Устойчивость организма к инфекциям это

Обновлено: 24.04.2024

В статье обсуждается проблема затяжного осложненного течения острой респираторной инфекции, несмотря на проводимую в соответствии с имеющимися на сегодняшний день рекомендациями терапию. Описан случай неэффективности противовирусной и стандартной антибакт

Resistance of acute respiratory infection agents in clinical practice T. A. Ruzhentsova, D. S. Levitskaya, E. K. Shushakova

The article covers the issue of clinical course of prolonged, acute respiratory infection, in spite of the therapy conducted according to the current guidelines. A case of antiviral and standard antibacterial therapy inefficiency in a patient was described. The clinical case demonstrates that community-acquired pneumonia may develop if there is no estimated effect in the relevant scheme of treatment, and the repeated course of etiotropic drug combination is required, as well as mucolytic and disintoxication therapy.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) на сегодняшний день остаются самой распространенной патологией среди всех категорий населения [1, 2]. Многочисленные данные свидетельствуют о значительном влиянии возбудителей на сердечно-сосудистую систему, что напрямую определяет исход заболевания. Наибольшее число осложнений, сопровождающихся летальными исходами, регистрируется при гриппе и пневмококковой инфекции. Были проведены экспериментальные исследования, доказавшие неблагоприятное действие на миокард токсинов Streptococcus pneumoniae у лабораторных животных [3]. Результаты работы подтвердили ранее известные данные о значительном числе случаев нарастания сердечной недостаточности и появления различных вариантов нарушений ритма у пациентов с пневмококковой этиологией внебольничных пневмоний. У зараженных животных в миокарде были обнаружены участки поражения клеток, сопровождавшиеся нарушениями ритма и проводимости, повышением тропонина в сыворотке крови и отложением коллагена в местах повреждений после начала антибактериальной терапии. Отсутствие эффективного лечения приводит к распространенному поражению сердечной мышцы и/или прогрессированию аритмии, что может провоцировать неблагоприятный исход.

В этих ситуациях, безусловно, необходимо применение надежного антибактериального препарата и дезинтоксикационной терапии. На сегодняшний день чрезмерное использование антибиотиков привело к росту устойчивости возбудителей. Ранее проведенные исследования указывали на высокую, по ряду данных, абсолютную чувствительность пневмококка к амоксициллину и левофлоксацину, что позволяло их рекомендовать в группах риска тяжелого течения пневмоний [4, 5].

Однако в настоящее время ситуация изменилась, что иллюстрирует следующий клинический пример.

Пациентка К., 60 лет, обратилась к терапевту с жалобами на слабость, першение в горле, насморк с небольшим количеством водянистых выделений, сухой кашель.

Из анамнеза: заболела 3 дня назад, когда появились указанные жалобы. Температура тела за эти дни не повышалась, однако симптомы усиливались. Контакты с инфекционными больными отрицает. Вакцинирована против гриппа 2 месяца назад (в октябре), других вакцин за последние 10 лет не получала. Аллергических реакций ранее не отмечала. За предшествующий заболеванию год получила 6 курсов антибактериальной терапии, из них — за 1 месяц до настоящего заболевания — амоксициллина клавуланат для лечения пульпита.

Сопутствующая патология: гипертоническая болезнь 2-й стадии, ишемическая болезнь сердца, остеохондроз, артрозо-артрит. Постоянно принимает валсартан 80 мг в сутки, лерканидипин 10 мг в сутки, ацетилсалициловую кислоту (ТромбоАСС) 100 мг в сутки, розувастатин 10 мг в сутки. Дополнительно, почти ежедневно в течение года, употребляет ибупрофен 400 мг или парацетамол 500 мг для купирования болевого синдрома в области коленных и плечевых суставов, в сумме 5–10 таблеток за неделю.

При осмотре: состояние удовлетворительное. Дыхание через нос затруднено. Зев умеренно гиперемирован, миндалины не визуализируются. При аускультации в легких дыхание жесткое, проводится равномерно, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, 75 ударов в минуту. Стул, мочеиспускание — в норме.

Диагноз: острая респираторная вирусная инфекция.

Назначено: имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (Ингавирин) 90 мг в сутки, полоскания горла и промывания носа солевыми растворами — 4 раза в сутки. Режим — домашний.

Через 3 суток (7-й день болезни/2-й осмотр) на фоне лечения состояние с некоторым ухудшением: появились осиплость голоса, потливость. Дополнительных контактов с инфекционными больными не было. Температура тела по-прежнему в норме.

При осмотре: состояние удовлетворительное. Дыхание через нос слегка затруднено. Аускультативно в легких жесткое дыхание с единичными рассеянными сухими хрипами, в остальном — без существенной динамики.

Диагноз: острое респираторное заболевание, острый бронхит.

К терапии добавлены левофлоксацин 500 мг в сутки, амброксол 90 мг в сутки.

Через 7 суток от начала лечения (11-й день болезни/3-й осмотр) на фоне лечения отмечена отрицательная динамика: отмечает усиление сухого кашля, осиплости голоса. Новые контакты с инфекционными больными отрицает. Температура тела сохраняется в норме.

При осмотре: состояние удовлетворительное. Дыхание через нос свободное. Зев слегка гиперемирован. В легких — дыхание жесткое, сухие, в нижних отделах обструктивные хрипы. Тоны сердца звучные, ритмичные, 84 удара в минуту.

Диагноз: острый обструктивный бронхит, аллергическая реакция.

Терапия: Беродуал, Пульмикорт — ингаляторно, Супрастин. Ранее назначенные препараты отменены.

Через 9 суток от начала лечения (13-й день болезни/4-й осмотр). На фоне лечения — отрицательная динамика: отмечает усиление слабости, кашля с отхождением желтовато-зеленоватой мокроты, осиплость голоса сохраняется; температура тела устойчиво в норме.

При осмотре: состояние средней тяжести. Дыхание через нос свободное. Зев гиперемирован. В легких — дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах, там же выслушиваются влажные и сухие хрипы. ЧСС — 95 ударов в мин.

По данным лабораторной диагностики, методом полимеразной цепной реакции в мокроте выявлены S. pneumoniae, а также вирусы парагриппа 4-го типа и коронавирус NL-63, 229E. По результату анализа крови: лейкоциты — 12,5 × 10 9 /л, нейтрофилы — 70%, палочкоядерные — 3%, сегментоядерные — 67%, лимфоциты — 21%, моноциты — 7%, СОЭ — 18 мм/ч.

Диагноз: двусторонняя пневмония (подтвержден рентгенологически).

Терапия: цефтриаксон 1,0 внутримышечно 1 раз в сутки, кларитромицин 0,5 перорально — 2 раза в сутки, инозина пранобекс 1,0–3 раза в сутки, ацетилцистеин 0,6 в сутки, пробиотик, биологически активная добавка (БАД) Зостерин-Ультра 60 (0,5 г) 2 раза в сутки. На фоне терапии со вторых суток отмечена положительная динамика, через 7 дней антибактериальная терапия завершена, через 21 день отмечено выздоровление.

По-видимому, отсутствие одного из основных клинических симптомов острой респираторной инфекции — повышения температуры тела — стало следствием регулярного приема нестероидных противовоспалительных препаратов. С одной стороны, эта терапия нивелирует лихорадочный синдром, а с другой, безусловно, способствует затяжному течению с развитием осложнений, что является прямым следствием подавления закономерных воспалительных реакций, способствующих элиминации возбудителей. Учитывая клиническую картину в начале заболевания и имеющиеся на сегодняшний день данные об эффективности противовирусной терапии, Ингавирин был назначен правильно [6]. Однако последующие результаты обследования пациентки свидетельствовали о сохранении вирусовыделения, несмотря на проведенный 7-дневный курс. Добавление к схеме при отсутствии эффекта антибиотика из группы резерва, с учетом недавних повторных курсов антибактериальной терапии в анамнезе, также не противоречит общепринятой тактике ведения пациентов. Широкий спектр бактерицидной активности левофлоксацина позволяет его относить к достаточно надежным лекарственным средствам. Добавление муколитика амброксола при таких симптомах, как правило, повышает эффективность антибактериальных средств. Отсутствие положительного результата на этом этапе, наиболее вероятно, связано с развитием резистентности пневмококка (S. pneumoniae). Устойчивость возбудителя может быть обусловлена повторными короткими курсами антибактериальной терапии при бактерионосительстве. На этом фоне отмена этиотропной терапии с назначением препаратов с бронхолитическим и активным противовоспалительным действием способствовала активному размножению микроорганизмов и распространению их по нижним дыхательным путям с развитием пневмонии.

Последующее лечение проведено по схемам, принятым для ситуаций с неэффективной стартовой терапией. Противововирусный препарат инозина пранобекс имеет широкий спектр действия против большого числа ДНК- и РНК-содержащих вирусов, в том числе против коронавирусов и вирусов парагриппа, выявленных у пациентки. Препарат имеет дополнительное иммуномодулирующее и антиастеническое действие, помогающее в лечении таких больных.

При ведении пациентов с затяжными инфекционно-воспалительными процессами на фоне хронической патологии с применением комплекса лекарственных средств базисной и дополнительной терапии, сочетанной этиологии, обусловленной наличием двух и более возбудителей, необходима активная дезинтоксикационная терапия. В отсутствие адекватной коррекции возможно ухудшение состояния, в первую очередь сердечно-сосудистой системы, с последующей декомпенсацией фонового заболевания вплоть до летального исхода. При этом введение избыточного количества жидкости, как парентерально, так и перорально, нередко сопровождается нарастанием отечного синдрома, застойными явлениями по малому кругу кровообращения и возможным развитием отека легких. В таких ситуациях необходимо ориентироваться на терапию с помощью энтеросорбентов. Выбранная группа БАД Зостерин-Ультра, помимо этого действия, имеет и свойства гемосорбента. Это действие обусловлено наличием в его составе рамногалактуронана, обладающего низкой степенью метоксилирования. Известно, что неметоксилированные участки соединяются с положительно заряженными молекулами тяжелых металлов, радионуклидов, токсинов, забирая их из окружающей среды, в том числе из крови или из содержимого кишечника. Дополнительное разветвление молекулы в области ксилогалактуронана позволяет образовывать сетчатую ячеистую структуру, в которой захватываются и прочно удерживаются токсичные вещества. В то же время эта молекула является естественной для человека, присутствующей в ежедневном питании. Особая технология изготовления группы БАД Зостерин-Ультра из морской травы без применения каких-либо химических веществ позволяет во много раз повысить концентрацию действующего вещества и получить контролируемый результат лечения пациентов [7]. Помимо рамногалактуронана, группа БАД Зостерин-Ультра содержит апиозу, арабинозу, рамнозу, рибозу, галактозу и маннозу. Апиоза отсутствует в наземных растениях, обладает свойством устойчивости к действию ферментов желудочно-кишечного тракта, что сохраняет макромолекулу в ее неизмененном виде на протяжении всего желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, в настоящее время наблюдается нарастание резистентности возбудителей острых респираторных инфекций к проводимой этиотропной терапии. При этом растет риск развития осложнений и неблагоприятных исходов, особенно среди пациентов пожилого возраста с хронической коморбидной патологией. В лечении таких больных необходимо учитывать стертость клинической симптоматики на фоне постоянного приема противовоспалительных препаратов, что способствует затяжному и тяжелому течению. Активный инфекционно-воспалительный процесс, в особенности при неэффективности стартовой терапии и необходимости продолжения приема препаратов по хроническому заболеванию, требует включения в схемы терапии сорбентов. Наибольший результат может быть достигнут при назначении средств комплексного энтеро- и гемосорбирующего действия, которыми обладает группа БАД Зостерин-Ультра.

Литература

Т. А. Руженцова 1 , доктор медицинских наук, профессор
Д. С. Левицкая, кандидат медицинских наук
Е. К. Шушакова

ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва

Резистентность возбудителей острых респираторных инфекций в клинической практике/ Т. А. Руженцова, Д. С. Левицкая, Е. К. Шушакова
Для цитирования: Лечащий врач № 11/2019; Номера страниц в выпуске: 29-31
Теги: респираторная инфекция, осложнения, этиотропная терапия

Обзор

Эмблема Глобального плана действий по борьбе с устойчивостью к антибиотикам, подготовленного Всемирной организацией здравоохранения. Наше противостояние с резистентностью настолько важно, что с недавних пор стало активно поддерживаться даже на межгосударственном уровне.

Автор

Редакторы

Быстрая выработка антибиотикорезистентности — глобальная проблема, и небольшими спорадически возникающими инициативами ее решить не получится. Необходимы скоординированные действия всех государств. Ситуация с устойчивостью не только к единичным, но уже и ко множеству антибиотиков усугубилась до такой степени, что ее решили обсудить на ежегодной сессии Генеральной ассамблеи ООН, состоявшейся в сентябре этого года в Нью-Йорке. Важно отметить, что вопросы здравоохранения включали в повестку сессий лишь трижды — когда обсуждали ВИЧ, незаразные болезни и лихорадку Эбола. Теперь в список добавилась и резистентность микроорганизмов к антибиотикам. То, что это явление стои́т в одном ряду с важнейшими проблемами здравоохранения, не вызывает удивления.

Глобальные инициативы до сентябрьской сессии Генассамблеи ООН

Казалось бы, предпринятые действия уже должны были придать ускорение поиску решений относительно антибиотикорезистентности. Однако в этом году проблема вновь обсуждалась на сессии Генеральной ассамблеи — значит, не всё так просто. Чтобы понять почему, нужно немного рассказать о биологических механизмах и последствиях устойчивости к антибиотикам.

Как и почему возникает резистентность

В природе резистентность появляется спонтанно из-за накапливающихся в ДНК случайных мутаций, которые повышают приспособленность микроорганизмов в среде с угнетающим веществом. Нередко это свойство приобретается и путем горизонтального переноса генов от других бактерий, поэтому детерминанты резистентности способны быстро распространяться даже между неродственными штаммами. При длительном воздействии антибиотика вначале погибает бόльшая часть популяции чувствительных к нему микроорганизмов, а та малая доля, что выживает, либо уже имеет жизненно важные для этих условий мутации, либо успевает мутировать или захватить нужные гены от бактерий-соседей и под селективным давлением антибиотика закрепить благоприобретения. В любом случае, выжившие способны нормально существовать и размножаться даже в присутствии антибиотика. То есть он больше на них не действует.

Нельзя сказать, что человечество не было осведомлено о способности микроорганизмов становиться резистентными к антибиотикам. Александр Флеминг, официально — первооткрыватель пенициллина , в своей нобелевской речи предупреждал о том, что препарат нужно использовать с умом и не позволять бактериям вырабатывать к нему устойчивость [5]. Сегодня это утверждение необходимо распространить на все известные и применяемые в медицине и сельском хозяйстве антибиотики.

Рисунок 1. Существует прямая корреляция между использованием пенициллина и ростом доли устойчивых к нему пневмококков (Streptococcus pneumoniae).

В исследовании, опубликованном в журнале PNAS, подсчитали, что в 2010 году во всём мире в корма было добавлено более 63 000 тонн антибиотиков. И это — только по скромным оценкам. Ожидается, что к 2030 году указанное число возрастет на 67%, но, что должно особенно встревожить, оно удвоится в Бразилии, Индии, Китае, Южной Африке. И в России [10].

Побочным действием чрезмерного использования антибиотиков является то, что не все они метаболизируются. После выведения из организма они проникают в почву и задерживаются в ней, впоследствии накапливаясь в растениях. Через почву антибиотики попадают в воду и распространяются на значительные расстояния, воздействуя на бόльшее число микроорганизмов, чем изначально предполагалось. Они могут вновь попадать в организм человека и животных и воздействовать в том числе на их микробиом.

Таким образом, несмотря на многочисленные предупреждения, из-за массового и неправильного использования антибиотиков устойчивость к ним распространяется среди микроорганизмов всё шире и быстрее. А значит, людей и животных с каждым годом становится всё труднее лечить от бактериальных инфекций.

Проблемы, порождаемые резистентностью

Это не то, что могло бы произойти в отдаленном будущем.
Это наша настоящая реальность в развивающихся и развитых странах,
в селах и городах, в госпиталях, на фермах.
Мы теряем способность защищать людей и животных
от опасных для жизни инфекций.
Пан Ги Мун, генеральный секретарь ООН

Раньше, если у возбудителя болезни вырабатывалась устойчивость к какому-то одному антибиотику, использовали комбинации из нескольких, чтобы они уж точно уничтожили патоген. Но со временем появились бактерии, резистентные сразу к нескольким химически несхожим антибиотикам, что во много раз обострило ситуацию [11]. Более того, за последние 30 лет не удалось открыть никаких новых классов антибиотиков, при этом спектр используемых антибиотиков сужается, а это повышает шансы выработки к ним устойчивости (рис. 2). Чтобы осознать масштаб происходящего, стόит перечислить некоторые заболевания и статистику по ним.

Рисунок 2. Рост бактериальной антибиотикорезистентности отбивает у фармкомпаний желание разрабатывать новые препараты. а — Уже 30 лет ничего не слышно о новых классах антибиотиков. б — По мере увеличения количества резистентных бактерий падает интерес к поиску новых антибиотиков, и число вводимых в клиническую практику препаратов стремится к нулю. Условные обозначения: * — процент клинических изолятов, устойчивых к антибиотикам; MRSA — метициллин-резистентные Staphylococcus aureus; VRE — ванкомицин-резистентные Enterococcus; FQRP — фторхинолон-резистентные Pseudomonas aeruginosa.

Согласно официальным оценкам, по причине резистентности к антибиотикам и невозможности вылечить различные инфекции в год умирает не менее 700 000 человек. Точно подсчитать число жертв невозможно, так что, увы, на самом деле их намного больше [12]. Особенно тревожной становится ситуация с туберкулезом: в 105 странах циркулируют возбудители, устойчивые сразу к нескольким антибиотикам, а по данным ВОЗ, такие штаммы Mycobacterium tuberculosis в 2014 году были найдены у 480 000 человек. Должен насторожить и побудить к действиям следующий факт: около половины таких случаев приходится на Индию, Китай и Россию (рис. 3) [13].

Рисунок 3. Мировая карта встречаемости мультирезистентного возбудителя туберкулеза. Карта составлена по статистическим данным за 2012 год. Диаметр круга положительно коррелирует с частотой случаев туберкулеза, устойчивого к терапии несколькими антибиотиками.

Для развивающихся стран с тропическим и субтропическим климатом, например Африки, одну из опасностей представляют эпидемии брюшного тифа, виновник которых выдерживает натиск сразу нескольких препаратов.

Всего за год — с 2013 по 2014 — более чем в четыре раза (с 0,6 до 2,5% среди исследованных штаммов) увеличилась устойчивость возбудителя гонореи Neisseria gonorrhoeae к антибиотику азитромицину. Комбинации препаратов — например, того же азитромицина и цефтриаксона — пока что действуют. Но, памятуя о печальном опыте с другими патогенами, уже сейчас необходимо продумывать альтернативные варианты лечения — чтобы быть готовыми к тому моменту, когда гонококк привыкнет и к этим антибиотикам [16]. Ситуация кажется не такой катастрофической по сравнению с другими, поэтому добавлю: в июне этого года Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) министерства здравоохранения США сообщил, что гонококк перестал поддаваться лечению уже половиной ранее используемых антибиотиков [17].

Этот центр создал замечательную интерактивную карту распространенных в США резистентных штаммов бактерий [18].

Ожесточеннее становится борьба и с микробами-оппортунистами, которые в норме не вызывают болезнь, но для людей с ослабленным иммунитетом могут стать серьезной и даже смертельно опасной проблемой. Несмотря на то, что муковисцидоз — это наследственное заболевание, связанное с поражением желез внешней секреции и накоплением в легких вязкой мокроты (при легочной форме болезни), ему сопутствуют разные инфекции. Раньше, до начала нулевых, существовали детские лагеря для страдающих этим заболеванием, но впоследствии из-за стремительной передачи инфекций и выработки устойчивости к применяемым для лечения антибиотикам было решено отказаться от этой затеи. Пациентам теперь вообще строго не рекомендуется находиться близко друг к другу [19].

Последствия

Пациентов с заболеваниями, вызываемыми резистентными микроорганизмами, часто приходится пролечивать не одним антибиотиком, а их комбинациями, курс длится дольше обычного, что делает лечение довольно затратным и выматывающим. Более того, не всегда оно вообще доступно, поэтому повышается и смертность. Кроме целенаправленного лечения инфекции, под угрозу ставятся и стандартные врачебные вмешательства, которые впоследствии требуют использования антибиотиков — например, некоторые полостные операции или химиотерапия.

Не нужно забывать, что человек — это и биологическое, и социальное существо, и помимо выживания ему необходимо контактировать с другими представителями общества. И здесь возникает на первый взгляд неочевидная проблема: люди с инфекциями или ослабленным иммунитетом не могут полноценно общаться с другими людьми из-за опасности заражения. В пример можно привести упомянутую выше отмену летних лагерей для детей с муковисцидозом, поводом для которой стали вспышки инфекций, вызываемых резистентными штаммами Burkholderia cepacia [20]. Другое вынужденное ограничение — нахождение в отдельных боксах в инфекционных больницах. Получается, что устойчивость микроорганизмов к антибиотикам сильно влияет даже на психологическое состояние человека и его социализацию.

Группа под руководством британского финансиста Джима О`Нила провела подсчет экономических потерь, с которыми столкнется человечество к 2050 году, если всё останется по-прежнему и не получится продвинуться в решении проблемы резистентности. По этому сценарию потери трудоспособного населения к тому времени могут достичь 11–14 миллионов человек в год. В денежном выражении это означает, что кумулятивная потеря будет равна 100 трлн долларов, или средний годовой убыток составит 3 трлн долларов. К слову, весь годовой бюджет США лишь на 0,7 трлн превышает эту цифру (рис. 4) [9].

Рисунок 4. Если мы не сумеем притормозить всё быстрее распространяющуюся антибиотикорезистентность, то к 2050 году именно по этой причине мир будет терять до 10 миллионов человек ежегодно.

Но настоящую цену возникающей резистентности подсчитать нереально.

Что предпринимается для решения проблемы?

Темпы приобретения бактериальной резистентности превышают
мировые темпы открытия новых антибиотиков.
Маргарет Чен, генеральный директор ВОЗ

Еще одним решением может стать иммунопрофилактика — например, своевременная вакцинация человека и домашних животных, благодаря которой у них вырабатывается собственный иммунитет. Сильный собственный иммунитет не позволяет организму пасовать перед патогенами и смело отражает их нападения. Чем меньше вероятность заболеть у одного, тем меньше вероятность, что он заразит других. Получается, что таким образом каждый вносит свой вклад в борьбу с патогенными микроорганизмами.

А вообще, есть базовые принципы, которых необходимо придерживаться, чтобы не позволять патогенным микроорганизмам распространяться: каждый должен соблюдать гигиену, организации — санитарные нормы, а государство — тщательнее следить за здоровьем населения (например, регулярно проводить диспансеризацию).

Существуют два глобальных плана действий. Первый сформирован в 2015 году Всемирной организацией здравоохранения [22], а второй, действие которого распространяется на период 2016–2020, разработан в этом году Продовольственной и сельскохозяйственной организацией ООН (FAO) [23]. По многим пунктам они пересекаются. Планируется обеспечивать инвестиции в изучение антибиотикорезистентности, повышать осведомленность об этом явлении, усиливать контроль над развитием устойчивости, предотвращать вспышки инфекций. На сентябрьской сессии Генеральной ассамблеи страны подтвердили, что будут разрабатывать свои внутригосударственные планы, ориентируясь на принятые международные.

Соответствующие локальные мероприятия уже начали проводить. Например, Минздрав России решил ужесточить контроль над продажей антибиотиков, чтобы уменьшить масштаб их применения без врачебного назначения.

Конгресс США заложил в бюджет 2016 года 160 млн долларов, для того чтобы поддержать исследования антибиотикорезистентности и изучение человеческого микробиома [24].

Репозиторий патогенов, имеющих четко охарактеризованные признаки резистентности, был создан в июле 2015 года в США и с тех пор пополнился многими представителями Enterobacteriaceae (включая сальмонелл), Staphylococcus, Enterococcus и Streptococcus [25]. Такой банк данных можно использовать для улучшения диагностики и испытания новых антибиотиков.

Заключение

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам — серьезная и сложная проблема, которая затрагивает каждого человека. Немало решений было предложено и немало действий уже совершено на мировом и государственном уровнях, чтобы обуздать этот опасный феномен. Но еще больше только предстоит сделать. Стратегия борьбы с антибиотикорезистентностью не ограничивается сокращением использования антибиотиков и ужесточением норм их применения в медицинских целях. Она включает и информирование общественности о проблеме в целом — чтобы люди хотя бы немного понимали, почему всё это так важно и чем это грозит. И задача правительств и мировой общественности — обеспечить необходимые условия для подобных просветительских инициатив. Только так, с полным осознанием смысла и целей своих усилий, мы сможем хоть как-то продвинуться в решении проблемы антибиотикорезистентности.

Обзор

Антибиотикорезистентные бактерии одолевают один препарат за другим и неконтролируемо распространяются

Авторы

Редакторы

Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.

Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

Вступление

По данным комиссии, собранной британским министерством здравоохранения в 2014–2016 гг., ежегодно около 700 000 человек по всему миру умирает от бактериальных инфекций, которые вызваны невосприимчивыми к действию антибиотиков патогенами. К 2050-му эта цифра может вырасти до 10 миллионов человек в год [2]. А по данным за 2019 год, только в США и европейских странах суммарно от болезней, вызванных резистентными бактериями, умирает около 68 000 человек в год (рис. 2) [3], [4].

Рисунок 2. Количество смертей от болезней, вызванных резистентными к антибиотикам бактериями, в европейских странах по данным за 2015 год

Если у нас закончатся эффективные противомикробные лекарства , то мы также не сможем безопасно проводить хирургические операции или использовать методы лечения, угнетающие иммунную систему, такие как химиотерапия, которая применяется для лечения онкологических заболеваний. Пострадают в первую очередь развивающиеся страны за счет плохой доступности медицины, проблем с гигиеной и слаборазвитой инфраструктуры [2].

О механизмах резистентности и ее передаче можно подробнее почитать в материалах [5] и [6].

Распространение резистентности: связь с уровнем потребления антибиотиков и влияние окружения

Иногда случается так, что потребление антибиотиков сокращается, а уровень устойчивости наоборот, только растет. Например, так произошло в Исландии 20 лет назад. В 2002 году было опубликовано исследование [8], согласно которому, несмотря на сокращение потребления противомикробных препаратов с 1,5 до 1,1 курса в год на одного ребенка (возрастом от одного года до шести лет), за пять лет распространенность устойчивых к пенициллину пневмококков выросла в двух наиболее удаленных от столицы регионах в четыре и в десять раз. Причем в десять раз она выросла там, где сокращение потребления антибиотиков было самым значительным по стране. Хотя в среднем за этот период уровень резистентности в Исландии действительно сократился: на 5%. Авторы исследования предположили, что из-за слабого коллективного иммунитета жители сельских регионов (рис. 3, 4) оказываются более уязвимыми к новым патогенам, которые сначала распространяются в крупных городах и только спустя время доходят до деревень. Можно было бы предположить, что свою роль сыграли и маленькие дозы лекарства или некорректная длительность терапии, однако, по данным исследования, все дети получали адекватное лечение.

Рисунок 3. Поселение Болунгарвик (исл. Bolungarvík), где зарегистрировали самый значительный рост резистентности при наиболее сильном снижении объема потребления антибиотиков.

Рисунок 4. Маяк Оусхоулавити (исл. Óshólaviti) в Болунгарвике. Фотограф: Герберт Ортнер, Вена (Herbert Ortner, Vienna).

Тем не менее исландский кейс остается скорее частным примером того, как на резистентность могут влиять и другие факторы, помимо объема потребления противомикробных препаратов. В целом же, прием антибиотиков остается одной из главных причин распространения устойчивости в мире [2–4].

К сожалению, даже если человек никогда не злоупотреблял антибиотиками, он может получить резистентную микрофлору от кого-то из своего непосредственного окружения, например, от родственников.

Исследование [9] на основе данных, полученных в 1998 году в двух деревнях штата Юта (рис. 5), показало, что вероятность получить как устойчивые, так и чувствительные штаммы растет с увеличением количества детей в семье. А прием антибиотиков ребенком увеличивает количество именно устойчивых бактерий у братьев и сестер.

В 2019 году израильские ученые показали, что прием матерями фторхинолонов (противомикробных лекарств широкого действия) повышал риск заражения резистентными штаммами не принимавших эти лекарства детей на 50% [10].

Бактерии распространяются не только в семьях, но и в других небольших сообществах, где люди тесно взаимодействуют, например в больницах. Так, в 2001 году другой исследовательский коллектив из Израиля подтвердил, что прием цефалоспоринов и амикацина (полусинтетического антибиотика группы аминогликозидов) в шести отделениях больницы был связан с повышенным риском заражения устойчивыми патогенами в течение последующих месяцев, в том числе и у пациентов, не принимавших эти антибиотики в течение предыдущего года. Причем у принимавших этот риск был выше 1,5–3 раза [11].

Распространение резистентности в больших сообществах

Исследователи рассматривали данные о потреблении антибиотиков и распространенности устойчивости к ним в американских штатах и европейских странах. Они предположили, что чем два штата или две страны теснее взаимодействуют, тем меньше между ними разница в уровне резистентности к антибиотикам, и непосредственное влияние объема потребления антибиотиков на устойчивость будет ниже, чем в идеальной ситуации, когда регион полностью изолирован от других.

Чтобы проверить гипотезу, ученые сначала использовали математические модели, с помощью которых они делали численные предсказания того, насколько спилловер-эффект увеличится от усиления интенсивности взаимодействия сообществ. А затем они обратились к эмпирическим данным и соотнесли разницу в уровне резистентности внутри регионов с интенсивностью их взаимодействия друг с другом. Степень интенсивности определяли по данным о перелетах американскими и европейскими авиалиниями — ученые предположили, что чем меньше рейсов между регионами, тем слабее эти регионы взаимодействуют (рис. 6).

Рисунок 6. Карта авиаперелетов

Источники информации о потреблении антибиотиков и распространении устойчивости внутри регионов ученые распределили по трем группам: первые две включали в себя американские базы данных, а третья — данные по европейским странам.

Но в итоге было сформировано шесть датасетов вместо девяти: два убрали, потому что пришлось исключить данные по устойчивости пневмококков к β-лактамам в США — в предыдущих исследованиях на этих датасетах связь между объемом потребления антибиотиков и уровнем резистентности получила отрицательную точечную оценку. Кроме того, информация по потреблению фторхинолонов для США была только во втором наборе данных, так что для этой комбинации патогена и антибиотика собрали два датасета вместо трех, как у остальных (один европейский и один американский).

После попарного сравнения регионов, связь между интенсивностью взаимодействия и снижением зависимости уровня резистентности от объема потребления антибиотиков оказалась статистически значимой в четырех из шести датасетов. Иными словами, чем активнее люди перемещались между сообществами, тем меньшее влияние на распространенность устойчивости оказывал уровень потребления антибиотиков внутри каждого из них — значительную роль начинали играть соседи.

Ученые также сгруппировали все сообщества по парам и ранжировали список по степени интенсивности взаимодействия. Затем они сравнили первые 10% пар из начала с 10% пар с конца и выяснили, что для пар в начале рейтинга связь между объемом потребления антибиотиков и резистентностью в среднем на 50% слабее, чем для пар, которые взаимодействовали меньше всего.

О чем говорят эти данные? В первую очередь о том, что спилловер-эффект оказывает значимое влияние на распространение устойчивости бактерий к антибиотикам на уровне США и европейских стран. Из этого наблюдения следуют несколько важных выводов. Во-первых, бессмысленно проводить какую бы то ни было политику по сокращению потребления антибиотиков с целью снизить уровень резистентности, не учитывая ситуацию в соседних регионах. Во-вторых, куда эффективнее любые меры принимать не на уровне отдельной страны или штата, а на уровне более крупных регионов: США или Евросоюза целиком. В-третьих, массовые испытания антибиотиков могут привести к росту устойчивости внутри всей контрольной популяции (если она не полностью изолирована от испытуемых) за счет все того же спилловер-эффекта.

Рисунок 7. Разница в уровне доходов у американского населения по штатам. Экономическое неравенство сказывается и на сфере здравоохранения: у людей с высоким и низким доходом разные условия проживания, неравный доступ к медицине и др. Это может быть релевантно при анализе эпидемиологической обстановки региона.

К тому же, чтобы упростить себе задачу, в рамках исследования ученые исходили из того, что связь между объемом потребления антибиотиков и уровнем резистентности неоспорима, а изменения в распространенности устойчивости следуют за изменениями в объеме потребления антибиотиков в течение какого-то относительно небольшого и обозримого отрезка времени, хотя оба эти положения являются предметом активного изучения. Попарное сравнение сообществ также существенно упрощает задачу построения математической модели и обработки данных. Однако надо понимать, что на деле регионы взаимодействуют между собой одновременно, и это взаимодействие может иметь сезонный характер, или его интенсивность может меняться в зависимости от каких-то социальных, политических или экологических процессов. Так что теоретические выкладки, полученные исследователями, довольно грубы и позволяют составить только беглое представление о проблеме.

Борьба с резистентностью: поиск новых решений

Рисунок 8. Инфографика по карбапенем-резистентным энтеробактериям из доклада Департамента здравоохранения и социальных служб США. Согласно ей, в 2017 году насчитывалось 13 100 случаев госпитализации пациентов с инфекциями, вызванными карбапенем-резистентными энтеробактериями, в том числе и 1100 случаев летального исхода, а соответствующие затраты на здравоохранение в Америке составили 130 миллионов долларов США. Карбапанем-резистентные энтеробактерии представляют серьезную проблему для пациентов медицинских учреждений: некоторые штаммы развили устойчивости почти ко всем распространенным антибиотикам, что вынуждает врачей прибегать к более токсичным или менее эффективным препаратам.

Рисунок 9. Как последовательности ДНК, ответственные за резистентность, попадают в клетку бактерии и хранятся в ней? Последовательности ДНК, кодирующие ферменты, которые обеспечивают резистентность, могут находиться в плазмидах — кольцевых ДНК внутри клеток бактерий, — передаваться в составе плазмид потомкам и родственникам при коньюгации. Еще такие последовательности ДНК могут передаваться из ДНК одной бактерии в ДНК другой путем трансдукции — переноса внутри вируса.

Рисунок 10. Разрушение β-лактамного кольца β-лактамазой путем гидролиза связи между атомами углерода (серыми) и азота (голубыми)

Кэйтлин Зулауфа и Джеймс Кирби из Гарвардской медицинской школы нашли подходящие для вмешательства в работу плазмиды препараты среди тех, которые уже используются, но в иных целях, и попробовали объяснить их эффективность в борьбе с резистентными штаммами [22]. Это исследование кажется нам важным, поэтому ниже мы расскажем об экспериментах, проведенных коллегами-учеными, и данных, говорящих в пользу их открытия.

В результате скрининга более 12 000 биоактивных соединений исследователи выделили три, после воздействия которых копии pCRE не распространялись в культуре бактерий при делениях, что делало последующие поколения восприимчивыми к карбапенемам.

Наш первый кандидат — касугамицин — аминогликозидный антибиотик, который, судя по данным исследователей, мешает процессу синтеза белка RepE, играющего ключевую роль в размножении pCRE путем репликации (удвоения) [23]. То есть без RepE плазмида, скорее всего, не передастся новым поколениям бактерий. После воздействия касугамицина в течение 24 часов репликация pCRE случалась реже более чем в 10 раз (рис. 11), по сравнению с необработанными бактериями (более 90% потомков бактерий, резистентных еще сутки назад, утратили защиту). Однако даже во время применения максимальной в этом исследовании дозы касугамицина плазмиды все же размножались (их становилось больше на два порядка). Зафиксируем, что касугамицин не блокирует репликацию полностью, а лишь сильно замедляет ее.

Рисунок 11. Зависимость активности размножения плазмид в растущей бактериальной культуре от воздействия препаратов. По вертикальной шкале — количество плазмид бактерий после инкубирования при разных концентрациях препаратов, выраженное в процентах от количества плазмид в посевах в обычных условиях. Первые два столбца — контрольный эксперимент (без воздействия препаратов): серый столбец — количество в начале контрольного эксперимента; черный — в бактериях после обычных условий культивирования. Зеленые столбики — после культивирования при разных концентрациях касугамицина; красные столбики — после культивирования при разных концентрациях CGS 15943; фиолетовые столбики — после культивирования при разных концентрациях Ro 90-7501.

Таким образом, использование каких-то из этих препаратов может привести нас к победе над опасными карбапенем-резистентными энтеробактериями. Ученым предстоит долгая и кропотливая работа по поиску или синтезу веществ, которые окажутся действенными в устранении описанного нами механизма резистентности.

Расшифровки

WHN model модель распространения резистентности, учитывающая сосуществование в человеке резистентных и чувствительных к антибиотику бактерий и их конкуренцию; предложена в 2019 году [29]. D-types model модель распространения резистентности, учитывающая влияние длительности носительства людьми резистентных бактерий; предложена в 2017 году [30]. CGS 15943 аналог нуклеозидов, из которых построены ДНК и другие нуклеиновые кислоты (триазолохиназолин, точнее, 9-хлор-2-(2-фуранил)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-5-амин), сильный антагонист аденозиновых рецепторов A1 и A2A с высокой селективностью [31], [32]. Ro 90-7501 ингибитор образования фибрилл амилоида ß42 (бибензимидазол, точнее, 2′-(4-аминофенил)-[2,5′-би-1H-бензимидазол]-5-амин) [28].

Рисунок 1. Впервые вовремя не разработан новый тип препаратов, способных сдержать уровень резистентности к антибиотикам Насколько актуальна проблема резистентности? Можно ли (и если можно, то как) контролировать резистентность?

Рисунок 1. Впервые вовремя не разработан новый тип препаратов, способных сдержать уровень резистентности к антибиотикам

Кризис, наблюдаемый сегодня, не похож на предыдущие. Его особенность прежде всего в количестве вовлеченных микроорганизмов и в отсутствии немедленного ответа на антибактериальную терапию. В прошлом фармацевтическая промышленность решала проблему резистентности путем производства нового, более эффективного антибиотика. Однако на сегодняшний день не существует никакого принципиально нового класса антибиотиков, приемлемого для клинического применения, а разработка новых препаратов может занять 10 — 15 лет.

Расширение спектра используемых в популяции антибиотиков поддерживает выборочное воздействие на целый ряд микроорганизмов, и, в частности, на те из них, которые в настоящее время являются резистентными к большинству антибиотиков (см. табл. 1). Но растет и перечень антибактериальных препаратов, к которым вырабатывается резистентность.

Таблица 1. Бактерии, проявляющие резистентность к антибиотикам

Грамположительные кокки: ванкомицин-резистентный Enterococcus, метициллин-резистентный S. aureus, пенициллин-резистентный S. pneumoniae, макролид-резистентный Streptococcus
Грамотрицательные кокки: пенициллин-резистентный Meningococcus, мультирезистентный Gonococcus
Грамотрицательные бациллы: Enterobacter с расширенным спектром бета-лактамаз, мультирезистентная Salmonella, мультирезистентный Pseudomonas spp., Serratia и Acinetobacter.
Микобактерии: мультирезистентная M. tuberculosus и M. avian- intracelllulare.

В целом в Англии наблюдалось 45%-ное увеличение случаев назначения антибиотиков за период между 1980 и 1991 гг., что составляет 5%–ное увеличение в год и связано с использованием антибиотиков для лечения респираторных заболеваний.

Следует отметить участившиеся случаи назначения цефалоспоринов, макролидов и хинолонов. Повышение резистентности к этим препаратам вызывает особое беспокойство, так как они используются для лечения очень опасных заболеваний, причем ситуация может усугубиться в случае, если резистентность будет расти.

Последствиями возросшей резистентности микроорганизмов являются увеличение сроков госпитализации, большие затраты на лечение, растущий уровень заболеваемости и смертности.

При современных масштабах международного туризма проблема резистентности к антибиотикам носит не только локальный, но и глобальный характер. Например, путешествия в развивающиеся страны обычно связаны с риском приобретения резистентной бактерии — Escherichia coli.

Структура восприимчивости имеет свои географические особенности, так как показатели резистентности в разных странах разные, что само по себе отражает уровень использования антибиотиков. Например, если взять Европу, то к югу от Скандинавии, в сторону стран Средиземноморья, наблюдается увеличение резистентности патогенных микроорганизмов к антибиотикам.

Степень проявления резистентности зависит не только от географических условий, но и от типа патогенных микроорганизмов, которые теоретически попадают под воздействие антибиотиков. Например, резистентность к пенициллину очень быстро возникла у Staphylococcus aureus, но понадобилось целых 50 лет, чтобы ее обрела Streptococcus pneumoniae, а у Streptococcus pyogenes это явление вообще начало проявляться лишь недавно. В настоящее время никто не может адекватно объяснить такой временной разницы.

В целом существует несколько резервуаров формирования резистентности к антибиотикам, к примеру животноводческие фермы, человеческая облигатная и условно-патогенная флора, клиническая изоляция. Степень значимости каждого из резервуаров не выявлена.

Основными условиями существования упомянутых выше резервуаров является плохое качество питьевой воды, антисанитарные условия, бесконтрольное применение антибиотиков, продающихся без рецептов, и их использование на животноводческих фермах для лечения животных, а также в малых дозах для ускорения роста молодняка.

Таблица 2 Новые подходы к борьбе с инфекциями

Разработка принципиально новых антибиотиков
Модификация известных химических структур
Патентование известных антибиотиков
Разработка препаратов, направленных на бактериальные клеточные функции
Ингибирование вирулентных детерминант
Нуклеотиды

Например, известно, что использование триметоприма для лечения скота является одной из вероятных причин появления триметоприм-резистентной сальмонеллы. Кроме того, вызывает тревогу лицензирование таких ветеринарных препаратов, как квинолон и энрофлоксацин, поскольку хинолины могут потерять свою эффективность как основные препараты для лечения инвазивного сальмонеллеза.

Каковы бы ни были причины резистентности Salmonella, фактически зафиксировано 4-кратное увеличение мультирезистентности к антибиотикам за последние 13 лет. Существует предположение, что использование авопарцина (в ветеринарии — гликопептида) могло спровоцировать появление ванкомицин-резистентных энтерококков, микроорганизмов, которые могут соперничать с метициллин-резистентными Staphylococcus aureus по возможному отрицательному воздействию на макроорганизм.

Настораживает увеличение резистентности у ряда часто встречающихся микроорганизмов. Одним из наиболее устойчивых к антибиотикам патогенных микроорганизмов является пенициллин-резистентный пневмококк, впервые выявленный в 1967 г., а в настоящее время являющийся мультирезистентным. Штаммы этого пневмококка в настоящее время распространены во всем мире, особенно часто они встречаются в Испании, Южной Африке и Болгарии.

В Великобритании масштабы бедствия не столь велики: резистентность к пенициллину здесь повысилась с 1,5% в 1990 до 4% в 1995 г. Следует особо отметить появление резистентности пневмококков к эритромицину (до 9 % в 1995 г.), что делает бессмысленным использование этого препарата у пациентов с аллергической реакцией на пенициллин.

Рисунок 2. Антибиотики используются для ускорения роста домашних животных и в терапевтических целях

Механизм, формирующий устойчивость к эритромицину, вызывает перекрестную резистентность к азитромицину и кларитромицину, что означает способность данного патогенного микроорганизма противостоять двум наиболее часто используемым антибиотикам первейшей необходимости.

Сегодняшний уровень резистентности пневмококков пока не может повлиять на основные направления лечения инфекционных заболеваний. Но при непрерывном повышении устойчивости к антибиотикам ситуация в будущем может измениться. Пневмонию, вызванную пневмококком, резистентным к пенициллину, сейчас можно лечить с помощью больших доз пенициллина (порядка 18 мегаединиц), но в случае менингита, вызванного тем же микроорганизмом, целесообразно использовать цефалоспорины.

В 70-х годах с Haemophilus influensae успешно боролись с помощью ампициллина. Однако приобретение данным патогенным микроорганизмом бета-лактамазы, способной ферментативно расщеплять бета-лактамное кольцо пенициллина, привело к тому, что 23% H. Influenzae стало ампициллин-резистентным.

Согласно исследованиям британских ученых, примерно в 10% случаев туберкулезная палочка резистентна хотя бы к одному противотуберкулезному препарату, хотя в США ситуация еще хуже, там нормой становится резистентность, равная 30%. Эти мультирезистентные штаммы не менее вирулентны и плохо поддаются лечению — иногда требуется длительная (в некоторых случаях многолетняя) терапия нового типа.

Работники больниц, где на патогенные микроорганизмы оказывается мощное селективное воздействие при помощи антибиотиков, много сил отдают борьбе с метициллин-резистентным Staphylococcus aureus, ванкомицин-резистентным enterococcus, мультирезистентными Escherichia coli и мультирезистентными Pseudomonas.

В 60-х годах главный хирург США объявил победу над инфекционными заболеваниями. Конечно, он был не прав, но действительно ли мы стоим на пороге эры постантибиотиков?

Терапевтические возможности для лечения ряда заболеваний сейчас сильно ограничены.

Таблица 3. Схема приобретения резистентности организмов к антибиотикам

Хинолоны: мутации в ДНК-гиразе, механизмы оттока, изменения проницаемости;
Ванкомицин и телькопланин: подвижные гены, которые определяют производство предшественников клеточных стенок , резистентных к связыванию ванкомицина;
Ингибиторы бета-лактамазы: гиперпродукция бета-лактамаз, выработка новых резистентных бета-лактамаз;
Цефалоспирины: расширенный спектр бета-лактамаз;
Аминогликозиды: сниженная проницаемость клеточной стенки бактерий, механизмы вывода вещества, аминогликозид-модифицирующие ферменты, инактивирующие антибиотик;
Противотуберкулезные препараты: одиночные мутации в генах определенных белков вызывают снижение связывающей активности антибиотика.

Энтерококки стали серьезным источником внутрибольничной инфекции, главным образом из-за того, что пациенты в больницах представляют из себя наиболее ослабленную часть населения, требующую серьезной защиты от инфекций. Энтерококки являются резистентными ко многим антибиотикам, таким как цефалоспорины, хинолоны, аминогликозиды и некоторые пенициллины. К тому же недавно они обрели способность вырабатывать бета-лактамазу, стали устойчивыми к повышенным дозам аминогликозидов и, самое главное, у них появилась резистентность к ванкомицину и тейкопланину.

Возможен ли такой сценарий? Уже известно, что гены, ответственные за резистентность к ванкомицину, способны в лабораторных условиях передаваться к S. aureus, хотя полученная резистентность нестабильна.

Также известно, что резистентность энтерококков к гентамицину была приобретена от стафилококка. Если это так, то генетические элементы у них совместимы и генетический барьер может быть легко перейден.

Как снизить вероятность формирования резистентности к антибиотикам? Главное — устранение селективного воздействия антибиотиков на бактерии путем. Для этого необходимо соблюдение следующих условий.

Назначение антибиотиков только при четких клинических показаниях
Более эффективное использование простейших антибиотиков (пенициллин V при инфекции верхних дыхательных путей, вызванных S. pyоgenes, наиболее эффективен)
Использование только кратких курсов лечения, скажем, по возможности однократную дозу или трехдневный курс для лечения инфекций мочевого тракта без осложнений

Привлечение к работе местной микробиологической лаборатории, которая располагает информацией о чувствительности к антибиотикам в данном регионе. Строгий контроль за применением антибактериальных препаратов в каждом конкретном регионе.

Время бездумного использования антибиотиков прошло. Сейчас особенно важен ответственный подход к назначению антибиотиков, позволяющий контролировать резистентность микроорганизмов в лечебных учреждениях и в обществе в целом.

1. Service R. F. Antibiotics that resist resistance. Science 1995; 270:724-727.
2. Davey P. G., Bax R. P., Reeves D., Rutherford D., Slack, et al. Growth in the use of antibiotics in the community in England and Scotland in 1980-93. Br Med J 1996; 312:613
3. Holmberg SSSSD, Solomon S. L, Blake P. A. Health and economic aspect of antimicrobial resistance. Rev Inf Dis 1987; 9:1065-1078.
4. Hughes V. M., Datta N. Conjugative plasmids in bacteria of the ‘pre-antibiotic’ era. Nature 1983; 302:725-726.
5. Shanahan P. M. A., Thomson C. J., Amyes S. G. B. The global inpact of antibiotic-resistant bacteria: their sources and reservoirs. Rev Med Micro 1994; 5:1740-1782.
6. Frost J. A, Threfall E. J., Rowe B. Antibiotic resistance in salmonellas from humans in England and Waales: the situation in 1994. PHLS Microbiologi Digest 1996; 12: 131-133.
7. Johson A. P., Speller D. C. E., George R. C., Warner M., Domingue G., Efstratiou A. Prevalence of antibiotic resistance and serotypes in pneumococci in England and Wales:: results of observational surveys in 1990 and 1995. Br Med JJ 1996; 312:: 1454-1456.
8. James P. A., Lewis D. A., Cribb J., Dawson S. J., Murray S. A. The incidence and epidemiology of Beta-lactam resistance in Haemophilus influenzae. J Antimicrobial Chemo 1996; 37: 737-746.
9. Warburton A. R. E., Jenkins P. A., Waight P. A., Watson J. M. Drug resistance in initial isolates of Mycobacterium tuberculosis in England and Wales 1982-1991. CDR Rev 1993; 13:175-179.
10. Young L. Mycobacterial disease in the 1990’s. J Antimicrobial Chemo 1993; 32:179-174.
11. Report of the Expert Group on animal feeding stuffs. HMSO 1992.
12. Noble W. C., Virani Z., Cree R. G. A. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from E faecalis NCCTTC 12201 to S aureus. FEMS Microbiol Lett 1992; 93:195-198.

Природа резистентности

Как удалось бактериям всего за 60 лет научиться противостоять всем известным антибактериальным препаратам? Антибиотики являются естественными субстанциями (или химически модифицированными), вырабатываемыми рядом микроорганизмов.

Эти микроорганизмы экскретируют антибиотикоподобные вещества в окружающую среду, чтобы получить преимущество в условиях естественного отбора. Однако сам микроорганизм должен обладать защитными механизмами против собственного токсина. Таким образом, механизмы, позволяющие ликвидировать воздействие антибиотиков, появились в природе задолго до того, как они стали широко использоваться человеком. Поэтому можно утверждать, что резистентность к антибиотикам является предвестником эры постантибиотиков.

Механизмы резистентности (см. табл. 3) получают все более широкое распространение и укрепляют прежде восприимчивые популяции микроорганизмов.

Распространение резистентности обусловлено не только способностью микроорганизмов развивать устойчивость и существовать в определенной экологической нише (клональная экспансия), но и возможностью независимого переноса механизмов резистентности между различными видами бактерий с помощью мобильных генетических элементов.

В качестве примера можно привести следующий факт: пенициллин-резистентные пневмококки развивались клонально, и рассеивание плазмидов (мобильных генетических элементов) обусловило появление способности вырабатывать бета-лактамазу у таких разных организмов, как E. coli и H. influenzae.

Мероприятия против бактериальной инфекции

Возможно ли контролировать резистентность? Главным условием сдерживания резистентности является улучшение качества питьевой воды и санитарных условий. Антибиотики, используемые для лечения людей, не должны применяться в ветеринарной практике, что и было рекомендовано 5 лет назад экспертной группой по питанию животных.

В ряде стран следует ввести жесткий контроль за безрецептурной продажей антибиотиков. Селективное воздействие антибактериальных препаратов, связанное с неправильным назначением, можно и следует свести до минимума.

Фармацевтическая промышленность ищет принципиально новые химические структуры, нуклеотиды, способные ингибировать клеточные функции микроорганизмов, а также стремится разработать препараты, основное назначение которых — ликвидация механизмов резистентности путем блокирования ферментов и создание условий, исключающих удаление антибиотиков при помощи клеточных насосов.

Многие актуальные на сегодня методы лечения потеряют свою эффективность в будущем. Таким образом, крайне необходим постоянный контроль на международном, национальном и региональном уровнях за использованием антибиотиков и формированием к ним бактериальной резистентности.

Читайте также: