Тималин при лечении туберкулеза
Обновлено: 24.04.2024
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].
По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
Литература
1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.
Фтизиатрия:
Популярные разделы сайта:
Адаптогены (тималин, глутоксим, левамизол) в лечении туберкулеза
Восстановлению нарушенного гомеостаза и удержанию адаптивной деятельности на уровне адекватной реактивности способствуют адаптогены, обладающие иммуномоделирующим, антиоксидантным и гормоновосстанавливаюшим действием.
К ним относятся некоторые лекарственные вещества растительного или животного происхождения, а также физические факторы, которые в малых и средних терапевтических дозах нормализуют адаптивную деятельность организма.
Повышение реактивности наблюдается под влиянием дибазола, метилурацила, пентоксила, биогенных стимуляторов, кофеина, фенамина, витаминов (ретинола, аскорбиновой кислоты, пиридоксина и др.). Помимо стимуляции иммунных процессов, эти препараты активируют регенерацию тканей и лейкопоэз. Среди таких препаратов наиболее эффективными являются тималин, метилурацил, левамизол и нуклеинат натрия, а среди физических факторов — УВЧ-индуктотермия, переменное магнитное поле (ПеМП) и ультразвук на область проекции вилочковой железы.
Тималин представляет собой комплекс полипептидных фракций из вилочковой железы крупного рогатого скота. Он регулирует содержание в периферической крови Т- и В-лимфоцитов, усиливает фагоцитоз и процессы регенерации тканей. Значительный прирост абсолютного числа лимфоцитов наблюдается при назначении его в дозе 5 мг ежедневно или через день в течение 10—20 дней.
Глутоксим — препарат из группы тиопоэтинов, обладающих эффектами цитопротекторов, иммуномодуляторов и гемопоэтических факторов. Он безопасен в применении по всем общедоступным критериям. Глутоксим модулирует внутриклеточные процессы тиолового обмена, стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток, активирует процесс генетически запрограммированного апоптоза клеток и устойчивость их к химиопрепаратам. Ведущими патогенетическими механизмами при этом являются воздействие на гипоксию, цитолиз, нарушение процессов пролиферации и дифференцировки и улучшение кооперации клеток в иммунном ответе.
По этой причине он отнесен к препаратам группы регуляторов естественного иммунитета (РЕИ) организма — Nov-002. Глутоксим выпускается в виде 1 и 3 % растворов в ампулах по 1 и 2 мл (10 и 30 мг; 20 и 60 мг соответственно). Препарат апробирован в клиниках хирургии, урологии, нефрологии, дерматологии, в онкологии и при инфекционной патологии (гепатиты). Предпосылкой для его применения во фтизиатрии является способность воздействовать на макрофагально-фагоцитарную систему. При применении глутоксима активация макрофагов возрастает, и фагоцитоз приобретает завершенный характер.
Внутриклеточные МБТ при этом разрушаются или эвакуируются из клетки, а оказавшись вне клетки, они становятся доступными для ПТП.
В эксперименте установлено, что применение глутоксима способствует не только сохранению жизнеспособности и фагоцитарной активности макрофагов, инфицированных МБТ, но и усилению антимикробного действия ПТП с уменьшением гепатотоксических реакций. Глутоксим вводится внутримышечно и (или) внутривенно. Суточная его доза составляет 60 мг.
На 7—14-е сутки его применения отмечается значительное снижение симптомов туберкулезной интоксикации. Прекращение выделения МБТ во время первой фазы (фаза интенсивной химиотерапии) лечения среди получающих глутоксим было достоверно выше. Использование его во второй фазе лечения (фаза интенсивной химиотерапии) способствует повышению эффективности комплексного лечения. Курс лечения с применением 2 мл 3 % раствора глутоксима составляет 30 дней: первые 10 дней его вводят внутримышечно 1 раз в сутки, а последующие 20 дней — через день.
При использовании глутоксима в предоперационном периоде в течение 14 дней и после операций по поводу туберкулеза в течение 21 дня отмечено уменьшение частоты послеоперационных осложнений и уменьшение сроков лечения больных в хирургических стационарах.
Левамизол первоначально был предложен в качестве противоглистного препарата. В последующем было установлено его влияние на повышение общей сопротивляемости организма, обусловленное способностью препарата восстанавливать измененные функции Т-лимфоцитов и фагоцитов.
Левамизол усиливает слабые реакции клеточного иммунитета, ослабляет сильные и не влияет на нормальные. В общепринятых дозах его применяют с осторожностью, так как может проявиться иммунодепрессивное действие. Препарат противопоказан при уменьшении числа лейкоцитов ниже 3,0 • 109/л. Наиболее эффективен он в дозе 25 мг 1—2 раза в течение недели. Курс лечения составляет 1,5—2 мес.
Нуклеинат натрия обладает способностью стимулировать естественные факторы иммунитета. Он стимулирует миграцию и кооперацию Т- и В-лимфоцитов, повышает фагоцитарную активность макрофагов, ускоряет процессы регенерации, стимулирует деятельность костного мозга, особенно лейкопоэз. Препарат применяют внутрь от 0,1 до 1,0 г на прием. Наиболее эффективен нуклеинат натрия в дозе 0,1 г при ежедневном приеме. Курс лечения составляет 1 — 1,5 мес.
Метилурацил (метацил) показан больным очаговым, инфильтративным, диссеминированным туберкулезом легких, при ограниченном фиброзно-кавернозном туберкулезе с замедленной динамикой и при сочетании туберкулеза с язвенной болезнью, гастритом, колитом, сахарным диабетом. Противопоказан больным туберкулемами, при злокачественных новообразованиях, при распространенном фиброзно-кавернозном процессе, при цирротическом туберкулезе. Применяют метилурацил в дозе 0,25—0,5 г. Наиболее эффективен он в дозе 0,25 г при ежедневном приеме в течение 1,5—2 мес.
Дибазол в качестве адаптогена назначается в дозе 0,02—0,04 г на один прием в сутки, 2—3 раза в течение недели. Курс лечения составляет 1,5—2 мес.
Ключевые слова: лечение туберкулеза легких, множественная лекарственная устойчивость, широкая лекарственная устойчивость, безопасность лекарственной помощи.
Clinical effectiveness of new drugs in the treatment of pulmonary tuberculosis with multi-drug-resistant and extensively-drug-resistant pathogen
Kildyusheva E.I. 1 , Egorov E.A. 1 , Skornyakov S.N. 1 , Medvinsky I.D. 1 , Zaletaeva G.E. 1 , Podgaeva V.A. 2 , Lugovkina T.K. 2 , Okhtyarkina V.V. 2 , Kravchenko M.A. 1 , Fadina O.V. 1 , Schipunov S.V. 1 , Guschin A.C. 3
Key words: treatment of pulmonary tuberculosis, multiple drug resistance, extensively- drug resistance, drug safety.
For citation: Kildyusheva E.I., Egorov E.A., Skornyakov S.N. et al. Clinical effectiveness of new drugs in the treatment of pulmonary tuberculosis with multi-drug-resistant and extensively-drug-resistant pathogen // RMJ. 2017. № 18. P. 1288–1295.
В статье представлена клиническая результативность новых лекарственных препаратов в схемах лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя
Прозрачность исследования. Авторы не получали грантов, вознаграждений или спонсорской помощи при подготовке данной статьи. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях. Все авторы принимали участие в разработке концепции, дизайна работы и написании
рукописи. Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами.
Актуальность
На фоне стабилизации заболеваемости туберкулезом в России в последнее десятилетие происходит изменение структуры лекарственной чувствительности микобактерии туберкулеза (МБТ). На первый план вышла проблема лекарственно-устойчивого туберкулеза, особенно с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) возбудителя. Так, в 2013 г. в Российской Федерации среди впервые выявленных бациллярных больных туберкулезом органов дыхания доля пациентов, выделяющих МБТ с МЛУ к противотуберкулезным препаратам (ПТП), составила 17,3%, а среди всех больных туберкулезом различной локализации с бактериовыделением – 40,0% [1]. В 2015 г. отмечено увеличение доли впервые выявленных больных с МЛУ-туберкулезом до 23,0%, а среди всех больных туберкулезом с бактериовыделением – до 47,5%. В Уральском Федеральном округе эти цифры составили 24,1 и 50,2% соответственно [2]. Доля пациентов с выделением МБТ с ШЛУ возбудителя среди всех случаев бактериовыделения в России составляет в настоящее время более 10% [1].
Лечение больных туберкулезом с МЛУ/ШЛУ возбудителя проводится в России в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя, утвержденными приказом Минздрава России от 29.12.2014 № 951 [3, 4].
При лечении этой категории больных у врача существенно ограничены возможности формирования эффективных режимов химиотерапии. Это связано не только с плохой переносимостью противотуберкулезных препаратов, наличием сопутствующей патологии, но и с лекарственной устойчивостью к имеющимся в распоряжении клинической практики ПТП [5, 6]. В связи с этим изучение клинической результативности и эффективности новых лекарственных препаратов для лечения туберкулеза имеет большое практическое значение [7].
Цель исследования: оценка клинической результативности и безопасности включения в схемы противотуберкулезной химиотерапии новых комбинаций ПТП при лечении легочного туберкулеза с МЛУ/ШЛУ возбудителя.
Материал и методы
Результаты исследования
Изопаск
Перхлозон ®
Бедаквилин
Полностью 24-недельный курс завершили 110 (98,2%) человек основной группы и 107 (97,2%) – контрольной группы (t=0,3448, p>0,05). Причиной прекращения терапии у 2–х пациентов основной группы послужили НЯ III степени. Отмечалось удлинение интервала QT до 520 мс к 2-му месяцу терапии, связанное с приемом Бедаквилина, расцененное как серьезная угроза жизни, Бедаквилин был отменен. Через 2 нед. после отмены препарата интервал QT нормализовался. У 3-х пациентов группы сравнения причиной прекращения терапии явилось нарушение протокола.
Другие НЯ I и II степени выраженности (слабой и умеренной степени по CTCAE) были отмечены у 64 (57,4%) пациентов основной группы и у 69 (62,7%) – контрольной группы (p>0,05). Среди НЯ преобладали гастроинтестинальные – 44,4%, нейротоксические – 23,8%, гепатотоксические – 19,0%, артралгические – 7,9%, аллергические – 4,8%. Все они были слабой или умеренной степени выраженности по CTCAE и не связаны с исследуемым препаратом.
Бактериовыделение, подтвержденное методом посева, прекратилось в основной группе у 59,8%, в контрольной – у 36,6% пациентов (t=1,9733, p<0,05), закрытие полости деструкции отмечено соответственно у 23,9% и 15,4% (t=1,1184, p>0,05), прогрессирование процесса – у 15,2% и 28,2% (t=1,9883, p <0,05).
Хиксозид
Выводы :
В чем особенность течения туберкулеза на современном этапе? Почему в схеме комплексной терапии туберкулеза необходимо использовать иммуномодуляторы? Tуберкулез — это специфическое инфекционное заболевание, развивающееся в ответ на попадание в орган
В чем особенность течения туберкулеза на современном этапе?
Почему в схеме комплексной терапии туберкулеза необходимо использовать иммуномодуляторы?
Tуберкулез — это специфическое инфекционное заболевание, развивающееся в ответ на попадание в организм микобактерий туберкулеза (МБТ). Туберкулез может поражать все органы и системы организма человека, но наиболее часто — органы дыхания. В настоящее время туберкулез признан ВОЗ глобальной проблемой, наносящей колоссальный экономический и биологический ущерб. В России эпидемиологическая ситуация по туберкулезу характеризуется наличием у большинства больных обширных, запущенных форм туберкулеза, с деструкцией и бацилловыделением, эффективность лечения при этом снижена. В сложившихся неблагоприятных условиях основными противотуберкулезными мероприятиями следует считать выявление и лечение больных туберкулезом.
Различные авторы указывают на многообразие факторов, имеющих существенное значение в развитии туберкулезного воспаления. Среди них большая роль принадлежит иммунологическим процессам, в связи с чем туберкулез может быть признан классическим примером иммунного воспаления. Состояние иммунной системы организма является также одной из причин замедленной регрессии специфических изменений и сохранения морфологической активности туберкулезного процесса [9, 16]. Необходимо признать, что традиционная химиотерапия, даже проводимая правильно, вызывает в основном бактериостатический эффект и не в состоянии полностью устранить многообразие морфологических и функциональных изменений туберкулезного характера. Химиотерапия не стимулирует защитные силы организма и не может во всех случаях обусловить полное выздоровление. У большинства больных туберкулезом легких в процессе эффективного лечения достигается нормализация основных показателей иммунитета, но у части больных развивается вторичное иммунодефицитное состояние [10]. Клинически туберкулез у лиц с иммунодефицитом плохо поддается лечению.
Нарушение иммунорегуляции может корректироваться с помощью иммунотерапии. В связи с этим особое значение в современной комплексной терапии туберкулеза имеет использование иммунотропных препаратов с целью стимуляции защитных сил организма и нормализации измененного иммунологического статуса больных туберкулезом [7, 18]. Клинический опыт свидетельствует о благоприятном влиянии на лечение туберкулеза таких препаратов, как спленин, левамизол, диуцифон, препараты тимуса, туберкулин, вакцина БЦЖ. Включение в комплексную терапию больных туберкулезом иммуномодуляторов способствует ускорению нормализации показателей иммунитета и более быстрой регрессии туберкулезного процесса [1, 16]. Актуальной задачей является поиск новых отечественных иммунокорригирующих препаратов и изучение механизмов их действия [2, 4, 5, 6]. В работах Р. В. Петрова, Р. М. Хаитова и соавторов обоснован новый подход к поиску иммунокорректоров с избирательным воздействием на конкретное звено иммунитета, в основе которого заложен принцип создания иммуногенов путем структурного объединения антигена (АГ) и полимера-иммуностимулятора [17]. В качестве иммуностимуляторов предложено использовать водорастворимые полиэлектролиты. Экспериментально доказано, что иммунный ответ на комплексы АГ, конъюгированных с водорастворимыми полиэлектролитами, гораздо выше ответа на сами АГ. В Институте иммунологии МЗ РФ А. В. Некрасовым впервые в нашей стране создан принципиально новый синтетический высокомолекулярный иммуностимулятор — полиоксидоний (ПО; рег. № 96/302/9, патент РФ № 2073031) [14, 15].
ПО, обладающий в большом диапазоне доз широким спектром фармакологического действия и высокой иммуностимулирующей активностью, оказывает выраженное иммуностимулирующее действие на гуморальный иммунный ответ, усиливает кооперацию Т- и В-лимфоцитов. Установлено его преимущественное влияние на фагоцитарное звено иммунитета. ПО активирует функцию макрофагов и лимфоцитов. При этом препарат обладает неспецифическим защитным действием от широкого спектра патогенов, основанным не на прямом угнетении микроорганизмов, а на стимуляции иммунитета. Кроме того, в экспериментах была показана стимулирующая способность клеток ретикулоэндотелиальной системы захватывать и удалять из циркулирующей крови чужеродные микрочастицы [14, 15]. Известно, что ПО, стимулируя иммунные реакции, не нарушает естественных механизмов их торможения, не истощает резервных возможностей кроветворной системы [14, 15]. Показано, что введение ПО приводит к значительному повышению интенсивности антителообразования в ответ на чужеродные АГ различной природы [14, 17].
Установлено также, что токсичность ряда лекарственных препаратов снижается при совместном их введении в организм с ПО.
Отсутствие побочных эффектов и токсичности, четко показанное в эксперименте, указывает на возможность применения ПО в качестве лечебного и профилактического средства при различных заболеваниях, в том числе при хронических заболеваниях легких. ПО может применяться как иммуностимулятор широкого спектра действия, детоксикант, иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель для АГ в структуре конъюгированных вакцин нового поколения. В настоящее время на основе ПО созданы гриппозная, бруцеллезная, брюшнотифозная вакцины и ряд аллерговакцин, разрабатываются и другие вакцины, в том числе форсифицированные.
Препарат обладает пролонгированным эффектом. Однократно введенный, он действует в течение одной-двух недель. Клинические испытания препарата на здоровых добровольцах показали хорошую переносимость ПО, отсутствие каких-либо побочных явлений или аллергических реакций [6].
В клинике ПО применялся у хирургических больных с послеоперационными инфекционными осложнениями, с трофическими нарушениями нижних конечностей при сахарном диабете, с острыми и хроническими инфекционно-воспалительными урогенитальными заболеваниями, с аллергией и бронхиальной астмой, с онкологическими заболеваниями [8, 11, 12, 13]. Проведено исследование клинической эффективности и переносимости ПО при лечении пациентов с хроническим бронхитом и хроническим рецидивирующим фурункулезом — заболеваниями, представляющими собой вторичные иммунодефициты с поражением различных звеньев иммунной системы [6].
В литературе имеются лишь единичные сведения об исследованиях эффективности использования ПО в клинике фтизиатрии [3].
Целью настоящей работы явилось исследование клинической эффективности ПО в комплесной иммунохимиотерапии больных туберкулезом органов дыхания.
Курс иммунотерапии ПО проводился по схеме: 6 мг в сутки внутримышечно два раза в неделю; 27 пациентам было сделано 10 инъекций, двум больным — 4 и 6 инъекций ПО соответственно.
Больным проводилось комплексное клинико-лабораторное, рентгенологическое, инструментальное и иммунологическое обследование. Эффективность ПО у больных туберкулезом легких оценивали в процессе комплексной иммунохимиотерапии, сразу после проведения курса лечения ПО и через месяц после его окончания. Пациенты контрольной группы обследовались в те же сроки. Схемы специфической химиотерапии у пациентов основной и контрольной группы были идентичными.
Анализ влияния иммунотерапии ПО на ликвидацию симптомов интоксикации у больных туберкулезом легких представлен на рис. 2. Необходимо отметить, что улучшение общего самочувствия, уменьшение или исчезновение жалоб со стороны органов дыхания отмечалось больными после первых инъекций ПО.
Наряду с оценкой дезинтоксикационного эффекта ПО поводилось изучение влияния препарата на состояние специфического процесса в легочной ткани у больных туберкулезом. Динамика рассасывания инфильтративных изменений в легочной ткани у больных основной и контрольной групп представлена на рис. 3. Анализ данных, представленных на рис. 3, позволяет сделать вывод о выраженном положительном влиянии ПО на процесс рассасывания специфического воспаления в легочной ткани у больных туберкулезом.
Важными являются результаты исследования прекращения бактериовыделения у пациентов через месяц после окончания курса иммунотерапии ПО. Анализ этих данных представлен на рис. 4.
Результаты изучения другого важного критерия эффективности лечения больных туберкулезом — инволюции полостей распада под влиянием иммунотерапии ПО — представлены на рис. 5. Проанализировав эти данные, можно сделать вывод о положительном влиянии ПО на процесс заживления деструкции легочной ткани у больных туберкулезом.
Ниже мы приводим клиническое наблюдение, подтверждающее сделанные нами выводы.
Больному начали проводить курс противотуберкулезной химиотерапии четырьмя препаратами (изониазид + рифампицин + стрептомицин + пиразинамид). Учитывая данные клинико-лабораторного исследования, свидетельствующие о наличии у больного резко выраженного интоксикационного синдрома, было решено начать лечение ПО. Курс иммунотерапии составил 10 инъекций ПО два раза в неделю по 0,006 г в течение 5 недель. На фоне проводимого лечения у больного уже в первые две недели отмечалось улучшение самочувствия, значительное уменьшение симптомов интоксикации. При рентгенологическом исследовании в динамике отмечалось значительное рассасывание инфильтративных изменений и уменьшение размеров деструкции в верхней доле правого легкого. Через месяц после окончания курса иммунотерапии ПО полость распада четко не определялась.
Заключение: у больного с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения МБТ(+) назначение иммунотерапии ПО позволило добиться полной ликвидации симптомов интоксикации, нормализации гемограммы, прекращения бактериовыделения, значительного рассасывания воспалительной инфильтрации и закрытия деструкции легочной ткани к третьему месяцу химиотерапии.
Поскольку иммунотерапия ПО проводилась в разные сроки от начала антибактериального лечения, представлялось целесообразным оценить ее эффективность при раннем (в течение первых одного-двух месяцев) назначении ПО совместно с антибактериальными препаратами (I подгруппа) и в более поздние сроки (II подгруппа). Первая подгруппа в основном была сформирована из больных инфильтративной формой туберкулеза легких (73,1%), тогда как во II подгруппе преобладали больные фиброзно-кавернозной формой туберкулеза легких (47,4%).
Мы изучали дезинтоксикационный эффект ПО у больных туберкулезом легких в различные сроки от начала антибактериального лечения, а также динамику рассасывания инфильтрата, прекращения бактериовыделения и инволюции деструктивных изменений в легочной ткани. Анализ полученных данных показал эффективность использования ПО с дезинтоксикационной целью на различных этапах антибактериального лечения больных туберкулезом легких. Симптомы интоксикации через месяц после окончания курса ПО ликвидированы у больных I и II подгрупп в 78,6 и 72,7% случаев соответственно. Значительное рассасывание специфических воспалительных изменений в легких у больных после курса ПО чаще отмечалось в I (68,7%), чем во II (30,8%) подгруппе. Абациллирование достигнуто через месяц после окончания курса ПО в I подгруппе у всех больных, а во II подгруппе — у 54,5% больных. Закрытие деструкции легочной ткани через месяц после курса иммунотерапии ПО у больных чаще происходило в I, чем во II подгруппе (46,7 и 18,2% соответственно).
Таким образом, анализ клинической эффективности ПО у больных туберкулезом легких показал преимущества комплексной иммунохимиотерапии, проводимой пациентам с наличием интоксикации, бактериовыделения, инфильтративными изменениями и деструкцией легочной ткани в первые один-два месяца от начала антибактериальной терапии.
Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза, Москва
Влияние туберкулезной инфекции и химиотерапии на репродуктивное здоровье женщины
Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза, Москва
Аннотация В статье изложен краткий обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященный особенностям течения туберкулеза органов дыхания у женщин фертильного возраста. Показано влияние активной туберкулезной инфекции и массивной химиотерапии на органы репродуктивной системы, проанализированы клиническая симптоматика, ближайшие и отдаленные последствия, прогноз репродуктивной функции в будущем. Своевременная диагностика и оптимальная коррекция репродуктивных нарушений у женщин, больных туберкулезом органов дыхания, позволяет повысить их качество жизни, фертильные возможности и рождение в последующем здорового потомства.
Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза, Москва
ЖРВ — женщины репродуктивного возраста
МБТ — микобактерии туберкулеза
МЛУ — множественная лекарственная устойчивость
ПТП — противотуберкулезные препараты
ТПО — туберкулез половых органов
ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение
В Российской Федерации за последние 5 лет (2009—2014 гг.) отмечается стабильный уровень заболеваемости туберкулезом среди женского населения (30,5—31,8 на 100 тыс. населения). При этом пик заболеваемости у женщин приходится на фертильный возраст — 25—34 года (62—62,3%) [1]. Неблагополучное состояние здоровья женщин репродуктивного возраста (ЖРВ) отрицательно влияет на здоровье новорожденных, приводит к увеличению доли больного потомства, ухудшает генофонд российской популяции [2]. Поэтому изучение особенностей туберкулезного процесса, его влияния на развитие репродуктивных нарушений, а также воздействия противотуберкулезной терапии на функцию репродуктивных органов у женщин представляют несомненную научную и практическую значимость.
Особенности течения туберкулеза у ЖРВ. Cреди ЖРВ наблюдаются несвоевременное выявление и высокая распространенность туберкулеза за счет неблагоприятной медико-социальной и гигиенической характеристики данной группы больных. Изучение этих факторов показало, что выявление туберкулеза среди неработающих женщин 15—44 лет значительно выше, чем среди женщин с наличием постоянной работы и стабильным доходом [3].
Имеют значение другие социальные аспекты: неудовлетворительные жилищные условия, низкий материальный достаток, ненормированный рабочий день, низкий уровень гигиенических знаний и медицинской активности, асоциальные привычки (алкоголизм) и табакокурение. Сложившаяся ситуация обусловливает низкие ресурсы для сохранения и восстановления как соматического, так и репродуктивного здоровья [4].
Несвоевременность выявления туберкулезного процесса у ЖРВ нередко обусловлена наличием беременности (независимо от ее исхода), послеродового периода и лактации. Туберкулез у ЖРВ чаще всего выявляется при обращении за медицинской помощью (69,6%), профилактическом осмотре (30,4%); в первый месяц после родов (17,5%); в течение 1 года после родов (36,7%); через 1—2 года после родов (45,8%). При этом преобладают деструктивные формы (53,2%) с бактериовыделением (59,6%), наличием множественной лекарственной устойчивости — МЛУ (14,2%) [5].
Высокая заболеваемость туберкулезом среди ЖРВ и ежегодный рост числа случаев туберкулеза у женщин во время беременности и послеродовом периоде определяют чрезвычайную актуальность своевременной диагностики и рационального лечения туберкулеза у данного контингента [6].
Впервые выявленный туберкулез органов дыхания у ЖРВ характеризуется высокой распространенностью поражения легочной ткани, наклонностью к деструктивным изменениям, обильным бактериовыделением, ростом поливалентной и МЛУ микобактерий. У женщин 18—34 лет наблюдается высокая частота остро прогрессирующих форм туберкулеза, у пациенток 35—54 лет и старше — деструктивных форм специфического процесса [7].
Туберкулез женских половых органов как одна из внелегочных локализаций у ЖРВ. Туберкулез женских половых органов — редко диагностируемая форма внелегочного туберкулеза; он диагностируется у 0,7—1% всех женщин, госпитализируемых в гинекологические стационары. Более 90% случаев генитального туберкулеза выявляется у ЖРВ [8].
Клиническая симптоматика туберкулеза половых органов (ТПО) проявляется в виде различных нарушений менструального цикла: предменструального синдрома (8%), олигоменореи (54%), меноррагии (19%), аменореи (7—27%), менопаузального маточного кровотечения (1,6%). Однако чаще туберкулез женских половых органов имеет бессимптомное течение, единственной жалобой является бесплодие. По данным разных авторов, распространенность туберкулеза женских половых органов колеблется от 1 до 18% [10].
Чаще всего туберкулез поражает маточные трубы (24—85%), реже — эндометрий (50—56%). Туберкулезное поражение половых органов у женщин приводит не только к обструкции маточных труб, но и ухудшает имплантацию плодного яйца в полости матки из-за пораженного эндометрия и нарушения овуляции в яичниках. В результате развиваются непроходимость маточных труб (60%) и туберкулезный эндометрит, в полости матки формируются синехии, что дополнительно повышает риск развития бесплодия [11]. ТПО нередко сочетается с другими формами специфического процесса: почек и мочевого пузыря, кишечника, органов дыхания, лимфатических узлов. При этом сочетание нескольких локализаций туберкулеза может сопровождаться развитием перитонита и асцита (20%) [12].
Вероятность наступления физиологичной беременности у больных туберкулезом крайне низкая даже после полного курса лечения туберкулеза регистрируется в 7—19% случаев. Для многих пациенток экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и перенос эмбрионов остается единственным вариантом для успешной беременности. Вероятность успеха таких процедур отмечают в 9—28% случаев, чаще с благоприятными перинатальными исходами (4,2—30,7%); реже с развитием внематочной беременности (3,3—10%). Латентный ТПО также может быть причиной неудачных попыток ЭКО, если своевременно не были проведены диагностика и лечение болезни [13].
В связи с высокой частотой неблагоприятных репродуктивных исходов у женщин, больных ТПО, актуален поиск новых диагностических методов и алгоритмов. Многие авторы считают, что ранняя лапароскопия и биопсия тканей являются наилучшим подходом к своевременной диагностике ТПО [14]. Другие исследователи полагают, что для ранней диагностики туберкулеза женских половых органов необходимо шире использовать ДНК МБТ с помощью полимеразной цепной реакции в любых доступных биологических тканях и жидкостях и иммунологические тесты [15].
Женщины с ТПО нуждаются в поэтапной коррекции бесплодия с включением специфической противотуберкулезной терапии, заместительной гормональной терапии, реконструктивно-пластических операций [16].
Влияние туберкулезной инфекции на репродуктивное здоровье женщины. Туберкулезная инфекция распространяется по женскому организму лимфогематогенным путем в период наибольшей активации специфического процесса. Мочеполовой тракт является распространенной локализацией внелегочного туберкулеза (14—41% в его структуре) [17]. У большинства женщин имеется приобретенный клеточный иммунитет, который существенно тормозит размножение бактерий и сдерживает образование микроскопических гранулем. Излечение может также происходить в результате химиотерапии, проводимой при туберкулезе органов дыхания. Даже при формировании микроскопических гранулем (диаметром не более 3 мм) у иммунокомпетентных пациенток они могут заживать или оставаться без динамики в течение многих лет. Повторная активация туберкулезной инфекции и риск развития ТПО зависят от состояния клеточно-опосредованной иммунной защиты хозяина. Имеются немногочисленные данные, что туберкулез органов дыхания в своей активной фазе и при развитии тяжелых клинических форм с наклонностью к диссеминации МБТ влияет на органы брюшной полости и малого таза. В результате развиваются различные отклонения и нарушения в репродуктивной системе женщин, которые можно систематизировать. К ним относят нарушение менструального цикла; воспалительные заболевания половых органов; бесплодие; исходы наступившей беременности; осложнения во время беременности и послеродовом периоде [18].
Нарушение менструального цикла при туберкулезе. Практические наблюдения показали, что у женщин, больных туберкулезом, происходят нарушения в эндокринной системе, которые влияют на характер и исход специфического процесса. Прогрессирующая туберкулезная инфекция может вызывать расстройства менструаций, поскольку туберкулезная интоксикация влияет на надпочечники, гипофиз и яичники. Туберкулез органов дыхания может служить причиной гормонозависимых заболеваний женской половой сферы и вызывать нарушения гормонального обмена. При этом наблюдается снижение уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, эстрадиола, прогестерона; повышение уровня кортизола и пролактина; формируется состояние гипотиреоидизма. Выраженное токсическое действие туберкулезной инфекции на органы и системы женского организма нередко реализуются в виде обменных нарушений, которые потенцируют антигонадотропный эффект (гипо-, аменорею). Нарушение менструального цикла возможно за счет поражения эндометрия в 13—50% случаев, в том числе с формированием внутриматочных синехий [19].
Воспалительные заболевания женских половых органов. Активный туберкулез органов дыхания со склонностью к деструкции и диссеминации МБТ может служить причиной воспалительных заболеваний женской половой системы. Большинство исследователей приводят данные о частоте и особенностях туберкулезного поражения вульвы, шейки матки, эндометрия, маточных труб и яичников. Имеется крайне мало сведений о развитии воспалительных заболеваний женских половых органов неспецифической этиологии на фоне активного туберкулеза легких [20].
Среди ЖРВ отмечается высокая распространенность урогенитальных инфекций, среди которых особое место занимают герпетическая и папилломавирусная инфекции, которые при длительном персистировании могут вызывать злокачественные процессы в шейке матки и влагалище. У женщин, больных туберкулезом, наблюдается снижение защитных сил организма за счет нарушений системного и местного иммунитета, в частности дисфункции местных механизмов защиты слизистых оболочек аногенитального тракта. Чем ниже активность клеточного иммунитета и функции макрофагов, тем ниже способность систем репарации восстанавливать структуру поврежденных ДНК клеток организма и тем больше факторов проявляют свое влияние на стадии промоции канцерогенеза. Это может явиться причиной возникновения, прогрессирования и рецидива воспалительных заболеваний шейки матки вплоть до дисплазии эпителия и рака у женщин, больных тяжелыми формами туберкулеза легких [21].
Бактериальные инфекции (Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma genitalis) чрезвычайно распространены в женской популяции и могут вызывать воспалительные заболевания половых органов. Однако исследования, посвященные оценке распространенности этих инфекций среди женщин, больных туберкулезом, являются единичными.
Химиотерапия туберкулеза органов дыхания у женщин фертильного возраста. Особенностью противотуберкулезного лечения является длительное применение оптимальной комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение МБТ или уничтожающих их в организме пациентки. Существуют противотуберкулезные препараты (ПТП) первого ряда, основные (препараты выбора для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными микобактериями); противотуберкулезные препараты второго ряда, резервные (препараты выбора для лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий) и препараты третьего ряда — другие ПТП и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза в особых ситуациях [22].
Вопрос о побочных действиях ПТП является частью общей проблемы активной терапии туберкулеза. Несмотря на большую актуальность данного вопроса, литературные сведения касаются главным образом применения 2 или 3 антибактериальных препаратов. В условиях современной полихимиотерапии обычно используются 4—5 ПТП. При применении большого количества ПТП развиваются токсико-аллергические и дисбиотические побочные реакции. Частота нежелательных явлений при массивной химиотерапии туберкулеза, по данным разных авторов колеблется от 32 до 61% [23].
Негативное влияние ПТП на органы репродуктивной системы менее изучено, поскольку их развитие не влияет на отмену действующей химиотерапии. Однако значение этих явлений нельзя умалять в связи с тем, что лечение туберкулеза занимает длительное время, а нарушения женских половых органов может существенно уменьшить репродуктивные возможности в будущем.
При применении основных ПТП первого ряда чаще всего регистрируют нарушения эндокринного характера за счет их токсического действия на яичники и надпочечники: гинекомастию, галакторею, дисменорею, меноррагию (изониазид, рифампицин). При использовании ПТП второго ряда отмечают различные нарушения менструального цикла, характеризующиеся гипофункцией яичников (протионамид, этионамид) [22].
По данным некоторых исследователей, у 66% женщин, получавших противотуберкулезное лечение, регистрировали нарушения менструального цикла, в структуре которых отмечали вторичную аменорею (26,5%) и гипоменорею (20%). Из них после завершения интенсивной фазы химиотерапии у 76% женщин наблюдали восстановление менструальной функции, у 24% отсутствовала овуляция и имелась недостаточность лютеиновой фазы в течение всего курса продолжения противотуберкулезного лечения. Отмечено обратимое негативное влияние ПТП на менструальный цикл, которое необходимо контролировать после завершения основного курса противотуберкулезной терапии [24].
При длительном применении ПТП неизбежно развивается дисбаланс микробиоты кишечника. Результаты многочисленных исследований доказывают, что на фоне противотуберкулезной терапии у 80—90% пациенток развивается дефицит бифидобактерий. Это создает условия для прогрессивного размножения дрожжеподобных грибов рода Candida и формирования дисбактериоза кишечника [25]. Известно, что при длительном употреблении антибактериальных препаратов 75% женщин имеют один эпизод вульвовагинального кандидоза, а 40—45% регистрируют 2 эпизода и более грибкового поражения слизистых оболочек урогенитального тракта, вызванного преимущественно Candidaalbicans [26]. Однако данные литературы о развитии вагинального кандидоза у ЖРВ, получающих химиотерапию по поводу туберкулеза органов дыхания, имеют скудный и разрозненный характер.
Таким образом, изучение проблем, связанных с фертильностью женщин, больных туберкулезом органов дыхания; влияния туберкулезной инфекции и противотуберкулезной химиотерапии на состояние органов репродуктивной системы представляется актуальным междисциплинарным научно-практическим вопросом и подлежит дальнейшему изучению.
Читайте также: