Стрептококковый бактериофаг при мазке у женщин

Обновлено: 23.04.2024

Тема эта очень узконаправленная, и вопрос в том, насколько она может быть интересна широкому кругу читателей. Однако ради одних только отдаленных последствий заболеваний, вызванных S. agalactiae, ее стоит рассмотреть.

Материалы предназначены исключительно для врачей и специалистов с высшим медицинским образованием. Статьи носят информационно-образовательный характер. Самолечение и самодиагностика крайне опасны для здоровья. Автор статей не дает медицинских консультаций: клинический фармаколог — это врач только и исключительно для врачей.

Автор: Трубачева Е.С., врач – клинический фармаколог

Для начала капелька истории.

Микробиологические аспекты

Согласно современной классификации S. agalactiae относится к стрептококкам группы В и является единственным представителем в указанной группе. Общим с остальными стрептококками является то, что и этот зверь плохо растет в лабораторных условиях на обычных питательных средах, и ему тоже необходимы специальные среды с 5% бараньей кровью (вопрос капризности стрептококков мы обсуждали в первой статье этого года).

Несмотря на капризы вне естественной среды обитания (коей является кишечник), внутри организма человека S. agalactiae проявляет одно из своих главных свойств – устойчивость к фагоцитозу нейтрофилами и моноцитами, что позволяет ему спокойно выживать и колонизировать доступные слизистые оболочки.

Клинические аспекты

S. agalactiae способен вызывать следующие состояния:

неонатальный сепсис
менингиты у новорожденных
хориоамниониты
аборты в поздние сроки беременности
спонтанные аборты
инфекции мочевыводящих путей
эндокардиты
сепсис (у матерей)
инфекции кожи и мягких тканей, как осложнение после кесарева сечения
маститы и эндометриты у родильниц
септический артрит

Наиболее чувствительны к S. agalactiae:

беременные женщины
новорожденные
больные с сахарным диабетом
дети с низкой массой тела и дистрофией
пожилые пациенты
иммунокопрометированные пациенты (вне зависимости от причины этих состояний)

Давайте рассмотрим наиболее уязвимые (и актуальные) категории, а именно беременных женщин и новорожденных.

Как мы знаем, основным местом жительства S. agalactiae в организме человека является ЖКТ, еще точнее – кишечник. Считается, что именно оттуда и происходит колонизация влагалища. Правда, тут же у автора возникает логичный вопрос – как? Стрептококки ног не отрастили, данный представитель также не является исключением. Проблемы с гигиеной? В таких масштабах и в странах с нормальным доступом к воде? Ответ нашелся достаточно быстро – колонизации S. agalactiae наиболее подвержены женщины, ведущее бурную сексуальную жизнь в течение года до развития заболевания/беременности, причем ведущие ее с многочисленными непостоянными партнерами. А судя по наличию кишечной флоры в непредназначенной для ее жизни локации, практики этой самой жизни тоже весьма разнообразны. Поэтому при сборе анамнеза, если, конечно, удастся, стоит выяснять регулярность анальных практик (автор с уверенностью может утверждать, что это сложно), и если удалось выяснить этот аспект, в голове должен прозвучать звоночек о том, что пациентка оказывается в группе риска, особенно если она уже беременна. Хотя следует отметь, что роль именно полового пути до сих пор вызывает определенные споры (даже несмотря на многочисленные исследования связи с ЗППП и с носительством S. agalactiae в уретре мужчин). Но автор согласен оставить этот вопрос дискутабельным.

Когда лучше всего определять факт носительства S. agalactiae для принятия адекватных мер по профилактике вышеперечисленных состояний? На 35-37 неделе беременности. Но следует учитывать, что носительство может быть непостоянным (транзиторным или перемежающимся), что затрудняет его обнаружение в скрининговых исследованиях, то есть если при исследованиях его нет, это не значит, что его там действительно нет, особенно если дама вела активную добеременную жизнь.

Какие факторы могут влиять на наличие носительства S. agalactiae?

Женщины старшего возраста с репродуктивными проблемами ранее
Расовые различия – у белых женщин частота колонизации в разы меньше (автор уже не может угадать, откуда его читают, поэтому решил указать и этот фактор)
Количество предыдущих беременностей

Можно ли проводить скрининг до беременности? Можно, но смысла в нем не будет, ибо даже фаза менструального цикла влияет на выявляемость S. agalactiae.

Какие именно осложнения вызывает носительство S. agalactiae у беременных:

преждевременные роды
длительный безводный период
малый вес новорожденных
мертворождение

А к числу факторов риска развития этих состояний относят:

кесарево сечение
сахарный диабет
общее снижение иммунитета
массивную колонизацию S. agalactiae

Учитывая вышеперечисленное, массивная колонизация родовых путей матери создает серьезные угрозы инфекции у новорожденных – почти половина новорожденных от таких матерей будет иметь массированную колонизацию кожи и слизистых оболочек S. agalactiae. Заболеет ли каждый из них? Конечно, нет. Статистика говорит, что из таких детей-носителей заболеет не более 2%, которые будут иметь следующий набор факторов риска:

Факторы, которые непосредственно связаны с матерью:

Самый главный – наличие S. agalactiae на слизистой шейки матки у беременных
Инфекции, связанные с S. agalactiae у ранее рожденных детей
Длительный безводный период
Преждевременные роды
Подъем температуры во время родов
Бактериурия
Хориоамнионит

Факторы, связанные непосредственно с новорожденным:

Недоношенность и малый вес при рождении
Кесарево сечение
Длительное инструментальное обследование внутриутробно

У детей S. agalactiae может стать причиной:

Менингитов
Пневмоний
Остеомиелитов
Сепсиса
Заболеваний глаз
Артритов
Ангин
Нейтропений

У новорожденных заболевания могут развиваться в разные сроки. Чаще всего инфекции развиваются в течение первых 12 часов (сепсис, менингит, пневмония и нейтропения). Заражение происходит во время родов или внутриутробно перед родами через разорванный плодный пузырь. Летальность при раннем развитии колоссальная – более 50% и развивается в первые сутки. Как вы помните, в таких сроках антибиотики фактически бессильны (вспоминаем правило 48 часов для бактерицидных препаратов). У половины выживших детей затем могут развиваться осложнения со стороны ЦНС (например, ДЦП).

Значительно реже инфекция раскручивается в поздние сроки (от недели до трех месяцев), и чаще всего это будет менингит. Течет более благоприятно, летальность значительно ниже, но она есть. Также могут встречаться инфекции кожи и мягких тканей, септические артриты. После выздоровления в дальнейшем половина детей наблюдаются у неврологов в связи с серьезными неврологическими осложнениями.

Отдельного упоминания требует внутрибольничное распространение S. agalactiae в случае, когда мать не является его носителем и речь идет об инфекциях, связанных с медицинскими вмешательствами. Со всеми вытекающими, которые мы обсуждали в соответствующей статье.

Что со всем этим делать?

Скрининг – мазок из влагалища и прямой кишки. То есть активное выявление беременных женщин – носителей S. agalactiae для последующей профилактики в родах, если наличие микроорганизма подтвердится. Руководства и рекомендации говорят о проведении скрининга в сроках 35-37 недель. Положительным считается наличие S. agalactiae в любом локусе.
Далее должна быть проведена оценка факторов риска – если они есть, то рекомендуется назначение препаратов пенициллинового ряда во время родов (по аналогии с периоперационной антибиотикопрофилактикой, с одной существенной разницей – там препараты назначаются за 30-40 минут до оперативного вмешательства, а здесь непосредственно во время родов, и в идеале внутривенно капельно для создания максимальной времязависимой концентрации в тканях и крови, которые сдержат размножение патогенна).
Если скрининг не проводился и женщина поступила в роддом как есть, то в случае длительного безводного периода и/или подъема температуры в родах выше 38°С также назначается пенициллин в родах.
Если на скрининге S. agalactiae не выявлен, а также нет факторов риска (лихорадка и безводный период в родах), то профилактика не проводится.

Если имеется аллергия на пенициллиновый ряд, используем клиндамицин, так как эритромицин нам не помощник в виду высочайшего уровня резистентности у почти всех стерептококков.

К сожалению, профилактика не всесильна. Конечно, она предупреждает раннее развитие инфекции, но ничего не может сделать с мертворождением, преждевременными родами или инфекциями, развивающимися в более поздние сроки. Так что вопрос инфекций, связанных с S. agalactiae, будет еще достаточно длительное время очень актуальным, и в нем, к сожалению, нет простых решений.

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Н.Р. СТЕПАНОВА, М.А. ГЕВОРКЯН, д.м.н., профессор, Московский медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

В статье представлен обзор альтернативного метода лечения инфекционных заболеваний с помощью бактериофагов. Дана краткая характеристика бактериофагов, приведены данные имеющихся к настоящему времени клинических исследований и наблюдений, а также перспективы применения бактериофагов в акушерстве и гинекологии.

Профилактика и лечение инфекционных осложнений в акушерстве и гинекологии сохраняют свою актуальность, несмотря на достижения медицинской науки в последние десятилетия. Специалистам не только не удалось взять инфекционные осложнения (в т. ч. в акушерстве и гинекологии) под полный контроль, но даже сформировалась тенденция к их росту во всем мире [1--3].

В России около 25 тыс. женщин ежегодно погибают от инфекционно-септических осложнений, связанных с беременностью и родами. Важно отметить и ту опасность, которую несут инфекционные заболевания матери для внутриутробного плода и новорожденного. Так, в нашей стране среди причин перинатальной смертности внутриутробные инфекции занимают долю почти 25%; и 30% -- от всех случаев младенческой смертности, связанной с врожденными пороками развития по причине того же внутриутробного инфицирования [4, 5]. Гнойно-септические осложнения хирургического аборта составляют, по данным разных авторов, 5--25%, после кесарева сечения -- 5,2--48%, после экстирпации и надвлагалищной ампутации матки -- 6--23%, после лапароскопических операций -- около 7% [4]. В случае верификации у пациенток вагинальных инфекций, при опухолях, сахарном диабете, ожирении, а также в пожилом возрасте риск послеоперационных осложнений может достигать 40% [4, 6--8].

Настоящим вызовом для современной медицины можно считать выход из-под врачебного контроля инфекций, которые ранее считались безобидными или легкоуправляемыми у большинства пациентов. Условно-патогенные микроорганизмы, наряду с усилением болезнетворных свойств, приобретают факторы устойчивости к противомиробным средствам -- антибиотикам. По мнению большинства исследователей, в усилении условно-патогенными микроорганизмами патогенных свойств виновно массовое и бесконтрольное назначение антибиотиков. В 2012 г. председатель ВОЗ Маргарет Чен сообщила о вступлении мира в постантибиотическую эру, когда люди начнут гибнуть от банальной царапины.

Следует отметить, что лидирующей причиной и хронического воспаления, и гнойно-септических осложнений становятся полимикробные ассоциации: чаще всего врач в своей практической деятельности сталкивается с микст-инфекцией, представленной грам-отрицательными аэробными и анаэробными возбудителями, причем повреждающее действие на органы репродуктивной системы при таких ассоциациях значительно усиливается [9].

В таких условиях успех могла бы принести комплексная лечебная тактика при включении в лечебную схему антибиотиков, полностью перекрывающих весь возможный спектр возбудителей инфекций, причем, согласно современным клиническим рекомендациям, в терапию необходимо включать несколько антибактериальных препаратов. Однако эффект такой комплексной антибактериальной терапии на практике часто бывает недостаточным по нескольким причинам [9, 10].

• Выработка факторов устойчивости микроорганизмов к действию антибактериальных средств.
• Образование биопленок, защищающих микробное сообщество от действия терапевтических средств.
• Нарушение состава нормального биотопа при назначении антибиотиков.
• Высокая частота аллергических реакций на действие антибиотиков.
• Отсутствие на рынке новых антибиотиков.
• Недостаточный эффект и осложнения антибактериальной терапии, нарушение сроков лечения и использование неадекватных доз антибиотиков сопровождаются развитием дисбактериозов, аутоиммунных заболеваний и хронизации воспалительных процессов.

Кроме вышеописанных факторов, сохранению инфекционной угрозы способствуют диагностические сложности при верификации возбудителей, отсутствие единых протоколов лечения у врачей разных специальностей (у гинекологов, дерматовенерологов, урологов). Учитывая инфекционную угрозу, сегодня критически необходимы не только новые данные о свойствах болезнетворных бактерий и их чувствительности к антимикробным средствам, но и разработка инновационных продуктов.

В настоящее время во многих западных странах исследователи вновь заинтересовались терапевтическими возможностями бактериофагов. Причиной тому стала катастрофически нарастаящая антибиотикорезистентность микроорганизмов, особенно стафилококков и синегнойной палочки [28–31]. В Финляндии, например, бактериофаги даже предлагают включать в йогурты.

• Адсорбция фаговой частицы на поверхности бактериальной клетки;
• Инвазия внутрь бактерии;.
• Внутриклеточная репликация с использованием структурных компонентов бактериальной клетки;.
• Разрушение бактериальной клетки и выход нового пула бактериофагов, готовых к инфицированию сохранившихся гомологичных бактерий.

Кроме литического и лизогенного действия, бактериофаги стимулируют факторы специфической и неспецифической иммунной защиты: активируют фагоцитоз, активность нейтрофилов, повышают уровень Т-лимфоцитов, что предупреждает хронизацию воспалительного процесса и его рецидивирование [20, 36, 37].

В России проводятся исследования по изучению эффективности бактериофагов в акушерско-гинекологической практике.

Так, проведено сравнительное исследование с участием пациенток с бактериальным вагинозом [43]. В ходе лабораторного анализа был выявлен полимикробный состав измененного влагалищного микроценоза. Более чем у 80% пациенток была обнаружена колонизация условно-патогенной микрофлорой -- стафилококки составляли 34,3%; кишечная палочка -- 23,5%; протей -- 10,8%; клебсиелла -- 8,2% и синегнойная палочка -- 3,4%. Цервикальный биоценоз (просветный и пристеночный) был представлен стафилококком (16,8 и 26% соответственно), кишечной палочкой (12,1 и 17,2%), клебсиеллой (9,4 и 0,8%), синегнойной палочкой (3,8 и 0,4%) и протеем (7,6 и 6,0% соответственно). Была определена чувствительность микрофлоры к антибиотикам и бактериофагам. Данные анализа литической активности поливалентного пиофага показали чувствительность к нему у 76% штаммов стафилококков, у 73% штаммов кишечной палочки, у 55% штаммов представителей рода протей, для клебсиеллы -- на 70,8%; для синегнойной палочки -- на 66,7%.

Бактериофаги для лечения баквагиноза применяли в виде монотерапии или совместно с антибиотиками. Комбинированный поливалентный пиофаг назначался однократно внутрь в дозе 30 мл, или по 20 мл 3 раза в день с одновременным орошением влагалища или на тампонах в течение 5--7 дней. 36 больных получали традиционную антибиотикотерапию. Клиническое улучшение в подгруппах фаговой терапии наступало на 3--5 сут. быстрее в группе лечения антибиотиками. Результаты исследования показали преимущество именно комбинированного применения бактериофагов и антибиотиков [43].

Сравнение результатов бактериоскопии вагинального отделяемого показало снижение микробного обсеменения в группе антибиотикотерапии у 66,6% больных, монотерапии бактериофагами -- у 56%, комбинированного лечения -- у 89,5%. Отмечено также, что клиническое улучшение происходило на 3--5 сут. быстрее в группе, леченной фагами, чем в группе с антибиотиками.

Восстановление нормобиоценоза влагалища произошло через 1 мес. после фаготерапии у 33 из 42 больных (78,0%), после антибиотикотерапии — у 11 больных из 36 (30,6%). Сравнительную оценку эффективности лечения проводили по результатам клинического и микробиологического обследования через 3, 6 и 12 мес.: нормоценоз восстановился у 34,6% больных, леченных антибиотиками, у 77,4% получавших монофаготерапию, у 82,6% женщин, прошедших комбинированное лечение. Антибиотикотерапия в подгруппе из 36 женщин сопровождалась побочными эффектами в 38,9% случаев (n = 14): тошнота, диарея, головокружение, кожные высыпания и зуд, дисбактериоз. Бактериофаги ни в одном случае не вызывали аллергию. Таким образом, более эффективной и безопасной была сочетанная терапии антибиотиками и бактериофагом.

В упомянутое выше исследование вошли 246 женщин после планового кесарева сечения. Основную группу составили пациентки (n = 102), которым был назначен Секстафаг®, группу сравнения -- роженицы (n = 144), у которых проводилась традиционная антибиотикопрофилактика (b-лактамные пенициллины и цефалоспорины 1- го поколения). Одним из критериев включения женщин в группу фаготерапии были аллергические реакции на пенициллины (30,4% женщин). Средний возраст обследованных в обеих группах и структура показаний к абдоминальному родоразрешению (рубец на матке, экстрагенитальная патология, фетоплацентарная недостаточность, тазовое предлежание) не отличались.

В ходе операции кесарево сечение полость матки орошали препаратом Секстафаг® в количестве 20--30 мл, а ушиваемую рану -- 10,0 мл препарата, кроме того, поливалентный бактериофаг вводили интравагинально в объеме 10,0 мл. Назначение препарата бактериофага ни в одном случае не было сопряжено с развитием аллергических реакций и побочных явлений, на фоне антибиотикопрофилактики у двух родильниц были отмечены диспепсические явления.

У женщин группы бактериофаготерапии не было отмечено ранних послеоперационных осложнений, в группе антибиотикопрофилактики -- у 3 пациенток выявлена субинволюция матки на 6-е сутки. Этим женщинам потребовалось проведение дополнительных вмешательств -- вакуум-аспирации из полости матки, назначение дополнительных утеротонических и противомикробных средств.

Из осложнений послеоперационного периода был отмечен один случай развития серомы послеоперационного шва у женщины из подгруппы антибиотикопрофилактики, не потребовавший наложения вторичных швов. У всех пациенток, у которых применяли Секстафаг®, послеоперационный период проходил без осложнений, а заживление шва происходило первичным натяжением [9].

Имеющийся к сегодняшнему дню опыт фаготерапии и фагопрофилактики в акушерстве и гинекологии показывает сопоставимость лечебных эффектов при их применении с таковыми при назначении антибиотиков, однако требуется продолжение исследований в этом направлении.

К другим перспективам применения бактериофагов в акушерстве и гинекологии можно отнести лечение ВЗОМТ, профилактику и терапию экстрагенитальных инфекций во время беременности, внутриутробной инфекции, послеоперационных осложнений при гинекологических вмешательствах.

Таблица. Комбинированные лечебно-профилактические бактериофаги [4]
Наименование препарата	Спектр антибактериальной активности
Бактериофаг стрептококковый	Streptococcus, Enterococcus
Бактериофаг колипротейный	Энтеропатогенная E.coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis
Пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг)	Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus, Enterococcus, энтеропатогенная E. coli
Пиобактериофаг комплексный	Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, vulgaris, Klebsiella pneumoniae, oxytoca, Staphylococcus, Enterococcus, энтеропатогеннои E. coli
Интести-бактериофаг	Shigella sonnae, Shigella flexneri 1, 2, 3, 4, 6, Salmonella ABCDE, Энтеропатогенная E. coli, Proteus vulgaris, mirabilis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus

Клинический опыт применения бактериофагов показал успешные результаты профилактики и лечения кишечных инфекций, дисбактериозов, гнойно-воспалительных заболеваний при хирургической, педиатрической, гинекологической, ЛОР- и офтальмологической патологии. Отечественными неонатологами доказана высокая эффективность фаготерапии гнойно-септических инфекций у детей раннего возраста [4].

Важно отметить основное условие, напрямую влияющее на результат фаготерапии, -- определение чувствительности к ним возбудителя. После верификации возбудителей и определения их чувствительности к конкретному фагу можно использовать монокопонентные поливалентные бактериофаги.

Лекарственные препараты бактериофагов выпускают в различных лекарственных формах (жидкие, таблетированные). Препараты бактериофагов следует хранить при температуре от 2 до 8° С в сухом темном месте.

К преимуществам фаготерапии относят:

• строгую специфичность,
• быстрое наступление клинического эффекта,
• селективное проникновение в инфекционный очаг, в т. ч. защищенный биопленками,
• способность к самовоспроизводству и саморегуляции бактериофагов,
• безопасность и отсутствие выявленных к сегодняшнему дню противопоказаний,
• стимуляцию иммунитета,
• возможность совместного применения с антибиотиками и иммунотропными средствами.

Результаты проведенных исследований продемонстрировали, что лечебный эффект применения поливалентного бактериофага сопоставим по с таковым при антибиотикопрофилактике. Назначение поливалентного бактериофага безопасно для женщин с аллергическими реакциями на антибиотики и хорошо переносится больными.

Учитывая, что бактериофаги являются одними из самых мощных антимикробных агентов, существующих в природе, совершенствование фаготерапии позволит обеспечить новый подход к лечению с целью преодолеть последствия антибиотикорезистентности бактерий и вернуть под врачебный контроль заболевания, вызванные бактериальными патогенами.

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Таблица. Комбинированные лечебно-профилактические бактериофаги [4]
Наименование препарата	Спектр антибактериальной активности
Бактериофаг стрептококковый	Streptococcus, Enterococcus
Бактериофаг колипротейный	Энтеропатогенная E.coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis
Пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг)	Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus, Enterococcus, энтеропатогенная E. coli
Пиобактериофаг комплексный	Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, vulgaris, Klebsiella pneumoniae, oxytoca, Staphylococcus, Enterococcus, энтеропатогеннои E. coli
Интести-бактериофаг	Shigella sonnae, Shigella flexneri 1, 2, 3, 4, 6, Salmonella ABCDE, Энтеропатогенная E. coli, Proteus vulgaris, mirabilis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus

К преимуществам фаготерапии относят:

Е.Г. ДОДОВА 1 , Е.А. ГОРБУНОВА 1 , И.А. АПОЛИХИНА 1, 2 , д.м.н., профессор
1 Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова Минздрава России
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии

В условиях тотальной антибиотикорезистентности микроорганизмов поиск новых способов борьбы с возбудителями инфекционно-воспалительных заболеваний становится жизненно важным. В создавшихся условиях использование бактериофагов является чрезвычайно перспективным. В данном обзоре проведен анализ научных исследований, посвященных применению бактериофагов при лечении инфекций в акушерской, гинекологической и урологической практике. Накопленный клинический опыт демонстрирует высокую эффективность и безопасность лечебно-профилактических препаратов с бактериофагами. Кроме того, чувствительность основных возбудителей урогенитальных инфекций к фагам все еще остается высокой, что обуславливает широкие возможности и перспективы фаготерапии при инфекционно-воспалительных урогинекологических заболеваниях.

После открытия антибактериальных препаратов, обладающих селективным действием на микроорганизмы, сложилось впечатление, что наступила эпоха окончательной победы человека над инфекционно-воспалительными заболеваниями (ИВЗ). Но уже вскоре было обнаружено, что по мере расширения масштабов практического применения антибиотиков нарастало и число штаммов микроорганизмов, устойчивых к бактерицидному действию препаратов в результате адаптации и формирования устойчивых ассоциаций микроорганизмов в виде биопленок [1, 2]. Антибиотикорезистентность явилась важной социально-экономической проблемой, т. к. ИВЗ, вызванные устойчивыми штаммами, отличаются более длительным течением, частыми рецидивами, чаще требуют госпитализации и превышения срока пребывания в стационаре на 6--13 суток [3, 4].

В 2013 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) заявила о критической ситуации: резком увеличении скорости распространения госпитальных инфекций, устойчивых к противомикробным препаратам, на фоне дефицита новых классов антибиотиков. По современным данным, более 60% возбудителей априори резистентны к большинству антибиотиков, а через 10--20 лет эта цифра будет близка к 100%. Особое беспокойство вызывает распространение внутрибольничных инфекций и рост частоты рецидивирующих или не поддающихся терапии заболеваний. Катастрофически нарастающая лекарственная невосприимчивость возбудителей негативно влияет на эффективность уже разработанных схем, приводит к повышению длительности заболевания и высокой вероятности осложнений [5]. За последние 20 лет разработки новых антибиотиков, что требует внушительных экономических затрат, практически не проводились.

Распространенность грамотрицательных бактерий, в частности Klebsiella spp, E. coli и Proteus spp., становится чрезвычайно актуальной для клинической практики, т. к. их плазмидные ферменты способны разрушать цефалоспорины III и даже IV поколения. Особенно большую опасность представляет возбудитель инфекций мочевыводящих путей E. coli, устойчивый ко многим антибактериальным препаратам: фторхинолонам, ампициллину, ко-тримоксазолу, гентамицину [6]. Кроме того, в развитии осложненных форм течения воспалительных процессов в акушерской и гинекологической патологии возросла роль Enterobacteriacea, Enterococcus faecium и P. aeruginosa. Устойчивость к фторхинолонам является ненадуманной проблемой при лечении мочеполовых инфекций в России. Использование макролидов (азитромицина и кларитромицина) в качестве препаратов выбора при лечении инфекций в гинекологической практике привело к тому, что к ним выработалась устойчивость у метициллинорезистентного золотистого стафилококка (MRSA). Кроме того, в мире отмечается четкая тенденция роста резистентности к макролидам у S.pyogenes и S.pneumoniae, что ставит под угрозу этот жизненно важный класс АМП [3]. ИППП возникают чаще на фоне активизации условно-патогенной микрофлоры, и число таких случаев неуклонно растет, особенно в условиях агрессивной антибактериальной терапии инфекций и нацеленности на абсолютную стерильность нижнего отдела половых путей. По данным ВОЗ 2014 г., наблюдается крайне высокий уровень резистентности N.gonorrhoeae к антибактериальным препаратам, в т. ч. к пенициллинам, что обусловлено продукцией β-лактамаз, а также к цефтриаксону, являющемуся последним резервом лечения гонореи, в т. ч. при беременности. В мире люди погибают от метициллинрезистенного золотистого стафилококка (MRSA), Klebsiella pneumoniae, N. gonorrhoeae. Частота устойчивости к тетрациклинам среди наиболее клинически значимых микроорганизмов настолько высока, что уже не позволяет рассматривать их как средства выбора для лечения большинства инфекций [7, 8, 9]. Именно поэтому проблема антибиотикорезистентности стала одной из самых актуальных для человечества [10--12].

Кроме устойчивости к бактерицидному действию, причинами низкой эффективности антибиотиков является также недостаточная избирательность действия, из-за чего происходит гибель не только патогенных микроорганизмов, но и резкое угнетение лактобацилл и другой физиологической флоры. В результате этого процесс самоочищения слизистых урогенитального тракта нарушается, что приводит к росту патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и рецидивированию заболевания. Также отмечается низкая комплаентность в лечении у пациенток из-за возникновения неприятных побочных эффектов антибиотиков -- диареи, тошноты, аллергических реакций и т. д. [13, 14].

Стремительно развивающиеся современные технологии секвенирования микробных геномов фагов и молекулярно-биологические методы способствовали более рациональному подходу к отбору и применению лечебных бактериофагов. В США бактериофаги одобрены для использования с 2007 г. [9], однако, в Польше, Франции, бывшем Советском Союзе, а сейчас в России и Грузии использование лечебных фагов в клинической практике никогда полностью не прекращалось и исследовательские работы продолжаются до настоящего времени [15, 16].

По данным американских исследований (Kutter E., 2008), успех борьбы с бактериальной резистентностью обеспечивается соблюдением двух условий: первое -- в грамотном отборе строго специфичных фагов против каждого вида бактерий и второе -- в систематическом типировании патогенных бактерий с выявлением их фагочувствительности для своевременной коррекции состава фаговых коктейлей. Часто фаготерапия в комбинации с антибиотиками демонстрирует более эффективный результат, чем каждый вид лечения в отдельности. Поэтому применение бактериофагов не только в качестве монотерапии, но и совместно с антибиотиками является одним из перспективных направлений современной терапии ИВЗ [17].

В зарубежной практике фаги используют в лечении ожоговой и хирургической инфекции, а также при ИВЗ лор-органов. Особенно эффективны бактериофаги при ИВЗ, вызванных резистентными к антибиотику штаммами стафилококков и синегнойной палочки, в отличие от лечения антибиотиками, где эффективность не превышает 64%, при назначении бактериофагов эффективность терапии достигает 82%. При этом наибольшая эффективность фаготерапии наблюдается при внутривенном введении -- 95% в сравнении с местной аппликацией препарата. Это свидетельствует о высокой чувствительности штаммов S. aureus и P. aeruginosa, в т. ч. устойчивых к антибиотикам, к гомологичным фагам. При тщательном подборе фаговых препаратов их действие сопоставимо и даже в некоторых случаях превосходит эффективность антибиотиков [18].

Данных об использовании бактериофагов в акушерской, гинекологической и урологической практике в зарубежной литературе в настоящее время крайне мало. Совершенно другая тенденция прослеживается в российских исследованиях, в которых имеется широкая доказательная база о клинической эффективности бактериофагов, которые активно используются для лечения патологии репродуктивной системы. Многолетнее клиническое использование препаратов с бактериофагами при инфекционных заболеваниях свидетельствует об их эффективности в 77--93% случаев [8, 10]. Часто встречающийся микст из возбудителей ИВЗ требует проведения комбинированной терапии, и в этом аспекте фаготерапия также имеет значимые преимущества, ведь комбинация бактериофагов не сопровождается их взаимодействием между собой и не ведет к изменению схем их применения.

В российской литературе описан огромный опыт эффективного лечения бактериофагами урологических больных. Еще в 90-х гг. доказана эффективность перорального применения комплексного пиобактериофага и его дополнительного введения по дренажам, что позволяет санировать мочевые пути в 87,5% случаев и достичь клинико-лабораторного улучшения уже на 4--5-е сутки [22--24]. При сравнении путей введения бактериофагов для лечения гнойно-воспалительных заболеваний (пиелонефрит, цистит, мочекаменная болезнь, хронический простатит) выявилось, что бактериологическая эффективность фаготерапии была более выраженной при пероральном приеме препаратов, достигая 77--93%, в отличие от локального применения фагов через дренажи, где эффективность не превышала 73--77%. Кроме того, эффективность пероральной фаготерапии была сопоставима с положительными результатами лечения ципрофлоксацином и намного выше, чем при антибиотикотерапии традиционными препаратами (гентамицин, налидиксовая кислота, цефазолин, ампиокс), что делает перспективным использование фаговых препаратов в лечении резистентных госпитальных инфекций [21].

Отдельную нишу фаготерапия занимает в борьбе с инфекционными заболеваниями в акушерстве и гинекологии. В исследованиях Ю.А. Захаровой в соавт. (2013) Секстафаг использовался в комплексной терапии пиелонефрита у беременных перорально и в виде вагинальных тампонов в течение 7--14 дней. При исследовании микрофлоры выяснилось, что самыми частыми возбудителями пиелонефрита являются E. Coli, S. pyogenes и другие аэробные микроорганизмы, которые были высокочувствительны к фагам, содержащимся в данном препарате (74,9--90%), и сопоставимы с чувствительностью к антибиотикам -- 52,7--96%. Положительная динамика клинико-лабораторных показателей наблюдалась у всех пациенток. При этом фаготерапия снизила лекарственную нагрузку на организм беременной женщины в виде дополнительного назначения антибиотиков на 23,5% по сравнению со стандартным лечением. Необходимо особо отметить, что рецидив пиелонефрита перед родами наблюдался только у 9,4% беременных, получавших бактериофаги, что было значительно ниже, чем в группе лечения антибиотиками (33,3%). Преимуществом использования бактериофагов у женщин с пиелонефритом в период беременности явилось не только снижение на 15% частоты гнойно-септических осложнений в послеродовом периоде, но и более редкое выявление инфекционной и соматической патологии у новорожденных [25].

В исследованиях Е.Л. Макаровой [26] изучалась эффективность лечения бактериофагами пиелонефрита у беременных с анемией. В результате было установлено, что при добавлении бактериофага к основному лечению риск преждевременных родов и осложнений родовой деятельности снижался в 2 раза. Кроме этого, улучшались показатели обмена железа и меди в сыворотке, которые приближались к нормальным значениям у здоровых беременных. Полученные результаты указывали на то, что бактериофаги опосредованно влияют на биохимический состав крови и механизмы антиоксидантной защиты организма, поэтому было рекомендовано исследовать данные показатели для оценки эффективности проведенного лечения [26].

Работы по изучению методов профилактики инфекционно-воспалительных осложнений после кесарева сечения расширили возможности применения фагов в акушерстве и гинекологии. Например, по данным А.Г. Трушкова (2003), комплексный препарат бактериофагов Секстафаг, предварительно адаптированный к штаммам микрофлоры родильного отделения, применяли в виде интраоперационного орошения полости матки и перорального приема после операции. В результате было получено статистически значимое снижение гнойно-воспалительных осложнений у пациенток, получавших фагопрофилактику (18,7%), чем в группе стандартной антибиотикопрофилактики (26,7%), при этом сократилась длительность пребывания женщин в стационаре на 3,6 суток. Авторы также отмечают отсутствие негативного влияния на состояние физиологической микрофлоры биотопов влагалища и кишечника, что несомненно улучшает состояние больных [27]. Современные данные показывают, что орошение полости матки и ушиваемой раны Секстафагом и интравагинальное применение после операции обуславливает отсутствие послеоперациооных осложнений (субинволюция матки, послеродовый эндометрит и др.) и сопоставимо по эффективности со стандартной антибиотикопрофилактикой, но при этом безопасно для женщин с аллергическими реакциями на антибиотики, не влияет на лактацию и не обладает побочными эффектами [28].

Успешные результаты демонстрирует ряд исследований по применению фагов в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний нижних отделов половых путей и ВЗОМТ. Бактериофаги не только позволяют добиться бактериостатического эффекта путем направленного действия на широкий спектр возбудителей без оказания системного влияния, но и, по зарубежным данным [29], активизирует факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно важно при лечении длительнотекущих и хронических заболеваний. Так, в исследовании М.М. Падруль в соавт. (2003) при лечении хронического эндометрита, после определения чувствительности выделенных из полости матки возбудителей, проводились внутриматочные инстилляции Секстафаг в течение 5 дней, после которого клиническое и микробиологическое выздоровление было достигнуто в 75% случаев. Эффект лечения был достигнут вследствие высокой чувствительности выделенной микрофлоры к фагам -- более 80%, тогда как только к 2-м антибиотикам она была выше 50% [30]. Интересно исследование сочетанного применения бактериофагов и инфракрасного лазера для лечения хронического неспецифического эндометрита, которое позволяет добиться элиминации возбудителей и стимулировать рецепторную активность эндометрия за счет физиотерапевтического воздействия. Особенно значимым для клинического результата является то, что литическая активность фаговых частиц под воздействием низкоинтенсивного инфракрасного лазерного спектра имеет выраженную тенденцию к усилению. После лечения, проведенного по данному алгоритму, купирование жалоб и клинических симптомов заболевания произошло у 84,4% женщин. Кроме этого, у 71,8% больных в течение 2 мес. по окончании лечения регистрируется снижение уровня ИЛ-6 в цервикальной слизи, которое достигается за счет сочетанного иммуномодулирующего действия бактериофагов и преформированного физического фактора. Данный метод хорошо зарекомендовал себя как этап подготовки и планирования беременности у пациенток с хроническим эндометритом [31].

По некоторым данным, хороший эффект в терапии ВЗОМТ достигается при совместном использовании озонированного раствора и бактериофагов. Проведенные российские исследования [32, 33] показали, что сочетанное лечение озоном и бактериофагами сопровождается не только выраженным клиническим эффектом и сокращением частоты рецидивов в течение года в 2,6 раза, но и нормализует показатели местного и системного иммунитета (повышение иммунорегуляторного индекса на 30%, снижение иммуноглобулинов крови, нормализация секреторного IgA и снижение ИЛ-6). При озонотерапии в комбинации с бактериофагами не оказывается влияния на лизирующую способность фагов, восстанавливается баланс антиоксидантной системы и снижаются сроки госпитализации на 4 дня, что экономически выгодно [32, 33].

Одним из перспективных направлений в гинекологии является фаготерапия рецидивирующих инфекций нижних отделов половых путей. Нарушения микроценоза влагалища и вагинит являются значимой проблемой, т. к. служат ко-фактором развития папилломавирусной инфекции, причиной осложнений родов и послеродового периода, невынашивания беременности и др. Поэтому поиск новых методов лечения данных состояний является актуальной проблемой современной гинекологии [2]. В исследованиях Ж.Д. Новаховой в соавт. (2014) при рецидивирующих нарушениях микроценоза и воспалительных заболеваний органов малого таза применялся хорошо зарекомендовавший себя поливалентный препарат Секстафаг. Было установлено, что клиническая и микробиологическая эффективность монотерапии в виде интравагинального введения полифага составила 85,7% по сравнению с 71,4% при интравагинальном введении метронидазола. Важно отметить, что при лечении бактериофагами частота рецидивов бактериального вагиноза и неспецифического вагинита на протяжении 6 мес. наблюдения после терапии снизилась в 4,2 раза. Авторы также отмечают высокую комплаентность пациенток к лечению и отсутствие аллергических реакций во время терапии фагами [34]. Кроме лечения ИВЗ нижних отделов половых путей, препараты с бактериофагами высокоэффективны в профилактике рецидивов воспаления, что демонстрирует отсутствие рецидива бактериального вагиноза и вагинита у 87,5% пациенток в течение 7 мес. после проведения фагопрофилактического курса [14].

На данном этапе накопленных знаний фундаментальной науки и имеющегося клинического опыта можно выделить следующий ряд преимуществ бактериофагов:

• строгое селективное действие, в т. ч. при наличии биопленок;
• отсутствие влияния на физиологическую микрофлору;
• стимуляция факторов специфического и неспецифического иммунитета (что особенно значимо при лечении рецидивирующих воспалительных заболеваний);
• возможность применения у пациентов с аллергическими реакциями к антибиотикам;
• полная совместимость с любыми лекарственными средствами;
• отсутствие токсических и тератогенных эффектов;
• безопасность приема во время беременности;
• отсутствие побочных эффектов;
• сокращению длительности лечения за счет быстрого действия и глубокого проникновения в очаг инфекции [14, 17].

Необходимо отметить, что наиболее приемлемым является использование комплексных препаратов, содержащих фаги к нескольким штаммам возбудителей, что дает возможность проводить терапию с учетом полимикробной этиологии урогенитальных инфекций.

На основании анализа данных, имеющихся в настоящее время, становятся очевидными широкие возможности и перспективы использования бактериофагов в акушерстве, гинекологии и урологии. Дальнейшие исследования в этом направлении будут способствовать повышению эффективности лечения инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта.

Читайте также: