Туберкулез монорезистентность в туберкулезе

Обновлено: 23.04.2024

Сведения об иммунной системе, межклеточных взаимодействиях в организме, накопленные за последние десятилетия, позволяют по-новому подойти к разработке патогенеза туберкулеза. Формирование полирезистентных штаммов микобактерий туберкулеза как один из итогов полувековой истории противотуберкулезной терапии и заметное увеличение числа больных с иммунодефицитами различной природы создают новые проблемы перед фтизиатрами всего мира. В настоящее время имеется насущная необходимость изучения патогенеза туберкулеза как в преморбидном периоде, так и при его прогрессирующем течении, а также изучения морфологических изменений в пораженных органах. Без продолжения таких исследований трудно понять причины современного патоморфоза туберкулеза, повышения уровня заболеваемости, терапевтических неудач и смертельных исходов.

The data on immunity and intercellular decades, allow one to have a further insight into the pathogenesis of tuberculosis. Formation of multiresistant strains of Mycobacterium tuberculosis as one of the results of semicentennial history of antituberculous therapy and a noticeable rise in the number of patients with immunodeficiencies of different etiology make phthisiologists in the world to be faced with new problems. There is now a vital need for studying the pathogenesis of tuberculosis both in its premorbidity and progression and for examining morphological changes in the affected organs. If these studies are not under way, it is difficult to understand the causes of the present-day pathomorphism of tuberculosis and higher rates of morbidity, mortality, and therapeutical failures.

А.Г. Хоменко — Центральный НИИ туберкулеза РАМН, Москва
A.H. Khomenko — Central Research Institute of Tuberculosis, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Т уберкулез чаще всего развивается в результате заражения микобактериями человеческого вида, выделяемыми больным человеком. В ряде районов, неблагополучных по туберкулезу крупного рогатого скота, происходит заражение от животных, заболевание вызывается M. Bovis. Наиболее частый путь заражения – аэрогенный, но возможен алиментарный и весьма редко контактный, через поврежденную кожу или слизистые оболочки. Определенную защитную роль при аэрогенном заражении играет система мукоцилиарного клиренса, позволяющая частично вывести попавшие в бронхи частицы пыли, капельки слизи, слюны, мокроты, содержащие микроорганизмы. При энтеральном заражении может иметь значение всасывающая функция кишечника.
После проникновения микобактерий в организм человека, не зараженного ранее туберкулезом, в качестве первой защитной реакции развивается фагоцитоз. Эффективность этой защитной реакции зависит от многих факторов: возраста, пола, различных индивидуальных факторов риска, наследственной резистентности или предрасположенности к туберкулезу. Течение туберкулезной инфекции определяет в основном состояние иммунитета, как врожденного, так и приобретенного.
Процесс взаимодействия легочных макрофагов с микобактериями туберкулеза очень сложен и до конца не изучен. Результат этого взаимодействия определяется рядом механизмов, в том числе определяющих переваривающую способность макрофагов.
При недостаточной переваривающей способности макрофагов микобактерии туберкулеза могут сохраняться в них и даже размножаться, приводя к разрушению макрофагов и выходу из них микобактерий.
Макрофаги, фагоцитировавшие микобактерии, выделяют во внеклеточное пространство фрагменты разрушенных микобактерий, протеолитические ферменты, а также медиаторы (в том числе интерлейкин-1), которые взаимодействуют с Т-лимфоцитами, в частности Т-хелперами. Происходит активация Т-хелперов и выделение лимфокинов, в том числе интерлейкина-2, g-интерферона и других лимфокинов. Макрофаги устремляются к месту нахождения микобактерий, так как подавляется фактор угнетения миграции, выделяющийся b-лимфоцитами, под влиянием фактора активации макрофагов (этот фактор отождествляют с интерлейкином-2) возрастает ферментативная активность макрофагов. Активированные макрофаги выделяют также кожно-реактивный фактор, который обусловливает воспалительную реакцию, повышение сосудистой проницаемости. С этим фактором связывают появление повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ) и положительной туберкулиновой реакции [1]. Кроме Т-хелперов значительное влияние на состояние иммунитета оказывают Т-супрессоры и супрессорные моноциты, которые угнетают иммунный ответ. Таким образом, процесс фагоцитоза и лизиса микобактерий регулируется Т-лимфоцитами. Их количественные изменения и функциональная активность в настоящее время хорошо изучены у больных туберкулезом, в том числе на субпопуляционном уровне [2, 3]. Кроме того, в инфекционном процессе активное участие принимают вещества, освобождающиеся при разрушении микобактерий. Удалось доказать, что корд-фактор (фактор вирулентности) микобактерий туберкулеза, обусловливающий их рост на плотной питательной среде в виде кос, провоцирует острый воспалительный процесс, а сульфатиды повышают токсичность корд-фактора и, главное, подавляют процесс образования фаголизосом в макрофагах, что предохраняет от разрушения расположенные внутриклеточно микобактерии. При интенсивном размножении микобактерий в организме человека вследствие малоэффективного фагоцитоза выделяется большое число токсичных веществ, индуцируется ПЧЗТ, которая способствует выраженному экссудативному компоненту воспаления с развитием казеозного некроза. В процессе разжижения казеозных масс микобактерии получают возможность для бурного внеклеточного размножения. Увеличивается число Т-супрессоров, происходит угнетение ПЧЗТ, снижение количества Т-хелперов, что приводит к анергии, обусловливающей прогрессирование туберкулезного процесса.
При сравнительно небольшой бактериальной популяции в условиях более эффективного фагоцитоза отмечается другая тканевая реакция – образование туберкулезной гранулемы и формирование туберкулезных очагов. Поскольку величина бактериальной популяции, а также характер течения иммунных реакций на разных этапах туберкулезной инфекции меняются, морфологические проявления у заболевших туберкулезом характеризуются чрезвычайно большим разнообразием.
Клинико-морфологические проявления первичного заражения микобактериями туберкулеза принято называть первичным туберкулезом. В настоящее время хорошо известно, что первичный туберкулез может проявляться не только в виде первичного туберкулезного комплекса, как это было принято считать ранее, возможно развитие туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов, плеврита, различных изменений в легких – туберкулем, очагов и др. Первичный туберкулез в результате первичного заражения развивается лишь у 7 – 10% инфицированных, а остальные переносят первичную туберкулезную инфекцию без клинических проявлений, заражение проявляется лишь виражем туберкулиновых реакций. Отсутствие клинико-морфологических проявлений первичной туберкулезной инфекции может объясняться высоким уровнем естественной резистентности к туберкулезу, а также быть следствием иммунитета, приобретенного в результате противотуберкулезной вакцинации БЦЖ.
Первичный туберкулез может протекать с развитием распространенных или множественных изменений или ограниченных воспалительных. Прогрессирующее течение первичного туберкулеза проявляется преимущественно в виде милиарного туберкулеза и менингита, а также в виде первичной казеозной пневмонии с образованием каверны в легком. Такое течение первичной туберкулезной инфекции наблюдается редко и характерно для невакцинированных детей. В настоящее время реже, чем в прежние годы, отмечается хроническое течение первичной туберкулезной инфекции, протекающей у некоторых больных с наличием разнообразных параспецифических проявлений, так называемых масок туберкулеза [4, 5].
Заживление первичного туберкулеза может завершаться с выраженными или малыми остаточными изменениями. В настоящее время, как правило, первичный туберкулез излечивается с небольшими остаточными изменениями. У таких лиц развивается приобретенный иммунитет. Сохранение в остаточных очагах персистирующих микобактерий не только поддерживает приобретенный иммунитет, но и одновременно таит в себе риск эндогенной реактивации туберкулезного процесса вследствие реверсии измененных форм возбудителя туберкулеза в бактериальную форму и размножения бактериальной популяции.
В основе реактивации лежит прогрессирующее размножение микобактерий, находившихся в персистирующем состоянии. Установлено, что реактивация туберкулеза и развитие различных клинических форм вторичного туберкулеза чаще наблюдаются у лиц с остаточными изменениями при наличии факторов, ослабляющих иммунитет.
Возможен и другой путь развития вторичного туберкулеза – экзогенный, связанный с новым, повторным заражением микобактериями туберкулеза (суперинфекцией). Для развития вторичного туберкулеза помимо массивной повторной суперинфекции необходима совокупность ряда факторов, снижающих иммунитет. Вторичный туберкулез характеризуется большим разнообразием клинических форм.

Особо выделяют формы туберкулеза, возникшие вследствие бактериемии при проникновении микобактерий туберкулеза в кровяное русло и развития специфического васкулита. Заболевание может развиваться в виде острого или подострого диссеминированного туберкулеза с поражением многих органов – легких, плевры, печени, селезенки, гортани и др.
Различные сочетания морфологических реакций туберкулезного воспаления создают предпосылки для чрезвычайно большого разнообразия изменений в пораженных органах, особенно при хроническом течении болезни со сменой периодов обострения и затихания процесса. К этому следует добавить, что из сформировавшихся зон поражения микобактерии могут распространяться током лимфы или крови в непораженные участки и различные органы человеческого организма. Исход болезни зависит от течения болезни (прогрессирующего или регрессирующего), эффективности лечения и обратимости изменений, сформировавшихся в течение болезни. Доказано, что в условиях голодания и даже при недостаточном питании, особенно при недостаточном содержании в рационе белков и витаминов, нередко возникает реактивация туберкулеза. К факторам, способствующим реактивации, относятся также различные заболевания: сахарный диабет, лимфогранулематоз, силикоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, состояние после резекции желудка, хронические воспалительные заболевания легких, психические заболевания, протекающие с депрессивным синдромом, алкоголизм, наркомания, стрессовые ситуации, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), длительный прием глюкокортикоидов, цитостатиков. В настоящее время течение и исходы туберкулеза следует рассматривать только в условиях проводящейся противотуберкулезной химиотерапии. В процессе химиотерапии уменьшается микобактериальная популяция и создаются более благоприятные условия для репаративных процессов.
Отмечается разное течение инволютивного туберкулезного процесса: регрессия с последующим заживлением, стабилизация туберкулезного процесса без клинического излечения с сохранением каверны, туберкулемы или других изменений; временное затихание воспалительного процесса с последующим возникновением обострения. При неэффективном лечении могут иметь место хронизация или прогрессирование заболевания.
Заживление туберкулезного процесса и последующее излечение зависят не только от уменьшения бактериальной популяции, но и от способности микроорганизма обеспечить регрессию туберкулезного процесса.
При развитии хронического туберкулезного процесса с образованием каверн и появлением лекарственной резистентности микобактерий наступает прогрессирование заболевания, так как химиотерапия малоэффективна, подавления бактериальной популяции не происходит, наоборот, количество микобактерий увеличивается, поражаются все новые участки легких и другие органы. Такой прогрессирующий туберкулезный процесс может быть причиной смертельного исхода, особенно если у больного развивается казеозная пневмония или генерализованный туберкулез с поражением различных внутренних органов. Смертельные исходы заболевания туберкулезом обусловлены не только прогрессирующим течением хронических форм, но и нередким развитием в настоящее время изначально остро прогрессирующих форм туберкулеза, в прошлом названных скоротечной чахоткой. У взрослых это, как правило, казеозная пневмония с быстрым образованием множественных или гигантских каверн. Более чем у половины больных эта форма туберкулеза вызвана полирезистентными к противотуберкулезным препаратам микобактериями, а также осложнено неспецифической микрофлорой, повторяющимися легочными кровотечениями, дыхательной недостаточностью и выраженной интоксикацией.
Развитие остро прогрессирующих форм туберкулеза связывают с быстрым размножением микобактерий и образованием огромной бактериальной популяции, уничтожение или уменьшение которой с помощью противотуберкулезных препаратов невозможно вследствие имеющейся к ним полирезистентности микобактерий. Эта точка зрения подтверждается данными о внутригоспитальных эндемических вспышках туберкулеза со смертельными исходами в больницах Нью-Йорка в США. Следует также обратить внимание на подавление функционального состояния иммунокомпетентных систем организма, в частности моноцитарно-макрофагальной, которые в условиях иммунодефицитного состояния не могут осуществить защитную функцию. Роль иммунодефицита в развитии прогрессирующего туберкулеза и его смертельного исхода четко прослеживается у ВИЧ-инфицированных больных. Смертельные исходы наблюдаются также при сочетании прогрессирующего туберкулеза и рака, лейкоза, лимфогранулематоза.
Таким образом, если в недалеком прошлом изучение патогенеза туберкулеза проводилось в основном с точки зрения развития заболевания и его саногенеза, т.е. процессов заживления, в настоящее время имеется насущная необходимость изучения патогенеза туберкулеза как в преморбидном периоде, так и при его прогрессирующем течении, а также изучения морфологических изменений в пораженных органах. Без продолжения таких исследований трудно понять причины современного патоморфоза туберкулеза, повышения уровня заболеваемости, терапевтических неудач и смертельных исходов.

1. Медуницын Н.В., Литвинов В. И., Мороз А.М. Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия. – М., 1980.
2. Авербах М.М., Гергерт В.Я., Литвинов В.И. Повышенная чувствительность замедленного типа и инфекционный процесс. – М.,1974.
3. Туберкулез. Руководство для врачей // Под ред. А.Г.Хоменко. – М., 1996.
4. Иванова М.Г., Хмельницкий Б.Я. // Руководство по туберкулезу. – М., 1959. – Т. 2. – С. 241–77.
5. Струков А.И. Формы легочного туберкулеза в морфологическом освещении. – М., 1948.

Изменение общественно-политического строя России привело не только к серьезному ухудшению эпидемиологической ситуации по туберкулезу, но и к резкому ухудшению структуры впервые выявленного туберкулеза легких. В клиническую классификацию туберкулеза в 1994 году вновь внесены тяжелые его формы, многие годы не встречавшиеся среди населения. Это казеозная пневмония и миллиарный туберкулез легких, характеризующиеся остропрогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Среди различных факторов, обуславливающих появление таких форм, наряду со снижением общей реактивности организма и изменением биологических свойств микобактерий туберкулеза, определенную роль играет снижение объема профилактических мероприятий и выполнения целевых флюорографических осмотров населения. Последнее способствовало значительному увеличению числа больных туберкулезом, выявляемых по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения с разнообразными жалобами, свидетельствующими о значительной давности заболевания. Следует обратить особое внимание на выявление остропрогрессирующих форм туберкулеза, так как подавляющее большинство больных первоначально госпитализируются в соматические больницы по поводу различных острых респираторных заболеваний или пневмонии. Несвоевременная диагностика туберкулеза у них создает неблагоприятные эпидемиологические условия для окружающих больных, что может привести к госпитальной вспышке туберкулеза и требует проведения противотуберкулезных мероприятий в отделениях, где выявляются больные туберкулезом, а также детального анализа причин несвоевременной диагностики заболевания. Контроль за выполнением этих необходимых мер должны осуществлять участковые фтизиатры и служба СЭС. Одновременно необходимо постоянно повышать уровень знаний среди врачей общей лечебной сети об основных принципах диагностики туберкулеза.
(Профессор М.С. Греймер Кафедра фтизиатрии медицинской академии последипломного образования, г. Санкт-Петербург)

В России с конца 80-х - начала 90-х годов отмечается неуклонный рост основных показателей по туберкулезу. Изменение социально-экономического курса в стране, повсеместное снижение качества жизни привело к прогрессирующему распространению инфекции. Заболеваемость среди взрослого населения за период 1991-1997 гг. увеличилась в 1,9 раза, смертность - в 2 раза. Инфицированность среди детей возросла в 15 раз, и как следствие растет детская заболеваемость. Ежегодно 12 тысяч детей болеют туберкулезом.

Эти новые реалии жизни послужили основой для отрицательного патоморфоза туберкулезного процесса, когда казеозный вариант воспаления стал доминировать в течении туберкулеза. Вновь, как много лет назад, регистрируются распространенные, острые, генерализованные формы, т.е. клинически тяжелый и трудно излечиваемый туберкулез. Частота выявления подобных форм туберкулеза колеблется от 60 до 81%.

Такое течение процесса стали диагностировать не только при классических острых формах туберкулеза (миллиарном туберкулезе и казеозной пневмонии), которые спустя 20 лет (в 1994 г.) были повторно включены в клиническую классификацию туберкулеза, но и при других формах. Это послужило основанием для объединения больных с подобным течением туберкулезного процесса под единым названием "остропрогрессирующий туберкулез легких" (ОПТЛ).

Прогрессирующее течение туберкулеза стало основной причиной смерти больных. Смерть в течение первого года выявления болезни, в основном, происходит по причине развития остропрогрессирующего процесса. Среди больных ОПТЛ показатели смертности также высоки - 67%.

Постепенно термин "остропрогрессирующий туберкулез" стал как бы размываться, рамки остротекущего процесса стали искусственно расширяться. Поэтому возникла необходимость определить границы и признаки, по которым туберкулезный процесс можно считать остропрогрессирующим, дать четкое определение ОПТЛ.

"Остропрогрессирующий туберкулез легких - это понятие, объединяющее различные клинические формы туберкулеза органов дыхания, характеризующиеся острым началом заболевания и тяжелым прогрессирующим течением с резко выраженным интоксикационным синдромом, преобладанием эксудативно-казеозной тканевой реакции, обширными поражениями и быстрым образованием деструкций".

Социально-эпидемиологическая оценка ОПТЛ отражает все негативные тенденции нашей современной общественной жизни. Болеют ОПТЛ в основном мужчины (7:1), социально-дезадаптированные лица, лица-БОМЖ, прибывшие из мест лишения свободы. Только 31,2% больных имеют трудовую занятость, 53,5% страдают алкоголизмом или бытовым пьянством и т.д.

Остропрогреесирующее течение туберкулеза обуславливает развитие целого ряда патогенетических нарушений (рис. 1).

Это в первую очередь - интоксикационный синдром. Проявления интоксикации доминируют в клинической картине. Интоксикация приводит к тяжелым расстройствам гомеостаза и является основной причиной летального исхода. Эндотоксины активизируют множественные биологические системы с инициированием освобождения биологически активных веществ, что образно названо в литературе "метаболической анархией". Это приводит к дезорганизации организма как единого целого с развитием полиорганной недостаточности.

ОПТЛ сопровождается нарушениями коагуляции. Гиперкоагуляция провоцирует нарушения микроциркуляции. Возникает тромбоз сосудов, и развивается ДВС-синдром.

Синдром дыхательных расстройств проявляется кашлем с мокротой, зачастую гнойного характера, одышкой, цианозом, болями в грудной клетке, нарушениями внешнего дыхания, газообмена. В зависимости от выраженности изменений у больных регистрируется респираторный синдром, дыхательная или легочно-сердечная недостаточность.

ОПТЛ сопровождается выраженными нарушениями иммунитета. Иммунодефицит проявляется в виде глубоких структурно-метаболических и функциональных нарушений и повышенной гибели иммунокомпетентных клеток (ИКК). Развиваются разнообразные нарушения цитокинового комплекса.

Важным аспектом патогенеза ОПТЛ является бактериовыделение. У половины больных бактериовыделение массивное; микробы быстрорастущие, вирулентные, жизнеспособные. При ОПТЛ выделяют типичные и резистентные МВТ, причем лекарственная устойчивость (ЛУ) является как причиной, так и следствием развития туберкулезного процесса по остропрогрессирующему варианту. Первичная ЛУ регистрируется у 20-35% больных, вторичная - у 25,4-41,5%. МВТ обнаруживают не только традиционно в мокроте, промывных водах бронхов, но и в крови. Бактериемия составляет от 48 до 63%.

В последнее время появилась тенденция считать всех больных ОПТЛ больными одной клинической формой с едиными однотипными нарушениями. В то же время это понятие объединяет различные клинические формы туберкулеза: казеозную пневмонию, варианты диссеминированного туберкулеза, включая милиарный, остротекущий инфильтративный туберкулез, фиброзно-кавернозный туберкулез при развитии казеозной пневмонии в интактных участках легочной ткани (рис. 2).

Несмотря на то, что казеозное воспаление доминирует у больных ОПТЛ, не следует все случаи остротекушего туберкулеза считать казеозной пневмонией. Как показали углубленные клинико-рентгенологические, биохимические и иммунологические исследования, каждая из форм, входящая в ОПТЛ, имеет наряду со сходством определенные различия, которые необходимо учитывать в оценке патогенеза и при назначении терапии.

Казеозная пневмония (КП) - пожалуй, самая яркая форма ОПТЛ.

Частота регистрации такого диагноза отражает тенденции, указанные выше - от 4,7% до 45%. КП - одна из наиболее тяжелых форм ОПТЛ. Она может возникать самостоятельно и как финал прогрессирования при других формах. Это, так сказать, признак злокачественного течения туберкулезного процесса. КП, как правило, двухсторонняя, в 32% - тотальная.

Процесс характеризуется наличием многообразных разноплановых патогенетических сдвигов. При КП отмечается выраженный интоксикационный синдром, развивается дыхательная и легочно-сердечная недостаточность, ДВС-синдром. 54%-82% больных выделяют лекарственно устойчивые МБТ. Исследование иммунного статуса выявило глубокие нарушения иммунитета как по количеству ИКК, так и их функциональной активности. Кроме того, у больных этой группы отмечается наиболее низкий уровень иммунных комплексов.

Объяснить это явление можно, вспомнив предположение М.М. Авербаха, что именно фиксация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в легочной ткани обуславливает развитие туберкулезного процесса по казеозному варианту, гибель больных КП составляет от 15,3 до 30%, у остальных больных процесс переходит в фиброзно-кавернозный туберкулез.

Диссеминированный туберкулез (ДТ), по данным некоторых авторов, составляет от 16 до 34,5% ОПТЛ. В условиях снижения иммунитета ДТ приобретает острое прогрессирующее течение. Классической острой формой ДТ является острый гематогенный диссеминированный туберкулез, т.е. милиарный туберкулез. Изучение клинической картины современного МТ выявило некоторые особенности, отличающие его от классических описаний 40-50-х годов. Заболевание протекает не классически остро, а с постепенным в течение 1-3 месяцев ухудшением состояния, после чего появляется острая вспышка болезни. Интоксикационный синдром, будучи ярко выраженным, не манифестирует по тифоидному варианту. Процесс протекает в основном генерализованно с внелегочными проявлениями, иногда множественными. Причем внелегочные симптомы поражения приводят к ошибкам в диагностике МТ.

Все чаще диагностируется лимфобронхогенный вариант ДТ, ранее почти не определяемый. ДТ в условиях снижения иммунитета развивается по варианту экссудативно-некротического воспаления с образованием ацинозно-лобулярных, сливных лобулярных и сегментарных фокусов КП с расплавлением и образованием пневмониогенных каверн. При несвоевременной и неадекватной терапии процесс переходит в КП.

Остропрогрессирующий инфильтративный туберкулез легких (ИТ) - это, как правило, лобит с очагами и фокусами бронхогенного обсеменения. ИТ - наиболее благоприятная форма ОПТЛ, при длительной химиотерапии у 84,3% больных наступает клиническое излечение в виде прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада.

Существует несправедливое мнение, что лечение больных ОПТЛ бесперспективно, такие больные некурабельны. Безусловно, лечение этих пациентов представляет большие сложности. С одной стороны, ОПТЛ обусловлен существенными изменениями характеристик микроба (МВТ вирулентные полирезистентные, популяция массивна, часто присоединяется сопутствующая инфекция), а с другой стороны - остропрогрессирующее течение туберкулезного процесса провоцируется изменениями в макроорганизме (иммунодефицит, разрегулирование дезинтоксикационной системы, метаболические нарушения). Поэтому лечение должно быть обязательно комплексным этиопатогенетическим, основанным на клинико-лабораторных и рентгенологических данных и предусматривающим особенности каждой клинической формы ОПТЛ (рис. 3).

Химиотерапия назначается с учетом ЛУ, т.к. именно ЛУ - одна из причин не успеха в лечении больных ОПТЛ. Учитывая высокую частоту выявления полирезистентных МВТ, показано применение резервных антибиотиков широкого спектра действия, часть из которых действует непосредственно на микроб, часть - потенцирует действие противотуберкулезных препаратов. Терапия ЛУ ОПТЛ осложняется низкой БАК крови. Резервные антибиотики повышают БАК.

Патогенетическое лечение должно заключаться в проведении в первую очередь дезинтоксикационной терапии, которая помогает снять напряженность интоксикационного синдрома, устранить мультиорганные нарушения, обусловленные интоксикацией, и предупредить развитие синдрома Ляриша. Дезинтоксикационная терапия включает в себя инфузионные методы, внутривенную лазеро-терапию, плазмаферез, УФО крови.

Учитывая глубокие нарушения метаболизма при ОПТЛ, важным разделом лечения следует считать метаболическую патогенетическую терапию, включающую: витамины, антигипоксанты, антиоксиданты.

Одной из серьезных проблем химиотерапии у больных ОПТЛ является быстрое появление токсических побочных реакций, причем у 7,7% больных они становятся неустранимыми и требуют отмены препарата навсегда. Побочные реакции провоцируются в значительной мере интоксикацией, а также методами введения противотуберкулезных препаратов. Учитывая нежелательность их развития (необходимость отмены препарата, риск развития ЛУ и ауто-инфекций), патогенетическая терапия должна предусматривать профилактику побочных реакций и их быстрое устранения.

Излечение при ОПТЛ зависит от целого комплекса факторов, в первую очередь от того, какой клинической формой представлен ОПТЛ. При ИТ излечение составляет 88,9%, ДТ - 76,5%, КП - 30-45%. У 20-28% больных химиотерапия неэффективна.

Таким образом, характерной особенностью патоморфоза туберкулеза в последние годы можно считать возвращение остропрогрессирующих форм туберкулеза легких. В рамках остропрогрессирующего процесса ведущим является казеозный тип воспаления с быстрым распространением инфекции, расплавлением легочной ткани и образованием множественных деструкций. Это приводит к развитию целого каскада патогенетических нарушений, основополагающими из которых является интоксикация и иммунодефицит. В то же время каждая форма ОПТЛ сохраняет свои особенности, что обуславливает разноплановые биохимические и иммунные сдвиги.

Лечение больных ОПТЛ должно учитывать все эти нюансы, однако в первую очередь оно должно основываться на необходимости элиминации микробной популяции и устранения интоксикационных и метаболических нарушений.

Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) — это устойчивость возбудителя к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам (ПТП). Пред-широкая лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (пред-ШЛУ МБТ) — это вид устойчивости, при которой определяется устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину в сочетании с устойчивостью к фторхинолону или аминогликозиду/полипептиду (канамицин и/или амикацин и/или капреомицин) независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам. Широкая лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза (ШЛУ МБТ) — это вид устойчивости, при которой определяется устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и аминогликозиду/полипептиду (канамицину и/или амикацину и/или капреомицину) одновременно, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам. [5]

По классификации А. Г. Хоменко (1980) различают два вида устойчивости МБТ:

– монорезистентность — устойчивость к одному противотуберкулезному препарату;

– полирезистентность — устойчивость к двум и более противотуберкулезным препаратам.

В свою очередь существует истинная полирезистентность, при которой бактериальная клетка одновременно устойчива ко многим противотуберкулезным препаратам, и ложная (или множественная) резистентность, при которой отдельные особи популяции устойчивы к одному, а другие — к другому препарату. [4]

По своей природе лекарственная резистентность МБТ обусловлена одной или нескольких хромосомных мутаций в независимых генах МБТ. В клинической практике причинами возникновения МЛУ-ТБ являются: поздняя диагностика первичной лекарственной устойчивости (ЛУ) возбудителя, неадекватное или незавершенное предыдущее лечение, а также использование некачественных ПТП. Неадекватный или ошибочно выбранный режим химиотерапии приводит к тому, что лекарственно-устойчивый мутант, встречающийся в микобактериальной популяции, становится доминирующим у пациента, болеющего туберкулезом. Но даже при правильно назначенной противотуберкулезной терапии перерывы в лечении, временные отмены того или иного препарата, несоблюдение сроков химиотерапии способствуют формированию приобретенной устойчивости возбудителя. [5] Перед началом лечения больному назначается двукратное микробиологическое исследование используют световую и люминесцентную микроскопию мокроты. Бактериологический (культуральный) метод выявления МБТ состоит в посеве мокроты и другого патологического материала на твердые и жидкие питательные среды. Для выделения культуры МБТ достаточно 20–100 микробных тел в 1 мл мокроты. Рост культуры происходит за 21–90 сут. ПЦР для выявления ДНК возбудителя. Используют систему BACTEC (Приказ МЗ РФ № 19 от 21 марта 2003 г). [5, 4]

Для пациентов с подтвержденным рифампицин-чувствительным и изониазид-устойчивым туберкулезом рекомендуется лечение рифампицином, этамбутолом, пиразинамидом и левофлоксацином в течение 6 месяцев. Не рекомендуется добавлять в режим лечения пациентов с подтвержденным рифампицинчувствительным и изониазид-устойчивым туберкулезом стрептомицин или другие инъекционные препараты. МЛУ/РУ-ТБ, находящихся на длительном режиме лечения, необходимо включить три препарата группы А (левофлоксацин/моксифлоксацин, бедаквилин, линезолид) и один препарат группы В (клофазимин, циклосерин/теризидон), чтобы лечение начиналось как минимум с четырех противотуберкулезных препаратов. При лечении двумя препаратами группы A, то в режим необходимо включить оба препарата группы B. Если режим не может быть составлен только из препаратов групп A и B, их необходимо дополнить препаратами группы C (этамбутол, деламанид, пиразинамид, имипенем-циластатин, меропенем, амикацин (стрептомицин), этионамид/ протионамид, парааминосалициловая кислота). Канамицин и капреомицин, клавулановую кислоту не следует включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ. Левофлоксацин или моксифлоксацин, линезолид необходимо включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ. Бедаквилин необходимо включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ у пациентов в возрасте от 18 лет и 6–17 лет. Клофазимин и циклосерин или теризидон, этамбутол, пиразинамид, имипенем-циластатин или меропенем можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ. Деламанид можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ у пациентов в возрасте от 3 лет. Амикацин можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ у пациентов в возрасте от 18 лет при условии подтверждения чувствительности к нему и принятия достаточных мер для контроля нежелательных реакций. В случае недоступности амикацина его можно заменить стрептомицином при соблюдении тех же условий.

– Этионамид или протионамид можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ только в том случае, если в них не входят бедаквилин, линезолид, клофазимин или деламанид или если невозможно составить режим из более предпочтительных препаратов.

– Парааминосалициловую кислоту можно включать в длительные режимы лечения МЛУ/РУ-ТБ только в том случае, если в них не входят бедаквилин, линезолид, клофазимин или деламанид или если невозможно составить режим из более предпочтительных препаратов. [6]

Общая продолжительность лечения МЛУ/РУ-ТБ составляет 18–20 месяцев; она может быть изменена в зависимости от ответа пациента на терапию. Предполагаемая продолжительность лечения после достижения конверсии культуры составляет 15–17 месяцев. С использованием амикацина или стрептомицина, предполагается интенсивная фаза продолжительностью 6–7 месяцев. У пациентов с МЛУ/РУ-ТБ, которые ранее на протяжении более 1 месяца не принимали препараты второго ряда, используемые в коротком режиме лечения МЛУ-ТБ, или у которых была исключена устойчивость к фторхинолонам и инъекционным препаратам второго ряда, вместо длительных режимов может использоваться короткий режим лечения МЛУ-ТБ продолжительностью 9–12 месяцев. [6, 5] Для мониторинга ответа на лечение рекомендуется посев мокроты в дополнение к микроскопии мазка мокроты ежемесячно. У пациентов с РУ-ТБ или МЛУ-ТБ одновременно с рекомендуемым режимом лечения МЛУ-ТБ может применяться выборочная частичная резекция легких (лобэктомия или клиновидная резекция). [6, 5]

Пациентам, проходящим лечение от ТБ, может быть предложена помощь в виде отслеживание хода лечения и/или цифровой мониторинг приема препаратов, материальная поддержка, психологическая поддержка. Обучение персонала. Пациенты могут лечиться под непосредственным наблюдением (ЛНН) на дому или с привлечением обученных медицинских работников. Лечение под видеонаблюдением (ЛВН) может заменить. Для пациентов, проходящих лечение от МЛУ-ТБ, более предпочтительной является децентрализованная, а не централизованная модель лечения. [6, 4]

Рост лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом легких и отсутствие новых противотуберкулезных препаратов ставит фтизиатрическую службу в трудные условия, что заставляет фтизиатров обратиться к богатому опыту борьбы с туберкулезом в доантибактериальный период, а именно в 20–50-е гг. прошлого столетия. Именно в доантибактериальный период были сформированы основные принципы массовой флюорографии, когда более 50 % всех больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением умирали в течение 5–6 лет после установления диагноза. В это время рентгенологический метод стал основным способом выявления начальных форм туберкулеза легких. Еще в 30-х гг. XX в. Бройнинг в Германии, Мальмрос и Хедвалл в Швеции и Г. Р. Рубинштейн и И. Е. Кочнова в СССР показали, что преобладающая форма туберкулеза, наиболее рано возникающая у клинически здоровых взрослых людей, является очаговый туберкулез легких, как правило, выявляют через 6–12 месяцев после получения нормальной рентгенограммы. [4]

Основные термины (генерируются автоматически): длительный режим лечения, препарат, вид устойчивости, лечение, микобактерия туберкулеза, наличие устойчивости, пациент, препарат группы, изониазид-устойчивый туберкулез, Российская Федерация.

Диссеминированный туберкулез легких – это клиническая форма туберкулезной инфекции, характеризующаяся формированием в легких многочисленных очагов специфического воспаления вследствие гематогенного или лимфогенного распространения микобактерий. Диссеминированный туберкулез легких протекает остро, подостро или хронически; с общим недомоганием, гипертермией, одышкой, влажным кашлем, кровохарканьем. Основными методами выявления диссеминированного туберкулеза легких служат рентгенодиагностика, туберкулинодиагностика, определение МБТ в мокроте и секрете бронхов. Лечение проводится специфическими противотуберкулезными препаратами по специальным схемам.

МКБ-10

Общие сведения

Причины

Диссеминированный туберкулез легких может представлять собой осложненный вариант первичного туберкулеза или носить вторичный характер и развиваться у пациентов, ранее перенесших первичную туберкулезную инфекцию. Возникновение диссеминированной формы связано с распространением микобактерий по кровеносным или лимфатическим путям из легочного очага или других органов (внутригрудных лимфатических узлов, костей, мочеполовой системы и т. д.). Для развития диссеминированного туберкулеза легких необходимо наличие следующих условий:

туберкулезной бактериемии (или бактериолимфии),
гиперсенсибилизации к туберкулезной инфекции,
резкого снижения общей резистентности.

Факторы риска

Рассеиванию МБТ по организму способствуют другие инфекционные заболевания (грипп, корь, ВИЧ), аллергические реакции и иммунодефициты различного генеза, гиповитаминоз, алкоголизм и наркомания, гиперинсоляция или переохлаждение и пр. Довольно часто диссеминированный туберкулез легких развивается у пациентов с эндокринными нарушениями (сахарным диабетом) или физиологическими гормональными изменениями (в период беременности и после родов, в пожилом и старческом возрасте).

К группе высокого риска относятся лица, находящиеся в тесном контакте с больными открытой формой туберкулеза (выделяющими микобактерии). Также диссеминированный туберкулез легких может развиваться у детей, не получавших вакцину БЦЖ.

Патогенез

В условиях снижения напряженности общего и противотуберкулезного иммунитета может возникнуть реверсия туберкулезной инфекции в остаточных очагах с выходом микобактерий в кровяное или лимфатическое русло. Оседанию МБТ в легких способствует густая сеть легочных капилляров, артериол и венул, относительно медленный кровоток. При поступлении значительного количества микобактерий в кровь и выраженном снижении противотуберкулезного иммунитета может развиться генерализованный диссеминированный туберкулез с очагами в различных органах или туберкулезный сепсис.

Классификация

В зависимости от путей распространения микобактерий по организму различают гематогенный, лимфогенный и лимфобронхогенный диссеминированный туберкулез. Все три варианта могут носить острое, подострое или хроническое течение, ограниченный или распространенный характер.

Симптомы

Различные клинические формы диссеминированного туберкулеза легких имеют свои специфические особенности течения. Примерно у трети больных поражение легких является случайно находкой и обнаруживается при прохождении массовой флюорографии. Остальные пациенты целенаправленно обращаются к врачу в связи с ухудшением самочувствия. Диссеминированный туберкулез легких может сочетаться с туберкулезом гортани, костей и суставов, почек, гениталий. В этом случае признакам поражения легких может предшествовать другая органная симптоматика (дисфония, боль в горле, суставах и позвоночнике, гематурия, бесплодие и т. д.).

Острая форма

Острый диссеминированный туберкулез легких в начальном периоде часто напоминает ОРВИ или внебольничную пневмонию. Он манифестирует внезапно, с резкого недомогания, повышения температуры до 38°С, диспепсических нарушений, головной боли. На фоне неспецифических симптомов возникают сухой кашель, одышка, цианоз. Симптоматика прогрессивно нарастает в течение 1-2 недель: температура может достигать 40°С; кашель становится продуктивным с выделением слизисто-гнойной мокроты; может возникать кровохарканье; выражены адинамия, тахикардия, ночная потливость.

При тифоидной форме преобладает интоксикационный синдром, могут иметь место нарушение сознания и бред. У больных с легочной формой, кроме токсикоза, тяжесть состояния усугубляется резко выраженной дыхательной недостаточностью. В случае перехода туберкулезного воспаления на мозговые оболочки развивается менингеальная форма с соответствующей симптоматикой (ригидностью мышц затылка, симптомами Брудзинского и Кернига).

Редко наблюдается острейшее течение диссеминированного туберкулеза легких - туберкулезный сепсис. Ему подвержены лица со сниженным иммунитетом (тяжелым сахарным диабетом, лейкемией и т. д.). Он протекает крайне тяжело с высокой лихорадкой, спутанностью сознания, гепатоспленомегаией, легочно-сердечной недостаточностью.

Подострая форма

Клиническая картина подострого диссеминированного туберкулеза легких маскируется под затяжной бронхит; отличается умеренно выраженными проявлениями: раздражительностью, снижением работоспособности, общей слабостью, потерей аппетита и похуданием, периодической гипертермией, несильным влажным кашлем, болью в боку. Нередко развитию симптоматики предшествует туберкулезный плеврит.

Хроническая форма

Хронический диссеминированный туберкулез легких вне обострения протекает бессимптомно. В период активизации специфического воспаления появляются умеренные симптомы интоксикации; при длительном течении туберкулезного процесса преобладают признаки дыхательной недостаточности. Вследствие редукции сосудистого русла и повышения давления в сосудах малого круга развивается легочное сердце.

Диагностика

Физикальное обследование выявляет ослабленное дыхание, влажные мелко- и среднепузырчатые хрипы. Подтвердить или опровергнуть диагноз помогают следующие диагностические данные:

Гемограмма на фоне диссеминированного туберкулеза легких претерпевает существенные сдвиги: лейкоцитоз сменяется лейкопенией, развивается лимфопения, эозинопения, нейтрофилез, тромбоцитопения, резко увеличивается СОЭ. В мокроте или смывах с бронхов микобактерии туберкулеза выявляются только у половины больных диссеминированным туберкулезом. При менингеальной форме с целью дифференциальной диагностики прибегают к люмбальной пункции и исследованию спинномозговой жидкости.
Рентгеносемиотика диссеминированного туберкулеза легких зависит от клинической формы заболевания. Признаками острого процесса служат наличие в обоих легочных полях множественных однотипных очагов, расположенных симметрично, в виде цепочки по ходу сосудов. При подострой диссеминации очаги имеют тенденцию к слиянию, возможно образование полостей распада. Для хронической диссеминации характерно асимметричное расположение очаговых теней, которые имеют разную форму, величину, очертания, интенсивность в зависимости от срока давности их возникновения. Рентгенография легких, как правило, дополняется линейной или компьютерной томографией.
В начале острой формы диссеминированного туберкулеза легких реакция Манту у больных бывает умеренно положительной или гиперергической, однако в дальнейшем угасает. При подостром и хроническом процессе выявляется слабоположительная или умеренно выраженная реакция на туберкулин.
При диагностической бронхоскопии на слизистой оболочке бронхов могут обнаруживаться туберкулезные бугорки. Эндоскопическое исследование позволяет произвести биопсию бронха, трансбронхиальную биопсию легкого или лимфатического узла, получить бронхоальвеолярный смыв для исследования на МБТ.
ИФА-диагностика проводится для верификации диагноза у лиц из групп риска. Широкое применение квантиферонового теста и T-SPOT-диагностики сдерживается высокой стоимостью анализов.

Дифференциальная диагностика диссеминированного туберкулеза легких проводится с саркоидозом, лимфогранулематозом, пневмокониозом, пневмомикозом, коллагенозами, очаговой пневмонией, альвеолитом, карциноматозом легких.

КТ ОГК. Множественные очаговые поражения верхней и средней доли правого легкого, верхней и нижней доли левого легкого у пациента с диссеминированным туберкулезом.

Лечение диссеминированного туберкулеза легких

Больные с диссеминированным туберкулезом легких госпитализируются в стационар противотуберкулезного профиля. Специфическая химиотерапия назначается и контролируется фтизиатром. При впервые выявленном диссеминированном туберкулезе легких, независимо от формы, назначается рифампицин, изониазид и этамбутол (или стрептомицин); при массивном бактериовыделении или тяжелом течении добавляется четвертый препарат - пиразинамид.

Активная терапия продолжается до рассасывания очагов диссеминации, прекращения выделения микобактерий и закрытия каверн. После этого, еще 6-9 месяцев, лечение осуществляется двумя противотуберкулезными антибиотиками (изониазид+этамбутол, изониазид+пиразинамид или изониазид+рифампицин). В схему лечения острого диссеминированного туберкулеза легких включают кортикостероиды (преднизолон) и иммуномодуляторы (препараты тимуса, альфа интерферон). В некоторых случаях (при сохранении полостей распада) прибегают к оперативной коллапсотерапии.

Прогноз и профилактика

Исход острого диссеминированного туберкулеза легких может быть благоприятным при условии своевременного выявления и проведения полноценного курса этиотропной терапии. Осложнение в виде туберкулезного менингита может привести к гибели больного. Подострое течение может подвергаться обратному развитию или переходить в хроническую форму. Хронический диссеминированный туберкулез имеет длительное, многолетнее течение, может осложняться появлением внелегочных очагов и прогрессированием в фиброзно-кавернозный туберкулез.

Профилактика диссеминированного туберкулеза легких заключается в предупреждении и лечении первичного туберкулезного процесса, своевременной БЦЖ-вакцинации детей, проведении профилактического рентгенологического скрининга среди взрослых. Пациенты, перенесшие туберкулез, должны в течение 2-х лет находиться под наблюдением фтизиатра. Снятие с диспансерного учета может быть осуществлено только при отсутствии рецидивов, остаточных изменений (туберкулом, кальцинатов, цирроза легких и пр.) и отягощающих факторов (иммунодефицитных состояний, хронических заболеваний, вредных зависимостей).

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению диссеминированного (милиарного) туберкулёза легких у детей/ под ред. проф. Аксеновой В.А. – 2013.

2. Туберкулез. Особенности течения, возможности фармакотерапии: Учебное пособие для врачей/ под ред. проф. Иванова А.К. – 2009.

3. Диагностика диссеминированного туберкулеза и других гранулематозных заболеваний легких (клинико-лабораторное исследование): Автореферат диссертации/ Николаева Г. М. – 2004.

Читайте также: