Тропизм вич проявляется к клеточному рецептору

Обновлено: 19.04.2024

Для данного исследования лаборатория принимает следующий биоматериал:

Подготовка к исследованию

Взятие крови проводится не ранее, чем через 3 часа после последнего приема пищи, допускается употребление негазированной воды.

Метод исследования

В настоящее время для лечения больных ВИЧ-инфекцией используется антиретровирусная терапия (АРТ). АРТ не позволяет полностью удалить ВИЧ из организма, однако останавливает размножение вируса, что приводит к восстановлению иммунитета, предупреждению развития или регрессу вторичных заболеваний, сохранению или восстановлению трудоспособности пациента, увеличению продолжительность жизни пациента.

Несвоевременный прием препаратов, перерывы в применении, либо прекращение терапии приводят к развитию устойчивости (резистентности) ВИЧ к антиретровирусным препаратам (АРВП). Распространение резистентности ВИЧ к АРВП приводит к снижению эффективности лечения, увеличению смертности от ВИЧ/СПИД и росту стоимости антиретровирусной терапии.

Снижение чувствительности ВИЧ к АРТ обусловлено возникновением мутаций в генах-мишенях АРТ (кодирующих нуклеотидные последовательности ревертазы, протеазы, интегразы, поверхностных и структурных белков). Резистентные варианты ВИЧ могут возникнуть за счет развития мутаций вируса у пациентов, принимающих АРТ (приобретенная резистентность), или быть переданы неинфицированным ранее людям от лиц, у которых такие варианты присутствуют (первичная, передаваемая резистентность). Как первичная, так и приобретенная резистентность ВИЧ может приводить к снижению эффективности терапии ВИЧ-инфекции как у отдельных пациентов, так и в популяции в целом, ограничивает возможности выбора АРВП.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) характеризуется крайне высокой степенью изменчивости, что позволяет ему в короткие сроки генерировать мутантные вирусные частицы, устойчивые к действию антиретровирусных (АРВ) препаратов и эффективно размножающиеся в организме ВИЧ-инфицированного на фоне их приема. В сочетании с тем, что на сегодняшний день ВИЧ-инфекция является неизлечимым заболеванием, требующим пожизненного лечения, подбор эффективной терапии на протяжении длительного времени представляется непростой задачей. В мире разработано и применяется уже более 30 различных АРВ-препаратов, относящихся к 6 различным классам. Одним из наиболее современных является класс антагонистов CCR5‑корецепторов с первым его представителем – препаратом маравирок. Препараты данного класса позволяют эффективно подавлять репликацию вирусов, блокируя корецепторы CCR5, необходимые вирусу для проникновения в клетку. Однако существуют варианты вируса, использующие для проникновения в клетку другой корецептор – CXCR4. При наличии у пациента таких вариантов ВИЧ маравирок назначаться не должен. Поэтому перед применением маравирока необходимо определить тропизм вируса, характерного данному пациенту. Метод определения тропизма ВИЧ основан на секвенировании и последующем анализе небольшого участка генома вируса (генотипировании). Наибольшая эффективность теста (95,1 %) достигается в случае, если вирусная нагрузка ВИЧ у пациента превышает 1000 коп/мл. Для образцов с недетектируемой вирусной нагрузкой характерна несколько меньшая эффективность, однако в то же время она находится на достаточно высоком уровне и составляет 85,4 %. При анализе распределения клинических параметров в зависимости от тропности вируса была обнаружена корреляция между тропностью вируса и концентрацией CD4+-клеток, а также между полом пациента и тропностью вируса. Более высокие концентрации CD4+-клеток наиболее характерны для CCR5‑тропного вируса и, напротив, более низкие концентрации CD4+-клеток характерны для CXCR4‑тропного вируса. У женщин несколько чаще встречается ССR5‑тропный вариант вируса (51,8 % случаев), в то время как для мужчин более характерен CXCR4‑тропный вариант вируса – 59 % случаев. Тропизм ВИЧ-1 является важной характеристикой вируса, которая влияет не только на скорость течения болезни, но и на эффективность действия антиретровирусных препаратов-антагонистов CCR5‑корецепторов.

Клиническая значимость. Тропизм ВИЧ-1 является важной характеристикой вируса, которая влияет не только на скорость течения болезни, но и на эффективность действия антиретровирусных препаратов-антагонистов CCR5‑корецепторов (маравирок).

Показания к исследованию:

• Пациенты с ВИЧ инфекцией, которым рекомендуется назначение антиретровирусных препаратов-антагонистов CCR5‑корецепторов.

Пример результата исследования:

Параметр	Результат
РНК/ДНК HIV-1, определение тропизма ВИЧ	Только CCR5-тропный вирус
Комментарий к услуге РНК/ДНК HIV-1, определение тропизма ВИЧ: Анализ проведен с помощью набора реагентов “АмплиСенс HIV-Resist-Seq” (ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора)

При единовременном заказе нескольких услуг, услуга по сбору биоматериала оплачивается только один раз.

6.3. ПАТОГЕНЕЗ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

В связи с тем что вирусы являются патогенами внутриклеточными, ка-ждый представитель мира вирусов имеет тропность к определенному типу клеток. Тропизм вируса определяется наличием на клетке-мишени рецептора для данного вируса, а также возможностью генома вируса встроиться в геном клетки. Рецепторы для определенного вируса могут быть на клетках различ-ных типов. Рецепторную функцию выполняют различные структуры (лиган-ды): белки, липиды, углеводные компоненты белков и липидов. Эти лиганды локализованы на плазматической мембране и выполняют важнейшие функ-ции жизнеобеспечения клетки – проникновение в нее гормонов, питательных веществ, факторов роста и регуляции и т.п.

Рецепторы, независимо от их биохимического строения, имеют общую структурную характеристику, а именно, состоят из участка, расположенного вне клетки, участка, локализованного внутримембранно, и участка, погру-женного в цитоплазму.

Рецепторами для ВИЧ являются дифференцировочный антиген CD4, а также неспецифические, не зависящие от наличия CD4 компоненты. CD4 -гликопротеид с молекулярной массой 55 000, по своему строению имеющий гомологии с определенными участками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gp120, что и определяет тропность ВИЧ. Фиксация вируса через gp120 ВИЧ-1 (или gp105 в случае инфицирования ВИЧ-2) с мембранным рецептором CD4 клетки хозяина блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток - восприятие сигналов от анти-генпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели клеток, выпадению функции, ими выполняемой, развитию иммунодефицита.

В организме человека имеется целый ряд иммунокомпетентных, сома-тических и ряд других клеток, имеющих рецепторы для ВИЧ (CD4+ лимфо-циты, CD8+ лимфоциты, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы, мега-кариоциты, нейроны, микроглия, сперматозоиды), и наблюдается цитопати-ческий эффект во многих из них в случае проникновения вируса.

В 1996 году Бергер открыл корецептор для ВИЧ. Этот рецептор вместе с CD4 опосредует инфицирование СО-вариантами ВИЧ-1, адаптированных к росту в Т-хелперах, но не в макрофагах. На сегодня известно около 10 хемо-киновых рецепторов.

Таким образом, выделены белки - хемокины, блокирующие проникно-вение ВИЧ в макрофаги с антигеном CD4, и белки - корецепторы, способст-вующие инфицированию. При этом корецепторы – это рецепторы для хемо-кинов, но их использует ВИЧ в качестве рецептора, с помощью которого проникает внутрь клетки.

Проникнув в СD4+ клетки, ВИЧ сразу же начинает репликацию, при этом, чем активнее CD4+ клетки, тем выше процесс репродукции вируса. Все регуляторы, активирующие СD4+клетки, обеспечивают увеличение реплика-ции вируса. К подобным регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, интер-лейкин-6 (ИЛ-6). К негативным регуляторам, тормозящим репликацию виру-са, относятся интерферон (ИФ) и трансформирующий фактор роста.

Морфофункциональные изменения в моноцитах/макрофагах оказыва-ют разнонаправленное действие не только на Т-лимфоциты, но и естествен-ные киллеры - главные клетки противоопухолевой защиты. Активность по-следних по мере прогрессирования заболевания неуклонно снижается. Дефи-цит ИЛ-2 и γ-интерферона даже при нормальном количестве NK-клеток ве-дет к снижению функциональной активности их у больных ВИЧ-инфекцией (Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н.,1991).

Выделено два типа CD4+клеток: Т-хелперы-1 (Th1) и Т-хелперы-2 (Th2). Тh1 продуцируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, а Тh2 – цитокины, усиливающие антителогенез. Соотношение Тh1 и Тh2 взве-шенно и конкурентно; суперэкспрессия цитокинов одного типа клеток ведет к супрессии другого. У больных ВИЧ-инфекцией идет угнетение Тh1, чем обеспечиваются и вирусная патология, и онкогенез.

Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм имеет после-довательный характер: связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембран вириона и клетки, проникновение вируса внутрь клетки, высвобож-дение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождени-ем из клетки, влекущим за собой гибель клетки-мишени (рис.6.4.).

Рис. 6.4. Стадии проникновения ВИЧ в клетку (Ледванов М.Ю., 1997).

Судьба ДНК-транскрипта генома ВИЧ, интегрированных в хромосому пораженной клетки, может быть различна. Она определяется активностью положительных и отрицательных регуляторных генов. Если активны все по-ложительные регуляторные гены, то происходит репродукция вируса со все-ми вытекающими отсюда последствиями – идет активация инфекции.

Если активны все отрицательные регуляторные гены, синтеза компо-нентов вириона не происходит, и инфекция не развивается.

Если активны положительные регуляторные гены белков суперкапсид-ной оболочки, происходит образование этих белков, и они экспрессируются на поверхности инфицированных клеток. Такие клетки способны взаимодей-ствовать с CD4 - рецепторами клеток организма и нарушать их функции. Та-ким образом, хотя репродукции вирусов не происходит, имеют место опре-деленные проявления инфекции.

Равным образом события развиваются при активности положительных регуляторных белков капсидной оболочки. Их повреждающее действие на клетки существенно ниже, но они индуцируют образование соответствую-щих антител.

Если же активны положительные регуляторные гены только геномных белков, то в пораженных клетках образуется обратная транскриптаза, которая довольно быстро разрушается.

Сродство вирусного мембранного гликопротеида gp120 (gp105 в случае ВИЧ-2) к клеточному рецептору CD4 определяет высокую степень избира-тельного поражения клеточных структур, поэтому в патологический процесс вовлекаются, в первую очередь, и в большей степени CD4+ лимфоциты, мо-ноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов лег-ких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD4 - рецепто-ры. Так же поражаются В- и О-лимфоциты, ретикулярные клетки, эпители-альные клетки кишечника, клетки Лангерганса, причем последние инфици-руются даже легче, чем CD4+ лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, ибо в них вирус сохраняется длительное время, иногда годы.

Наличие CD4 рецептора на многих и не только иммунокомпетентных клетках, возможность поражать и клетки, не имеющие этого рецептора, оп-ределяют политропность ВИЧ и полиморфизм клинической картины. Сте-пень поражения тех или иных, содержащих СD4 рецепторы, клеток зависит от плотности этих рецепторов на мембране клеток. Наиболее высока плот-ность на Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов, что и определяет во мно-гом патогенез болезни. Но степень поражения клеток-мишеней вирусом за-висит также и от возможности репликации вируса в том или ином виде кле-ток. Очевидно, осуществляется репликация в основном в лимфоцитах с CD4+ фенотипом и моноцитах/макрофагах.

Если на CD4+ лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью; вирионы оформляются в ок-руглые частицы еще в цитоплазме клетки и по выходе из нее не оказывают цитонекротического действия. Изучение динамики сывороточных монокинов подтверждает активное участие в патогенезе ВИЧ-инфекции моноци-тов/макрофагов, основных продуцентов фактора некроза опухолей и интер-лейкина-1b (выполняющих роль передатчика Т-лимфоцитам антигенспеци-фических сигналов, необходимых для их активации в иммунном ответе). С гиперпродукцией ФНО-a , ИЛ-1b и ИЛ-6 связывают развитие при ВИЧ-инфекции лихорадки, анемии, диареи, кахексии, патологических изменений на коже и слизистых при саркоме Капоши, церебральных симптомов. ФНО-a при этом оказывает прямое цитопатическое действие на инфицированные ВИЧ Т-хелперы. В то же время было установлено, что ВИЧ ингибирует про-дукцию ИЛ-2 и γ-ИФ, синтезируемым Т-хелперами первого типа, и не инги-бирует функцию Т-хелперов второго типа. Следовательно, играя важную роль в регуляции синтеза цитокинов, ВИЧ за счет переключения иммунного ответа с Т-хелперов первого типа на Т-хелперы второго типа, стимулирует гуморальное звено иммунитета.

После инфицирования клетки вирусом происходит соединение вирус-ной оболочки с помощью белка gp41 с мембраной клетки. Помимо того, ви-русный белок gp41 обеспечивает слияние мембран соседних клеток между собой с образованием одной многоядерной клетки - синцития. При этом слияние может быть как зараженных клеток между собой, так и зараженных с незараженными. Но синцитий в основном индуцируют вирусы, выделенные от больных с клиническими проявлениям ВИЧ-инфек-ции, и не образуют выделенные от инфицированных людей, не имеющих клинических проявле-ний.

С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции. В этот период вирус находится в клетке в виде интег-рированного в геном ДНК – провируса. Раньше полагали, что в этот период отсутствуют процессы транскрипции и трансляции с вирусных генов, а по-этому и экспрессии вирусных белков, нет иммунного ответа на вирус как в виде специфических иммуноглобулинов, так и сенсибилизированных лим-фоцитов. Но последние исследования показали, что сразу после проникнове-ния вируса в клетку начинаются и трансляция, и транскрипция.

Состояние латентной инфекции без клинических признаков болезни может длиться от 2 до 11 лет. Активация длинных концевых повторов и экс-прессия генов ВИЧ, кодирующих белки вируса, знаменуют собой манифе-стацию болезни.

В расшифровке патогенеза ВИЧ-инфекции многие вопросы решены, установлены основные этапы развития процесса в клетке после инфицирова-ния ее вирусом. Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ. К ним относятся факторы, активирующие Т-лимфоциты: специфиче-ские антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антиге-ны (например, митогены типа фитогемаглютинина), цитокины (например, фактор некроза опухолей, некоторые интерлейкины, гамма-интерферон), бактериальные иммуномодуляторы (например, монофосфат липида из саль-монелл). К активаторам экспрессии ВИЧ относятся глюкокортикостероидные гормоны, в частности, дексаметазон и гидрокортизон, ультрафиолетовое об-лучение, перекись водорода, свободные кислородные радикалы. Активирует инфекционный процесс беременность; более прогрессирующее течение ВИЧ-инфекции имеют психически неуравновешенные лица, дезадаптированные, по сравнению с людьми, имеющими уравновешенную психику.

Довольно сложен и до конца не выяснен механизм репликации вируса в инфицированной клетке. Известно, что в цитоплазме информация с вирус-ной РНК посредством обратной транскриптазы (ревертазы) переписывается на ДНК, первоначально образуется однонитевая структура; затем та же об-ратная транскриптаза обеспечивает образование второй нити, и линейная промежуточная форма ДНК-транскриптаза вируса - транспортируется в ядро, где с помощью фермента интегразы интегрирует в хромосому клетки, пре-вращаясь в провирус.

Исключительно важный этап патогенеза болезни – сборка вирусных частиц и выход нового потомства вируса из инфицированной клетки. Сборка происходит на плазматической мембране лимфоцита, куда поступают все компоненты вирусной частицы, в том числе и белки-предшественники. За-вершается процесс почкованием вирусных частиц с клеточной поверхности. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов актива-ции транскрипции, синтеза белков-пред-шественников, сборки вирионов и их почкования: за 5 мин одна лимфоцитарная клетка может образовать до 5000 вирусных частиц.

Ключевой вопрос патогенеза ВИЧ-инфекции – механизм иммунного повреждения. Как установлено, в составе белков gp120, главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса II и CD4-рецепторов имеются сходные участки, что определяет перекрестное реагирование образующихся к ВИЧ антител с этими структурами. Например, происходит блокада кооперации CD4+ лимфоцитов и HLA II. Антитела к gp120 ВИЧ реагируют с CD4, обу-словливая неадекватную стимуляцию CD4+ клеток. На всех ядросодержащих клетках имеются антигены HLA I; вирус же нарушает синтез этих антигенов, участвующих в распознавании CD8+ лимфоцитами зараженных вирусом клеток, что тормозит процесс лизиса инфицированных клеток.

Взаимосвязь жизненного цикла вируса и иммунных сдвигов в началь-ной фазе ВИЧ-инфекции изучена в эксперименте при заражении SIV обезьян; полученные данные экстраполированы на человека. Как показали исследова-ния, вирус первоначально локализуется в лимфоидной системе, вирусная экспрессия определяет клинику ранней фазы болезни. Пик экспрессии вируса в клетках лимфоидной ткани предшествует накоплению его в плазме. Появ-ление вирусспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) совпадает со временем окончания экспрессии вируса в лимфатических узлах. Продук-ция комплементсвязывающих антител облегчает переход вируса в сеть денд-ритных клеток герминальных центров лимфатических узлов. Повреждающее действие CTL и продукция комплементсвязывающих антител оказывают ос-новное патогенное действие в результате виремии. Образование нейтрали-зующих антител обеспечивает переход острой фазы болезни в хроническую.

Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы, дефицитом комплемента, фагоцитов, сниже-нием функции неспецифических факторов защиты. В результате идет фор-мирование анергии с проявлениями аллергического, аутоаллергического и иммунокомплексного патологического процесса. Уже во II стадии ВИЧ-инфекция характеризуется снижением абсолютного числа лейкоцитов за счет CD3+, CD4+, p24+ и gp120+ лимфоцитов, повышением уровня естественных киллеров (NК-клетки), нарастанием реакции торможения миграции лимфо-цитов с конкавалином А и фитогемагглютинином. Изменения гуморального звена иммунитета проявляются нарастанием IgG+ В-лимфоцитов и 4-5-кратным ростом уровня сывороточных IgE.

Для изменений В-звена иммунитета характерна активация В-лимфоцитов. Изменение их метаболизма сопровождается уменьшением вре-мени полуобмена иммуноглобулиновых рецепторов с повышением в крови концентрации клеточных рецепторов (Р-белки). Суммарная концентрация сывороточных иммуноглобулинов растет, но выявляется диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов. Так, содержание IgG1 и IgG3 у больных увеличивается, а концентрация IgG2 и IgG4 существенно уменьша-ется. Очевидно, повышение уровня IgG2 связано с высокой восприимчиво-стью больных к стафилококкам, пневмококкам, палочке инфлюэнцы. Не-смотря на гипергаммаглобулинемию, увеличение количества циркулирую-щих в крови В-лимфоцитов, их функциональная активность на митогены ос-таются относительно сниженными, что позволяет В-систему иммунитета у ВИЧ-больных расценивать как супрессированную. К тому же, количество В-клеток в периферической крови больных в стадии СПИДа может быть сни-жено в три и более раз.

Многочисленными исследованиями показано, что взаимодействие gp120 ВИЧ-1 с мембраной CD4+ лимфоцитов определяет не только отрица-тельные реакции инфицированных клеток, но и приводит к программирован-ной клеточной гибели - апоптозу зрелых CD4+ лимфоцитов или CD34+ ге-мопоэтических клеток-предшественников даже при отсутствии их инфици-рования вирусом.

Специфический иммунный ответ при ВИЧ-инфекции имеет ряд осо-бенностей. Локализуясь в иммуноците, вирус проникает в органы и ткани, пребывая вне доступности для иммунной системы, чем определяется перси-стенция в клетках как вируса, так и его компонентов – белков, нуклеокапси-дов, нуклеиновой кислоты. Активация инфекционного процесса ведет к гу-моральному иммунному ответу с образованием антител. Но в связи с наличи-ем в составе вирусного белка gp120, HLA класса II и CD4-рецептора лимфо-цита сходных участков образующиеся антитела перекрестно реагируют с ни-ми, чем обусловливают нарушение кооперативных взаимодействий в функ-ционировании иммунной системы. Все это определяет формирование ауто-аллергических реакций. Именно поэтому в ходе развития инфекционного процесса формируется гиперчувствительность замедленного и немедленного типов, преимущественно к антигенам ВИЧ, в частности, gр41 и gp120. Так, Л.Монтанье (1996) считает, что в патогенезе СПИДа основное место принад-лежит аутоиммунному процессу. В пользу этого говорят исследования харак-тера иммунных реакций у больных: наличие аутоантител и аллоантител к лимфоцитам, формирование аллергических реакций цитотоксического типа, накопление циркулирующих иммунных комплексов, наличие комплементо-посредованной цитотоксичности, активация антителозависимой клеточной цитотоксичности. Кроме того, при сильном антительном ответе возможность развития аутоиммунных процессов обусловлена мимикрией структуры gp120 под структуру иммуноглобулинов (Atlan H. et al.,1993). В пользу наличия ау-тоиммунных процессов в патогенезе ВИЧ-инфекции говорят и клинические проявления болезни, в частности, часто сопутствующие болезни такие ти-пичные аутоаллергические варианты патологии, как спондилоартропатии, системные ревматоидные синдромы: волчаночноподобный синдром Шегре-на, полимиозит, некротизирующий васкулит.

У половины больных развиваются манифестные формы аллергии, пре-имущественно в виде ринита, лекарственной аллергии, крапивницы, атопиче-ского дерматита, ангионевротического отека с повышением у них уровня специфических IgE к бытовым, эпидермальным, пыльцевым и пищевым ал-лергенам с положительной коррелятивной связью между общим уровнем IgE и содержанием СD8+ лимфоцитов (Ю.А.Митин, 1997).

Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается и кроветворная ткань. Для заболевания характерны лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Угнетается функциональная активность грануло-цитов. У больных ВИЧ-инфекцией в костном мозге резко снижено содержа-ние колониеобразующих единиц гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов. Однако дисфункция стволовых клеток не связана с их прямым инфицирова-нием, ибо не обнаружено присутствия ВИЧ в кроветворных клетках при изу-чении методом гибридизации in situ и иммуногистохимическим исследова-нием гемопоэтических колоний, а также с помощью полимеразной цепной реакции. Пока нет однозначного мнения о причинах ингибиции пролифера-тивной активности стволовых клеток, хотя и установлено, что различные изоляты ВИЧ, воздействуя на CD34+ клетки, угнетают их функциональную активность. Также установлено, что подавление кроветворения в результате действия ВИЧ связано с усилением продукции костномозговыми моноцита-ми/макрофагами фактора некроза опухолей.

Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции но-сит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят законо-мерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного ти-па, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функ-циональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных ком-плексов. Наряду с дефицитом CD4+ лимфоцитов в динамике болезни нарас-тает функциональная недостаточность СD8+ лимфоцитов, NK-клеток, ней-трофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекци-онным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдро-мами иммунологической недостаточности, синдромом, свойственным болез-ни иммунных комплексов. Все это определяет в целом клинику ВИЧ-инфекции.

ВИЧ-инфекция вызывает в организме человека возникновение хронически, реже остро протекающего заболевания с преимущественным поражением клеток крови и органов иммуногенеза, заключительным этапом которого является тотальное угнетение иммунной системы и развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа).

Этиология, эпидемиология, патогенез

Этиология. Возбудителем является Т-лимфоцитарный (лимфотропный) вирус иммунодефицита человека - ВИЧ (НТLV-III или НIV). Несмотря на то, что у некоторых животных, в частности у отдельных видов обезьян, выявлено аналогичное заболевание, считается, что эти вирусы не вызывают заболевание у людей.

ВИЧ впервые выделили в 1983 г. независимо друг от друга Л.Монтанье (Франция) и Р.Галло (США). Вирус принадлежит к семейству Т-лимфотропных ретровирусов и назван в 1986 г. вирусом иммунодефицита человека или ВИЧ. В последнее время этот вирус стали обозначать ВИЧ-1, так как был выявлен другой вирус - ВИЧ-2 (вирус "африканского СПИДа"), который чаще обнаруживается у аборигенов Западной Африки. Кроме того, имеется ВИЧ -3, выявляемый в Японии. Обнаружено много различных штаммов вируса, благодаря его феноменальной склонности к мутациям. Диаметр вирусных частиц 100-150 мкм. Нуклеоид содержит две молекулы РНК (геном вируса) и обратную транскриптазу. Капсид содержит два гликопротеида - 41 и 120, причем последний обеспечивает специфическое связывание вируса с клетками, несущими на своей поверхности антиген СD4. Такими клетками являются:

- Т-CD4+-лимфоциты (хелперы) циркулирующие в крови и входящие в состав лимфоидных фолликулов;
- В-лимфоциты (те, которые имеют рецептор СD4+);
- моноциты и макрофаги;
- дендритические клетки;
- микроглия;
- эндотелиоциты.

ВИЧ нестоек во внешней среде и гибнет при температуре 56њС в течение 30 мин, при 70-80њ - в течение 10 мин, быстро инактивируется этиловым спиртом, ацетоном, эфиром, 1% раствором глютаральдегида и др., но относительно устойчив к действию ионизирующей радиации и ультрафиолетовому облучению.

Источником заражения является больной человек и вирусоноситель. Наибольшая концентрация вируса обнаруживается в крови, сперме, спинномозговой жидкости, в меньших количествах вирус выявляется в слезах, в слюне, цервикальном и вагинальном секретах больных. В настоящее время доказаны 3 пути инфицирования:

- половой (при гомо- и гетеросексуальных контактах);
- посредством парентерального введения вируса с препаратами крови или при использовании инфицированных инструментов;
- от матери ребенку - транспланцентарный или с молоком.

Риск заражения при гомосексуальных связях составляет 1:10, при гетеросексуальных - 1:100, 1:1000. Высокая вероятность инфицирования при гомосексуальных контактах объясняется большой травматизацией слизистой при анальном и орогенитальном сексе, а также доказанным фактом проникновения ВИЧ через неповрежденную слизистую прямой кишки, эпителиальные клетки которой имеют на своей поверхности немногочисленные CD4-рецепторы. Вероятность передачи при однократном половом контакте невелика от 1:100 (1%) до 1:1000 (0,01%). Вместе с тем, известны случаи, когда единственного полового акта было достаточно для заражения. Однако, описано много случаев, когда постоянный партнер (муж или жена) больного оставались без признаков инфекции, несмотря на длительные половые контакты с вирусоносителем.

Передача ВИЧ от матери ребенку (плоду) может происходить трансплацентарно, в родах и в постнатальном периоде. Вероятность заражения плода (новорожденного) от инфицированной матери составляет от 10 до 70% (в среднем 20-40%).

Искусственный механизм заражения осуществляется через зараженную кровь и ее компоненты, донорские органы, ткани, сперму. Инфицирование при этом может произойти:

- при переливании крови и ее компонентов, препаратов, изготовленных из крови инфицированного или больного,
- при использовании недостаточно обеззараженных игл или шприцев при парентеральном, чаще внутривенном, введении медикаментов (особенно при введении наркотиков),
- при случайном уколе иглой во время или после медицинских манипуляций или попадания крови инфицированного на микротравмы у медицинских работников,
- при использовании нестерильного медицинского инструментария. Вероятность заражения реципиента после однократного переливания инфицированной крови составляет более 90%. При однократном контакте через общие инструменты для инъекции, содержащих кровь инфицированного (шприцы, иглы) вероятность передачи ВИЧ выше, чем при однократном половом акте и составляет 1:100 (1%) до 1:200 (0,5%). Наиболее низкая вероятность инфицирования при случайных уколах иглой - около 0,3%, т.е. менее чем 1:300.

Патогенез. У взрослых индивидуумов ВИЧ попадает в кровь либо парентерально при инъекциях, либо при половом контакте через поврежденные слизистые оболочки половых путей. Обладая тропизмом к СD4+ рецепторам, вирус прикрепляется к эпитопам клеточной мембраны, чаще всего Т-лимфоцитов - хелперов. Затем он проникает внутрь, где встраивается в генетический аппарат клетки. С помощью обратной транскриптазы, используя хромосомную ДНК клетки-мишени, вирус кодирует продукцию себе подобных частиц до тех пор, пока клетка не погибнет. После гибели клетки, вирус заселяет новые клетки, имеющие СD4+ рецепторы. В СD4+ лимфоцитах-хелперах ВИЧ может находится в латентном состоянии неопределенно долго. Поведение ВИЧ в организме хозяина зависит от типа инфицированной клетки, уровня ее метаболизма, состояния иммунной системы.

Заболевание при ВИЧ инфицировании развивается длительное время. Среди периодов ВИЧ-инфекции различают:

- инкубационный (асимптомное носительство);
- лимфаденопатического синдрома (ЛАС) или персистирующей генерализованной лимфоаденопатии;
- синдрома, ассоциированного со СПИДом (пре-СПИД), или СПИД-ассоциированного комплекса (САС);
- синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).

- лихорадка - 92%;
- миалгия - 83%;
- полиаденопатия - 75%;
- спленомегалия - 75%;
- уртикарии - 50%;
- пальмо-плантарное шелушение - 15%;
- синдром мононуклеоза и плазмоцитоза в формуле крови - 70%;
- печеночный цитолиз - 20%.

Период персистирующей генерализованной лимфоаденопатии характеризуется стойким, в течение нескольких месяцев, увеличением различных групп лимфатических узлов. В основе лимфоаденопатии лежит неспецифическая гиперреактивность В-клеток, проявляющаяся фолликулярной гиперплазией лимфатических узлов (увеличение лимфоидных фолликулов и их светлых центров). Длительность стадии - 3-5 лет.

СПИД-ассоциированный комплекс, или преСПИД развивается на фоне умеренного иммунодефицита и характеризуется снижением массы тела до 20%, развитием лихорадки, диарреи, прогрессирующей полилимфоаденопатии, повторных острых вирусных респираторных инфекций, например, опоясывающего лишая. Этот период длится несколько лет.

Период синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) сопровождается резкой потерей массы тела, вплоть до кахексии, развитием деменции. В финале развивается резкое угнетение клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что проявляется в клинике развитием оппортунистических инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых) и злокачественных опухолей (злокачественных В-клеточных лимфом и саркомы Капоши).

Повреждения, наблюдаемые при инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), очень полиморфны, имеют разнообразную локализацию и природу. Тем не менее, они могут быть классифицированы следующим образом:

- поражения лимфоузлов;
- повреждения, обусловленные оппортунистическими инфекциями;
- развитие злокачественных опухолей.

Изменения в лимфоузлах выражаются множественными, часто симметричными аденопатиями, наиболее часто локализующимися в шейной, подмышечной и подчелюстной областях. Особенно типичной является персистирующая генерализованная лимфаденопатия, причем существующая более трех месяцев. Среди структурных проявлений самого заболевания (ВИЧ-инфекции) наиболее характерны изменения, сходные с выявляемыми при других генерализованных РНК-вирусных инфекциях, однако с преимущественным поражением лимфоидной системы.

Гистологические изменения лимфоузлов схематично развиваются в три стадии:

- вначале возникает преимущественно фолликулярная гиперплазия в кортикальных и медуллярных зонах лимфатических узлов с многочисленными крупными фолликулами, которые содержат объемные светлые центры, состоящие, в основном, из крупных клеток с высокой пролиферативной активностью, с фигурами митоза, и макрофагов. Периферический лимфоцитарный венчик очень узкий или вообще отсутствует в большей части фолликулов, либо сохранен лишь в части ободка. Это сопровождается инфильтрацией герминативных центров малыми лимфоцитами и внутрифолликулярными геморрагиями. Характерно усиление фагоцитоза эритроцитов. Паракортикальные зоны у взрослых людей могут быть гиперплазированы, у детей чаще содержат обычное число клеток с преобладанием среди них малых лимфоцитов. Среди клеток выявляются диффузно расположенные иммунобласты со значительной митотической активностью. Медуллярные тяжи определяются с трудом. Краевые и промежуточные синусы увеличиваются в размерах, в них выявляются отдельные нейтрофильные полиморфноядерные лейкоциты и закономерно появляются крупные одноядерные клетки - макрофаги и слущенные клетки эндотелия. Эти клетки имеют округлое или изредка дольчатое ядро и широкую светлую цитоплазму. Появляются также многоядерные клетки, напоминающие аналогичные клетки при кори. Паракортикальные зоны представлены Т-лимфоцитами. В этих областях также часто обнаруживаются Т-иммунобласты и происходит гиперплазия ретикулярных клеток. При иммуноцитохимическом исследовании выявляется выраженная гиперплазия и гипертрофия ретикулярных клеток фолликулов и выраженная активация В-клеток. В периферической зоне, кроме них, присутствуют Т-лимфоциты. В дальнейшем наблюдается фрагментация фолликулов. Периферические зоны неровны и местами отсутствуют, из-за чего часть герминативных центров имеет зубчатые границы. Они содержат значительное число малых лимфоцитов, а также иммунобластов и макрофагов. Чаще всего фолликулярная гиперплазия сочетается с более или менее значительной гиперплазией межфолликулярных зон, с наличием в них многочисленных посткапиллярных венул. Типична пролиферация клеток эндотелия, особенно венул, в которых выявляются фигуры митоза. Кроме того, имеются расширенные синусы и многочисленные плазмоциты на границе медуллярной и периферической зон.

- диффузная гиперплазия типа ангиоиммунобластной лимфаденопатии является вторым этапом эволюции предыдущей формы. Для этой стадии типично стирание обычной структуры лимфоузла. Лимфоузел, который содержит либо очень мало фолликулов, либо лишен их вовсе, и представлен множеством сосудов, а его клеточный состав полиморфен за счет наличия малых круглых или неправильной формы лимфоцитов, плазмоцитов, иммунобластов, интердигитирующих клеток, эозинофилов и тканевых базофилов. Фолликулы мелкие, атрофичные. Нередко отмечается гиалиноз центров фолликулов. Пролиферативная активность клеток в сохранившихся герминативных центрах низкая, периферические зоны утрачены, типична деструкция дендритных клеток.

- стадия лимфоидного истощения развивается на поздних этапах развития. На последней стадии лимфоузел состоит из одной стромы; отмечается резкое расширение синусов, переполненных крупными одноядерными клетками, нередко с фагоцитированными эритроцитами. Лимфоузлы становятся маленькими, склерозированы, со значительным уменьшением числа лимфоидных элементов и сохранением лишь некоторых плазмоцитов и иммунобластов. Подобные лимфоузлы содержат большое количество макрофагов с явлениями фагоцитоза. По мере развития заболевания сходные изменения выявляются в селезенке и тимусе, а также в лимфоидном аппарате кишки, в том числе червеобразного отростка. Происходит постепенная атрофия лимфоидной ткани этих органов, отчетливо определяемая уже макроскопически.

Помимо описанных повреждений, в лимфоузлах могут выявляться изменения, соответствующие оппортунистическим инфекционным заболеваниям или опухолям, особенно типа саркомы Капоши или лимфомы.

Повреждения, связанные с оппортунистическими инфекциями, имеют самую различную локализацию и природу: бактериальную, грибковую, паразитарную или вирусную. Оппортунистическими называют инфекции, вызываемые условнопатогенными (маловирулентными) возбудителями, заражение которыми у здорового человека не сопровождается патологическими изменениями. Такими возбудителями инфекции являются:

- простейшие (пневмоцисты, токсоплазмы, криптоспоридии);
- грибы (рода Candida, криптококки);
- вирусы (цитомегаловирусы, герпетические вирусы, некоторые вирусы медленных инфекций);
- бактерии (Мусоbacterium avium intracellulare, легионелла, сальмонелла).

Для оппортунистических инфекций при СПИДе характерно тяжелое рецидивирующее течение, часто с генерализацией процесса и устойчивостью к проводимой терапии.

Легкие при ВИЧ ассоциированном СПИДе поражаются чаще всего (до 80% больных). В легких может быть обнаружена гиперплазия альвеолоцитов с последующим их слущиванием, что напоминает умеренно выраженную десквамативную пневмонию при других РНК-вирусных инфекциях. Легочные поражения, часто встречающиеся при СПИДе, могут быть его начальными клиническими проявлениями. При этом речь может идти о диффузных поражениях по типу интерстициальной пневмопатии, множественных или единичных легочных очагах. Наиболее часто пневмонии, вызванные Pneumocystis carinii, сопровождаются поражением обоих легких по типу интерстициальной пневмонии с наличием внутриальвеолярных паразитов, хорошо выявляемых импрегнацией серебром по Гроккоту. Диагноз in vivo основан на выявлении паразитов в содержимом альвеолярного лаважа. Легочная патология, обусловленная инфицировании цитомегаловирусом, часто сочетающаяся с инфицированием пневмоцистами, также проявляется в виде интерстициальной пневмопатии. Диагноз подтверждает выявление внутриклеточных цитомегаловирусных включений в содержимом альвеолярного лаважа. Другие легочные поражения наблюдаются реже, к ним относятся гистоплазмоз, криптококкоз, кандидоз, паразитарные поражения (токсоплазмоз), банальные бактериальные или микобактериальные инфекции.

Центральная нервная система при ВИЧ-инфекции стоит на втором месте по частоте поражения, которое выражается в виде самых разнообразных неврологических проявлений. Речь может идти об энцефалопатиях, причиной которых часто является цитомегаловирус, реже - вирус герпеса или микобактерии. Развивается ВИЧ-ассоциированный подострый энцефаломиелит. Изменения развиваются преимущественно в белом веществе и в подкорковых структурах, включая базальные ганглии и семиовальные центры. При микроскопическом исследовании находят микроглиальные узелки, многоядерные симпласты, в которых удается обнаружить частицы ВИЧ. Такие микроглиальные узелки могут быть найдены также в мозговом стволе, мозжечке, спинном мозге и реже в коре головного мозга. Считается патогномоничным образование многоядерных клеток типа симпластов, которые могут располагаться изолированно или в комбинации с микроглиальными узелками. Кроме того, может иметь место прогрессирующий мультифокальный лейкоэнцефалит, фокальные мозговые поражения, в особенности связанные с токсоплазмозом и проявляющиеся в виде множественных или единичных абсцессов. Часто также наблюдается повреждение мозговых оболочек в виде вялотекущего негнойного лептоменингита, возбудителем которого чаще всего является Cryptococcus neoformans. Диагноз подтверждается выявлением паразитов в спинномозговой жидкости. Характерна вакуолизация белого вещества (спонгиоз). Особенно часта, но неспецифична, вакуолярная миелопатия с поражением боковых и задних столбов спинного мозга. Белое вещество выглядит в этом случае дырчатым. Изменения ЦНС могут быть первым симптомом быстро прогрессирующей и закончившейся летально ВИЧ-инфекции.

Повреждения пищеварительного тракта представляют третью локализацию оппортунистических инфекций. Чаще всего встречается кандидозный эзофагит. На уровне тонкой и толстой кишок могут наблюдаться другие оппортунистические инфекции, проявляющиеся обычно диарреей. Здесь речь может идти о криптоспоридиозе или о вирусных поражениях типа герпеса и ЦМВ или сальмонеллезах. Диагноз криптоспоридиоза и вирусных поражений обычно основан на. выявлении паразитов при биопсиях. Значительно реже оппортунистические инфекции наблюдаются в печени и желчных путях.

Наконец, можно наблюдать поражения кожи и слизистых, обусловленные оппортунистическими инфекциями. Некоторые из них, особенно кожные, связаны с генерализованной септицемией, например, гистоплазмозом и криптококкозом. Другие встречаются реже, например, кандидоз, банальный гингивостоматит, или неизвестное раньше повреждение, именуемое языка, локализующееся по его краям и имеющее вид беловатых линейных образований. Гистологически значительный поверхностный паракератоз со светлыми клетками, содержащими многочисленные вирусные частицы типа Эпштейна-Барра, хорошо выявляемые при электронной микроскопии.

Возможно поражение яичек с частичным или полным прекращением дифференцировки сперматозоидов, тяжелой атрофией семенных канальцев, лимфоидной инфильтрацией и фиброзом, выраженными в различной степени.

В почках выявляется отложение иммунных комплексов в клубочках, дистрофические изменения нефротелия и гиперплазия отдельных его клеток, микрокистозная тубулоэктазия и расширение капсул почечных телец. Наряду с этим отмечается очаговый гломерулосклероз.

В надпочечниках возможны очаговые некрозы и обширные кровоизлияния.

Опухоли при СПИДе в основном двух типов:

- ангиосаркома Капоши, которая раньше наблюдалась редко и в основном у людей пожилого возраста. При СПИДе она является начальным проявлением, особенно у гомосексуалистов. Речь идет о ярко-красных кожных узелках различной локализации. Саркома Капоши сочетается с повреждением слизистой неба, лимфоузлов, в некоторых случаях - множественными висцеральными поражениями, развивается медленно. Микроскопически опухоль состоит из множества новообразованных, хаотично расположенных тонкостенных сосудов с хорошо определяемым эндотелием и пучков веретенообразных клеток. В рыхлой строме часто видны кровоизлияния и скопления гемосидерина. У больных СПИДом саркома Капоши имеет злокачественный характер и отличается от классического варианта генерализацией процесса с поражением лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта, легких и других внутренних органов.

- злокачественные неходжкинские лимфомы, наблюдаемые при СПИДе, - лимфомы типа В, часто располагающиеся вне лимфоузлов, поражающие центральную нервную систему, пищеварительный тракт, верхние дыхательные пути, костный мозг. Речь идет о высокозлокачественных лимфомах иммунобластического типа или типа Беркитта.

СПИД всегда заканчивается летально.

Автор: Шлопов В. Г.

опубликовано 11/12/2009 15:51
обновлено 13/05/2011
— Инфекционные болезни

Патогенез вич-инфекциипоражений обусловливает селективное поражение СD4+-клеток, так как вирус использует молекулу CD4 в качестве рецептора.

Мишени для вич-инфекции — Т-хелперы, моноциты, макрофаги и родственные клетки, экспрессирующие СD4-подобные молекулы. Заражение макрофагов также возможно при поглощении иммунных комплексов, содержащих вирус.

Особенность патогенеза ВИЧ-инфекции — способность избегать действия иммунных механизмов за счёт интеграции его генома в ДНК клеток хозяина при минимальной экспрессии вирусных генов, а также антигенной изменчивости, обусловленной рабочими ошибками обратной транскриптазы.

Механизмы, обусловливающие прогрессирующее уменьшение количества СD4+-клеток при вич-инфекции, включают апоптоз, образование синцитиев, аутоиммунные реакции, инфицирование клеток-предшественников.

• Образование синцитиев. Экспрессия gp 120 на мембранах Т-клеток инициирует слияние мембран заражённых или незаражённых клеток, несущих молекулы CD4.
Образование синцитиев при вич-инфекции обусловливает прямую передачу вируса от клетки к клетке и вызывает гибель Т-хелперов. Образование синцитиев — показатель поздней стадии развития ВИЧ-инфекции; указывающий на быстрое развитие СПИДа (в среднем через 23 мес).

• Аутоиммунные реакции. Появление вирусных гликопротеинов на мембране заражённых Т-клеток запускает активацию ЦТЛ и реакции антителозависимой цитотоксичности, направленные против инфицированных СD4+-клеток.

• Инфицирование клеток-предшественников. ВИЧ инфицирует клетки-предшественники Т-лим-фоцитов в вилочковой железе и костном мозге, вызывая нарушения пролиферации и диффе-ренцировки пула СD4+-клеток.

Следствием уменьшения количества СD4+-клеток выступает глубокий вторичный иммунодефицит, проявляющийся резким снижением сопротивляемости организма оппортунистическим микроорганизмам и развитием опухолей (саркома Капоши, карциномы кожи или В-клеточной лимфомы).

Помимо иммунотропности, ВИЧ проявляет выраженную нейротропность. ВИЧ длительно сохраняется в макрофагах и с их помощью диссеминирует по всему организму, в том числе заносится в ЦНС.

Вирус вич-инфекции инфицирует астроциты, вызывает образование симпластов и последующую гибель клеток.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Читайте также:

  
• Особенности ухода при малярии
  
• Рмп отрицательный а нейросифилис есть
  
• Инфекция в матке после чисток
  
• Сколько раз болеют при вич
  
• Лихорадка и субфебрилитет неясного генеза