ф/К и Ф/Д показателями характеризуется азитромицин, который обладает наилучшим внутриклеточным проникновением, наибольшим временем сохранения в клетке в высоких концентрациях, что обусловливает быстрый клиренс возбудителя из организма больного, и предупреждает развитие резистентности. То есть тканевая и клеточная направленность фармакокинетики макролидов и аза л ид ов является важным отличием их от других групп антибиотиков. Если для беталактамов основным параметром, определяющим их клиническую эффективность, является степень чувствительности бактерий к их действию (выраженная в значениях МПК), то для новых макролидов предиктором эффективности являются Ф/Д показатели: время (Т) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC), превышающие значения МПК антибиотиков для выделенных возбудителей (Т > МПК и AUC/МПК). Простое определение степени превышения МПК в отношении возбудителя и сопоставление ее значения с концентрацией антибиотика в крови, как это имеет место для беталактамов и аминогликозидов, в случае макролидов является недостаточным. Для них необходимо рассчитывать Ф/Д критерии с учетом концентраций препаратов в иммунокомпетентных клетках, обнаруживаемых при стандартных режимах применения, позволяющие гарантировать клиническую эффективность или положительную клиническую динамику заболевания и эрадикацию возбудителя [25].

Выводы

2. Новые макролиды (особенно азитромицин) обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами: пролонгированной фармакокинетикой (Т1/2 азитромицина, в зависимости от дозы, составляет 48—60 часов), способностью накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8—12 суток после завершения 3—5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе.

3. Тканевая и клеточная направленность кинетики, пролонгированное действие новых макролидов, возможность их эффективного применения короткими курсами без опасности развития серьезных побочных реакций обусловливают невысокий риск развития и распространения антибиотикоустойчивости.

4. Полусинтетические макролиды характеризуются высокой комплаентностью, улучшенными показателями стоимость эффективность (меньшая стоимость койко-дня, меньшие затраты на лекарственное и лабораторное обеспечение, на зарплату персонала и др.)

Читайте также: