Вэб цмв и вич

Обновлено: 19.04.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Вирус Эпштейна-Барр относится к семейству герпесвирусов, подсемейство g-герпесвирусов - вирус герпеса человека IV типа. Вирусная частица состоит из нуклеоида, капсида и оболочки.

Нуклеоид содержит двухцепочечную ДНК, он окружен капсидом, состоящим из белковых субъединиц. Нуклеоид и капсид (нуклеокапсид) окружены липидсодержащей внешней оболочкой, образующейся из ядерной или наружной мембраны клетки-хозяина, в которую ещё до начала сборки вирусной частицы встраиваются некоторые вирусные белки.

При инфицировании вирус проникает в эпителий ротоглотки и слюнных желёз человека и вызывает активную инфекцию с лизисом клеток и высвобождением вирусных частиц, в результате чего вирус обнаруживается в слюне. Кроме того, он может проникать в В-лимфоциты и эпителий носоглотки и вызывать латентную инфекцию. Вирус Эпштейна-Барр можно обнаружить в оральных секретах здоровых, но латентно инфицированных людей. Вирус тропен к В-лимфоцитам, Т-лимфоциты он не поражает. Проникнув в лимфоциты, вирус Эпштейна-Барр может вызывать их трансформацию, в результате которой образуются способные к неограниченной пролиферации клоны атипичных лимфоцитов, содержащие кольцевую вирусную ДНК в виде плазмиды. Рецептором вируса на эпителиальных клетках и В-лимфоцитах служит молекула CD21, которая служит также рецептором фрагмента комплемента C3d. Вирус запускает как гуморальный, так и клеточный ответ. Среди образующихся антител есть специфические к антигенам вируса и неспецифические, гетерофильные. Последние появляются в результате поликлональной активации В-лимфоцитов (это может быть причиной интерференции при проведении ряда серологических исследований у людей с активной инфекцией вирусом Эпштейна-Барр). Главную роль в элиминации данной инфекции играет клеточный иммунитет. При острой инфекции первичная репродукция вируса в В-лимфоцитах сменяется выраженной пролиферацией Т-лимфоцитов с соотношением CD4/CD8 меньше 1.

Острая инфекция вирусом Эпштейна-Барр известна под названиями инфекционный мононуклеоз, болезнь Филатова, моноцитарная ангина, идиопатическая железистая лихорадка, болезнь Афейффера, острый доброкачественный лимфобластоз.

Вирус Эпштейна-Барр - главная причина мононуклеоподобного синдрома (хотя острая первичная инфекция, вызванная этим вирусом, и инфекционный мононуклеоз не являются синонимами). Для острой инфекции характерно повышение температуры, боли в горле и увеличение заднешейных лимфоузлов (реже – переднешейных и локтевых, встречается генерализованное увеличение лимфоузлов). В 50% случаев выявляется увеличение селезенки, в 10 - 30% случаев – увеличение печени. Другими проявлениями инфекции могут быть сыпь и периорбитальный отек. Изредка наблюдаются осложнения, в том числе, неврологические, изменения со стороны системы крови в виде гемолитической или апластической анемии, нейтропении, тромбоцитопении. После перенесённого заболевания иногда подолгу сохраняется фарингит, увеличение лимфоузлов, утомляемость и неспособность концентрации внимания.

Заболевание малоконтагиозно. Инкубационный период (период активного размножения и распространения вируса по всей лимфоидной ткани) может длиться от 30 до 50 суток. Инфицирование данным вирусом в любом возрасте, а у детей особенно, в большинстве случаев может протекать бессимптомно или как респираторная инфекция. Доля серопозитивных лиц (имеющих специфические антитела к антигенам вируса) уже среди подростков в разных странах составляет от 50 до 90%, среди взрослых людей серологические признаки инфекции обнаруживаются почти в 100% случаев. Вирус выделяется со слюной, передается через поцелуи и другие контакты слизистой со слюной или загрязнёнными ею предметами. Трансплацентарная передача вируса происходит редко. Иммунитет при инфекционном мононуклеозе стойкий.

Хотя канцерогенность вируса окончательно не доказана, есть основания полагать, что он может играть роль в развитии ряда злокачественных новообразований – лимфомы Беркитта, рака носоглотки, лимфогранулематоза и ряда посттрансплантационных лимфопролиферативных синдромов. На фоне нарушения клеточного иммунитета (СПИД, иммуносупрессия при трансплантации и пр.) вирус Эпштейна - Барр может вызывать инфекционный мононуклеоз с летальным исходом или лимфопролиферативные синдромы с развитием В-клеточных лимфом.

Диагностика инфекционного мононуклеоза основывается на клинической картине, характерных изменениях в клиническом анализе крови:

Синонимы: ОАК. CBC without differential. Краткая характеристика исследования Общий анализ крови Кровь состоит из жидкой части (плазмы) и клеточных, форменных элементов (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). Состав и концентрация клеточных элементов в крови меняются при различных физио.

ЦМВ — представитель группы вирусов ргерпес, содержащий двойную спираль ДНК.

Эпидемиология

Вирус распространен во всем мире, чаще отмечается в перинатальном периоде и в детском возрасте. В США им инфицированы около 1% новорожденных. Инфицирование происходит только в результате повторного длительного тесного контакта. Передача происходит при сексуальных контактах, после переливания препаратов крови с частотой 0,1–10% на единицу перелитой крови. После того, как инфицированный ЦМВ ребенок попадает в семью или небольшой коллектив, передача инфекции чувствительным лицам составляет 50% в течение 6 мес.

Патогенез

После проникновения ЦМВ в организм в ходе бессимптомной или клинически манифестной инфекции, он латентно персистирует в тканях организма неопределенно долго. При нарушении активности Т-клеток организма вирус может реактивироваться, что проявляется разнообразными клиническими синдромами.

Клинические проявления

Врожденная ЦМВ-инфекция. В большинстве случаев у новорожденных ЦМВ-инфекция не имеет проявлений; у 5–25% детей, родившихся без проявлений инфекции, в течение последующих лет развиваются психомоторные, слуховые, зрительные отклонения. Цитомегалия, или инклюзивная болезнь, развивается примерно у 5% плодов, матери которых были первично инфицированы во время беременности. Симптомы: петехии, гепатоспленомегалия и желтуха (у 60–80%). В 30–50% случаев бывает микроцефалия (с кальцификацией вещества головного мозга или без нее), замедление внутриутробного роста и недоношенность. При тяжелых поражениях летальность составляет 20–30%.

Перинатальная инфекция. У большинства новорожденных, инфицированных в родах, признаки заболевания отсутствуют. Инфицирование происходит при прохождении через инфицированные родовые пути, а после рождения — с молоком матери. Реже ЦМВ вызывает затянувшийся интерстициальный пневмонит недоношенных.

ЦМВ-мононуклеоз. Мононуклеоз с отрицательными гетерофильными антителами — наиболее частое проявление ЦМВ-инфекции у соматически здоровых новорожденных. Инкубационный период 20–60 дней, длительность заболевания 2–6 нед. ЦМВ-мононуклеоз характеризуется длительной высокой лихорадкой, иногда с ознобом, быстрой утомляемостью, недомоганием. Миалгия, головная боль и спленомегалия встречаются часто, а экссудативный фарингит и шейная лимфаденопатия редки, что контрастирует с мононуклеозом, вызванным вирусом Эпштейна-Барр, для которого эти поражения характерны. Лабораторные данные — относительный лейкоцитоз с наличием более 10% атипичных лимфоцитов. Умеренное повышение активности сывороточной АлАТ и ЩФ также типичны; желтуха встречается редко.

ЦМВ-инфекция у больных со сниженным иммунитетом. ЦМВ наиболее часто поражает реципиентов трансплантируемых органов. Симптомы инфекции: лихорадка, лейкопения, гепатит, пневмонит, эзофагит, гастрит, колит, ретинит. Период максимального риска приходится на 14-й месяц после трансплантации. Максимальный риск заболевания выше при первичном инфицировании. После пересадки печени возникает ЦМВ-гепатит, после пересадки легких — ЦМВ-пневмонит. Он также развивается у 15–20% больных реципиентов костного мозга и дает летальность 84–88%. ЦМВ часто обнаруживают у больных с ВИЧ-инфекцией. В процесс вовлекается ЖКТ (включая язвы пищевода и колит). ЦМВ-ретинит — главная причина развития слепоты при СПИДе.

Диагностика: необходимо выделить вирус в тканевой культуре, это занимает несколько дней при высоком титре вируса, но может потребоваться и несколько недель. Для ускорения многие лаборатории применяют оболочнопузырьковую методику для работы с тканевой культурой. При этом применяют моноклональные антитела и иммуноцитохимический тест для раннего обнаружения антигена. Выделение вируса из мочи или слюны не подтверждает заболевания, поскольку сохраняется месяцы и годы после перенесенной инфекции; определение ЦМВ-виремии культуральным методом или скоростными антигенными тестами и в лейкоцитах периферической крови — эти методики являются наилучшими. Нужно учесть, что, хотя 4-х кратный подъем в титре антител может подтвердить наличие инфекции в организме, этот подъем может занять около 4 нед, титр остается повышенным на протяжении ряда лет.

Лечение

Ганцикловир был эффективен у 70–90% больных с ВИЧ-инфекцией, леченных по поводу ЦМВ-вирусного ретинита и колита. Начальная доза препарата составила 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно в течение 14–21 дня, поддерживающая — 5 мг/кг в сутки внутривенно. Нейтропения, главный токсический эффект, может быть уменьшена путем применения колониестимулирующих факторов. У реципиентов костного мозга применение ганцикловира и ЦМВ-иммунного глобулина позволило получить положительный результат у 50–70% больных с ЦМВ-пневмонитом. Для разновидностей ЦМВ, резистентных к ганцикловиру, эффективен фоскарнет (влечении больных с ЦМВ-ретинитом при ВИЧ-инфекции). Первоначальная доза фоскарнета 60 мг/кг через 8 ч в течение 14–21 дня, затем сутки вводят инфузионно 90–120 мг/кг. У 5% больных лечение сопровождалось выраженным токсическим эффектом, включая дисфункцию почек, гипомагнезиемию, гипокалиемию, гипокальциемию, судороги, лихорадку, сыпь.

Инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр

ВЭБ содержит ДНК в форме двойной спирали, относится к группе герпесвирусов человека, обладает лимфотропностью к Вклеткам.

Эпидемиология

ВЭБ передается преимущественно со слюной, иногда при переливании крови и не является высоко контагиозным. Первичная инфекция в основном поражает детей раннего возраста, а также малообеспеченные слои населения и популяции в развивающихся странах. Инфекционный мононуклеоз обусловливает большинство случаев данного заболевания среди подростков и молодых взрослых. У взрослых в большинстве случаев обнаруживаются антитела к ВЭБ. Вирус выделяется во внешнюю среду из ротоглотки в течение 18 мес после первичного инфицирования. Затем выделение вируса периодически продолжается у всех серопозитивных реконвалесцентов при отсутствии клинической симптоматики.

Клинические проявления

Инфекционный мононуклеоз. Инкубационный период длится 4–8 нед. Продромальные признаки (слабость, анорексия, озноб) часто на несколько дней опережают начало заболевания в виде фарингита, лихорадки и лимфаденопатии. Выраженный фарингит заставляет больного обращаться за медицинской помощью. Лихорадка отмечена у 90% больных, температура тела может достигать 39–40°С. При физикальном исследовании: распространенный фарингит с экссудацией у 1/3 больных; шейная лимфаденопатия, захватывающая задние и (или) передние группы лимфатических узлов более чем у 90% больных, спленомегалия примерно у половины на 2–3-й неделях болезни и сыпь у 5%. После назначения ампициллина у 90–100% больных инфекционным мононуклеозом возникает зудящая макулопапулезная сыпь. Фарингит длится не более 5–7 дней с постепенным исчезновением в последующие 7–10 дней; лихорадка тянется 7–14 дней, но иногда дольше; лимфаденопатия исчезает за 3 нед, а слабость сохраняется на протяжении месяцев. Осложнения нечасты, но могут быть тяжелыми, включая развитие аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении, гранулоцитопении, разрыв селезенки, патологию черепных нервов, энцефалит, гепатит, перикардит, миокардит, спазм коронарных артерий, обструкцию дыхательных путей. Описаны случаи крайне тяжелой ВЭБ инфекции, которую расценивали как связанный с Х-хромосомой лимфопролиферативный синдром, или синдром Дункана.

Злокачественные новообразования, связанные с вирусом Эпштейна-Барр.

Эта зависимость была впервые описана между ВЭБ и африканской лимфомой Беркитта. Она прослежена у 90% больных лимфомой, тогда как в США — у 15%; то же установлено в отношении анапластической назофарингеальной карциномы, Вклеточной лимфомы, особенно у больных с иммунодефицитом после трансплантации аллотканей; у больных с атаксиейтелеангиоэктазией (синдром ЛуиБар) и ВИЧ-инфекцией.

Диагностика

Лечение

Лечение инфекционного мононуклеоза — симптоматическое. На 6–8 нед следует ограничить интенсивную физическую активность, которая может вызвать разрыв селезенки. Глюкокортикоиды назначают лишь при синдроме обструкции дыхательных путей, выраженной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Состояние некоторых больных с затяжным течением болезни можно улучшить проведением короткого курса преднизолона, но стандартная терапия стероидами не показана.

Российский Федеральный НМЦ ПБ СПИД, г. Москва
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН
НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, г. Москва
Клиническая инфекционная больница №2, г. Москва

В современной клинической медицине цитомегаловирусная инфекция, приобретает все большую актуальность. Помимо значения ЦМВ как этиологического фактора внутриутробной и перинатальной патологии, велика его роль в развитии тяжелых пневмоний у пациентов, перенесших пересадку органа, ожоговую травму, у онкогематологических больных. случаев посттрансфузионные гепатиты обусловлены С цитомегаловирусом связана разнообразная гинекологическая патология. Предполагается роль ЦМВ в развитии первичных и вторичных системных васкулитов, хронических диссеминированных заболеваний легких (в частности, фиброзирующего альвеолита), опухолевых процессов и даже атеросклероза. Данный вирус, возможно, причастен к развитию синдрома синдрома хронической усталости. Мы наблюдали клинически выраженную у взрослых пациентов, перенесших стрессовые ситуации.

Но особую значимость как патология взрослых приобрела после появления и широкого распространения в мире Клинически выраженная генерализованная занимает одно из первых мест в структуре вторичных заболеваний у больных нередко являясь непосредственной причиной их гибели. В тоже время, цитомегаловирусная инфекция остается одним их наименее изученных вторичных заболеваний больных.

Как нозологическая форма не имеет своих однозначных очертаний, отличаясь удивительным полиморфизмом. Клинический диагноз требует обязательного лабораторного подтверждения. В тоже время, используемые в настоящее время практическим здравоохранением серологические, вирусологические, методы выявления активной имеют различную диагностическую ценность при лабораторном подтверждении манифестной формы заболевания. На сегодняшний день отмечается большая противоречивость суждений при оценке различных методов диагностики активной и ее манифестной формы. Мало изучено значение специфических лабораторных маркеров для прогноза развития манифестной пациентов.

Как известно, ЦМВ в организме человека может находиться в латентном состоянии, в стадии активной репликации без развития органных поражений и быть причиной тяжелой клинически выраженной патологии. Как подчеркивал Н. А. Фарбер, далеко не всегда равнозначна цитомегаловирусному заболеванию. Следовательно, проблема лабораторного подтверждения манифестной ЦМВИ заключается не в установлении самого факта присутствия цитомегаловируса в организме пациента и даже не в выявлении косвенных признаков его активности, а в определении той высокой степени вирусной активности, которая обусловливает патологические изменения в органах и, соответственно, подтверждает цитомегаловирусную природу имеющихся у больного клинических проявлений.

В связи с выше изложенным, вопросы лабораторной диагностики сохраняют свою актуальность для практического здравоохранения и на сегодняшний день.

Материалы и методы

В течение 5 лет под нашим наблюдением находились 300 взрослых больных проходивших лечение в КИБ №2 г. Москвы и в поликлиническом отделении МГЦ СПИД.

Лабораторная диагностика активной цитомегаловирусной инфекции включала в себя молекулярно-биологические, вирусологические, серологические и морфологические методы исследования. Общее количество исследований составило 1359.

Качественное и количественное определение ДНК ЦМВ в крови, ликворе, тканях пораженных органов осуществляли с помощью метода полимеразной цепной реакции. Исследования по определению ДНК ЦМВ были выполнены по оригинальной методике (5). Разработанная методика позволила воспроизводимо идентифицировать 10 вирусных геномов при фоновой нагрузке не менее 1 мкг геномной ДНК человека. Для определения титра ДНК ЦМВ готовили четыре разведения исходного лизата, содержащего ДНК из 106 лейкоцитов в 100 мкл. Проводили реакцию амплификации с каждым разведением, включая исходный лизат. Наличие только в исходной пробе соответствовало минимальному титру ДНК ЦМВ (1:1), в исходной пробе и первом разведении низкому (1:10), в двух разведениях среднему (1:100), в трех высокому (1:1000).

Обнаружение цитомегаловируса в моче пациентов проводили путем изоляции ЦМВ на зараженной чувствительной клеточной культуре. Идентификация вируса была основана на характерном цитопатическом эффекте и на определении методом иммунофлюоресценции с использованием специфических поликлональных антител.

Выявление в сыворотке крови антител к ЦМВ класса IgМ (качественный анализ) и класса IgG (количественный анализ) осуществляли методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих диагностических наборов (ЗАО согласно инструкциям, прилагаемым к ним. Серологические исследования проводились с интервалом в 2 4 недели.

Подтверждением цитомегаловирусного поражения органов считали обнаружение в измененных тканях цитомегалоклеток характерных крупных клеток с внутриядерными и цитоплазматическими вирусными включениями. Цитомегаловирусную природу морфологических изменений подтверждали выявлением ДНК ЦМВ в исследуемых тканях.

Результаты и обсуждение

Мы наблюдали манифестную у 47 человек (39.2%) из 120 больных на стадии вторичных проявлений III B (СПИД). Больные находились в возрасте от 15 до 70 лет (37.7%). Мужчин было 39 (83%), женщин 8 (17.0%). Подавляющее большинство (93.6%) пациентов с манифестной имели количество ниже 0.05x109/л (0.018 + 0.002).

Для ЦМВИ был характерен необычайно широкий спектр клинических вариантов. Чаще всего имели место патология органов зрения некротический ретинит (51.1% от всех больных с манифестной ЦМВИ), поражение кишечника в виде колита или энтероколита (38.3%), эзофагит (17.0%), пневмония (29.8%) с быстрым развитием пневмофиброза, некротический энцефалит или энцефаловентрикулит (25.5%), приводившие к выраженным изменениям в психическом статусе больных, полирадикулопатия (21.3%). При постмортальных исследованиях у 56.4% пациентов была обнаружена тяжелая двусторонняя патология надпочечников в виде обширных некрозов коркового и мозгового слоев. Во всех случаях при в патологический процесс вовлекались несколько систем органов. Среди погибших больных с генерализованной цитомегаловирусной инфекцией, помимо описанного выше поражения внутренних органов, были выявлены некротический миелит, панкреатит с развитием фиброза поджелудочной железы, нефрит, миокардит, гепатит, склерозирующий холангит, холецистит, эрозивный цистит сиалоаденит, простатит, некротическое поражение аденогипофиза, селезенки, трахеальных и мезентериальных лимфатических узлов, глазных и блуждающего нервов. Цитомегаловирусное поражение внутренних органов явилось непосредственной причиной смерти у 17.5 % больных СПИДом.

С целью выявления наиболее чувствительных и специфических лабораторных маркеров манифестной у ВИЧ-инфицированных больных были проанализированы результаты комплексного обследования 250 пациентов на наличие специфических антител класса IgM и четырехкратного повышения антител класса IgG в сыворотке крови, цитомегаловируса в моче, различных титров ДНК ЦМВ в лейкоцитах периферической крови. 35 человек из данной группы имели манифестную Цитомегаловирусная этиология поражения органов была подтверждена гистологическими исследованиями.

Согласно полученным данным больные были распределены в одну из четырех возможных групп в зависимости от отрицательного или положительного значения лабораторного признака, а также наличия или отсутствия клинически выраженной Соответственно, по каждому лабораторному параметру было получено определенное число больных:

Специфичность диагностического признака определяли, согласно формуле 100% чувствительность согласно формуле:

Как видно из табл. 1, специфичность и чувствительность таких лабораторных маркеров активности ЦМВ, как увеличение наличие специфических антител класса IgМ в сыворотке крови, обнаружение цитомегаловируса в моче и даже наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови без учета ее концентрации в качестве подтверждающих лабораторных признаков манифестной оказались низки. Напротив, специфичность и чувствительность высокого титра ДНК ЦМВ в лейкоцитах периферической крови как маркера клинически выраженной явились наиболее высокими и были равны соответственно 97.1% и 97.7%.

Демонстрацией выше сказанного являются следующие данные. Четырехкратное повышение титров антител класса IgG к ЦМВ и обнаружение специфических антител класса IgM в сыворотке крови имели место у больных с манифестной лишь в 34.3% и 65.7% случаев, соответственно (табл. 2). У трети больных, несмотря на продолжающееся развитие заболевания, IgM перестали определяться. С другой стороны, в группе лиц, не имевших клинической симптоматики, связанной с действием ЦМВ, четырехкратное повышение титров специфических IgG антител и IgM антитела выявляли в сыворотке крови, соответственно, в 21.9% и 16.3% случаев. Помимо этого, среди пациентов, у которых не было выявлено не только заболевания но и активной (в их крови ДНК ЦМВ отсутствовала даже в минимальном титре), высокие титры IgG антител и IgM антитела обнаруживали у 16.1% и 13.2% лиц, соответственно. Данный факт вполне объясним, так как, из литературы известно, что тест на наличие IgM может быть положительным, в частности, присутствия в сыворотке крови больного ревматоидного фактора, при активной репликации других (вирусов у лиц, страдающих коллагенозами (8).

Низкие титры антител класса IgG к ЦМВ и отсутствие специфических антител класса IgМ в сыворотке крови больных СПИДом при наличии у них в крови цитомегаловируса в высокой концентрации можно объяснить (помимо существующих ограничений в чувствительности и специфичности используемых методов) характером иммунного ответа при длительно персистирующих в организме человека вирусных инфекциях и имеющимся нарушением продукции антител у больных на поздних стадиях вследствие существенного подавления у них не только звена иммунитета (3).

В тоже время нами отмечены случаи длительной (более 3 месяцев) персистенции в крови пациентов антител класса IgМ к ЦМВ в сочетании с низкими титрами IgG антител и низкой концентрацией ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови. У ряда лиц срок обнаружения антител класса IgМ достигал 9 месяцев. Причины столь длительного определения специфических антител класса IgМ и отсутствие значительного повышения титров IgG после реинфекции или реактивации ЦМВ не вполне ясны. это связано с определенным дефектом в механизме переключения выработки на продукцию ими антител класса IgG. Возможно, играли роль постоянная антигенная стимуляция и дефицит значение которых в качестве стимулятора синтеза отличных от IgМ антител было уставлено (3). Интересен следующий факт: в группе пациентов, в крови которых IgM к ЦМВ определяли длительное время (более 3 месяцев), манифестная развивалась в течение 12 месяцев значительно чаще (в 52.3% случаев), чем у лиц, имевших специфические антитела данного класса кратковременно (35.0%) или не имевших их вообще (10.0%).

При проведении вирусологических исследований у 71.4% наблюдаемых нами пациентов с манифестной цитомегаловирус был выделен из мочи. В тоже время, в группе лиц, не имевших клинические проявления заболевания, ЦМВ в моче был обнаружен в 21.4% случаев (табл. 2). При одновременных исследованиях на наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах периферической крови и цитомегаловируса в моче выявлено совпадение результатов лишь в 65.8% случаев. У 21.6% пациентов ЦМВ был выделен из мочи при отсутствии ДНК ЦМВ в крови даже в минимальном титре, т. е. при отсутствии существенной активности цитомегаловируса. По данным ряда исследований, ЦМВ может выделяться из организма с мочой после имевшей место острой инфекции или ее реактивации в течение 3 5 лет (4). Таким образом, изоляция ЦМВ из мочи лиц не может быть единственным лабораторным критерием как при решении вопроса о наличии у них активной ЦМВ-инфекции, так и при постановке диагноза связанного с ЦМВ заболевания. Кроме того, использование данного метода требует строгого соблюдения временных рамок доставки материала в лабораторию, а сам метод является технически трудоемким, длительным в исполнении и дорогим.

В практике лабораторной диагностики активной все большее значение приобретает метод, основанный на полимеразной цепной реакции (1, 2, 7). Опыт нашей работы показал, что положительный результат при качественном варианте ПЦР (определение ДНК ЦМВ в лейкоцитах периферической крови без учета ее титра) свидетельствует об активности инфекционного процесса, но не позволяет судить о его степени, что необходимо для подтверждения манифестной Все пациенты с клинически выраженной цитомегаловирусной патологией имели ДНК ЦМВ в крови. При этом у 39.5% обследованных лиц, не имеющих заболевания также обнаружена ДНК ЦМВ (табл. 2). Ряд авторов обращают внимание на то, что при диагностике инфекций, вызываемых вирусами, длительно персистирующими в организме человека, диагностическая и прогностическая ценность положительных результатов ПЦР при выявлении вирусного генома в крови без учета его концентрации довольно низка (7, 11). Этот недостаток качественного варианта ПЦР проистекает из ее очень высокой чувствительности и состоит в способности выявлять возбудитель, находящийся в крайне незначительном количестве в биологических жидкостях.

Иное, высокое клиническое значение имеют данные, полученные при использовании количественного варианта ПЦР. В нашем исследовании 97.1% больных с манифестной имели высокий титр ДНК ЦМВ равный 1:1000 и более в 105 лейкоцитах периферической крови (табл. 2). Лишь у одного пациента титр ДНК ЦМВ был равен 1:100. Случаев клинически выраженной ЦМВИ при титре ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови менее 1:100 выявлено не было. Лишь у 2.3% больных при отсутствии цитомегаловирусной органной патологии зафиксирован высокий титр ДНК ЦМВ в крови. Полученные данные убедительно свидетельствуют, что выявление ДНК ЦМВ в титре 1:1000 и более в лейкоцитах периферической крови больного, имеющего те или иные клинические симптомы, доказывает наличие у него манифестной Проведенные исследования в медицинских центрах США также демонстрируют возможность выделения определенного уровня цитомегаловирусной нагрузки в клетках крови или плазме, указывающего на имеющее место заболевание ЦМВ этиологии (7, 11). Диагностическое значение имеет факт обнаружения ДНК ЦМВ в спинномозговой жидкости при поражении цитомегаловирусом центральной нервной системы. Так, 80.0% обследованных больных с ЦМВ-энцефалитом имели ДНК ЦМВ в ликворе, в отличие от 3.8% пациентов с поражением ЦНС иной этиологии. Большую диагностическую ценность имеет наличие ДНК ЦМВ в биопсийных и аутопсийных материалах из пораженных органов. Мы считаем, и это находит подтверждение в ряде зарубежных работ (6, 9), что присутствие ДНК ЦМВ в патологически измененной ткани имеет такую же высокую диагностическую значимость, как и обнаружение в ней специфических ЦМК.

Помимо выше изложенного, факт обнаружения ДНК ЦМВ в крови больных является и неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о вероятном развитии у них уже в течение последующего года манифестной В течение 12 месяцев наблюдения среди пациентов, изначально не имевших ДНК ЦМВ в крови, клинически выраженная ЦМВИ развилась лишь в 0.8% случаев, у больных с первоначально минимальным титром ДНК ЦМВ в 18.2%, низким в 31.3%, средним в 50.0% случаев. Во всех случаях появлению клинических симптомов предшествовало увеличение титра ДНК ЦМВ до высокого уровня. Среди пациентов, у которых первоначально ДНК ЦМВ была в высоком титре, заболевание, связанное с ЦМВ, диагностировано у 92.9% лиц. Эти данные свидетельствуют, что в течение года с момента первого обследования частота развития манифестной в группе больных, где ДНК ЦМВ в крови первоначально присутствовала хотя бы минимальном титре, достоверно выше по сравнению с больными, у которых ПЦР была отрицательной. Клинически выраженная ЦМВИ достоверно чаще развивалась у лиц с высокой вирусной нагрузкой, нежели у пациентов со средним, низким или минимальным титром ДНК ЦМВ. Более того, у больных, имеющих при первом обследовании титр ДНК ЦМВ 1:1000, манифестная ЦМВИ диагностирована не позднее 90 дня (53.0 + 3.8) от момента выявления высокого титра ДНК ЦМВ. Сходные результаты были получены и в работе S. Spector (1997), который показал, что наличие у больного ДНК ЦМВ в плазме повышает риск развития манифестной в 3.5 раза (11).

Безусловным достоинством использования количественного варианта ПЦР при выявлении ДНК ЦМВ является возможность оценки эффективности проводимого лечения. Этиотропное лечение препаратом цимевен (ганцикловир) было проведено нами у 29 пациентов с манифестной При завершении лечебного курса (5 мг/кг 2 раза в сутки в/в в течение 21 дня) параллельно с купированием клинических проявлений у 93.1% больных имело место снижение концентрации ДНК ЦМВ в лейкоцитах периферической крови в 1000 раз и более, в половины случаев до неопределяемого уровня. У двух больных (6.9%), несмотря на проводившееся лечение, существенного снижения концентрации ДНК цитомегаловируса не произошло, в дальнейшем отмечено прогрессирование заболевания с генерализацией патологического процесса.

Заключение

Определение в крови больного антител класса IgМ и/или существенного увеличения титров антител класса IgG к ЦМВ недостаточно ни для установления факта активной репликации цитомегаловируса, ни для подтверждения диагноза манифестной лиц. Изоляция ЦМВ из мочи на клеточной культуре обладает большей специфичностью и чувствительностью по сравнению с серологическими маркерами, однако также приносит малую диагностическую пользу. Положительный результат при определении ДНК ЦМВ в клетках крови без учета концентрации вируса свидетельствует об активной репликации ЦМВ, но не позволяет судить о ее степени, что необходимо для подтверждения клинически выраженной ЦМВИ. Достоверным критерием высокой активности цитомегаловируса, доказывающим его этиологическую роль в развитии тех или иных клинических синдромов, служит высокий титр ДНК ЦМВ в лейкоцитах периферической крови, обнаруживаемый почти у 100% лиц с клинически выраженной и отсутствующий у больных, имеющих другие оппортунистические заболевания. Наличие высокого титра ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови является неблагоприятным прогностическим признаком развития манифестной ЦМВИ и его выявление требует безотлагательного начала этиотропной терапии.

Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая инфицированность населения одним из представителей оппортунистических возбудителей — вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ). Практикующие врачи в своей повседневной практике чаще сталкиваются с клинически манифестными формами первичной Эпштейна–Барр-вирусной инфекции (ЭБВИ) в виде острой, как правило, не верифицированной респираторной инфекцией (более 40% случаев) или инфекционным мононуклеозом (около 18% всех заболеваний) [1, 2]. В большинстве случаев эти заболевания протекают доброкачественно и заканчиваются выздоровлением, но с пожизненной персистенцией ВЭБ в организме переболевшего [1, 3–5].

Однако в 10–25% случаев первичное инфицирование ВЭБ, протекающее бессимптомно, и острая ЭБВИ могут иметь неблагоприятные последствия [6–9] с формированием лимфопролиферативных и онкологических заболеваний, синдрома хронической усталости, ВЭБ-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома и др. [7, 9, 11–14].

До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих прогнозировать исход первичного инфицирования ВЭБ. Перед врачом, к которому обращается пациент с острой ЭБВИ, всегда встает вопрос: что предпринять в каждом конкретном случае, чтобы максимально снизить риск развития хронической ЭБВИ и ВЭБ-ассоциированных патологических состояний Этот вопрос не праздный, и ответить на него действительно очень трудно, т. к. до сих пор нет четкой патогенетически обоснованной схемы лечения больных, а имеющиеся рекомендации часто противоречат друг другу.

По мнению многих исследователей, лечение ЭБВИ-мононуклеоза (ЭБВИМ) не требует назначения специфической терапии [15–17]. Лечение больных, как правило, проводится в амбулаторных условиях, изоляция пациента не требуется. Показаниями к госпитализации следует считать длительную лихорадку, выраженный синдром тонзиллита и/или синдром ангины, полилимфаденопатию, желтуху, анемию, обструкцию дыхательных путей, боли в животе и развитие осложнений (хирургических, неврологических, гематологических, со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы, синдром Рейе).

При легком и среднетяжелом течении ЭБВ ИМ больным целесообразно рекомендовать палатный или общий режим с возвращением к обычной деятельности на адекватном для каждого конкретного больного физическом и энергетическом уровне. Проведенное многоцентровое исследование показало, что необоснованно рекомендуемый строгий постельный режим удлиняет период выздоровления и сопровождается длительным астеническим синдромом, требующим нередко медикаментозного лечения [18].

При легком течении ЭБВ ИМ лечение больных ограничивается поддерживающей терапией, включающей адекватную гидратацию, полоскание ротоглотки раствором антисептиков (с добавлением 2% раствора лидокаина (ксилокаина) при выраженном дискомфорте в глотке), нестероидные противовоспалительные препараты, такие как парацетамол (Ацетаминофен, Тайленол). По мнению ряда авторов назначение блокаторов Н2 рецепторов, витаминов, гепатопротекторов и местная обработка миндалин различными антисептиками являются малоэффективными и необоснованными способами лечения [19, 20]. Из экзотических методов лечения следует упомянуть рекомендуемое Ф. Г. Боковым и соавт. (2006) применение мегадоз бифидобактерий при лечении больных острым мононуклеозом [21].

Мнения о целесообразности назначения антибактериальных препаратов при лечении ЭБВИМ весьма противоречивы. По мнению Gershburg E. (2005) тонзиллит при ИМ часто асептический и назначение антибактериальной терапии не оправдано. Также нет смысла в применении антибактериальных средств при катаральной ангине [4]. Показанием для назначения антибактериальных препаратов является присоединение вторичной бактериальной инфекции (развитие у больного лакунарной или некротической ангины, таких осложнений, как пневмония, плеврит и др.), о чем свидетельствуют сохраняющиеся более трех суток выраженные воспалительные изменения показателей крови и фебрильная лихорадка. Выбор препарата зависит от чувствительности микрофлоры на миндалинах больного к антибиотикам и возможных побочных реакций со стороны органов и систем.

По данным H. Fota-Markowcka et al. (2002) у больных чаще выделяют гемофильную палочку, стафилококк и пиогенный стрептококк, реже — грибы рода Candida [22], поэтому следует признать обоснованным назначение этим больным препаратов из группы цефалоспоринов 2–3 поколения, линкосамидов, макролидов и противогрибковых средств (флуконазол) в терапевтических дозах на 5–7 дней (реже — 10 дней) [4]. Некоторые авторы при наличии некротической ангины и гнилостном запахе изо рта, вызванных, вероятно, ассоциированной анаэробной флорой, рекомендуют использовать метронидазол по 0,75 г/сут, разделенных на 3 приема, в течение 7–10 дней.

Противопоказаны препараты из группы аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин (Флемоксин Солютаб, Хиконцил), амоксициллин с клавуланатом (Амоксиклав, Моксиклав, Аугментин)) из-за возможности развития аллергической реакции в виде экзантемы. Появление сыпи на аминопенициллины не является IgE-зависимой реакцией, поэтому применение блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов не имеет ни профилактического, ни лечебного эффекта [19].

По мнению ряда авторов до настоящего времени сохраняется эмпирический подход к назначению глюкокортикостероидов больным с ЭБВИ [23]. Глюкокортикостероиды (преднизолон, преднизон (Делтазон, Метикортен, Оразон, Ликвид Пред), Солу Кортеф (гидрокортизон), дексаметазон) рекомендуются больным с тяжелым течением ЭБВИМ, с обструкцией дыхательных путей, неврологическими и гематологическими осложнениями (тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия) [4, 24]. Суточная доза преднизолона составляет 60–80 мг в течение 3–5 дней (реже 7 дней) с последующей быстрой отменой препарата. Одинаковой точки зрения на назначение этим больным глюкокортикостероидов при развитии миокардита, перикардита и поражениях ЦНС нет.

При тяжелом течении ЭБВИМ показана внутривенная дезинтоксикационная терапия, при разрыве селезенки — хирургическое лечение.

Наиболее дискуссионным остается вопрос о назначении противовирусной терапии больным с ЭБВИ. В настоящее время известен большой перечень препаратов, являющихся ингибиторами ВЭБ репликации в культуре клеток [4, 25–27].

I. Подавляющие активность ДНК-полимеразы ВЭБ:

ациклические аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, пенцикловир, валацикловир, валганцикловир, фамцикловир);
ациклические аналоги нуклеотидов (цидофовир, адефовир);
аналоги пирофосфатов (Фоскарнет (фоскавир), фосфоноацетиловая кислота);
4 оксо-дигидрохинолины (возможно).

II. Различные соединения, не ингибирующие вирусной ДНК-полимеразы (механизм изучается): марибавир, бета-L-5 урацил йододиоксолан, индолокарбазол.

Однако проведенный метаанализ пяти рандомизированных контролируемых испытаний с участием 339 больных ЭБВИМ, принимавших ацикловир (Зовиракс), показал неэффективность препарата [28, 29].

Одна из возможных причин кроется в цикле развития ВЭБ, в котором ДНК вируса имеет линейную либо циркулярную (эписома) структуру и размножается в ядре клетки хозяина. Активная репликация вируса происходит при продуктивной (литической) стадии инфекционного процесса (ДНК ВЭБ линейной формы). При острой ЭБВИ и активации хронической ЭБВИ происходит цитолитический цикл развития вируса, при котором он запускает экспрессию собственных ранних антигенов и активирует некоторые гены клеток макроорганизма, продукты которых участвуют в репликации ВЭБ. При латентной ЭБВИ ДНК вируса имеет вид эписомы (круговой суперспиральный геном), находящейся в ядре. Циркулярный геном ДНК ВЭБ характерен для CD21+ лимфоцитов, в которых даже при первичном инфицировании вирусом практически не наблюдается литической стадии инфекционного процесса, а ДНК воспроизводится в виде эписомы синхронно с клеточным делением инфицированных клеток. Гибель пораженных ВЭБ В лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием цитотоксических лимфоцитов [4].

При назначении противовирусных препаратов при ЭБВИ врач должен помнить, что их клиническая эффективность зависит от правильной трактовки клинических проявлений болезни, стадии инфекционного процесса и цикла развития вируса на этой стадии. Однако не менее важным является и тот факт, что большинство симптомов ЭБВИ связаны не с прямым цитопатическим действием вируса в инфицированных тканях, а с опосредованным иммунопатологическим ответом ВЭБ-инфицированных В лимфоцитов, циркулирующих в крови и находящихся в клетках пораженных органов. Именно поэтому аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир и др.) и ингибиторы полимеразы (Фоскарнет), подавляющие репликацию ВЭБ и уменьшающие содержание вируса в слюне (но не санирующие ее полностью [4], не оказывают клинического эффекта на тяжесть и продолжительность симптомов ЭБВИМ.

Показаниями для лечения ЭБВИМ противовирусными препаратами являются: тяжелое, осложненное течение болезни, необходимость профилактики ВЭБ-ассоциированной В-клеточной лимфопролиферации у иммунокомпрометированных пациентов, ВЭБ-ассоциированная лейкоплакия. Bannett N. J., Domachowske J. (2010) рекомендуют применять ацикловир (Зовиракс) внутрь в дозе 800 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 10 дней (или 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней). При поражениях нервной системы предпочтителен внутривенный способ введения препарата в дозе 30 мг/кг/сут 3 раза в сутки в течение 7–10 дней.

По мнению E. Gershburg, J. S. Pagano (2005), если под действием каких-либо факторов (например, иммуномодуляторов, при ВЭБ-ассоциированных злокачественных опухолях — применение лучевой терапии, гемцитабина, доксорубицина, аргинина бутирата и др.) удается перевести ДНК ВЭБ из эписомы в активную репликативную форму, т. е. активировать литический цикл вируса, то в этом случае можно ожидать клинический эффект от противовирусной терапии.

В комплексной терапии рекомендуется внутривенное введение иммуноглобулинов (Гаммар-П, Полигам, Сандоглобулин, Альфаглобин и др.) 400 мг/кг/сут, № 4–5.

В последние годы все чаще для лечения ЭБВИ стали применять рекомбинантные альфа-интерфероны (Интрон А, Роферон-А, Реаферон-ЕС) по 1 млн ME в/м в течение 5–7 дней или через день; при хронической активной ЭБВИ — 3 млн ME в/м 3 раза в неделю, курс 12–36 недель.

Медикаментозная коррекция астенического синдрома при хронической ЭБВИ включает назначение адаптогенов, высоких доз витаминов группы В, ноотропных препаратов, антидепрессантов, психостимуляторов, препаратов с прохолинергическим механизмом действия и корректоров клеточного метаболизма [30–32].

Залогом успешного лечения больного с ЭБВИ являются комплексная терапия и строго индивидуальная тактика ведения как в стационаре, так и во время диспансерного наблюдения.

Литература

И. В. Шестакова, доктор медицинских наук, доцент
Н. Д. Ющук, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

МГМСУ, Москва

Вирус Эпштейна–Барр: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Вирус Эпштейна–Барр может инфицировать различные типы клеток, включая B-клетки иммунной системы (разновидность лейкоцитов – белых кровяных телец) и эпителиальные клетки слизистых оболочек.

ВЭБ является представителем ДНК-содержащих вирусов из семейства Herpesviridae (герпесвирусы), подсемейства гамма-герпесвирусов и рода лимфокриптовирусов. В процессе репликации (самокопирования) вируса экспрессируется свыше 70 различных вирусспецифических белков. В настоящее время выделены группы иммуногенных белков, определение антител к которым дает возможность дифференцировать стадию инфекции (ЕА – ранний антиген, ЕВNА-1 — ядерный антиген, VCA — капсидный антиген, LMP — латентный мембранный белок).

Другой способ заражения – контактно-бытовой (вирус передается через зубные щетки, столовые приборы, полотенца и т.д.). ВЭБ также может распространяться через кровь и сперму.

ВЭБ размножается в В-лимфоцитах и эпителиальных клетках, в связи с чем характерно многообразие клинических проявлений данной патологии. Важной отличительной чертой вируса является то, что он не тормозит и не нарушает размножение В-лимфоцитов, а, наоборот, стимулирует его. В этом заключается особенность возбудителя - он размножается в клетках иммунной системы, заставляя их клонировать свою, вирусную, ДНК.

Хронический воспалительный процесс, вызванный ВЭБ, приводит к структурным и метаболическим нарушениям пораженных тканей, что является причиной возникновения разнообразной соматической патологии.

Классификация вируса Эпштейна-Барр

Единой классификации вирусной инфекции Эпштейна-Барр (ВИЭБ) не существует, к использованию в практической медицине предлагается следующая:

по времени инфицирования – врожденная и приобретенная;
по форме заболевания – типичная (инфекционный мононуклеоз) и атипичная: стертая, асимптомная, с поражением внутренних органов;
по тяжести течения – легкая, средней степени и тяжелая;
по продолжительности течения – острая, затяжная, хроническая;
по фазе активности – активная и неактивная;
смешанная инфекция – чаще всего наблюдается в сочетании с цитомегаловирусом.

Инфекционный мононуклеоз (железистая лихорадка, болезнь Филатова) – распространенное инфекционное заболевание, основными проявлениями которого является подъем температуры до высоких значений, увеличение лимфатических узлов, воспаление слизистой оболочки глотки, увеличение печени и селезенки. ВЭБ в данном случае проникает через эпителий слизистых оболочек верхних дыхательных путей.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и некоторые виды неходжкинских лимфом – группа заболеваний, объединенных злокачественной моноклональной пролиферацией лимфоидных клеток в лимфоузлах, костном мозге, селезенке, печени и желудочно-кишечном тракте.
Синдром хронической усталости – состояние, характеризующееся длительным чувством усталости, которое не проходит после продолжительного отдыха.
Синдром Алисы в стране чудес – состояние, клиническим проявлением которого является нарушение ощущения своего тела и отдельных его частей. Человек ощущает себя или части своего тела очень большими или очень маленькими по сравнению с действительностью.
Гепатит, спровоцированный ВЭБ, часто является осложнением инфекционного мононуклеоза. Появляется слабость, тошнота, желтушность кожи и слизистых, увеличивается печень.
Герпетическая инфекция в виде генитального или лабиального (на губах) поражения. Также возможен стоматит, вызванный ВЭБ. При активации инфекции появляется чувство жжения и боль, а затем множество маленьких пузырьков.
Посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь – вторичное злокачественное заболевание, развивающееся после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (метод лечения, применяемый при онкологии, заболеваниях крови и др.), ассоциированное с ВЭБ-инфекцией.
Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Характеризуется большим количеством симптомов и зависит от уровня поражения: часто снижается мышечная сила, угасают рефлексы, появляются параличи (обездвиженность) различных локализаций.
Волосатая лейкоплакия – на слизистой оболочке языка по бокам, на спинке либо на его нижней части появляются белые участки с шероховатой поверхностью. Они безболезненны и не причиняют существенного дискомфорта. Основная опасность заключается в возможности озлокачествления измененных клеток слизистой.
Назофарингеальная карцинома – злокачественное образование глотки. Среди его симптомов часто встречаются заложенность носа, потеря слуха, частые отиты, появление крови в слюне, кровянистые выделения из носа, увеличение лимфоузлов, головные боли.
Аутоиммунный тиреоидит – хроническое заболевание щитовидной железы, при котором в организме образуются антитела к тканям щитовидной железы. При данном заболевании возможно появление зоба (увеличение щитовидной железы), развитие симптомов гипотиреоза: отеки, повышенная утомляемость, сонливость, запоры, сухость кожи, выпадение волос.

Лабораторное обследование включает:

Читайте также: