Трансплантация костного мозга инфекции

Обновлено: 24.04.2024

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия, 117997

Кожные проявления хронической реакции трансплантат против хозяина

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(1): 85‑87

В статье представлены особенности клинической картины, диагностики и лечения кожных проявлений хронической реакции трансплантат против хозяина.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) представляет собой мультисистемное алло/аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом и поражением внутренних органов.

Актуальность темы обусловлена тем, что РТПХ — частое осложнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). По данным зарубежных коллег [1], РТПХ возникает у половины больных после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток и является одной из основных причин смертности этих пациентов.

Хроническая РТПХ развивается спустя 100 дней после аллогенной ТГСК. Через 2 года после ТГСК РТПХ регистрируется у 25—80% пациентов. Лимитированная кожная форма составляет 30—50%, по данным разных авторов, а 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.

Биологические механизмы формирования хронической РТПХ не столь очевидны по сравнению с острой РТПХ. В основе патогенеза данного состояния лежит реакция несовместимых по тканевым антигенам иммунокомпетентных клеток донора, против иммунонекомпетентных клеток реципиента [2]. К главным органам-мишеням РТПХ относят кожу, кишечник и печень. Хроническая РТПХ в коже представлена мононуклеарным воспалительным инфильтратом, лимфоцитарной деструкцией сальных и потовых желез, неравномерным акантозом, гиперкератозом или атрофией эпидермиса, фиброзом и склерозом дермы. Помимо этого, происходит деструкция слезных и слюнных желез, эпителия респираторного тракта, кишечника, желчных протоков. Повреждение эндотелия сосудов в период кондиционирования, т. е. подготовке к ТГСК с целью создания иммуносупрессивного состояния, приводит к стимуляции синтеза клеток-предшественников эндотелиоцитов и васкуляризации. Васкуляризация в свою очередь облегчает распространение иммунных клеток к органам-мишеням. Затем образовавшиеся сосуды сами становятся мишенью для аллореактивных донорских T-клеток, что приводит к фиброзу кровеносных сосудов. Алло-аутоиммунный характер процесса, нарушение как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета объясняют полиморфизм клинической картины [2].

К факторам риска возникновения хронической РТПХ относят наличие острой РТПХ, возраст пациента (риск развития хронической РТПХ увеличивается с возрастом), женский пол донора (для реципиента мужского пола) и периферическую кровь, как источник стволовых клеток. Если в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) используются периферические стволовые клетки крови здорового человека, полученные после стимуляции костного мозга рекомбинантными факторами роста — гранулоцитарным/гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ, ГМ-КСФ) — риск развития РТПХ возрастает [3].

Клиническая картина хронической РТПХ может быть представлена как изолированно кожными поражениями, так и экстенсивными формами, с вовлечением в патологический процесс внутренних органов. У 50% пациентов с хронической РТПХ в патологический процесс включено несколько систем внутренних органов. Кожный процесс при хронической РТПХ может имитировать пойкилодермию, красный плоский лишай, склеродермию, атрофодермию, ихтиоз, пруриго. Хроническая РТПХ, имитирующая витилиго или атопический дерматит, развивается редко (5,3 и 4,9% случаев соответственно). Склеродермоподобная форма хронической РТПХ представляет особый фенотип хронической РТПХ, который часто связан с тяжелой формой инвалидности после аллогенной ТГСК [4, 5]. Склероз слезных каналов может приводить к формированию синдрома Шегрена. Тяжесть течения хронической РТПХ определяется степенью вовлечения в патологический процесс внутренних органов. Снижение массы тела, диарея, диспноэ, сухость глаз, быстрая утомляемость являются неблагоприятными прогностическими признаками [3].

Эффлоресценции при хронической РТПХ могут быть как истинно, так и ложно полиморфными. Первичные элементы представлены папулами, бляшками, розеолой; вторичные — атрофией, гиперпигментацией, депигментацией, лихенификацией, рубцовыми изменениями. Кожные высыпания, сопряженные с нарушением целостности кожного покрова (экскориации, трещины, эрозии и язвы), наиболее опасны для пациентов с хронической РТПХ, так как на фоне иммуносупрессивной терапии могут приводить к инфекционным осложнениям. Хроническая РТПХ может сопровождаться алопецией и ониходистрофией (онихогрифоз, онихолизис).

Дифференциальную диагностику проводят с системной склеродермией, токсидермией, вирусными экзантемами и фототоксическими реакциями [6].

В общем и биохимическом анализах крови при хронической РТПХ определяется лимфоцитопения, эозинофилия, гипер-, гипогаммаглобулинемия [3].

Диагностика кожной формы хронической РТПХ методами патоморфологического исследования сложна в силу неоднозначности интерпретации. Так, в ходе многоцентрового исследования, в котором из 72 центров, занимающихся аллогенной трансплантацией костного мозга, лишь 25 центров участвовали в описании клинической картины и только 17 центров участвовали в интерпретации гистологической картины. При этом только 88% опрошенных согласились, что гистологическая картина при кожной форме РТПХ специфична и может быть использована для постановки диагноза [7]. Для патоморфологической картины склеродермоподобной формы хронической РТПХ характерны утолщение, гомогенизация и уплотнение коллагена в дерме [3, 8]. Для кожной формы хронической РТПХ описаны критерии гистологической диагностики, однако, по мнению ряда авторов [8—11], они являются неспецифичными и их интерпретация субъективна.

Для контроля эффективности лечения кожной формы РТПХ методом экстракорпоральной фотохимиотерапии используются цитологические тесты (оцениваются апоптоз мононуклеарных клеток и пролиферация лимфоцитов) [12]. Имеется единичное описание использования ультразвукового метода исследования (20 MHz) с акцентом на плотность и толщину очагов поражения [13].

На сегодняшний день не существует валидизированной шкалы, позволяющей оценивать кожные проявления хронической РТПХ, с этой целью используется шкала NIH (0—3). Эта шкала эффективна в определении степени тяжести хронической РТПХ с кожными проявлениями, но не достаточно чувствительна для динамического наблюдения [7, 14].

Патогенетическое лечение проводится гематологами, однако пациенты с кожными проявлениями хронической РТПХ нуждаются также и в симптоматическом лечении кожных проявлений. Пациенты с хронической РТПХ получают стандартную системную иммуносупрессивную терапию. Эффективными являются фототерапия и фотоферез. Так, в исследовании F. Taverna и соавт. [12] показано, что при проведении фототерапии отмечается общая тенденция снижения интенсивности кожных проявлений РТПХ, благодаря чему может быть ограничено использование системных ГКС. Местное лечение подразумевает применение топических ГКС, нестероидных топических иммуномодуляторов, топических ингибиторов кальциневрина [3].

Вышесказанное диктует необходимость разработки методов местного лечения и ухода за пораженной кожей больных с хронической РТПХ.

Прогноз трансплантации стволовых кроветворных клеток. Поздние осложнения миелотрансплантации

К наиболее частым поздним осложнениям трансплантации стволовых кроветворных клеток, развивающимся в сроки более 100 дней после проведения АлТКМ или АлТСКК, относятся последствия высокодозной терапии во время кондиционирования (нарушения функции внешнего дыхания, эндокринная полигландулярная недостаточность, катаракта), а также хроническая РТПХ. При хронической РТПХ поражаются те же органы и системы, что и при ее остром течении, а также легкие, костно-мышечная система, слизистые оболочки рта и глаз.

Наиболее эффективными препаратами для лечения хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) являются глюкокортикостероиды, циклоспорин А и метотрексат.

Рецидивы основного заболевания являются частой причиной летального исхода после трансплантации стволовых кроветворных клеток (особенно после аутологичной трансплантации). В связи с этим испытываются различные методы адаптивной иммунотерапии у больных с высоким риском рецидива (а-интерферон, ИЛ-2). При развитии рецидива после аллогенной трансплантации могут использоваться инфузии лимфоцитов донора СКК или повторная трансплантация с использованием немиелоаблативных режимов кондиционирования.

В отдаленные сроки после миелотрансплантации, примерно через десять лет, возникают опухоли различной локализации. Несмотря на это трансплантацию стволовых клеток активно применяют, так как прогноз после их трансплантации оказывается лучше, чем при других методах лечения того или иного заболевания.

Сравнительные результаты стандартного лечения и трансплантации стволовых клеток при гематологических заболеваниях (5-летняя безрецидивная выживаемость)

Заболевания	Стандартное лечение	АлТКМ/АлСКК	АТКМ/АТСКК
Острый миелоидный лейкоз, первая ремиссия	20-30%	50-60%	30-40%
Острый лимфобластный лейкоз, вторая ремиссия или первая ремиссия при наличии факторов риска	10-20%	40-50%	30-40%
Хронический миелолейкоз, развернутая стадия (средняя выживаемость при химиотерапии — 48 месяцев)	0%	50-60%	-
Хронический миелолейкоз, фаза акселерации (средняя выживаемость при химиотерапии — 6 месяцев)	0%	20-30%	-
Агрессивные неходжкинские лимфомы, вторая ремиссия или первая ремиссия при наличии факторов риска	10-20%	40%	30-50%
Лимфогранулематоз, вторая ремиссия или первая ремиссия при наличии факторов риска	20%	применяется редко	50-60%
Тяжелая апластическая анемия (средняя выживаемость при стандартном лечении — 6 месяцев)	0%	50-80%	-

В последние годы разработана и активно внедряется в клиническую практику новая методика миелотрансплантации при онкогематологических заболеваниях, основанная на менее интенсивном кондиционировании (немиелоаблативные режимы). Эффект трансплантации при использовании немиелоаблативных режимов кондиционирования обеспечивается развитием РТПО, за счет которой уничтожаются оставшиеся опухолевые клетки.

За последние 30 лет трансплантация гемопоэтических стволовых клеток превратилась в широко распространенный метод лечения. Расширился и спектр показаний к миелотрансплантации: наряду с гематологическими заболеваниями трансплантация стволовых клеток применяется при солидных опухолях (мелкоклеточный рак легкого, герминогенные опухоли яичка, рак яичников) и аутоиммунной патологии, диффузные болезни соединительной ткани).

Перспективы дальнейшего развития миелотрансплантации:
1) увеличение количества АТКМ с очисткой костного мозга от резидуальных опухолевых клеток;
2) более активное использование АлТКМ от неродственных доноров;
3) широкое внедрение немиелоаблативных режимов трансплантации;
4) применение биологических препаратов (МКА, альфа-интерферон, ИЛ-2) для уменьшения рецидивов после миелотрансплантации по поводу солидных опухолей и онкогематологических заболеваний.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Профилактика и лечение ранних осложнений трансплантации стволовых кроветворных клеток (миелотрансплантации)

После завершения кондиционирования (обычно от Д+5 до Д+10) у всех больных развивается глубокая цитопения (нейтрофилов менее 0,5•10 9 /л, тромбоцитов менее 20-30•10 9 /л). Этот период характеризуется опасностью развития тяжелых инфекционных и геморрагических осложнений; кроме того, часто возникают осложнения, обусловленные токсичностью режимов кондиционирования и острая РТПХ.

Основными мероприятиями в период цитопении являются:
1) профилактика, ранняя диагностика и лечение инфекционных осложнений;
2) профилактика и лечение геморрагического синдрома.

Профилактика инфекционных осложнений трансплантации стволовых кроветворных клеток включает комплекс санитарно-гигиенических мероприятий: изоляция больного в асептической палате (при аллогенной трансплантации — в боксе с принудительной вентиляцией и фильтрацией воздуха или с ламинарным током воздуха), смена белья 1-2 раза в день или чаще (при попадании на него крови, рвотных масс, кала и т. д.), полоскание полости рта и обработка кожи дезинфицирующими растворами, использование персоналом стерильной одежды при каждом контакте с пациентом, дополнительная термическая обработка пищи, ежедневное мытье пола и стен палаты антисептиками.

В большинстве отделений миелотрансплантации для профилактики эндогенного инфицирования пациенты получают фторхинолоны в сочетании с противогрибковыми средствами (± аминогликозиды или амоксициллин).

Возбудителями инфекционных осложнений после ТКМ/ТСКК обычно являются условно-патогенная бактериальная микрофлора, грибы рода Candida и Aspergillus, вирусы герпетической группы и простейшие (Pneumocystis carinii). К наиболее частым инфекционным осложнениям относятся сепсис, пневмонии, поражения слизистой оболочки полости рта, перианальной области. Профилактика и лечение инфекционных осложнений включает наиболее эффективные антибактериальные, противовирусные и противогрибковые препараты (цефалоспорины 3-4-го поколения, аминогликозиды, тиенам, ванкомицин, ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В).

Основой профилактики и лечения геморрагического синдрома являются трансфузии тромбомассы (аутологичной или донорской). Показанием к трансфузии является снижение уровня тромбоцитов ниже 20•10 9 /л или наличие геморрагического синдрома. Коррекция анемии обычно проводится при снижении уровня гемоглобина ниже 70 г/л.

Для профилактики аллоиммунизации и трансфузионно обусловленной РТПХ компоненты крови облучаются в дозе 25 Гр.

Патология со стороны желудочно-кишечного тракта включает поражения слизистых оболочек (мукозиты), диспепсические расстройства (тошнота, рвота), поражение тонкой и толстой кишки.

Основные осложнения миелотрансплантации

Ранние (менее 100 дней)

Поздние (после 100 дней)

1. Инфекционные.
2. Геморрагические.
3. Поражение желудочно-кишечного тракта.
4. Кардиоваскулярные.
5. Легочные.
6. Веноокклюзионная болезнь.
7. Нефрологические.
8. Острая РТПХ.
9. Отторжение (неприживление) СКК донора

1. Инфекционные.
2. Хроническая РТПХ.
3. Последствия кондиционирования (катаракта, полигландулярная эндокринная недостаточность, обструктивные заболевания легких).
4. Рецидив основного заболевания.
5. Вторичные опухоли.
6. Задержка роста (у детей)

Профилактика мукозитов включает гигиену полости рта (полоскания дезинфицирующими растворами), назначение антацидов, ингибиторов протонной помпы. При развитии мукозита проводится интенсивное местное лечение, адекватное обезболивание и парентеральное питание.

Тошнота и рвота чаще всего возникают на фоне высоких доз цитостатиков в режимах кондиционирования, более позднее их появление свидетельствует о развитии эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода и желудка. Наиболее эффективными препаратами для профилактики и лечения тошноты и рвоты являются антагонисты рецепторов серотонина (ондасетрон, трописетрон, при необходимости — в сочетании с высокими дозами дексаметазона).

Поражение тонкой и толстой кишки проявляется развитием диареи, причиной которой может быть токсическое поражение слизистой оболочки цитостатиками, нейтропенический энтероколит, инфекции, РТПХ, использование ряда нецитостатических препаратов. Развитие диареи в ранние сроки после трансплантации обычно связано с нейтропеническим колитом и требует четкого алгоритма лечения (полностью прекращается пероральный прием пищи и медикаментов, в связи с высоким риском сепсиса назначаются антибактериальные препараты). При возникновении диареи в более поздние сроки необходима верификация ее характера (исследование кала, эндоскопия, биопсия слизистой оболочки).

Кардиоваскулярные осложнения чаще развиваются при использовании циклофосфана и вепезида в режимах кондиционирования, а также при предшествующем лечении антрациклинами (рубомицин, адриабластин). У большинства больных выявляются преходящие изменения ЭКГ и умеренное снижение функции левого желудочка, в редких случаях возможен летальный исход вследствие развития тяжелых нарушений ритма или острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Интерстициальный пневмонит — одна из причин летальных исходов в раннем посттрансплантационном периоде. Наиболее частая причина интерстициального пневмонита — ЦМВ и пневмоциста (Pneumocystis carinii). Основными факторами риска являются аллогенная трансплантация, использование тотального облучения тела при кондиционировании, предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки. Для диагностики используются исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа и биопсия легкого. Лечение включает ганцикловир и триметоприм (бисеп-тол).

Веноокклюзионная болезнь возникает у 5-10% больных (чаще всего при наличии в анамнезе гепатита и цирроза печени, большом количестве препаратов, полученных до трансплантации и интенсивных режимах кондиционирования) и обусловлена обструкцией синусоидального кровотока и дегенерацией гепатоцитов. Развитие веноокклюзионной болезни характеризуется гепатомегалией, гипербилирубинемией, асцитом или прибавкой массы тела. Лечение включает парентеральное питание, малые дозы допамина, спиронолактоны, экстракорпоральные методы детоксикации.

Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей обычно ограничиваются временным нарушением функции почек на фоне кондиционирования, в некоторых случаях развивается острая почечная недостаточность. Другим осложнением является геморрагический цистит (на фоне высоких доз циклофосфана).

При благоприятном течении посттрансплантационного периода через 3-4 недели количество нейтрофилов превышает 0,5•10 9 /л, тромбоцитов — 20•10 9 /л, что означает окончание периода цитопении (при использовании колониестимулирующих факторов и проведении ТСКК длительность цитопении уменьшается в 1,5-2 раза).

Наиболее тяжелым осложнением и основной причиной летальных исходов после трансплантации аллогенных СКК является острая РТПХ. При АлТКМ/АлТСКК от родственных доноров острая РТПХ развивается в 30-50%, при трансплантации от неродственных гистосовместимых доноров — в 70-80% случаев. Летальность при острой РТПХ составляет 30-50%.

Острая РТПХ возникает в течение первых 100 дней после АлТКМ/АлТСКК. Органами-мишенями при острой РТПХ являются кожа, печень и желудочно-кишечный тракт. Степень выраженности РТПХ варьирует от незначительной макулопапулезной сыпи, субклинического повышения уровня билирубина и 2-3-кратного жидкого стула до генерализованного эпидермолиза, выраженной желтухи и кишечной непроходимости. Профилактика острой РТПХ начинается после окончания кондиционирования и реинфузии СКК и включает назначение преднизолона и циклоспорина А.

Для лечения острой РТПХ используются преднизолон (в более высоких дозировках), циклоспорин А и метотрексат; в последнее время изучается эффективность МКА.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Инфекционные осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови развивается тяжелое иммунодефицитное состояние, продолжительность и степень выраженности которого зависят от вида трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (аутологичная, аллогенная), режима кондиционирования, совместимости по HLA-системе донора и реципиента, протокола профилактики острой РТПХ.

Вероятность возникновения инфекционных осложнений увеличивается при продолжительном периоде гранулоцитопении на ранних этапах после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови и лимфопении в позднем периоде, а также при тяжелой степени клинических проявлений острой или хронический РТПХ.

Продолжительное состояние иммунодефицита у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови увеличивает вероятность развития инфекционных осложнений бактериальной, вирусной, протозойной и грибковой этиологии, которые возникают на любом этапе после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови (сепсис, пневмония, инфекции урогенитальной системы, желудочно-кишечного тракта, ЦНС и др.).

Течение инфекционных осложнений имеет свои особенности в зависимости от периода после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови: до появления признаков приживления трансплантата, в раннем периоде (до 100 дней) и позднем периоде (после 100 дней) после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови.

Дифференциальную диагностику проводят на основании динамики изменения показателей крови и регулярного тестирования всех биологических жидкостей реципиента (кровь, моча, стул, слюна) на наличие признаков инфекции.

Риск возникновения инфекции в раннем периоде после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови увеличен при развитии мукозитов различной степени тяжести после назначения режима кондиционирования вследствие имеющейся колонизации бактериями желудочно-кишечного тракта, а также при наличии локальной грибковой или вирусной инфекций, возможной реактивации у больного латентной инфекции, постановки центрального катетера. Однократное повышение температуры тела более 38,3 °С, неоднократное повышение в течение 24 ч или температура 38 °С в течение одного часа является показанием к эмпирическому назначению антибактериальной терапии.

Как правило, для профилактики инфекционных осложнений перед началом режима кондиционирования и до момента восстановления содержания гранулоцитов (более 0,5 • 10 9 /л) в крови больным производят специальную обработку (деконтамина-цию) кишечника назначением внутрь неабсорби-руемых антибиотиков: гентамицин в дозе 40— 80 мг/сут либо фторхинолоны: ципрофлоксацин в дозе 10 мг/кг в сутки, метронидазол по 20—30 мг/кг в сутки. С момента приживления трансплантата присоединяют противовирусные препараты: ацик-ловир в дозе 250 мг/м2; для профилактики протозойной инфекции, вызванной Pneumocystis cari-nii, — бисептол по 5 мг/кг в сутки (по триметоприму) 3 раза в неделю.

Основные осложнения миелотрансплантации

Ранние (менее 100 дней)

Поздние (после 100 дней)

При восстановленном количестве гранулоцитов их дисфункция также существует, происходит нарушение хемотаксиса и фаложнений, в том числе клиническими проявлениями асептического менингита, механизм которого неясен.

Грибковые инфекции остаются одной из основных причин смерти больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. До настоящего времени не решена задача выбора оптимального способа профилактики осложнений грибковой этиологии ввиду выраженной токсичности используемых препаратов.

Возбудителями грибковой инфекции наиболее часто являются различные виды рода Candida и Aspergillus. Вероятность возникновения аспергиллеза у больных после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время достигает 20 %, а количество летальных осложнений, связанных с этой инфекцией, равно 90 %.

При глубоких микозах (кандидоз, аспергиллез и т. д.) используются амфотерицин В (фунгизон, амфоцил, абельцет, липосомальная форма — амбизом), а также итраконазол, флуконазол, флюцитозин. Применение амбизома как менее токсичного из них является оптимальным.

В настоящее время получены противогрибковые средства, превышающие по эффективности и минимальному количеству токсических проявлений перечисленные препараты (каспофунгин, вориконазол), что позволяет надеяться на возможность эффективной профилактики и лечения осложнений грибковой природы у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Важным способом профилактики развития грибковых осложнений, особенно аспергиллеза, является назначение больному стерилизованной пищи после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и помещение в специальные палаты, оснащенные установками для фильтрации воздуха (НЕРА-фильтры).

Развитие вирусных осложнений в первую очередь ассоциировано с группой вирусов герпеса (HHV6, HSV, VZV), в которую входит и цитомегаловирус (CMV). У 60—70 % больных, бывших серопозитив-ными по CMV-инфекции до трансплантации, возможна реактивация вируса на фоне глубокого иммунодефицита после любого вида ТГСК с развитием энтероколита, гепатита, ретинита, миелита, тяжелой CMV-пневмонии. Реактивация CMV-инфекции может сопровождаться миелосупрессией вплоть до полного отторжения трансплантата.

До появления эффективных противовирусных препаратов (ганцикловир, фоскарнет), иммуноглобулинов, являющихся специфическими CMV-нейтра-лизующими антителами (цитотект), смертность от CMV-инфекции при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составляла до 20 %.

Существенной мерой профилактики CMV-инфекции остается скрининг доноров КМ/ПСКК и доноров компонентов крови на наличие носительства CMV-инфекции и использование лейкоцитарных фильтров при переливании эритроцитной и тромбо-цитной массы.

Вирусная инфекция после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть следствием присоединения респираторно-синцити-ального вируса, риновируса, вируса параинфлюэн-цы. Особое клиническое значение имеют осложнения, связанные с аденовирусами (поражение желудочно-кишечного тракта, геморрагический цистит).

Для профилактики вирусных осложнений необходимо назначение ацикловира в профилактической дозе в течение длительного периода после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (6—12 мес).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

АБТ — антибактериальная терапия

алло-ТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

НПЛ — нейтропеническая лихорадка

СО — слизистые оболочки

ФНП — фебрильная нейтропения

Несмотря на высокую эффективность трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при лечении тяжелых онкологических и неонкологических заболеваний кроветворной ткани и лимфоидных органов, а также ряда аутоиммунных заболеваний, множественные осложнения раннего и позднего посттрансплантационного периодов значительно ухудшают выживаемость пациентов, перенесших этот вид лечения [1—5]. Летальность в периоде до приживления трансплантата, ассоциированная с инфекционными осложнениями, достигает 1,8—2,5% [6, 7].

Использование цитостатических препаратов в рамках режима кондиционирования и иммуносупрессивная профилактика и терапия реакции трансплантат против хозяина приводят к глубокому нарушению всех функций противоинфекционного иммунитета и крайне высокому риску развития инфекционных осложнений, в первую очередь тяжелых бактериальных инфекций, на протяжение многих месяцев, а иногда и лет.

Наиболее значительной составляющей комплексного нарушения иммунитета в раннем посттрансплантационном периоде является глубокая нейтропения (НП), которая может сопровождаться присоединением инфекции с повышением температуры тела до фебрильной — фебрильной нейтропенией (ФНП).

Длительность периода НП зависит преимущественно от состояния основного заболевания на момент трансплантации, интенсивности режима кондиционирования, источника гемопоэтических стволовых клеток. Эти факторы в сочетании с другими осложнениями (постцитостатическая энтеропатия и мукозит полости рта), а также наличие очагов хронической инфекции, использование центральных венозных и мочевых катетеров определяют тяжесть, характер и частоту развития инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде после алло-ТГСК [8—10].

Часто признаки инфекционного процесса у больных со сниженным иммунитетом не имеют четко очерченной клинической картины: невозможно локализовать очаг инфекции, нарушения температуры тела носят атипичный характер (субфебрилитет или однократный подъем температуры непосредственно перед развитием картины септического шока), отсутствует гнойное отделяемое в мягкотканных инфильтратах с выраженным геморрагическим компонентом и т. д. В этих ситуациях выявить вероятный источник инфекционного процесса представляется возможным не более чем у 30—40% пациентов с ФНП. Среди верифицированных патогенов бактериальные возбудители составляют 78—90%, грибы 5—20%, вирусы 2—5% [8, 9, 11—14].

По данным литературы [15, 16], наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекций у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получающих противоопухолевую химиотерапию, и реципиентов трансплантата костного мозга являются грамположительные возбудители — стрептококки (Streptococcus viridans) и стафилококки (Streptococcus epidermidis). Однако, являясь наиболее частыми инфекциями, в первую очередь ассоциированными с наличием катетера, у пациентов с НП и глубокой иммуносупрессией, они значительно реже приводят к развитию тяжелых осложнений (сепсис, септический шок) и летальному исходу. Наибольшую опасность развития угрожающих жизни инфекций представляют грамотрицательные микроорганизмы (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter baumanii и др.). Эти возбудители характеризуются высоким содержанием липополисахарида в клеточной стенке, что может привести к фульминантному развитию септического шока или стремительному формированию полиорганной недостаточности. Еще одной особенностью грамотрицательных бактерий является способность к быстрому формированию антибиотикорезистентности.

Лечение бактериальных инфекций у пациентов в раннем периоде после алло-ТГСК основывается на эмпирическом применении антибиотиков широкого спектра действия, направленных против как грамположительных, так и грамотрицательных возбудителей. При выборе режима терапии необходимо учитывать не только риск развития инфекционных осложнений у пациента с НП, но и локальную распространенность и чувствительность возбудителей в клинике. В отдельных случаях, на основании анамнестических данных (известная колонизация желудочно-кишечного тракта — ЖКТ, полости рта, дыхательных или мочевыводящих путей или перенесенные на предыдущих этапах лечения инфекции, вызванные определенным микроорганизмом) алгоритм эмпирической терапии может быть модифицирован [17].

Цель исследования: изучить частоту развития, факторы риска развития бактериальных инфекций и эффективность эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) у пациентов в раннем периоде после алло-ТГСК.

Материалы и методы

В исследование включили 155 пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови и наследственными заболеваниями, которым выполнена алло-ТГСК с ноября 2009 г. по июнь 2013 г. в клинике НИИ детской гематологии, онкологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой (дир. — проф. Б.В. Афанасьев) Первого Санкт-Петербургского ГМУ им. акад. И.П. Павлова. Демографические характеристики, распределение пациентов в зависимости от диагноза и стадии заболевания представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов на момент алло-ТГСК Примечание. * — данные представлены в виде медианы (разброс).

Отбор пациентов для проведения алло-ТГСК, выбор режима кондиционирования, профилактики острой реакции трансплантат против хозяина осуществляли в соответствии с рекомендациями Европейской рабочей группы по трансплантации костного мозга (EBMT). Миелоаблативное кондиционирование использовано у 39% пациентов. Диагностику и профилактику инфекционных осложнений у реципиентов проводили в соответствии с рекомендациями Европейской конференции по инфекционным осложнениям при лейкозах (ECIL 1−4-th, 2005—2012 гг.) [7].

Всем пациентам в периоде НП (в соответствии с критериями СТС) проводили медикаментозную антибактериальную профилактику препаратами фторхинолоновой группы (ципрофлоксацин 500—1000 мг/сут или офлоксацин 400—800 мг/сут) с момента начала режима кондиционирования и на всем протяжении НП до момента восстановления количества нейтрофильных гранулоцитов до 0,5·10 9 /л, абсолютного количества лейкоцитов до 1,0·10 9 /л либо до начала системной АБТ [8—10].

Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) ФНП характеризовалась как не менее чем двукратное повышение температуры тела более 38 °C в течение суток или однократное повышение температуры более 38,3 °С при НП 0,5·10 9 /л (либо 1,0·10 9 /л, но с тенденцией к быстрому снижению количества нейтрофилов) [18].

Проводимую АБТ, модификацию и смену антибактериальных препаратов считали эффективными при стойком снижении температуры тела у пациента ниже 37,5 °С и наличии положительной динамики в разрешении клинических симптомов инфекции.

Статистическую обработку данных исследования проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0. Для проверки гипотезы о нормальности распределения данных использовали критерий W Шапиро—Уилкса. Сравнение двух несвязанных групп осуществляли с помощью непараметрического критерия U Манна—Уитни. Для исследования связей между изучаемыми параметрами использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде медианы и размаха абсолютных значений. Различия считали достоверными при p

Результаты

Сроки возникновения эпизодов НПЛ у 98 пациентов после алло-ТГСК.

Анализ характеристик периода НП у пациентов после алло-ТГСК показал, что продолжительность миелотоксического агранулоцитоза (нейтрофилы менее 0,5·10 9 /л) и лейкопении IV степени (лейкоциты менее 1·10 9 /л), а также восстановление числа нейтрофилов более 0,5·10 9 /л достоверно не зависели от вида режима кондиционирования (табл. 2).

Таблица 2. Характеристики периода НП у пациентов после алло-ТГСК в зависимости от режима кондиционирования Примечание. Данные представлены в виде медианы (минимальное и максимальное значение).

В группе пациентов, у которых длительность периода НП составляла более 10 дней, НПЛ отмечена в 68% (73 из 107) случаев. При сокращении сроков НП развитие НПЛ составило 52% (25 из 48; p=0,041).

Среди пациентов с мукозитом I—IV степени частота развития эпизодов ФНП оказалась достоверно выше и составила 69% (71 из 103) против 52% (27 из 52) у пациентов без клинических проявлений поражения слизистых оболочек — СО (p=0,02).

Результаты исследования показали, что у пациентов с признаками тяжелого мукозита полости рта в случае развития ФНП (71 из 103) отмечается обильный рост условно-патогенной микрофлоры и/или колонизация патологическими микроорганизмами СО полости рта. Отмечен весьма разнообразный спектр выделенных штаммов. В 32 (45%) из 71 случая получены грамположительные бактерии, при этом доминировали грамположительные кокки, а среди грамотрицательных чаще встречались K. pneumoniae, Enterobacter cloacae — 17 (24%) из 71.

При эмпирическом назначении антибактериальных препаратов у пациентов с ФНП после алло-ТГСК положительный результат лечения достигнут в 57% случаев (56 из 98). В том числе в 25% (24 из 98) при использовании только антибактериальных препаратов первого ряда и в 32% (32 из 98) с модификациями при комбинации с другими антибиотиками и/или противогрибковыми препаратами.

Отсутствие эффекта эмпирической АБТ ФНП с необходимостью полной отмены препаратов первого ряда, в том числе с летальным исходом у одного пациента в течение 72 ч с момента назначения антибиотиков, наблюдалось в 43% (42 из 98) случаев.

Ранняя летальность при развитии НПЛ составила 2%. Случаи ранней смерти зафиксированы на 3-й и 4-й дни с момента начала эмпирической АБТ препаратами широкого спектра действия на фоне прогрессирования основного заболевания, длительной противоопухолевой терапии и аплазии кроветворения. В табл. 3 представлены результаты анализа эффективности эмпирической АБТ у пациентов с ФНП после алло-ТГСК.

Таблица 3. Эффективность эмпирической АБТ при лечении ФНП у 98 пациентов после алло-ТГСК

Наиболее часто в лечении ФНП у пациентов после алло-ТГСК в качестве первого ряда использованы монорежимы АБТ (59%). В остальных случаях применены режимы комбинированной терапии, из них схема аминогликозид + В-лактамный антибиотик использована в 31% случаев и в 10% — другие комбинации антибактериальных средств.

При монотерапии использовали В-лактамные антибиотики, обладающие активностью в отношении грамположительных бактерий, включая P. aeruginosa: цефалоспорины III—IV поколения (цефтриаксон, цефоперазон/сульбактам, цефепим) — в 25% случаев, карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем) — в 31%, защищенные пенициллины (пиперациллин/тазобактам) и комбинированный препарат группы пенициллинов (амоксиклав) — в 1%. В единичных случаях назначали циклические гликопептиды (ванкомицин) — 2%.

Наиболее эффективными в режиме монотерапии оказались карбапенемы (43%), антипсевдомонадные пенициллины, в меньшей степени — цефалоспорины III—IV поколения (38%) — преимущественно цефоперазон/сульбактам (в 6 из 15 случаев).

В качестве терапии первого ряда при ФНП также использовали комбинации аминогликозида (амикацин, нетилмицин) с цефалоспоринами III—IV поколений (цефтриаксон, цефоперазон/сульбактам, цефепим) — 23%, карбапенемами (имипенем, меропенем) — 6%, с комбинированным препаратом группы пенициллинов — 1%.

Эффективность комбинированных схем АБТ первого ряда с амикацином несколько выше, чем эффективность тех же антибиотиков в монорежиме.

Среди других комбинированных режимов АБТ чаще назначали схемы карбапенем + циклический гликопептид/оксазолидинон (ванкомицин/линезолид) — 8%. Схемы карбапенем + антипсевдомонадный пенициллин, цефалоспорины III поколения + циклический гликопептид использовали не более чем в 1% случаев. Высокую эффективность проявила схема карбапенем + циклический гликопептид/оксазолидинон (более 80%). В табл. 4 представлены результаты анализа эффективности различных схем эмпирической АБТ при ФНП.

Таблица 4. Сравнительная эффективность различных схем АБТ при ФНП у 98 пациентов после алло-ТГСК

Установлено, что в период развития НП до приживления трансплантата чаще встречаются инфекции, вызванные грамположительной микрофлорой (45%). В позднем посттрансплантационном периоде этот показатель составляет 27% (p=0,037). Одним из главных источников инфекции у реципиентов алло-ТГСК является ЖКТ при наличии клинических проявлений тяжелого мукозита. Так, частота НПЛ при повреждении СО ЖКТ достигает 69% (p=0,02), при этом в 45% случаев наблюдается обильная колонизация грамположительной микрофлорой. Верификация очага инфекции в полости рта, даже на уровне носительства или латентно протекающей инфекции и его санация до алло-ТГСК — важная мера профилактики инфекционных осложнений.

Наиболее клинически значимым фактором риска развития инфекции у пациентов после алло-ТГСК являются продолжительность НП более 10 дней (p=0,041), а также наличие инвазивного микоза перед выполнением трансплантации и адекватная профилактика грибковых осложнений (p=0,041).

В соответствии современным рекомендациям по лечению пациентов с неосложненными случаями ФНП основой для выбора стартовой эмпирической терапии служат B-лактамные антибиотики. Согласно многочисленным исследованиям эмпирическая монотерапия ФНП цефалоспоринами III—IV поколения или карбопенемами так же эффективна, как и в комбинации с аминогликозидами.

При сравнении эффективности стартовой АБТ ФНП мы отметили некоторое преимущество при назначении комбинации В-лактамных антибиотиков с аминогликозидами (43% против 25% при монотерапии). Полученные результаты могут быть связаны с тем, что за последнее время отмечен рост числа инфекционных осложнений, вызванных грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к В-лактамным антибиотикам.

Комбинация В-лактамов и циклических гликопептидов (ванкомицина) при лечении пациентов с ФНП после алло-ТГСК также демонстрирует высокую эффективность. Однако следует иметь ввиду, что назначение ванкомицина в качестве стартовой эмпирической терапии имеет соответствующие показания согласно рекомендациям ECIL: специфические признаки инфекции, колонизация грамположительной микрофлорой и/или ее выявление в гемокультуре до определения чувствительности, гемодинамическая нестабильность.

Заключение

По данным нашего исследования, ФНП, связанная с инфекциями, отмечается в раннем посттрансплантационном периоде у 68% больных. Основными возбудителями являются грамположительные бактерии, а факторами риска — продолжительность периода НП, колонизация полости рта патогенной микрофлорой, отсутствие инвазивного микоза при алло-ТГСК. Антибактериальная профилактика достоверно снижает частоту развития бактериальных осложнений. Эмпирическая монотерапия инфекции цефалоспоринами III—IV поколения и карбапенемами у больного после алло-ТГСК так же эффективна, как их комбинация с аминогликозидами.

Читайте также: