Таблетки от вич эфавиренз
Обновлено: 26.04.2024
Кристаллический порошок от белого до слегка розового цвета, практически нерастворим в воде (< 10 мкг/мл). Молекулярная масса 315,68.
Фармакологическое действие
Фармакология
Является селективным ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ−1. Противовирусная активность опосредована преимущественно неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ−1. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ−2 и клеточные ДНК-полимеразы человека (альфа, бета, гамма и дельта).
Клиническое значение данных о чувствительности ВИЧ−1 к эфавирензу, полученных in vitro , не установлено. Антивирусная активность эфавиренза in vitro оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая на 90–95% концентрация (IC90–95) эфавиренза для лабораторно-адаптированных диких штаммов и клинических изолятов вируса варьировала от 1,7 до ≤25 нМ. Активность эфавиренза против вариантов с мутациями S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L и вариантов с замещениями аминокислот в гене протеазы была такой же, как против дикого типа. Наблюдалась умеренная устойчивость (менее чем 9-кратная) против вариантов, содержащих мутации A98G, K101E, V106A, Y188C и G190A. Точковыми мутациями, которые приводили к наиболее высокой кажущейся устойчивости к ингибированию эфавирензом in vitro , были L101I (17–22-кратная устойчивость) и K103N (18–33-кратная устойчивость). Следующие варианты, мутировавшие по нескольким парам оснований, кодирующие обратную транскриптазу с замещением одной или более аминокислот, проявляли повышенную устойчивость к эфавирензу in vitro по сравнению с диким типом: S48T + G190S (97-кратная), Y181C + K103N (133-кратная), G190A + K103N (130-кратная), Y188L (140–150-кратная), K101E + K103N (500-кратная) и L101I + K103N (более чем 1000-кратная).
В культуре клеток эфавиренз проявлял синергизм с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы зидовудином и диданозином и ингибитором протеаз индинавиром в отношении ВИЧ−1.
Активность эфавиренза в культуре клеток против вариантов вируса с замещениями аминокислот в положениях 48, 108, 179, 181 или 236 в обратной транскриптазе или вариантов с замещениями аминокислот в протеазе была такой же, как против штаммов вируса дикого типа. Одиночные замещения, которые приводили к наиболее высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали замене лейцина на изолейцин в положении 100 (L101I, 17–22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18–33-кратная устойчивость). Наблюдалась более чем 100-кратная потеря чувствительности у вариантов ВИЧ , которые помимо других замен аминокислот в обратной транскриптазе экспрессировали K103N.
В экспериментах in vitro выявлены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к эфавирензу (более чем 380-кратное увеличение IC90). У отобранных пациентов, леченных эфавирензом в комбинации с индинавиром или с зидовудином в сочетании с ламивудином, контролировали изменения фенотипа (N = 26) в оцениваемых изолятах ВИЧ−1 и изменения генотипа (N = 104) в вирусах из плазмы. У 102 из 104 пациентов наблюдалась одна или более мутаций обратной транскриптазы в положениях аминокислот 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, 190 и 225 с частотой, по крайней мере, 9% по сравнению с исходной линией. Наиболее часто (≥90%) отмечалась мутация в положении 103 (лизин на аспарагин). В 26 клинических изолятах наблюдалась 47-кратная потеря чувствительности (IC90) к эфавирензу. Пять клинических изолятов оценивали на изменения и в генотипе, и в фенотипе по сравнению с исходной линией. В экспериментах in vitro для этих изолятов наблюдалось снижение чувствительности к эфавирензу (в пределах от 9-ти до более чем 312-кратного увеличения IC90). Все 5 изолятов имели, по крайней мере, одну мутацию обратной транскриптазы, связанную с эфавирензом. Клиническое значение фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией эфавирензом, не определено.
Профили перекрестной устойчивости для эфавиренза, невирапина и делавирдина в культуре клеток показывают, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех изученных клинических изолятов, устойчивых к делавирдину, были перекрестно-устойчивыми к эфавирензу и содержали замещение K103N. Третий изолят, имевший замену в положении 236 обратной транскриптазы, не был перекрестно-устойчивым к эфавирензу.
Возможность перекрестной устойчивости между эфавирензом и ингибиторами протеаз низка в связи с участием разных ферментов-мишеней, а между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — в связи с различием участков связывания на мишени и механизмов действия.
Эфавиренз не проявлял мутагенных свойств и генотоксичности in vitro и генотоксичности in vivo (в мутационных тестах на бактериях S. typhimuricum и E. coli и клетках яичников китайских хомячков, в тестах на хромосомную аберрацию в лимфоцитах периферической крови человека или клетках яичников китайских хомячков и на микронуклеарных клетках костного мозга мышей).
Эфавиренз не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс и сперму самцов крыс. Влияния на репродуктивную функцию самок крыс, получавших эфавиренз, не установлено.
В исследованиях на токсичность на обезьянах выявлены пороки развития плода/новорожденного (в 3 случаях из 20 исследовавшихся) по сравнению с контрольной группой (0 из 20). Во время беременности обезьяны получали эфавиренз в дозе 60 мг/кг/сут, при которой плазменная концентрация препарата была такой же, как у человека при приеме эфавиренза в дозе 600 мг/сут.
Показано, что эфавиренз проходит через плаценту у крыс и кроликов и концентрация его в крови плода такая же, как и в крови самки. Увеличение абсорбции эфавиренза тканями плода наблюдалось у самок крыс, получавших его в дозах, приводящих к таким значениям Cmax и AUC , которые достигались у человека при приеме препарата в дозе 600 мг/сут. Эфавиренз не оказывал токсического действия на репродуктивную функцию у беременных кроликов, получавших его в дозах, при которых Cmax и AUC составляли приблизительно 1/2 значений этих параметров у человека при приеме препарата в дозе 600 мг/сут.
После перорального приема эфавиренза неинфицированными добровольцами в разовой дозе от 100 до 1600 мг Cmax достигалась через 5 ч и составляла 1,6–9,1 мкМ. При дозах до 1600 мг наблюдалось дозозависимое увеличение Cmax и AUC; это увеличение было меньше пропорционального, вследствие уменьшения абсорбции при высоких дозах. У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесного состояния значения Сmax, Cmin и AUC были пропорциональны дозам 200, 400 и 600 мг/сут. Время до достижения пика плазменной концентрации приблизительно составляло 3–5 ч, а равновесная концентрация достигалась через 6–10 дней.
У 35 больных, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесные значения Cmax , Cmin и AUC составили 12,9±3,7 мкМ, 5,6±3,2 мкМ и 184±73 мкМ/ч соответственно.
При приеме эфавиренза в разовой дозе 600 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жиров (894 ккал, 54 г жира, 54% калорийности за счет жиров) или с пониженным/нормальным содержанием жиров (440 ккал, 2 г жира, 4% калорийности за счет жиров) наблюдалось увеличение AUC на 22 и 17% и Cmax на 39 и 51% соответственно.
Степень связывания с белками плазмы, преимущественно с альбумином, высокая (приблизительно 99,5–99,75%). У ВИЧ−1-инфицированных больных (N = 9), получавших эфавиренз в дозе 200–600 мг 1 раз в сутки в течение, по крайней мере, 1 мес, концентрация его в спинно-мозговой жидкости варьировала в пределах от 0,26 до 1,19% (среднее значение 0,69%) соответствующей плазменной концентрации.
Исследования на людях и эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что эфавиренз метаболизируется преимущественно системой цитохрома Р450 с образованием гидроксилированных метаболитов и последующим конъюгированием их с глюкуроновой кислотой. Эти метаболиты практически неэффективны против ВИЧ−1. Исследования in vitro позволяют предположить, что главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, являются CYP3A4 и CYP2B6. Эти исследования показывают также, что эфавиренз ингибирует изоферменты P450 2C9, 2C19 и 3A4 с константой ингибирования (Ki) 8,5–17 мкМ в диапазоне наблюдавшихся в плазме концентраций эфавиренза. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, но ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 (Ki 82–160 мкМ) только в концентрациях, значительно превышающих достижимые в клинике.
Показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма. Многократный прием доз 200–400 мг/сут в течение 10 дней приводил к более низкой, чем ожидалось, степени кумуляции (на 22–42% ниже) и к укорачиванию терминального T1/2 до 40–55 ч (T1/2 после приема разовой дозы — 52–76 ч). Исходя из результатов изучения фармакокинетических взаимодействий, согласно которым суточные дозы эфавиренза 400 и 600 мг в сочетании с индинавиром, по-видимому, не вызывают дальнейшего уменьшения AUC для индинавира по сравнению с дозой эфавиренза 200 мг, ожидаемая степень индукции CYP3A4 для доз эфавиренза 400 и 600 мг должна быть одинаковой.
Приблизительно 14–34% радиомеченной дозы эфавиренза обнаруживается в моче и 16–61% в фекалиях. Обнаруживаемый в моче эфавиренз присутствовал главным образом в виде метаболитов, менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась (учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизмененном виде, влияние почечной недостаточности на его выведение должно быть минимальным).
Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у мужчин и женщин и среди изученных расовых групп.
Число испытуемых старше 65 лет, изучавшихся в ходе клинических исследований недостаточно, чтобы установить отличается ли реакция пожилых людей от реакции более молодых людей.
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось. В клиническом испытании, проведенном на 57 больных детях, тип и частота побочных реакций были в целом аналогичными таковым у взрослых больных, за исключением того, что у детей чаще наблюдалось появление новой сыпи. Фармакокинетика эфавиренза у детей и взрослых не отличалась. У 48 больных детей, получавших дозу эквивалентную дозе 600 мг (доза скорректирована с учетом массы тела), равновесные значения Cmax , Cmin и AUC составляли 14,2±5,8 мкМ, 5,6±4,1 мкМ и 218±104 мкМ/ч соответственно.
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Владелец регистрационного удостоверения:
Упаковано:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эфавиренз
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с гравировкой "H" на одной стороне и гравировкой "4" на другой стороне; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| эфавиренз | 600 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 300 мг, гипролоза - 33.75 мг, натрия лаурилсульфат - 33.75 мг, лактозы моногидрат - 315 мг, кроскармеллоза натрия - 54 мг, магния стеарат - 13.5 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза - 16.87 мг, титана диоксид - 6.42 мг, макрогол - 1.69 мг, краситель железа оксид желтый - 2.02 мг.
30 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).
Фармакокинетика
Подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP. На основании исследований in vitro считается, что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза. По данным ряда исследований в зависимости от дозы эфавиренз является ингибитором или индуктором CYP3A4.
Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.
Показания активных веществ препарата Эфавиренз
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидами – ингибиторами обратной транскриптазы).
При приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 40 кг рекомендуемая доза составляет 600 мг/сут.
Для детей и подростков (от 3 до 17 лет) в зависимости от возраста доза составляет 200-400 мг/сут. Рекомендуемая доза для детей с массой тела более 40 кг составляет 600 мг/сут.
Частота приема - 1 раз/сут независимо от приема пищи.
Побочное действие
Дерматологические реакции: часто (особенно у детей) - макуло-папулезная сыпь; в единичных случаях - тяжелая сыпь, сопровождающаяся волдырями, мокнущим шелушением и язвами.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; возможна диарея.
Со стороны ЦНС: возможны головокружение, головная боль, бессонница, утомляемость, снижение концентрации внимания.
Аллергические реакции: в единичных случаях - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, амилазы, повышение уровня общего билирубина, повышение концентрации глюкозы в крови.
Противопоказания к применению
Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или триазоламом; повышенная чувствительность к эфавирензу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежные методы барьерной контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях установлено, что эфавиренз оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие. Показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).
В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.
Применение у детей
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.
Особые указания
При выборе новых антиретровирусных препаратов для комбинированной терапии следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.
При отмене эфавиренза следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.
Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).
В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.
В период лечения следует постоянно контролировать уровень холестерина.
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом наблюдается конкурентное лекарственное взаимодействие за изофермент CYP3A4, что может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни последствий - тяжелых аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания.
Под действием эфавиренза возможно уменьшение концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3А4.
Кристаллический порошок от белого до слегка розового цвета, практически нерастворим в воде (< 10 мкг/мл). Молекулярная масса 315,68.
Фармакологическое действие
Фармакология
Является селективным ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ−1. Противовирусная активность опосредована преимущественно неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ−1. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ−2 и клеточные ДНК-полимеразы человека (альфа, бета, гамма и дельта).
Клиническое значение данных о чувствительности ВИЧ−1 к эфавирензу, полученных in vitro , не установлено. Антивирусная активность эфавиренза in vitro оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая на 90–95% концентрация (IC90–95) эфавиренза для лабораторно-адаптированных диких штаммов и клинических изолятов вируса варьировала от 1,7 до ≤25 нМ. Активность эфавиренза против вариантов с мутациями S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L и вариантов с замещениями аминокислот в гене протеазы была такой же, как против дикого типа. Наблюдалась умеренная устойчивость (менее чем 9-кратная) против вариантов, содержащих мутации A98G, K101E, V106A, Y188C и G190A. Точковыми мутациями, которые приводили к наиболее высокой кажущейся устойчивости к ингибированию эфавирензом in vitro , были L101I (17–22-кратная устойчивость) и K103N (18–33-кратная устойчивость). Следующие варианты, мутировавшие по нескольким парам оснований, кодирующие обратную транскриптазу с замещением одной или более аминокислот, проявляли повышенную устойчивость к эфавирензу in vitro по сравнению с диким типом: S48T + G190S (97-кратная), Y181C + K103N (133-кратная), G190A + K103N (130-кратная), Y188L (140–150-кратная), K101E + K103N (500-кратная) и L101I + K103N (более чем 1000-кратная).
В культуре клеток эфавиренз проявлял синергизм с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы зидовудином и диданозином и ингибитором протеаз индинавиром в отношении ВИЧ−1.
Активность эфавиренза в культуре клеток против вариантов вируса с замещениями аминокислот в положениях 48, 108, 179, 181 или 236 в обратной транскриптазе или вариантов с замещениями аминокислот в протеазе была такой же, как против штаммов вируса дикого типа. Одиночные замещения, которые приводили к наиболее высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали замене лейцина на изолейцин в положении 100 (L101I, 17–22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18–33-кратная устойчивость). Наблюдалась более чем 100-кратная потеря чувствительности у вариантов ВИЧ , которые помимо других замен аминокислот в обратной транскриптазе экспрессировали K103N.
В экспериментах in vitro выявлены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к эфавирензу (более чем 380-кратное увеличение IC90). У отобранных пациентов, леченных эфавирензом в комбинации с индинавиром или с зидовудином в сочетании с ламивудином, контролировали изменения фенотипа (N = 26) в оцениваемых изолятах ВИЧ−1 и изменения генотипа (N = 104) в вирусах из плазмы. У 102 из 104 пациентов наблюдалась одна или более мутаций обратной транскриптазы в положениях аминокислот 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, 190 и 225 с частотой, по крайней мере, 9% по сравнению с исходной линией. Наиболее часто (≥90%) отмечалась мутация в положении 103 (лизин на аспарагин). В 26 клинических изолятах наблюдалась 47-кратная потеря чувствительности (IC90) к эфавирензу. Пять клинических изолятов оценивали на изменения и в генотипе, и в фенотипе по сравнению с исходной линией. В экспериментах in vitro для этих изолятов наблюдалось снижение чувствительности к эфавирензу (в пределах от 9-ти до более чем 312-кратного увеличения IC90). Все 5 изолятов имели, по крайней мере, одну мутацию обратной транскриптазы, связанную с эфавирензом. Клиническое значение фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией эфавирензом, не определено.
Профили перекрестной устойчивости для эфавиренза, невирапина и делавирдина в культуре клеток показывают, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех изученных клинических изолятов, устойчивых к делавирдину, были перекрестно-устойчивыми к эфавирензу и содержали замещение K103N. Третий изолят, имевший замену в положении 236 обратной транскриптазы, не был перекрестно-устойчивым к эфавирензу.
Возможность перекрестной устойчивости между эфавирензом и ингибиторами протеаз низка в связи с участием разных ферментов-мишеней, а между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — в связи с различием участков связывания на мишени и механизмов действия.
Эфавиренз не проявлял мутагенных свойств и генотоксичности in vitro и генотоксичности in vivo (в мутационных тестах на бактериях S. typhimuricum и E. coli и клетках яичников китайских хомячков, в тестах на хромосомную аберрацию в лимфоцитах периферической крови человека или клетках яичников китайских хомячков и на микронуклеарных клетках костного мозга мышей).
Эфавиренз не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс и сперму самцов крыс. Влияния на репродуктивную функцию самок крыс, получавших эфавиренз, не установлено.
В исследованиях на токсичность на обезьянах выявлены пороки развития плода/новорожденного (в 3 случаях из 20 исследовавшихся) по сравнению с контрольной группой (0 из 20). Во время беременности обезьяны получали эфавиренз в дозе 60 мг/кг/сут, при которой плазменная концентрация препарата была такой же, как у человека при приеме эфавиренза в дозе 600 мг/сут.
Показано, что эфавиренз проходит через плаценту у крыс и кроликов и концентрация его в крови плода такая же, как и в крови самки. Увеличение абсорбции эфавиренза тканями плода наблюдалось у самок крыс, получавших его в дозах, приводящих к таким значениям Cmax и AUC , которые достигались у человека при приеме препарата в дозе 600 мг/сут. Эфавиренз не оказывал токсического действия на репродуктивную функцию у беременных кроликов, получавших его в дозах, при которых Cmax и AUC составляли приблизительно 1/2 значений этих параметров у человека при приеме препарата в дозе 600 мг/сут.
После перорального приема эфавиренза неинфицированными добровольцами в разовой дозе от 100 до 1600 мг Cmax достигалась через 5 ч и составляла 1,6–9,1 мкМ. При дозах до 1600 мг наблюдалось дозозависимое увеличение Cmax и AUC; это увеличение было меньше пропорционального, вследствие уменьшения абсорбции при высоких дозах. У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесного состояния значения Сmax, Cmin и AUC были пропорциональны дозам 200, 400 и 600 мг/сут. Время до достижения пика плазменной концентрации приблизительно составляло 3–5 ч, а равновесная концентрация достигалась через 6–10 дней.
У 35 больных, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесные значения Cmax , Cmin и AUC составили 12,9±3,7 мкМ, 5,6±3,2 мкМ и 184±73 мкМ/ч соответственно.
При приеме эфавиренза в разовой дозе 600 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жиров (894 ккал, 54 г жира, 54% калорийности за счет жиров) или с пониженным/нормальным содержанием жиров (440 ккал, 2 г жира, 4% калорийности за счет жиров) наблюдалось увеличение AUC на 22 и 17% и Cmax на 39 и 51% соответственно.
Степень связывания с белками плазмы, преимущественно с альбумином, высокая (приблизительно 99,5–99,75%). У ВИЧ−1-инфицированных больных (N = 9), получавших эфавиренз в дозе 200–600 мг 1 раз в сутки в течение, по крайней мере, 1 мес, концентрация его в спинно-мозговой жидкости варьировала в пределах от 0,26 до 1,19% (среднее значение 0,69%) соответствующей плазменной концентрации.
Исследования на людях и эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что эфавиренз метаболизируется преимущественно системой цитохрома Р450 с образованием гидроксилированных метаболитов и последующим конъюгированием их с глюкуроновой кислотой. Эти метаболиты практически неэффективны против ВИЧ−1. Исследования in vitro позволяют предположить, что главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, являются CYP3A4 и CYP2B6. Эти исследования показывают также, что эфавиренз ингибирует изоферменты P450 2C9, 2C19 и 3A4 с константой ингибирования (Ki) 8,5–17 мкМ в диапазоне наблюдавшихся в плазме концентраций эфавиренза. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, но ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 (Ki 82–160 мкМ) только в концентрациях, значительно превышающих достижимые в клинике.
Показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма. Многократный прием доз 200–400 мг/сут в течение 10 дней приводил к более низкой, чем ожидалось, степени кумуляции (на 22–42% ниже) и к укорачиванию терминального T1/2 до 40–55 ч (T1/2 после приема разовой дозы — 52–76 ч). Исходя из результатов изучения фармакокинетических взаимодействий, согласно которым суточные дозы эфавиренза 400 и 600 мг в сочетании с индинавиром, по-видимому, не вызывают дальнейшего уменьшения AUC для индинавира по сравнению с дозой эфавиренза 200 мг, ожидаемая степень индукции CYP3A4 для доз эфавиренза 400 и 600 мг должна быть одинаковой.
Приблизительно 14–34% радиомеченной дозы эфавиренза обнаруживается в моче и 16–61% в фекалиях. Обнаруживаемый в моче эфавиренз присутствовал главным образом в виде метаболитов, менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась (учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизмененном виде, влияние почечной недостаточности на его выведение должно быть минимальным).
Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у мужчин и женщин и среди изученных расовых групп.
Число испытуемых старше 65 лет, изучавшихся в ходе клинических исследований недостаточно, чтобы установить отличается ли реакция пожилых людей от реакции более молодых людей.
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось. В клиническом испытании, проведенном на 57 больных детях, тип и частота побочных реакций были в целом аналогичными таковым у взрослых больных, за исключением того, что у детей чаще наблюдалось появление новой сыпи. Фармакокинетика эфавиренза у детей и взрослых не отличалась. У 48 больных детей, получавших дозу эквивалентную дозе 600 мг (доза скорректирована с учетом массы тела), равновесные значения Cmax , Cmin и AUC составляли 14,2±5,8 мкМ, 5,6±4,1 мкМ и 218±104 мкМ/ч соответственно.
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эфавиренз
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-синего до темно-синего цвета, круглые, плоские, со скошенными краями; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| эфавиренз | 100 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 50 мг, крахмал кукурузный - 12 мг, натрия лаурилсульфат - 2.8 мг, повидон К30 - 6.6 мг, кроскармеллоза натрия - 10 мг, кросповидон - 9.3 мг, магния стеарат - 2 мг.
Готовая водорастворимая оболочка Wincoat WT-AQ-1727 синий (гипромеллоза - 58%, титана диоксид - 10.5%, макрогол-400 - 12.5%, макрогол-6000 - 7%, тальк - 6.5%, индигокармин - 5.5%) - 3.8 мг.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
30 шт. - банки - пачки картонные.
60 шт. - банки - пачки картонные.
90 шт. - банки - пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-синего до темно-синего цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета с розоватым оттенком.
| 1 таб. | |
| эфавиренз | 200 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 100 мг, крахмал кукурузный - 24 мг, натрия лаурилсульфат - 5.6 мг, повидон К30 - 13.3 мг, кроскармеллоза натрия - 20 мг, кросповидон - 18.6 мг, магния стеарат - 4 мг.
Готовая водорастворимая оболочка Wincoat WT-AQ-1727 синий (гипромеллоза - 58%, титана диоксид - 10.5%, макрогол-400 - 12.5%, макрогол-6000 - 7%, тальк - 6.5%, индигокармин - 5.5%) - 7.6 мг.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
30 шт. - банки - пачки картонные.
60 шт. - банки - пачки картонные.
90 шт. - банки - пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-синего до темно-синего цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета с розоватым оттенком.
| 1 таб. | |
| эфавиренз | 300 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 150 мг, крахмал кукурузный - 36 мг, натрия лаурилсульфат - 8.5 мг, повидон К30 - 20 мг, кроскармеллоза натрия - 30 мг, кросповидон - 28 мг, магния стеарат - 6 мг.
Готовая водорастворимая оболочка Wincoat WT-AQ-1727 синий (гипромеллоза - 58%, титана диоксид - 10.5%, макрогол-400 - 12.5%, макрогол-6000 - 7%, тальк - 6.5%, индигокармин - 5.5%) - 11.5 мг.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
30 шт. - банки - пачки картонные.
60 шт. - банки - пачки картонные.
90 шт. - банки - пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-синего до темно-синего цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета с розоватым оттенком.
| 1 таб. | |
| эфавиренз | 400 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 200 мг, крахмал кукурузный - 48 мг, натрия лаурилсульфат - 11.3 мг, повидон К30 - 26.6 мг, кроскармеллоза натрия - 40 мг, кросповидон - 37.3 мг, магния стеарат - 8 мг.
Готовая водорастворимая оболочка Wincoat WT-AQ-1727 синий (гипромеллоза - 58%, титана диоксид - 10.5%, макрогол-400 - 12.5%, макрогол-6000 - 7%, тальк - 6.5%, индигокармин - 5.5%) - 15.3 мг.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
30 шт. - банки - пачки картонные.
60 шт. - банки - пачки картонные.
90 шт. - банки - пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-синего до темно-синего цвета, овальные, двояковыпуклые, с риской на одной стороне; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета с розоватым оттенком.
| 1 таб. | |
| эфавиренз | 600 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 300 мг, крахмал кукурузный - 72 мг, натрия лаурилсульфат - 17 мг, повидон К30 - 40 мг, кроскармеллоза натрия - 60 мг, кросповидон - 56 мг, магния стеарат - 12 мг.
Готовая водорастворимая оболочка Wincoat WT-AQ-1727 синий (гипромеллоза - 58%, титана диоксид - 10.5%, макрогол-400 - 12.5%, макрогол-6000 - 7%, тальк - 6.5%, индигокармин - 5.5%) - 23 мг.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
30 шт. - банки - пачки картонные.
60 шт. - банки - пачки картонные.
90 шт. - банки - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).
Фармакокинетика
Подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP. На основании исследований in vitro считается, что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза. По данным ряда исследований в зависимости от дозы эфавиренз является ингибитором или индуктором CYP3A4.
Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.
Показания активных веществ препарата Эфавиренз
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидами – ингибиторами обратной транскриптазы).
При приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 40 кг рекомендуемая доза составляет 600 мг/сут.
Для детей и подростков (от 3 до 17 лет) в зависимости от возраста доза составляет 200-400 мг/сут. Рекомендуемая доза для детей с массой тела более 40 кг составляет 600 мг/сут.
Частота приема - 1 раз/сут независимо от приема пищи.
Побочное действие
Дерматологические реакции: часто (особенно у детей) - макуло-папулезная сыпь; в единичных случаях - тяжелая сыпь, сопровождающаяся волдырями, мокнущим шелушением и язвами.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; возможна диарея.
Со стороны ЦНС: возможны головокружение, головная боль, бессонница, утомляемость, снижение концентрации внимания.
Аллергические реакции: в единичных случаях - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, амилазы, повышение уровня общего билирубина, повышение концентрации глюкозы в крови.
Противопоказания к применению
Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или триазоламом; повышенная чувствительность к эфавирензу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежные методы барьерной контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях установлено, что эфавиренз оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие. Показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).
В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.
Применение у детей
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.
Особые указания
При выборе новых антиретровирусных препаратов для комбинированной терапии следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.
При отмене эфавиренза следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.
Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).
В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.
В период лечения следует постоянно контролировать уровень холестерина.
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении эфавиренза с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом наблюдается конкурентное лекарственное взаимодействие за изофермент CYP3A4, что может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность серьезных и/или опасных для жизни последствий - тяжелых аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания.
Под действием эфавиренза возможно уменьшение концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3А4.
Читайте также: