Ванкомицин при mrsa инфекции

Обновлено: 18.04.2024

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий и приема внутрь.

Дата последнего изменения

Состав

Действующее вещество:

Ванкомицина гидрохлорид — 0,513 г; 1,026 г в пересчете на ванкомицин — 0,5 г; 1,0 г.

Описание лекарственной формы

Порошок или пористая масса от белого до белого с розоватым или светло-коричневым оттенком цвета.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывается в минимальных количествах. Абсорбция препарата незначительно выше при воспалении слизистой оболочки кишечника, у таких пациентов после приема 0,5 г препарата каждые 6 ч максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) — 2,4–3,0 мг/л.

После внутривенного введения 0,5 г ванкомицина С_mах наблюдается в конце инфузии и составляет около 33 мг/л; через 1 ч и 4 ч после введения она снижается до 7,3 мг/л и 5,7 мг/л, соответственно.

После внутривенного введения 1 г ванкомицина его концентрация в плазме крови удваивается. С_mах наблюдается непосредственно после инфузии и составляет от 20 до 50 мкг/мл; через 12 ч после инфузии концентрация ванкомицина в плазме варьирует от 5 до 10 мкг/мл. Концентрации в плазме крови при многократном введении аналогичны концентрациям при однократном введении.

Распределение

Объем распределения 0,2–1,25 л/кг, у детей незначительно меньше, чем у взрослых и составляет 0,53–0,82 л/кг. Связь с белками плазмы — 30–55%. После внутривенного введения ванкомицин обнаруживается в тканях (почки, печень, легкие, сердце, стенки сосудов, стенки абсцессов, ткани ушка предсердия) и жидкостях организма (плевральной, перикардиальной, асцитической, перитонеальной, синовиальной), а также в моче в концентрациях, ингибирующих рост чувствительных микроорганизмов. Медленно проникает в спинномозговую жидкость, скорость проникновения через гематоэнцефалический барьер увеличивается при воспалении мозговых оболочек. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Практически не метаболизируется.

Период полувыведения (Т_1/2) при нормальной функции почек: взрослые 4–6 ч (3–9 ч), недоношенные дети — 9,8 ч, новорожденные — 6,7 ч, у детей в возрасте 3 лет — 2,4 ч, у детей в возрасте 7 лет — 2,2 ч.

80–90% препарата выводится почками путем клубочковой фильтрации в первые 24 ч в неизмененном виде. В небольших количествах (менее 5%) может выводиться с желчью. В небольших количествах выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе.

У взрослых общий клиренс ванкомицина 0,7–3,1 мл/с, у детей клиренс ванкомицина выше и достигает максимальных значений в возрасте 3,9 лет (около 3 мл/с).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицина, поэтому у таких пациентов требуется коррекция дозы. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой средний Т_1/2 составляет 7,5 сут. Общий системный и почечный клиренс ванкомицина может быть снижен у пожилых пациентов в результате естественного замедления клубочковой фильтрации.

Фармакодинамика

Ванкомицин представляет собой трициклический гликопептидный антибиотик, продуцируется Amycolatopsis orientalis. Бактерицидное действие ванкомицина проявляется в ингибировании биосинтеза клеточной стенки бактерий, способен изменять проницаемость клеточной мембраны бактерий и синтез рибонуклеиновой кислоты ( РНК ). Блокирует синтез клеточной стенки бактерий на участке, отличном от того, на который действуют пенициллины и цефалоспорины (не конкурируя с ними за участки связывания), прочно связываясь с D-аланил-D-аланиновыми остатками субъединиц пептидогликана (расположен на внешней поверхности цитоплазматической мембраны) — основного компонента клеточной стенки, что приводит к лизису клетки.

Проявляет бактерицидное действие в отношении многих грамположительных бактерий и бактериостатическое действие в отношении Enterococcus spp. Бактерицидное действие на Enterococcus spp. достигается комбинированным назначением ванкомицина и аминогликозидов. Перекрестная устойчивость между ванкомицином и антибиотиками других классов отсутствует.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus epidermidis (включая гетерогенные метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae и другие, включая пенициллинорезистентные штаммы), Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Clostridium spp., Propionibacterium acnes, Actinomyces spp., некоторые штаммы Lactobacillus spp., Rhodococcus spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Bacillus spp.

In vitro некоторые изолированные штаммы Enterococcus spp. и Staphylococcus spp. могут проявлять устойчивость к ванкомицину.

В комбинации с аминогликозидами наблюдается синергизм in vitro в отношении многих штаммов Staphylococcus aureus, стрептококков группы D, не принадлежащих к энтерококкам, Enterococcus spp., Streptococcus группы viridans. В комбинации с гентамицином, тобрамицином, рифампицином, имипенемом наблюдается синергизм действия в отношении Staphylococcus aureus. В некоторых случаях, при комбинации ванкомицина и рифампицина, наблюдается антагонизм действия в отношении штаммов Staphylococcus spp., данная комбинация препаратов проявляет также синергизм действия в отношении некоторых штаммов Streptococcus spp.

Ванкомицин неактивен in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов, микобактерий и грибов.

Оптимум действия — при pH 8, при снижении pH до 6 эффект резко снижается.

Развитие резистентности стафилококков во время проведения терапии встречается очень редко. Значение минимальной подавляющей концентрации ( МПК ) для большинства чувствительных к антибиотику микроорганизмов менее 5 мкг/мл, значение МПК для устойчивых к ванкомицину штаммов Staphylococcus aureus достигает 10–20 мг/л.

При применении внутрь оказывает минимальное системное действие, действует местно на чувствительную микрофлору в желудочно-кишечном тракте ( ЖКТ ) (Staphylococcus aureus, Clostridium difficile).

Фармако-терапевтическая группа

Показания

Для внутривенных инфузий:

Серьезные или тяжелые инфекции, вызванные чувствительными к ванкомицину микроорганизмами, в т.ч. Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующие и метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus spp. (включая штаммы, резистентные к пенициллину); при аллергической реакции на пенициллин; при непереносимости или отсутствии ответа на лечение другими антибиотиками, включая пенициллины или цефалоспорины; при инфекциях, вызванных микроорганизмами, чувствительными к ванкомицину, но устойчивыми к другим противомикробным препаратам:

вызванный Streptococcus viridans или Streptococcus bovis (в качестве монотерапии или в комбинации с аминогликозидами);

· вызванный энтерококками, например, Enterococcus faecalis (только в комбинации с аминогликозидами);

· ранний эндокардит, вызванный Staphylococcus epidermidis или Corynebacterium spp. после протезирования клапанов (в комбинации с рифампицином, аминогликозидами или с обоими антибиотиками);

· профилактика бактериального эндокардита у пациентов с реакциями гиперчувствительности к пенициллиновым антибиотикам и заболеваниями клапанов сердца (перед стоматологическими и хирургическими процедурами);

- инфекции центральной нервной системы (менингит);

- инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого);

- инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);

- инфекции кожи и мягких тканей.

Для приема внутрь:

- псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile;

- энтероколит, вызванный Staphylococcus aureus.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ванкомицину, неврит слухового нерва, период лактации.

С осторожностью

Нарушение слуха (в т.ч. в анамнезе), почечная недостаточность, пациентам с аллергией на тейкопланин (возможность перекрестной аллергии), беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Режимы дозирования при внутривенном капельном введении

Внутривенно (в/в) капельно. Препарат нельзя вводить внутримышечно или внутривенно болюсно (струйно)!

Взрослые и дети старше 12 лет, с нормальной функцией почек: по 0,5 г каждые 6 ч, или по 1 г каждые 12 ч. Каждую дозу рекомендуется вводить со скоростью не более 10 мг/мин, продолжительность инфузии не менее 60 мин. Суточная доза составляет 2 г.

Возраст, наличие ожирения могут потребовать изменения обычной дозы на основании определения концентрации ванкомицина в сыворотке.

Дети от 1 месяца и до 12 лет: по 10 мг/кг каждые 6 ч. Каждую дозу вводят в течение не менее 60 мин. Рекомендуемая суточная доза 40 мг/кг.

Новорожденные: начальная доза 15 мг/кг, затем в поддерживающей дозе 10 мг/кг каждые 12 ч в течение первой недели жизни; начиная со второй недели жизни поддерживающую дозу 10 мг/кг вводят каждые 8 ч до достижения возраста 1 мес. Каждую дозу следует вводить не менее 60 мин, требуется постоянный мониторинг концентрации ванкомицина в сыворотке.

Концентрация приготовленного раствора ванкомицина — не более 2,5–5 мг/мл.

Максимальная суточная доза для ребенка не должна превышать суточную дозу для взрослого — 2 г.

Пациентам с нарушением функции ночек необходим индивидуальный подбор дозы, с учетом уровня креатинина сыворотки. Коррекция может осуществляться путем увеличения интервалов между введениями, либо уменьшением разовой дозы препарата.

Methicillin-resistantStaphylococcusaureus (MRSA) – являются ведущими возбудителями госпитальных инфекций, они впервые были описаны в 1961 г. в Англии, а в настоящее время распространены по всему миру. Важнейшая особенность MRSA – это устойчивость к большинству β-лактамных антибиотиков, а также высокая частота ассоциированной устойчивости к антибиотикам других групп. Особую тревогу вызывает появление и распространение MRSA со сниженной чувствительностью к ванкомицину и изолятов, устойчивых к даптомицину, линезолиду, тигециклину и цефтаролину. Изоляты со сниженной чувствительностью к этим препаратам уже регистрируются и в Российской Федерации. В обзоре представлены современные данные о распространении, антибиотикорезистентности, молекулярной эпидемиологии MRSA. Обсуждаются современные средства лечения и перспективы терапии MRSA-инфекций.

Введение

Золотистый стафилококк (Staphy-lococcus aureus) – наиболее частый патоген человека, вызывающий различные гнойные процессы: инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), остеомиелиты, пневмонии, бактериемии. Кроме того, S. aureus является представителем нормальной микробиоты человека, считается, что он встречается у 30–60% человеческой популяции и бессимптомно колонизирует слизистые крыльев носа, крылья носа, подмышечные впадины, пах, подколенную область. Как известно, внедрение первых β-лактамов почти полностью решало проблему стафилококковых инфекций, связанных с хирургическим вмешательством. Однако у стафилококков достаточно быстро появилась устойчивость к пенициллину за счет приобретения плазмидной β-лактамазы.

В 1960-х гг. вскоре после внедрения в практику пенициллиназостабильных β-лактамов (метициллин) были описаны первые S. aureus, устойчивые к этим антибиотикам (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) [1]. Достаточно быстро было установлено, что устойчивость к метициллину является маркером устойчивости ко всем β-лактамам, известным в то время. Впервые появившись в Англии, MRSA теперь циркулируют на всей планете. По количеству летальных исходов MRSA лидируют среди других мультирезистентных бактерий; так, в последнем (2013) опубликованном отчете CDC morrigan сообщается, что в США от инфекций, обусловленных мультирезистентными бактериями, погибают около 23 тыс. американцев в год, из них 11 тыс. приходится на MRSA [2]. Долгое время MRSA считался исключительно госпитальной инфекцией, но с 1990-х гг. стали описывать случаи тяжелых инфекций среди людей, не связанных с учреждениями здравоохранения (внебольничные MRSA) [3]. Позже, в середине 2000-х, появились MRSA, ассоциированные с инфекциями у животных, которые могут передаваться и человеку. Основным препаратом для лечения MRSA-инфекций длительное время оставались гликопептиды, однако в середине 1990-х впервые были описаны изоляты со сниженной чувствительностью к ванкомицину [4], а с 2002 г. – абсолютно резистентные фенотипы [5]. Появление изолятов, устойчивых к гликопептидам, послужило стимулом для разработки и внедрения новых антибиотиков и даже принципиально новых классов препаратов: оксазолидинонов, глицилциклинов, липопептидов, цефалоспоринов с анти-MRSA-активностью. Однако уже описаны клинические изоляты, проявляющие устойчивость и к этим антибиотикам. Биологические особенности основных генотипов MRSA кратко представлены в табл. 1.

Распространение и молекулярная эпидемиология MRSA в мире

В 1970–1980 гг. MRSA стали абсолютным лидером в структуре внутригоспитальных инфекций. Тем не менее частота регистрации случаев таких инфекций в разных странах колеблется в очень широком диапазоне. На рисунке представлены данные Европейской системы по надзору за распространением резистентности (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network – EARS-Net), где показана доля выявляемых MRSA в разных странах за 2013 г. [9]. В таких странах, как Румыния, Италия, Греция, Португалия, Мальта, частота выявления MRSA очень высока (35–65%), напротив, в скандинавских странах эта доля не превышает 5%.

Азия – один из неблагоприятных регионов, где соотношение CA-MRSA и HA-MRSA составляет 25 и 75%. Особенно неблагоприятна ситуация в Корее, Шри-Ланке и Вьетнаме. Вместе с тем в некоторых странах отмечается появление и распространение клонов со сниженной чувствительностью к гликопептидам. На территории всего азиатского региона циркулирует ST239, который является ведущим нозокомиальным патогеном. Среди CA-MRSA преобладают клоны ST8, ST30, ST59, ST22, ST772 и ST72 [11].

В Австралии инфекции, вызванные MRSA, не превышают 30%, но остро стоит проблема CA-MRSA, с 2000-х гг. периодически описываются вспышки в местах повышенной скученности людей. К числу основных клонов CA-MRSA относятся ST93, ST75, ST30, ST1, ST45, ST78 и ST5 [13].

В связи с крайне высокой значимостью негативных клинических факторов, ассоциированных с MRSA, в США, Австралии и ряде стран Европы были приняты жесткие противоэпидемические меры по сдерживанию этой инфекции, что способствовало существенному снижению распространения MRSA [15]. В частности, в Европе удалось снизить частоту выделения c 24% в 2005 г. до 16% в 2013-м (см. рисунок).

Проблема снижения чувствительности к гликопептидам

В 2002 г. в Мичигане (США) был описан первый клинический изолят ванкомицинустойчивого S. aureus (VRSA-1). У этого изолята был обнаружен мобильный генетический элемент, полученный от ванкомицинрезистентного энтерококка [23]. С 2002 по 2009 г. в США было выявлено 11 изолятов VRSA: 7 – из Мичигана (VRSA-1, VRSA-5-10), изоляты из Пенсильвании (VRSA-2), Нью-Йорка (VRSA-3), а также из Индии и Ирана. По всему миру к 2013 г. всего было описано 33 клинических изолята VRSA [24–26]. Очевидно, что подобные фенотипы не распространяются и элиминируют из стафилококковой популяции.

Проблема MRSA в России

В России ситуацию с распространением MRSA, c одной стороны, нельзя оценить в силу отсутствия централизованной системы по сбору данных о циркуляции госпитальных и внегоспитальных патогенов, с другой – имеющиеся исследования показывают крайнюю неравномерность их распространения. Так, частота встречаемости MRSA может колебаться от 0 до 80% в зависимости от стационара и географического региона. Анализ популяционной структуры MRSA еще раз подчеркивает ее высокую клональность. Другая особенность – в России циркулируют только HA-MRSA. Изолят CA-MRSA, несущий токсин PVL, был обнаружен только в одном случае во Владивостоке [27]. Среди HA-MRSA доминируют два клона – ST8 и ST239, при этом первый превалирует [28, 29]. Проведенные авторами исследования показывают, что среди изолятов ST239 преобладают фенотипы с устойчивостью более чем к трем не-β-лактамным антибиотикам. Кроме того, ST239 встречается только среди больных инвазивными формами стафилококковых инфекций. Клон ST8, напротив, более гетерогенен по спектру антибиотикоустойчивости, а также может встречаться среди носителей. В работах О.А. Дмитренко было показано, что эти клоны циркулируют на территории России с 1990-х гг. [30]. По нашим данным, в Санкт-Петербурге и Москве с 2011 г. стал регистрироваться не характерный для России клон ST228, который характеризуется множеством различных детерминант устойчивости к не-β-лактамам, а также сниженной чувствительностью к новому цефалоспорину – цефтаролину. Помимо вышеперечисленных клонов гораздо реже, но встречаются ST1, ST5 и ST22.

Диагностика инфекций, вызываемых MRSA, детекция метициллинрезистентности

В современную диагностику инфекций, вызываемых MRSA, как и в другие области микробиологической диагностики, происходит постепенное внедрение молекулярных методов. На сегодняшний день существуют коммерческие тест-системы, основанные в основном на ПЦР, позволяющие выявлять MRSA непосредственно в биологических образцах, не выделяя чистую культуру возбудителя. Шире всего молекулярные методы применяются при диагностике бактериемии (сепсиса) и при скрининге на носительство MRSA, т.е. в тех ситуациях, когда скорость ответа имеет существенное значение. В случае бактериемии (сепсиса) быстрый ответ необходим для принятия решения об антибактериальной терапии, а в случае скрининга – для принятия решения о необходимости изоляции пациента. Скрининг на носительство широко распространен в Европе и США, где это исследование применяется в системе инфекционного контроля для предотвращения импорта MRSA в стационары.

При всей перспективности молекулярной диагностики классические методы вряд ли утратят свое значение в обозримом будущем. Если классическая микробиологическая диагностика инфекций, вызываемых MRSA, ничем не отличается от диагностики других стафилококковых инфекций, то детекция метициллинрезистентности имеет некоторые особенности. Прежде всего метициллин уже давно не применяется не только в клинической медицине, но и в лабораторной диагностике. На протяжении многих лет метициллинрезистентность выявляли ДДМ-использованием диска с оксациллином. Однако сравнительно недавно было показано, что использование диска с цефокситином обеспечивает большую чувствительность и специфичность детекции метициллинрезистентности. На основании этих данных CLSI и EUCAST рекомендуют использовать для детекции метициллинрезистентности только диски с цефокситином. Здесь же уместно еще раз напомнить, что, согласно рекомендациям CLSI и EUCAST, оценивать чувствительность стафилококков к другим β-лактамам, кроме цефтаролина и цефтобипрола, нецелесообразно из-за высокой вероятности получения ложной чувствительности. Для прогноза чувствительности к β-лактамам необходимо использовать результаты, получаемые при оценке чувствительности культуры к цефокситину.

Гораздо более серьезную проблему из-за невозможности использовать ДДМ представляет определение чувствительности стафилококков к ванкомицину (выявление фенотипов VISA и hVISA). Молекулярные тесты также отсутствуют, поскольку точный механизм формирования устойчивости не известен. Для выявления снижения чувствительности необходимо использовать фенотипические методы определения МПК в серийных разведениях или разные варианты эпсилометрических тестов. Однако перечисленные методы недостаточно стандартизованы и не обладают необходимой специфичностью и чувствительностью. Наиболее достоверным методом служит популяционный анализ (PAP), требующий для своей постановки специальной аппаратуры [39]. Естественно, что такой метод достаточно трудоемок и может быть выполнен только в специализированных референс-лабораториях. В отличие от детекции hVISA/VISA фенотип VRSA легко можно определять даже ДДМ.

Лечение инфекций, вызываемых MRSA

Наиболее детальные рекомендации по тактике терапии MRSA-инфекций изложены в двух обновляемых протоколах: Американского общества инфекционистов – IDSA (Infectious Diseases Society of America) [40] и Британского общества по микробной химиотерапии BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) [41]. Описываемые ниже возможности лечения MRSA-инфекций основаны на этих протоколах.

Прежде всего это касается режимов дозирования антибиотика, наиболее современные рекомендации по этому вопросу приведены в консенсусном документе, принятом рядом профессиональных сообществ [42]. Основу этих рекомендаций составляют клинические наблюдения, а также анализ фармакокинетических и фармакодинамических закономерностей. Показано, что предиктором эффективности ванкомицина является отношение площади под фармакокинетической кривой ванкомицина (area under the curve – AUC) к минимальной подавляющей концентрации (minimal inhibitory concentration – MIC) антибиотика в отношении возбудителя. Высокая вероятность клинического и бактериологического эффекта отмечается при значении AUC/MIC≥400. Обеспечить эту величину удается в отношении бактерий с МПК ванкомицина 1,0 мкг/мл при разовой дозе антибиотика 5–20 мг/кг, вводимой с интервалом 8–12 часов. При МПК ванкомицина в отношении возбудителя более 1,0 мкг/мл для лечения рекомендуется использовать альтернативные препараты.

Важным моментом правильного клинического применения ванкомицина служит учет того факта, что при лечении инфекций, вызванных метициллинчувствительными стафилококками, антибиотик по эффективности существенно уступает β-лактамам. Этот факт исключает возможность эмпирического применения ванкомицина при стафилококковых инфекциях без подтверждения метициллинрезистентности.

Бактериемии делят на осложненные и осложненные, последние определяют как развившиеся на фоне эндокардита или при наличии имплантированных устройств. Основу терапии составляют ванкомицин и даптомицин, при неосложненных формах достаточной считается 2-недельная длительность применения, при осложненных – 4–6 недель. Обсуждается вопрос о дозах даптомицина. Разрешенная доза составляет 6,0 мг/кг/сут, высказывается предположения о необходимости использовать при эндокардите дозы до 10,0 мг/кг/сут. Целесообразность использования комбинаций ванкомицина с аминогликозидами или рифампицином не доказана.

Ни один из новых препаратов не рекомендован для лечения интраабдоминальных MRSA-инфекций. Тигециклин, разрешенный по этому показанию при MSSA-инфекциях, на практике применяют и при MRSA- инфекциях.

Лечение нозокомиальной пневмонии, в т.ч. и вентиляторассоциированной, – один из немногих случаев, в котором показано достоверное преимущество линезолида перед ванкомицином. Даптомицин при легочных инфекциях практически неэффективен, поскольку ингибируется легочным сурфактантом [45].

При инфекциях мочевыводящих путей ни один из новых антибиотиков не показан, рекомендуется использовать нитрофурантоин или ко-тримоксазол, при осложненных формах – ванкомицин и даптомицин. Концентрации линезолида и тигециклина не достигают терапевтических значений в моче, соответственно, их использование нецелесообразно [46].

Новые антибиотики также не рекомендованы для лечения инфекций ЦНС; базовым препаратом считается ванкомицин, некоторые эксперты рекомендуют его комбинацию с рифампицином. Несмотря на отсутствие официальных показаний, имеется положительный опыт применения при менингитах и других инфекциях ЦНС линезолида и даптомицина.

Помимо существующих высокоэффективных антибиотиков в настоящее время в клиническую практику внедряются новые препараты, активные в отношении MRSA, VISA, VRSA. К их числу относятся тедизолид (Tedizolid), далбаванцин (Dalbavancin) и телаванцин (Telavancin). Тедизолид – бактериостатический антибиотик группы оксазолидинонов второго поколения, механизм его действия – нарушение сборки бактериального рибосомального комплекса, что приводит к нарушению биосинтеза белка клетки. Основной особенностью тедизолида считается преодоление резистентности к линезолиду. Препарат ориентирован на терапию ИКМТ у взрослых (FDA, 2014), также ведутся клинические испытания по поводу возможности использования тедизолида для лечения нозокомиальных пневмоний [47, 48]. Далбаванцин – дериват гликопептидов, относится ко второму поколению липогликопептидов, одобрен FDA в 2014 г. для лечения ИКМТ. Этот антибиотик, аналогичный ванкомицину, нарушает биосинтез клеточной стенки бактерии [49]. Телаванцин – парентеральный липогликопептид, нарушает биосинтез клеточной стенки, одобрен в 2009 г. для лечения стафилококковых ИКМТ, внутрибольничных пневмоний и вентиляторассоциированных пневмоний [50].

Заключение

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

В статье представлены результаты мониторинга антибиотикорезистентности 815 штаммов Staphylococcusaureus, ведущих возбудителей инфекционных осложнений после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов за 2010–2013 гг. Проведен сравнительный анализ активности антибиотиков в зависимости от резистентности изолятовStaphylococcusaureus к метициллину. Представлены данные о распределении штаммов метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) по минимальной подавляющей концентрации ванкомицина, даптомицина и цефтаролина. На основе собственных результатов и данных научной литературы проведен анализ возможностей применения различных антибактериальных препаратов для лечения инфекции протезированного сустава, определены наиболее активные в отношении MRSA антибиотики.

Введение

Эндопротезирование суставов – одно из самых выдающихся достижений не только ортопедии, но и хирургии минувшего столетия в целом. Артропластика крупных суставов обеспечивает улучшение качества жизни больных, поэтому снижение числа послеоперационных осложнений – одна из ведущих задач современной ортопедии [1]. Основной и наиболее затратной проблемой с социально значимыми потерями при артропластике является развитие инфекционных осложнений [2, 3]. После первичного эндопротезирования частота развития инфекции протезированного сустава (ИПС) составляет 0,6–2,4% [4, 5]. Однако, несмотря на относительно низкую заболеваемость, инфекционные осложнения значительно ухудшают состояние больного, а финансовые затраты на их лечение остаются огромными.

Среди возбудителей ИПС лидирующие позиции во всем мире занимают стафилококки, в частности Staphylococcus aureus [6–8]. Большую проблему для выбора рациональной терапии представляют инфекции, вызванные метициллин-резистентными штаммами S. aureus, обладающими геном mecA (MRSA), который кодирует продукцию модифицированного пенициллин-связывающего белка, что обусловливает клиническую неэффективность всех β-лактамов и фенотипически проявляется резистентностью изолятов к метициллину. Выявление штаммов MRSA лишает арсенал клинициста не только многочисленной группы β-лактамных антибиотиков, но зачастую и антимикробных препаратов других групп за счет ассоциированной антибиотикорезистентности [9]. Повсеместная распространенность MRSA и частота их выявления постоянно растут: в США в 2000 г. частота выделения метициллинрезистентных штаммов S. aureus в отделениях интенсивной терапии составила 53%, что на 29% выше аналогичного показателя 1995–1999 гг. [10]. В России в травматолого-ортопедических отделениях устойчивость к метициллину выявлена у 42,1% изолятов S. aureus [11].

Цель настоящего исследования: определить локальный статус антибиотикорезистентности ведущего возбудителя перипротезной инфекции – S. aureus, и оценить in vitro антимикробную активность даптомицина и цефтаролина в отношении изолятов MRSA с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) ванкомицина более 1,5 мкг/мл.

Материал и методы

Результаты

В общем пейзаже возбудителей ИПС за 2010–2013 гг. доля штаммов S. aureus составила 43,4%. Метициллинрезистентность имела место у 24,5% вошедших в исследование изолятов, что несколько ниже, чем указывается в научной литературе [10, 11]. За период исследования существенной динамики данного показателя не выявлено (рис. 1).

Все выделенные штаммы золотистых стафилококков (см. таблицу) были чувствительны к фузидиевой кислоте, ванкомицину, тейкопланину, тигециклину и линезолиду. В группе метициллинчувствительных стафилококков (MSSA) высокая резистентность наблюдалась только к бензилпенициллину, к другим препаратам были чувствительны более 90% штаммов MSSA. Однако в отношении штаммов MRSA тестируемые антибиотики демонстрировали гораздо меньшую активность (p<0,01) Устойчивость MRSA была высокой к гентамицину и ципрофлоксацину (72,6 и 78,2%), около половины изолятов были устойчивы к моксифлоксацину, клиндамицину, эритромицину. Антибиотиками, наиболее активными после гликопептидов, линезолида и тигециклина, были фосфомицин и ко-тримоксазол, к которым были чувствительны около 90% штаммов MRSA. Рифампицин и тетрациклин сохранили эффективность в отношении 74–75% метициллинрезистентных штаммов S. aureus.

Несмотря на результаты дискодиффузионного метода, который определил все тестируемые штаммы как чувствительные к ванкомицину, методом Е-тестов установлена гетерогенность изолятов MRSA по уровню МПК ванкомицина (рис. 2). Штаммы с МПК, превышающей 2 мкг/мл, выявлены не были, однако не более 12% штаммов характеризовались МПК ванкомицина 0,5 мкг/мл. При этом доля изолятов MRSA с МПК, равной или превышающей 1,5 мкг/мл, составила почти 40%, из которых у половины МПК ванкомицина была 2 мкг/мл.

В ходе исследования мы установили, что среди штаммов с МПК ванкомицина ≥1,5 мкг/мл у 96,3% изолятов значения МПК даптомицина не превышали 0,5 мкг/мл (рис. 1), у 88,9% значения МПК цефтаролина были ≤ 1 мкг, 3 изолята (11,1%) продемонстрировали резистентность к данному антибиотику.

Антибактериальная химиотерапия, назначаемая пациентам с ИПС в комплексе с хирургическим лечением, при условии полноценного иммунного ответа на инфекцию призвана обеспечить эрадикацию возбудителей.

Как правило, чувствительные к метициллину S. aureus не вызывают трудностей в выборе антибиотика. Однако участие в этиологии инфекционного процесса MRSA зачастую ставит клинициста в сложную ситуацию при выборе препаратов для этиотропной антибактериальной терапии. Интенсивное изучение метициллинрезистентности в настоящее время во многом обусловлено высокой клинической значимостью данного феномена и повсеместным ростом частоты встречаемости метициллинрезистентных штаммов стафилококков. Трудности выбора препарата могут быть связаны с ограниченным перечнем активных в отношении MRSA антибиотиков, формальным отсутствием показаний к лечению инфекций костей и суставов, необходимостью назначения длительных курсов антибактериальной терапии при лечении ИПС. Кроме того, в процессе лечения клиническая ситуация нередко осложняется нарушением у пациента функции экскреторных органов, развитием нежелательных лекарственных реакций, требующих смены терапии, отсутствием возможности радикальной хирургической санации или развитием рецидива инфекции, что может потребовать смены препаратов и продления курса антимикробной терапии.

В нашем исследовании не выявлено штаммов S. aureus, устойчивых к линезолиду. Помимо высокой активности линезолида в отношении метициллинрезистентных стафилококков бесспорным преимуществом служат высокая пенетрация в ткани организма, в т.ч. и в костную, и хорошая переносимость; также немаловажно, что при его применении возможно использование ступенчатой терапии. Однако следует принимать во внимание, что продолжительность антимикробной терапии ИПС составляет в среднем 3 месяца [2], в то же время более чем 4-недельная длительность применения линезолида существенно усиливает риск развития нежелательных эффектов из-за его миело- и нейротоксичности [22].

К фузидиевой кислоте были чувствительны все исследованные штаммы стафилококков. Несмотря на это, фузидин также не может быть рекомендован к монотерапии парапротезной инфекции из-за отсутствия до настоящего времени доказательной базы о его эффективности. Для достижения хорошего антистафилококкового эффекта фузидиевую кислоту, так же как и рифампицин, необходимо сочетать c β-лактамами или фторхинолонами [24].

По нашему мнению, хорошие перспективы в лечении MRSA-обусловленных инфекций после эндопротезирования крупных суставов имеет даптомицин – циклический липопептид природного происхождения, активный только в отношении грамположительных бактерий.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о том, что основные возбудители ИПС, штаммы S. aureus, в 24,5% случаев резистентны к метициллину и как следствие – обладают не только высокой перекрестной устойчивостью ко всем бета-лактамам, но и ассоциированной устойчивостью к препаратам других групп антибиотиков. Полирезистентность представляет собой очень серьезную клиническую проблему, т.к. существенно затрудняет выбор препаратов для эффективной, безопасной и длительной антибактериальной терапии. Несмотря на отсутствие до настоящего времени среди возбудителей ИПС штаммов MRSA c МПК ванкомицина >2 мкг/мл, при назначении ванкомицина необходимо тщательно оценивать клиническую эффективность терапии и в ее отсутствие назначать альтернативные препараты с высокой активностью в отношении MRSA: линезолид, даптомицин или цефтаролин.

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Отделения интенсивной терапии в настоящее время могут рассматриваться как зона высокого риска развития нозокомиальных инфекций. Грамположительная микрофлора, особенно в специализированных хирургических отделениях, может играть одну из ведущих ролей в развитие инфекционных осложнений данной группы, определяющих степень тяжести состояния пациентов, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии и внутрибольничную летальность [13].

Золотистый стафилококк, в т. ч. штаммы MRSA, могут бессимптомно колонизировать кожные покровы как больных, в случае обращения их за медицинской помощью, так и медицинского персонала, эту помощь осуществляющего. Наиболее важными локусами человеческого тела в отношении колонизации золотистым стафилококком являются кожные покровы и слизистые преддверия носовой полости, кожа аксиллярных впадин и промежности. Период колонизации MRSA может протекать достаточно долгое время, в среднем 56 дней, до момента развития инфекции [8]. В этот период человек, колонизированный MRSA, может представлять серьезную эпидемиологическую опасность, распространяя метициллин-резистентные штаммы S.aureus в окружающей среде. По данным S.S. Huang, 2011 [8], у 24% пациентов, перенесших инфекционное заболевание, связанное с MRSA, в течение года наблюдения отмечался рецидив инфекции, причем у половины заболевших в первые три месяца после выписки. Особого внимания требуют приводимые данные о летальности пациентов с идентифицированной MRSA колонизацией. Авторы указывают, что в течение одного года после обнаружения MRSA умерли 46% больных этой группы. Более чем одна треть всех смертельных случаев (35%, 94 из 269 пациентов) была обусловлена непосредственно MRSA-инфекцией. Примечательно, что четкой зависимости летальности от длительности периода MRSA-колонизации найдено не было, как не была обнаружена и связь со сроками госпитализации у этих больных.

Также необходимо отметить, что контактный механизм распространения MRSA является основным в условиях стационаров. Он реализуется как непосредственно при прямых контактах между больным или носителем и восприимчивым человеком, так и контактно-бытовым путем, через загрязнение предметов окружающей среды. В редких случаях возможна передача инфекции гемоконтактным путем через контаминированное медицинское оборудование при проведении лечебно-диагностических манипуляций. Факты развития устойчивости к полусинтетическим пенициллинам в течение времени носительства S.aureus очень редки.

Таким образом, представляется рациональным включение даптомицина в эмпирическую терапию инфекции мягких тканей в зонах ожогового поражения в качестве препарата выбора, способствующего быстрой эрадикации грамположительных возбудителей (в т. ч. MRSA) и позволяющего предотвратить их дальнейшее носительство у реконвалесцентов.

Критериями исключения были наличие аллергических реакций на данные лекарственные средства, возраст пациента до 18 лет.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поводом для перевода в специализированный ОРИТ ожогового центра Института хирургии им. А.В. Вишневского у всех пациентов было получение тяжелой термической травмы (индекс Франка более 60 единиц) с развитием ожоговой болезни в стадии септикотоксемии, осложненной течением инвазивной раневой инфекции в зонах ожогового поражения.

Всем пациентам (табл. 1), 12 человек (3 женщины, 9 мужчин, средний возраст 42 ± 17,3 года), на момент перевода в ОРИТ проводилась комплексная терапия, предусмотренная рекомендациями American Burn Association (ABA). Во всех наблюдаемых случаях имела место пролонгированная раневая инфекция в зонах ожогового поражения, этиология которой была определена ретроспективно.

Всем поступившим пациентам с целью ограничения патогенной нагрузки из областей раневой ожоговой инфекции были выполнены санирующие оперативные вмешательства. В послеоперационном периоде была продолжена многокомпонентная интенсивная терапия в условиях отделения реанимации. Все участвующие в исследовании получали необходимую терапию, основными составляющими которой были искусственная вентиляция легких, инфузионная и трансфузионная терапия, применение антикоагулянтов. В течение пребывания в ОРИТ больным проводилось всестороннее клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с регистрацией клинических, биохимических показателей крови, гемостазиограммы; определением кислотно-щелочных показателей, газового состава артериальной и венозной крови.

До начала антибактериальной терапии у пациентов были выполнены микробиологические исследования раневого отделяемого. В дальнейшем микробиологический мониторинг осуществляли путем культурального бактериологического анализа отделяемого ран каждые 48 ч, до стабилизации состояния и перевода из отделения. Микробиологические исследования выполнялись в соответствии со стандартами Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Назначение антибактериальных препаратов проводилось по деэскалационной схеме в течение первых 60 мин пребывания в отделении с учетом предшествующего стационарного лечения и предшествующих данных микробиологических исследований. В качестве этиотропной терапии предполагаемой на момент поступления MRSA-инфекции использовали ванкомицин как традиционный антибактериальный агент и даптомицин, ставший доступным с момента включения его в терапевтическую практику Института хирургии. С учетом данных обстоятельств были отобраны 6 пациентов (группа Vanco), получавших ВАНКОРУС® (VANCORUS) 1 г через 12 ч в виде медленной в/в инфузии со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 мин, и 6 пациентов (группа Cubic), которым применяли КУБИЦИН (CUBICIN®) 6 мг/кг препарата 1 раз в сутки, вводя путем в/в инфузии в течение 30 мин.

Критериями эффективности проводимой терапии являлись сроки эрадикации MRSA по данным микробиологического исследования раневого отделяемого.

Статистическая обработка. Для анализа данных использовали базу данных Microsoft Access и архивные материалы. Статистическую обработку проводили с помощью системы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). Выборки в исследовании сравнивали относительно средних значений, используя непараметрическую альтернативу t-тесту для независимых групп (учитывая общее количество наблюдений в исследовании n < 100) U - критерий Манна - Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У пациентов на момент подключения к монитору имело место течение ожоговой болезни в фазе септикотоксемии, осложненной инвазивной раневой инфекцией в зонах ожогового поражения. У всех больных в исследовании были получены положительные результаты микробиологического анализа раневого отделяемого (табл. 2). Были обнаружены микробные ассоциации грамотрицательной флоры с метициллин-резистентным стафилококком. Фекальный энтерококк был выделен в двух случаях, у одного пациента были выделены грибы Candida albicans.

Применение указанных антибактериальных средств не сопровождалось нежелательными явлениями в обеих группах пациентов. В ходе терапии у пациентов не было зафиксировано признаков почечной недостаточности.

Длительность специфичной анти-MRSA терапии в группе Vanco была больше, чем в группе Cubic (табл. 3). Несмотря на это, из раневого отделяемого пациентов группы Vanco MRSA удавалось выделять в среднем более 20 дней наблюдения, что указывало на достоверно более длительную персистенцию метициллин-резистентных штаммов S.aureus, по сравнению с группой Cubic.

Резюмируя вышеизложенное можно отметить.

1. MRSA-колонизация является дополнительным фактором риска смерти у пациентов, обратившихся за оказанием медицинской помощи.
2. MRSA-колонизация может отмечаться у реконвалесцентов острой MRSA инфекции из-за неадекватного использования антибактериальных средств с анти-MRSA активностью.
3. Наиболее общим требованием к применяемым для лечения инфекции, ассоциированной с метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus, антибактериальным средствам является быстрая и эффективная эрадикация возбудителя из организма больного, предотвращающая формирование MRSA-носительства у выздоравливающих пациентов.
4. Даптомицин, включенный в эмпирическую терапию инфекции мягких тканей в зонах ожогового поражения, примененный в среднетерапевтических дозировках, имеет преимущества перед ванкомицином в отношении скорости эрадикации MRSА, предотвращает длительную персистенцию возбудителя в данной группе пациентов.

Читайте также: