Таблетки после операции туберкулеза легких

Обновлено: 19.04.2024

Представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных применению на фоне противотуберкулезной терапии гепатопротекторов, в том числе препаратов производных метионина и содержащих янтарную кислоту.

Ключевые слова: гепатопротекторы, полихимиотерапия, туберкулез, нежелательные явления, препараты янтарной кислоты, производные метионина

Use of hepatoprotectors during tuberculosis chemotherapy: review of the russian and international studies

А. А. Stаrshinovа 1,2 , E. N. Belyaevа 1,3 , А. M. Рanteleev 3,4 , M. V Pаvlovа 1
1 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg University, St. Petersburg, Russia
3 Tuberculosis Hospital no. 2, St. Petersburg
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia

The article presents the review of the Russian and international studies devoted to the use of hepatoprotectors during anti-tuberculosis treatment, including methionine derivatives and agents containing succinic acid.

Key words: hepatoprotectors, polychemotherapy, tuberculosis, adverse events, drugs containing succinic acid, methionine derivatives

Основными причинами распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя являются проблемы в организации лечения: прерывание лечения пациентами, невыполнение стандартных режимов химиотерапии. Этому способствует высокая частота возникновения нежелательных явлений на прием отдельных противотуберкулезных препаратов (ПТП) и их сочетаний [1, 20, 25].

При лечении туберкулеза, оказывая влияние на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, ПТП одновременно влияют на макроорганизм, вызывая функциональные нарушения многих систем организма пациента [1, 2, 14, 20, 25].

Систематизации нежелательных явлений на препараты уделяется значительное внимание с момента появления химиотерапии, что привело к созданию нескольких классификаций, одни разработаны на основе повреждения определенных органов и систем, другие - с учетом особенностей патогенеза нежелательных воздействий препаратов [3, 6].

Гепатотоксические реакции на фоне ПТП отмечаются, по данным разных авторов, в 44-60% случаев и связаны с образованием метаболитов, вызывающих в 60% случаев токсическое повреждение печени, что проявляется нарушением дезинтоксикационной, белковосинтетической и других функций. Лекарственные гепатиты могут сопровождаться синдромом цитолиза в 34,1%, явлениями холестаза - в 50% и их сочетанием - в 15,9% случаев [3, 5, 8, 28].

Механизмы гепатотоксичности бывают разными, что доказано в экспериментальных исследованиях [13] (рис.).

Рис. Механизмы гепатотоксичности (фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе [13])
Fig. Mechanisms of hepatotoxicity (pharmacotherapy of drug-induced liver damage in case of tuberculosis [13])

Основными виновниками развития гепатотоксических реакций являлись рифампицин (67% случаев), пиразинамид (30%) и изониазид (7%) [3, 4, 8, 23, 27]. По данным ряда авторов, гепатотоксические реакции вызывают протионамид, парааминосалициловая кислота, линезолид, бедаквилин и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Как правило, наряду с ними, развиваются гиперурикемия, артралгия, поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, полинейропатия, кардио- и нефропатические реакции [10, 16].

Поражение печени при туберкулезе может быть обусловлено не только токсическим влиянием препаратов, но и интоксикационным воздействием самого инфекционного процесса, а также развитием системного воспалительного ответа. При этом факторами риска развития гепатотоксических реакций являются хронические заболевания печени и желчевыводящих путей [4, 11, 26].

В клинической практике встречаются от 1,7 до 90,0% случаев, когда нежелательные явления на фоне противотуберкулезной терапии носят как токсический, так и аллергический характер (токсико-аллергические проявления) [2, 3, 12].

По данным немногочисленных исследований, риск развития лекарственно-индуцированных нарушений органов и систем, а также электролитного обмена на фоне полихимиотерапии туберкулеза у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя отмечается в 86-90% случаев, что в несколько раз чаще, чем у больных с лекарственно-чувствительным к изониазиду и рифампицину возбудителем [1, 2, 5, 10].

Отечественные и международные подходы по ведению больных туберкулезом на фоне полихимиотерапии различаются в отношении применения терапии сопровождения. В международной практике возможно проведение коррекции нежелательных явлений при их возникновении, тогда как в отечественной практике рекомендуют назначение корригирующей терапии одновременно с началом химиотерапии для предотвращения нежелательных явлений, особенно со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Вопрос применения гепатопротекторов остается нерешенным, что связано с отсутствием достаточной доказательной базы, а также клинических исследований по определению эффективности их применения.

Согласно результатам доклинических исследований, на крысах гепатотоксическое влияние изониазида в дозе 100 мг/кг отмечалось уже через 21 день. При приеме ежедневной комбинации изониазида (50 мг/кг) и рифампицина (100 мг/кг) у мышей происходили нарушения окислительно-восстановительной функции печени с апоптотическим повреждением ее клеток. В исследовании не было найдено доказательств того, что прием данных препаратов три раза в неделю снижает риск развития этих реакций [21].

Поскольку изониазид и рифампицин являются высокоэффективными препаратами, их применение при лечении латентной или активной туберкулезной инфекции является оптимальным. Только у пациентов с нестабильным или прогрессирующим заболеванием печени, если уровень аланина аминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше нормы уже на исходном уровне, не следует рассматривать совместное применение данных препаратов. Авторами сделан вывод о необходимости сокращения количества гепатотоксических препаратов и длительности их применения в зависимости от тяжести течения заболевания печени [24].

В одном из проспективных исследований, проведенном в Китае на когорте больных туберкулезом (n = 4 488), оценена эффективность применения гепатопротективных препаратов (силимарина, глюкуроновой кислоты, инозина) для предотвращения развития гепатотоксических реакций на фоне противотуберкулезной терапии. Пациенты принимали гепатопротекторы в течение 183 дней и более. Согласно мониторингу биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени, значимых отличий с группой контроля не получавших эти препараты, не обнаружено [27].

Интересны данные метаанализа [19], проведенного по публикациям 1970-2011 гг., обнаруженным в информационных системах, соответствующим обозначенным требованиям. Описаны результаты лечения 40 034 пациентов с туберкулезом легких, из которых у 1 208 (3,1%) были проявления гепатотоксичности на прием препаратов, из них 339 пациентов имели возраст старше 60 лет. Было доказано, что у пациентов старше 60 лет гепатотоксическая реакция чаще всего связана с приемом пиразинамида и несколько реже - рифампицина и изониазида. Однако различия в уровнях трансаминаз на прием каждого из этих препаратов не были статистически значимыми. Полученные данные потребовали пересмотра нормативных документов по лечению туберкулеза в США и улучшения мониторинга проявлений гепатотоксичности у пациентов от 60 лет и старше. Обозначена необходимость проведения мониторинга клинической симптоматики и биохимических показателей каждые две недели у лиц данной категории, чего ранее не проводилось.

Сопоставимые данные были в исследовании Суханова Д. С. и др. (2013), которые показали, что применение сукцинатсодержащих инфузионных растворов [меглюмина натрия сукцината (в виде препарата реамберина) и комбинации N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; янтарной кислоты -5,280 г; инозина - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г (в виде препарата ремаксола)] эффективно снимает гепатотоксические реакции, индуцированные применением ПТП у больных туберкулезом легких [14].

В проведенном Д. А. Ивановой исследовании получены данные о факторах риска лекарственного поражения печени, которыми являются: женский пол, лекарственная аллергия в анамнезе, дефицит питания. Ею доказано, что первые две недели противотуберкулезной химиотерапии являются периодом наибольшего риска развития неблагоприятных вариантов лекарственного поражения печени (40,9% всех случаев лекарственного поражения печени, 95%-ный ДИ 33,2-50,3%) [4].

Причины возникновения нежелательных явлений во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, возрастом и полом больного, но и тяжестью его состояния и спектром сопутствующих заболеваний, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, а также взаимодействием препарата в организме (фармакодинамические и фармакокинетические аспекты). Нежелательные явления различной степени тяжести развиваются в 10-30% случаев у пациентов стационара и в 40% - при амбулаторном лечении, а также являются причиной госпитализации от 6 до 16% пациентов. В странах Европы 10-25% бюджета стационаров расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии [17, 20].

Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. При этом появление нежелательных явлений в виде лекарственного поражения печени являлось основной причиной, препятствующей получению хорошего эффекта противотуберкулезной терапии из-за ее прерывания и коррекции [8, 19].

Положительный эффект применения гепатопротекторов при противотуберкулезной химиотерапии чаще подтверждается по результатам отечественных исследований.

Среди препаратов, применяемых для фармакотерапии различных поражений печени, выделяют относительно небольшую группу лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Фармакологическое действие данных препаратов заключается в повышении резистентности печени к повреждающему действию различных патогенов, в восстановлении функциональной активности гепатоцитов и регуляции репаративно-регенераторных процессов [6]. В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени важную роль играет развитие тканевой гипоксии, которая приводит к нарушению функций митохондрий и, как следствие, снижению запасов АТФ с активацией высвобождения свободных радикалов [7, 11].

Сегодня на медицинском рынке представлено большое количество гепатопротекторов различных групп: эссенциальные фосфолипиды, производные метионина, препараты на основе расторопши и других растений, холелитолитики, производные део- и урсоксихолевой кислот. Исследования, доказывающие их эффективность, проведены только по некоторым из них.

Ремаксол является раствором, его наиболее активный компонент янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма [6, 7].

При проведении рандомизированного многоцентрового плацебо контролируемого клинического исследования на базе 7 клинических центров с включением 494 пациентов с хроническим гепатитом С и В различной степени активности отмечено, что у них после курсового приема ремаксола (раствор для инфузий) зафиксировано снижение уровня трансаминаз в 1,8 раза по сравнению с группой контроля, в том числе за счет антихолестатического эффекта препарата [11].

В исследованиях показано, что, обладая выраженным гепатопротекторным действием, ремаксол улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышая устойчивость мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Это позволяет применять его в качестве терапии сопровождения при различных патологических состояниях. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращая застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени, нет влияния на реологические свойства крови. Происходит нормализация показателей, характеризующих степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП) и функциональное состояние печени за счет уменьшения цитолитического и холестатического синдромов [7, 12].

В исследовании Д. С. Суханова получены доказательства эффективности препаратов ремаксола и реамберина в эксперименте [13]. Так, зафиксировано их положительное влияние на показатели липидного обмена: уровень триглицеридов статистически значимо уменьшился, нормализовались показатели АлАТ и АсАТ. При морфологическом исследовании печени установлено, что параллельно с улучшением биохимических показателей уменьшался некробиоз гепатоцитов с сокращением распространенности жировой дистрофии, которая регистрировалась только на периферии долек и в междольковом пространстве. При применении адеметионина (независимо от способа введения и дозы) в 45,5% случаев обнаруживали очаги некроза различной величины, что свидетельствовало о стимуляции альтерации печеночной ткани, это связано с процессом карбоксиметилирования белков, продуктами которого являются метанол, формальдегид и муравьиная кислота, обладающие цитотоксическим действием [14, 13].

В детской практике на фоне полихимиотерапии в 72,2% случаев отмечалось нарушение функции печени, которое отражалось в биохимических показателях крови (повышение уровня общего билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы, уровня щелочной и кислой фосфатаз) [9]. Нормализация биохимических показателей на фоне применения гепатопротекторов (Лив 52) отмечалась через 1 мес. в 23% случаев, через 2 мес. - в 67% случаев, к концу 3-го мес. - в 100% случаев, что обусловлено стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, а также мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз свидетельствовало о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования [15].

Следовательно, применение гепатопротекторов является желательным на фоне лечения туберкулеза, в особенности при появлении нежелательных явлений, связанных с нарушением функции печени. Согласно международным рекомендациям, коррекция нежелательных явлений со стороны печени и желчевыводящих путей должна осуществляться только после появления функциональных нарушений третей и четвертой степени тяжести [17]. Однако отечественные исследователи считают необходимым назначение гепатопротекторов одновременно с применением ПТП не только при появлении нарушений функции печени, но и при тяжелом течении процесса для снятия интоксикационного воздействия на печень [3, 4, 12].

Назначение корригирующей терапии при возникновении нежелательных явлений на фоне лечения туберкулеза (в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией) в настоящее время является обоснованным [4, 14].

При оценке нежелательных явлений, развивающихся в ходе химиотерапии туберкулеза, следует учитывать, что возможна суммация побочного действия разных ПТП, если они направлены на одни и те же органы-мишени (например, на печень). При серьезных нежелательных явлениях необходима временная отмена и/или замена всей схемы химиотерапии [4, 18].

Согласно проведенным исследованиям, назначение и выбор гепатопротективных препаратов должны проводиться в зависимости от степени повышения биохимических показателей (АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина), а также на основании оценки факторов риска развития нежелательных явлений со стороны печени [4].

Современная фармакотерапия заболеваний печени строится на комплексном использовании нескольких направлений [3, 5-7]:

1) профилактического, призванного обеспечить первичную защиту печени от различных повреждений;
2) этиотропного, направленного на элиминацию патологического возбудителя из организма;
3) патогенетического, нацеленного на коррекцию универсальных мультифакторных звеньев патогенеза заболевания;
4) симптоматического.

Основной целью лечения болезней печени является восстановление морфологической и функциональной полноценности органа.

Заключение
Повышение эффективности лечения туберкулеза легких является одной из важнейших задач в борьбе с туберкулезом. Современные схемы противотуберкулезной терапии включают прием нескольких ПТП, обладающих выраженным токсическим эффектом, вызывающим нарушения функции печени в 70-80% случаев. Применение эффективных гепатопротекторов для профилактики и устранения лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза является необходимым и обоснованным.

Препаратом выбора для купирования гепатотоксичности является инфузионный гепатотропный препарат ремаксол, обладающий мультимодальным фармакологическим действием на патогенетические механизмы развития лекарственных и токсических поражений печени.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.

ЛИТЕРАТУРА

Активность туберкулеза после резекции легкого. Радикальность резекции легкого при туберкулезе

В настоящее время в комплексной терапии туберкулеза легких, как известно, широко используются различные хирургические методы лечения (Л. К. Богуш, Н. П. Амосов, И. С. Колесников, А. А. Полянцев, Н. И. Герасименко, М. И. Перельман и др.). Среди них наибольшее распространение получила резекция легкого. Эта операция при туберкулезе в нашей стране впервые была с успехом выполнена Л. К. Богушем. В дальнейшем она нашла широкое применение в повседневной практике противотуберкулезных учреждений и заняла ведущее место во фтизиохирургии.

Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что своевременное удаление из организма основного очага туберкулезной инфекции способствует повышению эффективности антибактериальной терапии, избавляет больного от угрозы возникновения легочного кровотечения, опасности развития амилоидоза внутренних органов. Сам больной становится безопасным для окружающих.
Резекция легкого в комплексе с антибактериальной и общеукрепляющей терапией в подавляющем большинстве приводит к стойкому излечению больного.

Вместе с тем, опыт показывает, что с удалением основного очага инфекции из организма предрасположенность его к заболеванию туберкулезом в дальнейшем полностью не устраняется. В различные сроки после операции возможны также обострения и рецидивы заболевания. Возникновению обострений и рецидивов, несомненно, способствуют дефекты в проведении антибактериальной терапии до и после операции, степень активности туберкулезного процесса к моменту операции и объем самого оперативного вмешательства, несоблюдение больным после операции предписанного ему режима.

Многие авторы (В. С. Северов с соавт., Б. С. Кибрик, Н. И. Марков), анализируя причины возникновения обострений и рецидивов после операции, ведущую роль среди них отводят очагам обсеменения, оставляемым в легком после удаления основного очага поражения.

Действительно, опыт показывает, что при производстве частичных резекций легких удалить все туберкулезные очаги из легочной ткани практически невозможно. В оставшейся части легкого после его резекции то в большем, то в меньшем количестве остаются очаги обсеменения, которые, по мнению указанных авторов и служат причиной рецидива туберкулеза. При этом, как указывают некоторые авторы, частота возникновения рецидивов находится в прямой зависимости от количества оставшихся очагов.

Активность туберкулезного процеса в повседневной практике, как известно, определяется обычно на основании клинико-рентгенологических и лабораторных данных. Однако, среди многочисленных тестов абсолютно надежного среди них еще нет, и нередко, они оказываются недостоверными (Л. К. Богуш, М. И. Перельман, 1960; А. Е. Рабухин, 1970; М. И. Ойфебах, 1970; Н. М. Николаев, 1972 и др.). В этом неоднократно убеждались и мы.

- Вернуться в оглавление раздела "Хирургия"

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Лечение очагового туберкулеза. Инфильтративный туберкулез легких.

При лечении больных очаговым туберкулезом легких, как правило, используют основные антибактериальные препараты обычно на протяжении 9—12 мес. Нередко их сочетают с туберкулином и другими способами патогенетической терапии туберкулеза легких.

Скрытое или малосимптомное течение болезни побуждает применять регулярные сплошные рентгенологические обследования населения, причем не только организованного в коллективы, но и работающих на мелких предприятиях, пенсионеров, инвалидов, домашних хозяек и др.

Тщательному контролю подлежат лица с неактивным туберкулезом органов дыхания, так как у них довольно высок риск обострения процесса. В целях его предупреждения рекомендуются общеоздоровительные мероприятия, способствующие повышению резистентности организма, а при наличии факторов, ослабляющих его сопротивляемость, профилактически проводят лечение изониазидом, ПАСК.

Инфильтративный туберкулез легких.

Вторая по частоте клинически ранняя форма вторичного туберкулеза легких у взрослых—инфильтративная. Она встречается приблизительно у 25—40% впервые выявленных больных. Характерно, что этот показатель увеличивается во многих городах па протяжении последних лет. Такое явление связано не только с существующими еще недостатками в методике раннего выявления туберкулеза и с различной интерпретацией данной формы процесса, но и с некоторыми особенностями ее патогенеза и клиники.

Следует отметить, что инфильтративный туберкулез легких известен уже давно. Еще Laennec описал его на основании секционных данных как серую и желатинозную пневмонию. Однако только в конце прошлого, а главным образом в начале настоящего столетия ему стали придавать существенное значение во фтизиогенезе. Этому способствовало широкое внедрение в диагностическую практику рентгенологического способа исследования, благодаря которому открылась большая возможность обнаружения больных не только с эволютивными, но и с более ранними и, в частности, инфильтративными формами туберкулеза легких. Их патогенез длительное время вызывал дискуссию.

Инфильтрат — клинико-рентгенологическое отображение изолированного экссудативно-казеозного фокуса в легком — представляет собой начальную фазу туберкулеза, указывал один из пионеров учения об этой форме процесса Assmann (1925). У взрослых инфильтрат возникает, как правило, в неизмененной легочной ткани в результате экзогенной суперинфекции (Assmann, 1925; Hedekcr, 1926, и др.). Тех же взглядов на происхождение инфильтратов вначале придерживался А. И. Абрикосов (1904), когда говорил об ацинозной казеозной бронхопневмонии как начальной форме туберкулеза легких у взрослых. Однако эти представления в дальнейшем были поколеблены клиническими наблюдениями Б. М. Хмельницкого (1932), В. Л. Эйниса (1946), В. А. Равич-Щербо (1948), Г. Р. Рубинштейна (1948), а также патоморфологическими исследованиями В. Г. Штефко (1937), А. И. Струкова (1948), Loeschke (1928) и др. Исследования этих и ряда других авторов показали, что инфильтрат, который клинически проявляется как начальная форма легочного туберкулеза, большей частью развивается в результате обострения инкапсулированных, обызвествлепных очагов, лимфатических склерозов и остаточных гематогенных отсевов.

Эндогенным источником образования инфильтрата иногда становятся обострившиеся туберкулезные очаги во внутригрудных лимфатических узлах, из которых инфекция распространяется по лимфатическим и бронхиальным путям. Он возникает также при прогрессировании свежих очагов, если вокруг них появляется перифокальное воспаление и они сливаются между собой. Не исключается, наконец, гематогенный путь развития в легких крупных фокусов, особенно в тех сравнительно редких случаях, когда они бывают множественными и однотипными.

На сервисе СпросиВрача доступна консультация фтизиатра по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!

Андрей, если пришли результаты с резистентностью (устойчивостью) к изониазиду и рифампицину, это серьезно. Лечение в любом случае, даже при последующих отрицательных МБТ, будет 8 месяцев (240 доз) - интенсивная фаза. Принимать все препараты практически сразу - в первой половине дня. Дело в том, что жизненный цикл туберкулезной палочки таков, что процесс размножения (деление клеток) приходится на первую половину дня - до 10-11 часов утра, следовательно, уничтожать ее лучше именно в это время. Препаратов действительно много, но иначе убить туберкулезную палочку невозможно. Принимайте под прикрытием гепатопротекторов, после плотного приема пищи, питание должно быть с большим содержанием белка. Также свежий чеснок, виноград, орехи, лимоны.

Спасибо, доктор, за ваш развёрнутый ответ. Хотелось бы ещё уточнить. Вчера начал лечение по 4 режиму, сегодня ухудшилось состояние здоровья. Температура 38,5 и головная боль. Предполагаю, что мог заразиться от жены. Так как, она на протяжении недели болеет гриппом (диагноз ставил терапевт). Что мне делать в данной ситуации (или в будущем, если такое повторится)? Продолжать своё лечение?

Андрей, лечение продолжать. Но конечно под контролем врача. Если Вы на четвертом режиме, то наверняка Вам назначили Левофлоксацин и Цефтриаксон. А эти препараты в настоящее время широко применяют при ковидной пневмонии. Есть некоторые данные, что наш Пиразинамид тоже можно принимать для профилактики присоединения бактериальной флоры при ковиде. Поэтому лечение продолжать. А состояние, особенно если произошло заражение covid, будет меняться - то лучше, то хуже (особенность вируса). Кроме того, четвертый режим - это второй ряд препаратов. Они сложнее влияют на организм. К ним надо привыкнуть.

Читайте также: