Токсичность препаратов от вич

Обновлено: 28.03.2024

Испытания лекарств от ВИЧ часто включает в себя аналитическое прерывание лечения, когда пациенты с ВИЧ прекращают прием антиретровирусной терапии (АРТ), чтобы ученые могли понаблюдать, как неконтролируемый вирус реагирует на исследуемые препараты.

Участие в такого рода клинических испытаниях может вызвать страх у человека с ВИЧ, который привык поддерживать неопределяемую вирусную нагрузку. Кроме того, предыдущее исследование, проведенное доктором Лау, показало, что многие люди с ВИЧ не были уверены в том, как работают эти испытания, и многие из них не были готовы к длительным периодам определяемой вирусной нагрузки.

Ученые работают над различными стратегиями излечения ВИЧ-инфекции. Некоторые методы нацелены на сокращение латентных резервуаров ВИЧ — инфицированных иммунных клеток, которые не производят новые вирионы в течение многих месяцев или лет. Другие виды терапии пытаются повысить способность иммунной системы контролировать вирус.

Существуют два типа исследований, основанных на прерывании лечения, которые используются для оценки потенциальной терапии: изучение времени до восстановления вирусной активности (TVR) и изучение контрольных точек. В исследованиях TVR после того, как участники прекращают АРТ, ученые измеряют время, необходимое, чтобы вирусная нагрузка сначала достигла обнаруживаемого уровня (50 копий/мл), а затем время, необходимое для достижения более высокого порога (часто 10 000 копий/мл), после чего участники возобновляют прием АРТ. Если тем, кто получает лечение, требуется больше времени для достижения этих пороговых значений по сравнению с контрольной группой, это указывает на то, что терапия замедляет восстановление вирусной активности. Исследования TVR часто используются для оценки методов терапии, нацеленной на резервуары, обычно они длятся всего несколько недель.

Исследования контрольных точек демонстрируют, насколько эффективно иммунная система участников контролирует ВИЧ самостоятельно. В этих гораздо более длительных исследованиях (до нескольких месяцев) исследователи позволяют вирусным нагрузкам участников достигать высоких уровней, имитируя острую фазу ВИЧ, чтобы проследить, сможет ли их иммунная система в дальнейшем снизить эту нагрузку. Порог для возобновления АРТ обычно устанавливается на высоком уровне (часто 100 000 копий/мл). Когда участники, получающие лечение, способны контролировать ВИЧ при более низких уровнях вирусной нагрузки и в течение более длительного времени, чем участники контрольной группы, это говорит о том, что терапия повышает их иммунитет против вируса.

Несмотря на то, что нет конкретных рекомендаций, определяющих, как планировать исследования с прерыванием лечения, группа ученых, занимающихся исследованием ВИЧ, встретилась в 2018 году, чтобы обсудить этические стороны и выработать методы для снижения риска. Прекращение АРТ во время этих исследований не просто подвергает участников риску длительных периодов определяемой, а в некоторых случаях и высокой вирусной нагрузки. Более высокие вирусные нагрузки также могут подвергать опасности и ВИЧ-отрицательных половых партнеров участников.

До сих пор в большинстве исследований риск снижался за счет небольшого числа участников и отсутствия контрольной группы, которая вместо лечения принимала неактивное плацебо. Включение контрольной группы важно, потому что это позволяет ученым сравнивать тех, кто принимает лекарства, с теми, кто находится на плацебо. Тем не менее научное сообщество обсуждало этичность использования контрольных групп в подобных испытаниях лекарств, потому что они подвергаются длительным периодам повышенной вирусной нагрузки в отсутствие каких-либо препаратов, даже экспериментальных.

Исследование

Доктор Лау и ее коллеги использовали данные предыдущих клинических испытаний для создания математических моделей, позволяющих оценить, как различные их параметры влияют на статистическую мощность испытания.

Статистическая мощность аналогична чувствительности. Например, тест на ВИЧ с чувствительностью 80% успешно идентифицирует вирус у 80% людей, которые на самом деле ВИЧ-положительны, но не выявит у остальных 20% ВИЧ-положительных людей. Когда клиническое испытание, оценивающее лечебную терапию, должно достигнуть статистической мощности в 80% (при условии, что терапия имеет реальную пользу для тех, кто ее принимает), в испытании будет 80-процентная вероятность обнаружить пользу и 20-процентная вероятность ее упустить.

Проще говоря, чем больше данных задействовано в испытании, тем большей статистической мощностью оно будет обладать. Такие факторы, как количество участников, число контрольных параметров, продолжительность испытания и частота анализов крови, влияют на статистическую мощность испытания.

Результаты пробного моделирования TVR

В отношении недавнего исследования TVR с участием 13 человек такая модель показала, что при мощности 80% исследование выявило бы только лечение со значительным снижением реактивации (от 70 до 80%). Чтобы исследование TVR выявило снижение реактивации на 30%, потребуется уже по 120 участников в группе терапии и в контрольной группе. Поскольку в большинстве исследований TVR задействовано малое число участников, они, вероятно, не устанавливают умеренных результатов терапии.

Может показаться нелогичным планирование исследования для выявления меньшего эффекта от лечения, когда конечной целью является поиск максимальной пользы (т. е. терапия, приводящая к 100% снижению реактивации). Тем не менее на начальных этапах поиска лекарства необходимо фиксировать даже умеренные результаты, чтобы решить, требует ли этот метод дальнейшего изучения.

Помимо рекомендации увеличить количество участников, команда предлагает использовать ретроспективные контрольные данные в дополнение к контрольным группам. Данные из предыдущих испытаний, в которых люди прерывали АРТ, могли бы повысить потенциал выявления умеренной пользы от лечения. Они смоделировали гипотетическое исследование TVR, в которое вошли 50 участников и 50 человек из контрольной группы. При мощности 80% эта конструкция может обнаруживать снижение реактивации до 43%. Добавление ретроспективных данных еще 150 участников позволило бы в том же испытании выявить снижение до 36%.

Такое моделирование также не показало практически никакого улучшения способности обнаруживать снижение реактивации при увеличении продолжительности испытаний TVR свыше пяти недель. После этого срока модель предсказала улучшение обнаружения не более чем на 1%. Точно так же они не обнаружили практически никакой пользы от проведения лабораторного мониторинга чаще, чем раз в неделю. Наблюдение за людьми два раза в неделю почти не помогло обнаружить снижение реактивации.

Ученые провели отдельный анализ для оценки максимального риска передачи ВИЧ во время исследований TVR на основе предыдущих данных. Они оценили максимальный риск передачи, предполагая, что участники занимались незащищенным сексом и что доконтактная или другие методы профилактики не использовались. Кроме того, если во время еженедельного мониторинга не сообщать пациенту показатель вирусной нагрузки сразу же, то участник, которому необходимо возобновить АРТ (если его вирусная нагрузка превысила 1000), скорее всего, отложит это до следующего еженедельного визита.

Было подсчитано, что в этом случае во время пятинедельного исследования TVR с порогом вирусной нагрузки 1000 для повторного начала АРТ максимальный риск передачи ВИЧ составил 3,6 на 1000 участников, занимающихся вагинальным сексом. При анальном сексе для вводящих партнеров максимальный риск составлял около 7 на 1000, а для принимающих партнеров — около 70 из 1000. Изменение схемы исследования, включающее экспресс-тестирование на вирусную нагрузку и возобновление АРТ в тот же день, снижает предполагаемый максимальный риск до 0,9, 1,8 и 18 на 1000 соответственно.

Результаты моделирования исследования по контрольным величинам

Исследования контрольных точек должны иметь достаточную статистическую мощность, чтобы отделять преимущества предлагаемой лечебной терапии от контроля после лечения. Используя результаты исследования CHAMP, ученые предположили, что исходный уровень контроллеров после лечения ниже 4%. Если целью исследования было определить увеличение количества контролеров до 20% (это означает, что терапия помогла людям, которые не являются естественными контроллерами, подавить вирус), их модель показала, что 24-недельное исследование со статистической мощностью 80% потребует участия 60 пациентов.

Из-за чрезвычайно высоких вирусных нагрузок в типичных исследованиях контрольных величин (до 100 000) авторы сравнили, как использование более консервативного порогового значения (1000) для возобновления АРТ повлияет на способность этих исследований обнаруживать увеличение числа контроллеров после лечения. CHAMP показало, что у 55% ​​контроллеров после лечения первоначальные всплески вирусной нагрузки не превышали 1000 копий/мл, и в дальнейшем они сохраняли вирусную нагрузку ниже этого порога.

Используя эти данные, Лау и Кромер предположили, что использование порога в 1000 копий маскирует 45% естественных контроллеров после лечения, что может помешать обнаружить, когда терапия усиливает иммунный контроль участников над ВИЧ. Чтобы восстановить статистическую мощность, потребуется больше участников. Как и в приведенном выше примере, при мощности 80% и цели выявления 20-процентного повышение числа контроллеров после лечения свыше базового уровня 4%, более низкий порог вирусной нагрузки потребует увеличить количество участников с 60 до 120 как в лечебных, так и контрольных группах.

Как и в случае исследований TVR, ученые также оценили максимальный риск передачи ВИЧ во время определения контрольных величин, используя те же предположения, что и описанные выше (отсутствие стратегий профилактики и экспресс-тестирования на вирусную нагрузку, незащищенный секс, недельная задержка перед возобновлением АРТ). Из-за гораздо большей продолжительности испытаний и высоких пороговых значений вирусной нагрузки (для этого они сослались на исследование контрольных величин, в котором использовали данные 50 000 человек) они оценили максимальный риск передачи ВИЧ как 13 случаев на 1000 при вагинальных половых контактах, около 25 на 1000 — для вводящего партнера при анальном сексе, 214 на 1000 — крайне высокий — для принимающего партнера при анальном сексе.

Предлагаемая гибридная схема испытаний

Основываясь на собственном моделировании и оценках максимального риска передачи, ученые предлагают использовать гибридную модель для анализа прерывания лечения. В озвученной ими схеме прерывания будут начинаться с пятинедельного исследования TVR. Хотя оно, как правило, применяется, когда терапия нацелена на резервуары ВИЧ, у людей, отвечающих на терапию, направленную на усиление иммунитета, также будет наблюдаться более медленное восстановление вируса (если лечение было эффективным).

Начало испытания для оценки потенциального лечения с помощью исследования TVR подвергнет участников гораздо более коротким перерывам в лечении, что позволит исследователям определить, имела ли эта терапия достаточную эффективность, чтобы перейти к более длительному изучению заданных значений. Если медики согласятся с необходимостью дальнейшего исследования, а пациенты с вирусной нагрузкой ниже 1000 согласятся перейти к следующей фазе, они продолжат тщательное наблюдение в течение 24 недель или до тех пор, пока вирусная нагрузка участников не превысит 1000 копий/мл, после чего они возобновят АРТ.

Ученые рекомендуют провести экспресс-тестирование на вирусную нагрузку и возобновить АРТ в тот же день, чтобы свести к минимуму риск передачи инфекции. По их оценке, ограничение контрольной точки теми, кто уже демонстрирует контроль за вирусом, до вирусной нагрузки ниже 1000, снижение порога вирусной нагрузки для возобновления АРТ до 1000, ограничение продолжительности до 24 недель, а также включение тестирования по месту оказания медицинской помощи и возобновление АРТ в тот же день снижают максимальный риск передачи до 0,2 на 1000 при вагинальном сексе, до 0,35 на 1000 — для вводящего партнера при анальном сексе и до 3,1 на 1000 — для принимающего партнера при анальном сексе. И это значительное улучшение показателей по сравнению с оценкой, полученной в ходе традиционных исследований контрольных величин.

Если первоначальное исследование TVR показывает, что лечение не требует дальнейшего изучения (например, если не обнаружено позитивного эффекта), то ученые смогут избежать затрат на проведение длительного исследования контрольных величин.

Выводы

Ученые пришли к выводу, что в испытаниях лекарств недостаточно участников для обеспечения знаковой статистической мощности при умеренных результатах лечения. Поскольку чаще всего при испытаниях терапии также не используются контрольные группы, количественная оценка пользы лечения чрезвычайно сложна. Специалисты рекомендуют сотрудничать всем заинтересованным структурам для создания ретроспективной контрольной базы данных, которая позволила бы разработать схему испытаний, не полностью полагающуюся на контрольные группы плацебо. Тем не менее они отмечают, что задействование ретроспективных контрольных данных означает включение людей, которые с большей вероятностью начали АРТ во время хронической ВИЧ-инфекции, и тех, кто использует более старые схемы АРТ, которые могут действовать как искажающие факторы.

Тем не менее сокращение числа участников, получающих плацебо, снижение пороговых значений вирусной нагрузки, продолжительности испытаний и рисков передачи ВИЧ могут побудить большее число людей с ВИЧ участвовать в исследованиях с прерыванием лечения.

Отравление лекарствами для лечения ВИЧ и СПИДа с целью суицида

Сообщалось о передозировках зидовудина, фоскарнета и ганцикловира. Преобладают неврологические, почечные и желудочно-кишечные симптомы.

Основные токсические эффекты, ограничивающие дозы средств против СПИДа:
- Зидовудин: анемия, лейкопения, нейтропения
- Диданозин: панкреатит, периферическая нейропатия
- Залцитабин: болезненная сенсорно-двигательная периферическая невропатия нижних отделов конечностей
- Ставудин: болезненная сенсорная периферическая невропатия

Данные по источникам информации о лекарствах, применяемых при СПИДе, можно получить в Управлении США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA).

ВИЧ-положительным пациентам часто назначают несколько лекарственных средств одновременно. Этим обусловлены ятрогенные интоксикации, необычные лекарственные реакции и взаимодействия, а также, возможно, повышенная частота лекарственных аллергий.

Среди лиц с хроническими и опасными для жизни заболеваниями (например, раком, болезнью Гентингтона, почечной недостаточностью) высока распространенность суицидальных попыток. СПИД считается одним из существенных факторов, предрасполагающих к самоубийству. Самый распространенный его способ у больных СПИДом — самоотравление лекарствами. Больные кончают с собой, принимая барбитураты, цианид, кокаин, героин, героин в сочетании с метадоном, а также большие дозы алкоголя и назначаемых врачом препаратов.

Кроме того, некоторые агенты, используемые для лечения СПИД-ассоциированных инфекций (включая пентамидин, изетионат, триметоприм/сульфаметоксазол и амфотерицин В), способны вызывать у пациентов психоз и делирий, т. е. состояния, предрасполагающие к самоубийству.

Информация по ВИЧ и СПИД в США

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление лекарствами для лечения ВИЧ, СПИДа и их побочные эффекты

Yarchoan и соавт. обобщили свойства нуклеозидных аналогов и их метаболитов.

У больных СПИДом часто наблюдаются лекарственные взаимодействия с неблагоприятными побочными эффектами, поскольку этим лицам обычно назначают сразу несколько сильных средств. Краткий обзор таких взаимодействий с указанием риска применения различных агентов при беременности и грудном вскармливании представлен в таблице ниже. Lee и Safrin посвятили этому вопросу всеобъемлющий обзор.

а) Клиническая картина отравления препаратами для лечения ВИЧ и СПИДа:
- Ятрогенные реакции. У ВИЧ-инфицированных лиц высока распространенность ятрогенных реакций (например, сыпи, аллергии, панкреатит), особенно при использовании три-метоприма-сульфаметоксазола, амоксициллина/клавуланата и талидомида. В острой стадии СПИД-ассоциированных заболеваний повышенная частота таких отрицательных реакций, возможно, объясняется нарушением метаболизма лекарств, однако специфические механизмы этого явления не выяснены.
- Кожные реакции. ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие сразу несколько лекарств, по-видимому, предрасположены к развитию синдрома Стивенса—Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома ошпаренной кожи, особенно если и в анамнезе у них отмечались ятрогенные кожные реакции. Наиболее распространена генерализованная кореподобная экзантема, появляющаяся через 7—10 сут после начала лечения и быстро проходящая при его отмене.
Для более точной оценки факторов риска острого развития нежелательных кожных реакций необходимы долговременные катамнестические исследования.

Токсикокинетика лекарств для лечения ВИЧ

ддЦ — дидезоксицитидин; ддИ — дидезоксиинозин; ИН — информации нет; ЦСЖ — цереброспинальная жидкость.
* Типичная однократная пероральная доза для взрослых. Для ддИ — репрезентативная доза, исследовавшаяся в фазе I испытаний.
Перорально ддИ применяют с антацидами. Дозу ацикловира изучали в сочетании с зидовудином (100 мг), поскольку возможно синергическое антиВИЧ-действие.
** Измерялось через 2—4 ч после приема дозы. *** При стационарной концентрации в плазме.
**** Рибавирин накапливается также в эритроцитах, где может обнаруживаться в течение нескольких недель.
***** Это отношение для рибавирина оценивали через несколько недель лечения. Время (ч), прошедшее между введением дозы и взятием проб жидкостей, неизвестно.

в) Реакции на триметоприм + сульфаметоксазол. Частота тяжелых отрицательных реакций (кожная сыпь, цитопения, гепатотоксичность, рвота, диарея) на применение триметоприма сульфаметоксазола у больных СПИДом гораздо выше (40—80 %), чем у прочих пациентов. Некоторые данные указывают на гидроксиламиновые производные сульфаметоксазола как на реактивные метаболиты, предрасполагающие к таким реакциям. Для ВИЧ-положительных индивидов характерна системная недостаточность глутатиона, что, возможно, ослабляет связывание этих метаболитов и ведет к усилению их воздействия на организм.

г) Панкреатит. Среди причин панкреатита у больных СПИДом называют применение диданозина, пентамидина, триметоприма/сульфаметоксазола, а также ВИЧ-ассоциированные заболевания, например, цитомегаловирусную инфекцию, микобактериоз, криптоспоридиоз и опухоли.

Кожные реакции на лекарства при ВИЧ-инфекции

д) Влияние на нервную систему. Психиатрические и неврологические побочные эффекты от лекарств, применяемых при ВИЧ-ассоциированных заболеваниях, перечислены в таблице ниже. Делирий при СПИДе возможен в результате интоксикации (например, снотворными средствами, опиатами, фенциклидином, алкоголем), а также синдрома алкогольной или наркотической абстиненции.

Экстрапирамидные симптомы. Больные СПИДом, принимающие антагонисты дофамина, по-видимому, более предрасположены к развитию экстрапирамидных симптомов, чем психотические пациенты без СПИДа. Нейролептики при СПИДе следует применять осторожно и в дозах ниже стандартных.

е) Патофизиология. Активность цитохрома Р450, тесно связанного с биотрансформацией лекарств, при некоторых вирусных инфекциях человека и животных снижается. Это объясняется продуцированием интерферона и ингибированием синтеза цитохрома Р450 на дотрансляционной стадии.

д) Антидоты и глутатион при ВИЧ-инфекции:
- Диэтилдитиокарбамат (дитиокарб). Одно из контролируемых катамнестических исследований позволяет предположить, что дитиокарб снижает распространенность оппортунистических инфекций у симптоматических ВИЧ-пациентов и ослабляет лимфаденопатию и спленомегалию. Дитиокарб является сильным антиоксидантом.
- N-ацетилцистеин (АЦЦ) и глутатион. Herzenberg и соавт. в Станфордском университетеи Buhl и соавт. продемонстрировали снижение уровня глутатиона в иммунной системе больных СПИДом. По-видимому, глутатион необходим для функционирования натуральных клеток-киллеров и важен для опосредованной лимфоцитами цитотоксичности. Вероятно, он защищает клетки от реактивных кислородсодержащих производных. Дефицит глутатиона и окислительное поражение тканей наблюдаются при отравлении ацетаминофеном, респираторном дистресс-синдроме взрослых, идиопатическом легочном фиброзе и СПИДе. Глутатион служит основным источником плазменного цистеина.

У больных СПИДом в плазме низкие концентрации цистеина и кислоторастворимых тиолов. Глутатион, его сложный эфир и N-ацетилцистеин (АЦЦ) подавляют экспрессию ВИЧ, ослабляют синтез ВИЧ-белков и ВИЧ-РНК. Применение высоких доз ацетаминофена при ВИЧ-инфекции, безусловно, требует серьезного анализа риска.

Кроме тиольных продуктов, на роль анти-ВИЧ-агента претендует пеницилламин, однако соответствующих клинических контролируемых испытаний не проводилось.

Дефицит глутатиона и медленное ацетилирование ряда лекарств чреваты ятрогенной аллергией. Острая стадия ВИЧ-инфекции характеризуется пониженной скоростью ацетилирования триметоприма/сульфаметокса-зола и дапсона. У ВИЧ-положительных пациентов отмечались также гиперреактивность на ужаления насекомых.

е) Внезапная смерть. Следует помнить, что внезапная смерть ВИЧ-положительных наркоманов не обязательно является результатом передозировки. К другим возможным ее причинам относятся, например, пневмонит и энцефалит.

Взаимодействие средств против оппортунистических инфекций при СПИДе с другими лекарствами и возможность использования этих агентов при беременности и грудном вскармливании
Психиатрические и неврологические побочные эффекты медикаментов, применяемых при ВИЧ-ассоциированных заболеваниях

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Лекарства для лечения ВИЧ и СПИДа

Репликация ВИЧ включает в себя ряд специфических необходимых для вируса этапов в метаболизме, поэтому теоретически она может быть чувствительна к направленным на эти особенности медикаментозным вмешательствам. Во-первых, вирус связывается с моноцитами или лимфоцитами Т-хелперами посредством гликопротеида вирусной оболочки.

Оба типа этих клеток несут комплекс CD4, но отличаются по участку связывания второго рецептора хемокина (CCR5 или CXCR4). После связывания белок слияния покидает вирусную оболочку, которая инициирует слияние оболочки и клеточной мембраны. Затем вирусная РНК транскрибируется в ДНК — этап, катализируемый вирусной обратной транскриптазой. Двунитевая ДНК встраивается в геном хозяина с помощью вирусной интегразы.

Под контролем вирусной ДНК начинается репликация вируса с синтезом вирусной РНК и белков, в т. ч. ферментов (обратная транскриптаза и интеграза) и структурных белков (слой матричного белка внутри вирусной оболочки). Эти белки собираются не отдельно, а в виде полипротеинов. N терминальный остаток жирной кислоты (мирси-тоил) стимулирует присоединение к внутренней поверхности плазмолеммы. При покидании вирусной частицы клетки хозяина капсула забирает с собой пораженную область мембраны.

Во время этого процесса протеаза, содержащаяся в полипротеине, расщепляет последний на отдельные функционально активные белки.

I. Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ:

а) Нуклеозидные ингибиторы. К представителям данной группы относятся зидовудин, ставудин, залцитабин, диданозин и ламивудин. Они являются нуклеозидами, содержащими измененную углеводную половину, и требуют биоактивации путем фосфорилирования. Будучи трифосфатами, они ингибируют обратную транскриптазу и вызывают разрыв нити после встраивания в вирусную ДНК. Препараты применяются внутрь. Они несколько отличаются по спектру побочных эффектов (лейкопения у зидовудина; периферическая нейропатия и панкреатит у других) и по своим механизмам резистентности.

При лечении СПИДа в основном используются сочетания из двух членов данной группы + ненуклеозидный ингибитор (см. ниже) либо один или два ингибитора протеаз.

б) Ненуклеозидные ингибиторы. Невирапин и эфавиренз являются активными ингибиторами обратной транскриптазы, т. е. они не требуют фосфорилирования. К побочным эффектам относятся сыпь и взаимодействия с изоферментами (CYP) цитохрома Р450.

II. Ингибиторы протеазы ВИЧ. Ингибиторы вирусной протеазы предупреждают расщепление неактивных белков-предшественников и, следовательно, созревание вируса. Они вводятся внутрь. Саквинавир считается анормальным пептидом. У него низкая биодоступность. Другими ингибиторами протеазы, которые к тому же обладают значительно большей биодоступностью, являются ритонавир, индинавир, нелфинавир и ампренавир. В биотрансформации этих препаратов участвуют изоферменты CYP, и поэтому не исключено взаимодействие с другим препаратами, которые метаболизируются данным путем.

Длительное применение препаратов может быть связано со специфическим перераспределением в жировой ткани и метаболическими нарушениями (гиперлипидемия, резистентность к инсулину, гипергликемия).

III. Резервные препараты:

а) Маравирок блокирует рецепторы хемокина CCR5. Его вводят внутрь, т. к. показано, что ВИЧ связывается именно с этим, а не с другим участком.

б) Энфувиртид — пептид, который связывает вирусный белок слияния, предупреждая образование необходимых конформационных изменений. Он является резервным препаратом.

в) Ралтегравир ингибирует вирусную интегразу, что приводит к блокаде интеграции кодированной вирусом ДНК в геном клетки хозяина.

Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Е. Г. Щекина, кафедра фармакологии НФГУ
М. Л. Шараева, ГФЦ МЗ Украины

ВИЧ-инфекция прогрессирует в течение 3-20 лет и заканчивается смертью больного. Средняя продолжительность заболевания от момента заражения ВИЧ-1 до гибели составляет 11 лет. При заражении ВИЧ-2 заболевание прогрессирует несколько медленнее.

Зараженный человек пожизненно является источником инфекции и, соответственно, постоянно нуждается в лечении. Учитывая особенности этиологии, патогенеза и клиники ВИЧ-инфекции (поражение иммунной системы, клеток головного мозга, оппортунистические инфекции, поражения респираторного и желудочно-кишечного тракта и т. д.), лечение данного заболевания зависит от стадии болезни и ее конкретных клинических проявлений и является комплексным. Комплекс лечения СПИДа в настоящее время включает в себя:

  • антиретровирусную терапию;
  • иммунокоррекцию;
  • лечение оппортунистических инфекций;
  • лечение опухолевых заболеваний.

Основой лечения ВИЧ-инфекции являются средства, подавляющие репродукцию вируса. Для благоприятного течения болезни необходимо как можно более полное подавление репликации ВИЧ.

Для большинства больных СПИДом антиретровирусная терапия является единственной надеждой. Отличительная черта всех антиретровирусных препаратов — высокая токсичность. Основным принципом подхода к лечению больных ВИЧ-инфекцией — пожизненное применение антиретровирусных препаратов. Поэтому одной из важнейших проблем, ограничивающих эффективность лечения больных ВИЧ-инфекцией, является снижение побочного действия данной группы лекарственных средств, так как их токсическое воздействие на организм может послужить причиной смерти больного.

Необходимо отметить, что многие побочные эффекты антиретровирусных препаратов могут выявляться и как следствие тяжелой ВИЧ-инфекции, поэтому дифференциальная диагностика между побочными эффектами данной группы лекарств и осложнениями ВИЧ-инфекции может быть затруднена (табл. 1).

Побочные эффекты нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

Первым препаратом из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (и вообще первым антиретровирусным препаратом) является зидовудин. В начале лечения препаратом часто возникают слабость, тошнота, рвота, головная боль, с течением времени эти побочные эффекты становятся менее выраженными. На фоне лечения препаратом часто развивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных мышц, что связано, по-видимому, со способностью зидовудина прочно связываться с митохондриальной ДНК-полимеразой . Возможно также развитие нейтропении и тромбоцитопении. В основе кардиомиопатий и жировой дистрофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении препаратом, лежит поражение митохондрий.

Наиболее тяжелое побочное действие зидовудина — угнетение кроветворения, проявляющее обычно макроцитарной анемией. Необходимо отметить, что поскольку макроцитарная анемия, вызываемая препаратом, не связана с дефицитом витамина В 12 или фолиевой кислоты, то она не поддается лечению данными витаминами.

Большие сложности возникают также в связи с появлением штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Развитие устойчивости к препарату ограничивает возможность применения длительной монотерапии зидовудином и обусловливает необходимость комбинированной схемы лечения. Монотерапию зидовудином назначают лишь беременным для снижения риска заражения плода.

Применение диданозина чаще всего вызывает сенсорную нейропатию с выраженным болевым синдромом, для устранения которого достаточно временной отмены препарата с последующим его назначением в более низкой дозе.

Вторым по частоте возникновения побочным эффектом диданозина является острый панкреатит. При появлении характерной боли в животе, повышении активности амилазы и липазы сыворотки, увеличении поджелудочной железы препарат немедленно отменяют. При наличии острого панкреатита в анамнезе диданозин противопоказан. На кроветворение препарат влияет незначительно. При применении диданозина у детей возможна депигментация сетчатки, сахарный и несахарный диабет.

Ламивудин по побочным действиям сходен с диданозином, однако обычно больные переносят этот препарат лучше, чем другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Основное побочное действие зальцитабина, как и у диданозина,— нейропатия, проходящая после отмены препарата. Острый панкреатит при лечении зальцитабином наблюдается гораздо реже, однако при наличии панкреатита в анамнезе препарат не назначают. Длительное лечение зальцитабином, как и другими нуклеозидыми ингибиторами обратной транскриптазы, приводит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ.

Ставудин сходен с зидовудином по противовирусной активности, однако в отличие от зидовудина ставудин не вызывает выраженного угнетения кроветворения. Его основными побочными эффектами являются нейропатия и повышение активности АлАТ сыворотки.

Для абакавира характерна прежде всего реакция гиперчувствительности, обычно проявляющаяся в течение первых 6 недель после начала лечения препаратом. Может проявляться симптомами интоксикации (лихорадка, утомляемость, слабость), гастроэнтерита (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии), кожными высыпаниями (пятнисто-папулезными, уртикарными). Возможна лимфопения.

Основным побочным эффектом фосфазида является тошнота.

Из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы чаще всего используются невирапин, делавирдин и ифавиренц. Основные побочные эффекты первых двух препаратов — пятнисто-папулезная сыпь (постепенно проходящая и не требующая отмены препарата) и повышение активности печеночных ферментов (таблица 2).

Побочные эффекты ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

Внедрение в практику ингибиторов протеазы ВИЧ позволило значительно изменить подходы к лечению ВИЧ-инфекции. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы препараты этой группы обладают высокой селективностью, что позволяет использовать их в меньших дозах и, соответственно, уменьшить количество побочных эффектов по сравнению с ингибиторами обратной транскриптазы (таблица 3).

Побочные эффекты ингибиторов протеазы ВИЧ*

*Установлено, что регулярный прием препаратов данной группы отрицательно влияет на сексуальную активность пациентов

Наименьшим количеством побочных эффектов из препаратов своей группы обладает саквинавир. Основными осложнениями при применении препарата являются тошнота, боли в эпигастрии, диарея, головная боль, повышение уровня трансаминаз в крови. Кроме того, характерными для всей группы ингибиторов протеазы являются гипергликемия и нарушение липидного обмена, проявляющееся в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, липодистрофии, и перераспределение жировой клетчатки.

Ритонавир, ампренавир вызывают тошноту, диарею, боль в эпигастрии и парестезию губ. Ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р 450 и поэтому повышает сывороточные концентрации ряда других препаратов. Также он повышает активность печеночной глюкуронилтрансферазы, поэтому сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых с помощью этого фермента, также снижаются. Таким образом, ритонавир с осторожностью следует использовать в сочетании с другими лекарственными средствами.

Основные побочные эффекты индинавира: мочекаменная болезнь, нефролитиаз, иногда с гематурией (преимущественно у больных, пренебрегающих рекомендацией о необходимости приема большого количества жидкости), и бессимптомное повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке. В метаболизме препарата участвуют те же ферменты, что и в метаболизме астемизола, цизаприда, триазолама и мидазолама, поэтому во избежание усиления седативного действия и аритмий эти препараты не следует назначать с индинавиром.

Нелфинавиру свойственны общие для всей этой группы препаратов побочные действия в виде гипергликемии, нарушения липидного обмена и перераспределения жировой клетчатки, однако наиболее частым осложнением при применении данного препарата являются диарея, метеоризм.

При составлении схемы противоретровирусной терапии необходимо оценивать не только эффективность, но и безопасность назначаемого лечения. Систематизированные данные о побочных эффектах основных антиретровирусных препаратов приведены в таблице 4.

Основные побочные эффекты антиретровирусных препаратов

Примечание: ++ — выделены наиболее значимые для данного препарата побочные явления

Необходимо отметить, что комбинированные антиретровирусные препараты, такие как комбивир (зидовудин + ламвудин), сочетают побочные эффекты, свойственные каждому из компонентов.

В настоящее время в качестве агентов, воздействующих на ВИЧ, особенно в составе комплексной терапии, используются интерфероны (роферон, интрон, веллферон, ферон и др.) и индукторы интерферонов: циклоферон, неовир, инозин пранобекс.

Индукторы интерферонов обычно хорошо переносятся больными и совместимы практически со всеми лекарственными препаратами, применяемыми для лечения оппортунистических заболеваний (химиотерапевтическими, НПВС и т. д.). Из побочных явлений у индукторов интерферонов можно отметить диспептические расстройства, кожные аллергические реакции, в некоторых случаях (например, при использовании неовира) наблюдается незначительное повышение температуры.

Одновременное применение антиретровирусных препаратов и других лекарственных средств, назначаемых против конкретных суперинфекций, довольно часто вызывает побочные действия. Вот только некоторые из них:

  • панкреатит — диданозин, ставудин, пентамидин, зальцитабин, ламивудин;
  • нарушение функции почек — адефовир, аминогликозиды, цифовир, фоскарнет, амфотерицин В;
  • супрессия костного мозга — зидовудин, ганцикловир, триметоприм/сульфаметоксазол, интерферон-альфа, триметрексат;
  • периферическая нейропатия — ставудин, диданозин, зальцитабин;
  • кожные аллергические реакции — ифавиренц, невирапин, делавирдин, абакавир, ампренавир.

Так, например, зидовудин, фосфазид и ставудин; зальцитабин и ламивудин являются антагонистами. Применение зальцитабина совместно со ставудином, диданозина с зальцитабином приводит к резкому увеличению токсичности препаратов.

Нельзя также не учитывать возможности взаимодействия средств, подавляющих репликацию ВИЧ, с препаратами для лечения оппортунистических инфекций, так как обычно параллельно с антиретровирусной терапией у больных СПИДом проводится терапия вторичных заболеваний. Чаще всего это производится следующим образом: курс лечения острых проявлений тяжелых инфекций, затем поддерживающая терапия в качестве химиопрофилактики рецидивов заболевания.

В таблице 5 приведены сведения о некоторых лекарствах, не рекомендуемых для одновременного применения с антиретровирусными препаратами.

Препараты некоторых фармакологических групп, несовместимые с антиретровирусными препаратами

Фармакобдительность при использовании антиретровирусных препаратов

  • Делавирдин необходимо принимать по крайней мере за 1 час до приема пищи.
  • При применении ифавиренца, ампренавира следует избегать очень жирной пищи.
  • Ифавиренц предпочтительно принимать перед сном из-за возможных побочных эффектов со стороны ЦНС. С осторожностью применяется у больных с заболеваниями печени.
  • Диданозин принимают натощак. Токсичность препарат резко увеличивается при употреблении алкоголя во время лечения.
  • В период терапии индинавиром больному необходимо ежедневно употреблять не менее 1,5 л жидкости.
  • При использовании ритонавира лечение начинают с минимальной дозы, увеличивая ее постепенно в течение двух недель, что позволяет снизить побочные эффекты препарата.
  • Ритонавир лучше принимать вместе с пищей, для улучшения вкуса раствор препарата рекомендуется смешивать с шоколадом или молоком.
  • Нельфинавир принимают во время еды, рекомендуется запивать необезжиренным молоком. Нельзя запивать соком грейпфрута, это увеличивает токсичность препарата.
  • Поскольку реакция гиперчувствительности на абакавир может быть очень тяжелой и даже привести к летальному исходу, пациенты должны быть предупреждены о проявлениях этой реакции и необходимости при появлении ее признаков немедленного прекращения приема препарата.

Следует всегда помнить, что с увеличением числа принимаемых препаратов риск побочных эффектов и лекарственных взаимодействий резко возрастает.

Выводы

Для успеха антиретровирусной терапии очень важно ее своевременное назначение и выбор оптимальной, с точки зрения как эффективности, так и переносимости, схемы лечения. Лекарства против СПИДа, к большому сожалению, пока не существует, однако своевременно и грамотно организованное лечение может улучшить качество жизни инфицированных ВИЧ, а также на несколько лет продлить им жизнь.

В настоящее время идет интенсивная разработка новых лекарственных средств и многочисленные клинические испытания, в которых участвуют ученые, врачи, представители фармацевтической промышленности и правительства. Уже сегодня существует множество экспериментальных препаратов, которые в будущем, возможно, будут с успехом использоваться для излечения ВИЧ-инфекции.

Читайте также: