Вич и биорезонансная терапия в
Обновлено: 13.05.2024
В середине 1980-х ученые идентифицировали вирус иммунодефицита человека и сразу же стали искать лекарство. История антиретровирусной терапии началась в 1987 году, когда для лечения ВИЧ-инфекции стали использовать препарат зидовудин. Но его эффективность была невысокой, а побочные эффекты слишком сильными. Первая высокоэффективная терапия появилась только через десять лет — в 1996 году. Эта комбинация из нескольких лекарств блокирует размножение попавшего в организм вируса сразу на нескольких этапах его цикла. С тех пор ВИЧ-инфекция — не смертельное, а хроническое заболевание, которое можно контролировать при должном лечении.
Антиретровирусные препараты (АРВ) подавляют размножение ВИЧ, но неспособны полностью удалить вирус из организма, именно поэтому их нужно принимать постоянно в течение всей жизни. Как только концентрация препарата в крови падает ниже порогового значения, вирус снова начинает размножаться. Это особенно опасно, ведь если вирус размножается в присутствии небольшого количества лекарства, то он вырабатывает устойчивость к этому препарату.
Пить таблетки на протяжении всей жизни с точностью до минут — не самая простая задача. Этому мешают и банальная забывчивость, и разные случайные обстоятельства. А чем чаще человек нарушает время приема терапии, тем выше риск развития у вируса устойчивости. Именно поэтому врачи стараются назначать схемы с приемом лекарств один раз в день и с минимальным числом таблеток — чем реже и меньше нужно принимать лекарств, тем проще соблюдать режим. Правильное соблюдение режима приема терапии называют высокой приверженностью лечению.
Сейчас лучшими схемами считаются те, при которых пациенту нужно принимать одну таблетку один раз в день, да еще и независимо от приема пищи. Но настоящим прорывом в АРВТ станет разработка схем, при которых лекарство достаточно будет принимать всего один или несколько раз в месяц, — пролонгированных схем терапии. Хотя в настоящее время неизвестно, как поведут себя пролонгированные режимы в рутинной практике. Будет ли к ним сохраняться высокая приверженность — как это показывают исследования?
по теме
Общество
Грудное молоко VS смеси при ВИЧ: что говорят эксперты в 2020 году?
Основной недостаток таких таблеток — срок их действия ограничено временем нахождения таблетки в кишечнике и не превышает 12—24 часов. В случае же диареи таблетка может покинуть организм гораздо быстрее, а значит, уменьшится концентрация лекарства в крови, что может быть опасно. Для антиретровирусных препаратов создание таблеток или капсул с замедленным высвобождением лекарственного вещества не очень перспективно — современные схемы уже позволяют принимать терапию один раз в день. То есть удобство применения терапии такие таблетки не повысят.
Если нужно добиться продления эффекта препарата на дни и недели, а лекарство всасываться через кожу упорно не хочет, приходится прибегать к парентеральным пролонгированным формам. Можно зашить под кожу специальную стерильную таблетку, которая будет медленно растворяться и выделять лекарственное вещество: на коже делается небольшой разрез, в него вводят таблетку и зашивают рану.
Помимо таблеток, под кожу можно вводить специальные полимерные импланты, содержащие нужное лекарство. Преимущество имплантов — они могут выделять лекарственное вещество очень долго, до нескольких лет. Чаще всего такие импланты используют для гормональной контрацепции. Так как гормоны действуют в очень маленьких дозах, даже в небольшой по размерам имплант можно сразу поместить запас препарата на несколько лет. Например, противозачаточный препарат Имплантон, который вводится под кожу, продолжает действовать три года. Если действие препарата нужно прекратить — достаточно просто извлечь имплант.
Более простой вариант — ввести в мышцу взвесь маленьких крупинок лекарства в подходящем растворителе. Выглядит это как обычный укол, при этом крупинки лекарства задерживаются в мышце, медленно растворяются и попадают в кровь. Такие способы введения лекарства особенно удобны в случаях, когда пациент может часто пропускать прием препарата, или забывать, принял ли он лекарство. Например, в случае лечения психических заболеваний. Но есть и недостатки: вводить такой препарат должен медицинский работник, а в случае непереносимости или выраженных побочных эффектов лекарство очень трудно быстро удалить из организма.
Что уже доступно на рынке?
Многие фармацевтические компании проводят исследования пролонгированных АРВ-препаратов, но разработка одного такого препарата сама по себе очень большой пользы не принесет — ведь для лечения ВИЧ-инфекции необходимо сочетание нескольких препаратов, то есть нужна комбинированная пролонгированная схема.
Такую схему, разработанную ViiV Healthcare совместно с Janssen, одобрили в марте 2020 года в Канаде — первый пролонгированный комбинированный АРВ-препарат Cabenuva. Схема показала высокую эффективность и безопасность в клинических исследованиях LATTE-2, FLAIR, ATLAS с участием более тысячи пациентов. В состав Cabenuva входят каботегравир и рилпивирин, то есть это двухкомпонентная схема. Препарат вводят один раз в месяц внутримышечно.
Перед началом применения Cabenuva пациент не менее месяца принимает каботегравир в таблетках (называется Vocabria) в комбинации с Эдюрантом — таблетками рилпивирина. Это необходимо, чтобы проверить переносимость такой схемы у конкретного пациента и оценить побочные эффекты. Если схема переносится хорошо, пациенту вводят первую нагрузочную дозу Cabenuva — 3 миллилитра суспензии, содержащей 600 миллиграммов каботегравира, и 3 миллилитра суспензии, содержащей 900 миллиграммов рилпивирина. Суспензии вводятся в разные участки ягодичной мышцы, то есть делают два укола. После этого поддерживающие дозы вводят ежемесячно: 2 мл (400 мг) каботегравира и 2 мл (600 мг) рилпивирина. Если по каким-то причинам введение очередной ежемесячной поддерживающей дозы невозможно, пациент до момента следующей инъекции может принимать пероральную схему (Vocabria + Эдюрант). Пролонгированная форма каботегравира также имеет большие перспективы для использования в качестве доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции.
Еще один препарат, который уже применяется в клинической практике, — ибализумаб (Трогарзо) — можно назвать пролонгированным с несколькими оговорками. По химической природе ибализумаб — моноклональное антитело, то есть близок к человеческим иммуноглобулинам. Ибализумаб связывается с некоторыми белками на поверхности вируса и мешает проникновению ВИЧ в клетки. Препарат вводят внутривенно один раз в две недели и часто сочетают с другими АРВ-препаратами. Такая схема — не самый удобный вариант, поэтому сейчас ибализумаб используется только для лечения ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, когда другие схемы оказываются неэффективными. Поэтому ибализумаб правильнее будет отнести к нишевым препаратам.
К сожалению, на этом и заканчивается не очень длинный перечень пролонгированных АРВ-препаратов, которые уже применяются на практике. Дальше пойдет речь о препаратах, находящихся на разных стадиях исследований.
Что сейчас находится в разработке?
PRO 140
С точки зрения места в клинической практике на ибализумаб похоже еще одно моноклональное антитело, находящееся в стадии клинических исследований, — PRO 140. Этот препарат также можно будет использовать для лечения ВИЧ-инфекции, если у пациента не работают другие схемы. А по механизму действия PRO 140 похож на уже существующий на рынке препарат маравирок (Целзентри). Он связывается с CCR-5 рецепторами на поверхности клеток-мишеней и мешает проникновению вируса в клетку. Строение активного центра молекулы PRO 140 отличается от маравирока, поэтому он активен даже в тех случаях, когда вирус выработал устойчивость к маравироку. Как и маравирок, PRO 140 активен только против CCR-5-тропных подтипов ВИЧ, то есть подойдет не всем пациентам. Препарат вводят внутривенно, один раз в неделю.
Нейтрализующие антитела
На разных стадиях клинических исследований находятся несколько перспективных антител, которые связываются с вирусным белком gp120 и нейтрализуют вирус: VRC01, 3BNC117 и 10-1074. Предполагается, что эти препараты достаточно будет вводить раз в месяц или даже реже и их можно будет применять совместно с другими пролонгированными АРВ-препаратами.
Албувиртид
Аналог уже применяющегося на практике энфувиртида (Фузеон). Этот препарат связывается с вирусным белком gp-41 и мешает проникновению вируса в клетку. Основное отличие в том, что Фузеон вводят подкожно два раза в сутки, что очень неудобно, а албувиртид — только один раз в 2—4 недели. Препарат должен применяться совместно с другими АРВ-лекарствами.
Повсеместное распространение ВИЧ-инфекции, принявшее характер пандемии во всем мире, диктует создание не только вакцины против ВИЧ-инфекции, но и разработку новых (медикаментозных и немедикаментозных) способов лечения. В настоящее время значительные успехи достигнуты в лечении ВИЧ-инфекции медикаментозными методами (антиретровирусная терапия) на основе схемы совместного применения лекарственных препаратов, которые приводят к значительному снижению вирусной нагрузки и стабилизации иммунологических показателей. В то же время с 90-х годов для терапии ряда заболеваний предложены методы биорезонансной терапии (БРТ), которые нами используются для лечения ВИЧ-инфицированных больных.
В течение последних 4 лет нами проводились экспериментальные и клинические исследования по оценке эффективности использования метода БРТ для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.
В исследовании участвовали 16 ВИЧ-инфицированных пациентов с различным путем заражения (половой, парентеральный) и подтвержденными лабораторными данными (иммуноферментный анализ - ELISA, иммуноблотинг - Western-blot, Sanofy Diagnostic Pasteur, France) о наличии ВИЧ-инфекции без симптомокомплекса СПИДа. Метод БРТ основан на устранении "патологических" электромагнитных колебаний организма, которые генерируются ВИЧ.
Экспериментальный раздел исследования включал изучение воздействия метода БРТ на культуру клеток, зараженных ВИЧ-инфекцией. Клинический раздел исследования состоял из двух этапов. На первом этапе на ВИЧ-инфицированных волонтерах оценивали воздействие БРТ 1 раз в месяц в течение 2 лет с ежемесячной оценкой лабораторных показателей до и после терапии. Второй этап исследования проводился на 6 ВИЧ-инфицированных пациентах и включал проведение интенсивных курсов БРТ (5-6 сеансов в течение 12-14 дней с перерывами на 1 мес).
Лабораторный контроль лечения этих больных осуществляется до и после проведения курса БРТ по данным иммунологических и молекулярно-биологических показателей. Уровень вирусной РНК оценивали методом полимеразной цепной реакции с использованием тест-систем AMPLICOR HTV-1 Monitor производства "Roche Diagnostic" (Швейцария). Уровень провирусной ДНК в CD4+ клетках крови определяли качественным методом с использованием наборов AMPLICOR HIV-1 "Roche Diagnostic" (Швейцария) и количественным методом по экспериментальной отечественной технологии. Исследовали иммунологические показатели, характеризующие основные субпопуляции иммунокомпетентных клеток, методом проточной цитометрии на аппарате "Coulter epics" (Франция) с моноклональными антителами к одному и двум рецепторам - CDS, CD4, CD4/45 RA, CD 4/29, CDS, CD3/45 RO, CD 19, CD 16, CD 3/HLA-DR, О-лимфоцитов, и оценивали их функциональные свойства после инкубации с ФГА - CD 25, CD4/69, CD 8/69, CD 23, CD 95. Проводили расчет индекса дифференцировки (CD4/CD8) и лейкоцитарно-Т-лимфоцитарных индексов. Показатели гуморального иммунитета оценивали по количеству иммуноглобулинов А, М, G, Е.
Результаты экспериментальных исследований показали, что после проведения курса БРТ более 90% ВИЧ-инфицированных клеток погибало по сравнению с контролем.
Было установлено, что у всех пациентов после каждого сеанса БРТ происходит снижение функциональной активности лимфоцитов, по данным реакций РТМЛ, РБТЛ, на 50-70% исходного уровня и уменьшение количества иммуноглобулинов А и G в среднем на 25-30%. В начальном периоде за 2-3 месяца снижается количество копий РНК ВИЧ в плазме крови в среднем на 20-30% после каждого сеанса. Было также отмечено, что при достижении числа РНК ВИЧ 200-2000 копий/мл в плазме крови проведение этой терапии не вело к дальнейшему уменьшению РНК ВИЧ. Показатели клеточного иммунитета характеризовались повышением CD4+клеток на 10-15%, CD8+ - на 20-25%, снижением CD45+ клеток (Т-хелперов второго порядка) на 90% и иммунорегуляторного индекса - на 10-15%. Остальные показатели клеточного иммунитета - CD14+, CD16+, CD25+, CD29+ - были без особых изменений. Хотелось бы отметить, что у больных, у которых проходило снижение РНК ВИЧ через год до уровня 200-1000 копий/мл в крови, отмечалось значительное снижение аллергизации организма, характеризовавшееся снижением количества Т-хелперов второго порядка (CD4/454), а также снижением количества иммуноглобулинов Е до уровня 115-125 ME. Уровень провирусной ДНК, являющийся более стабильным показателем, после сеанса терапии был в 1,5-2 раза ниже исходного уровня.
Установлено, что метод биорезонансной терапии в начальном периоде за 2-3 мес приводит к снижению количества копий РНК ВИЧ в крови в среднем на 20-30% после каждого сеанса терапии. Было также отмечено, что при достижении числа РНК ВИЧ до 200-1500 копий/мл в плазме крови (через 6-9 месяцев) проведение этой терапии не вело к дальнейшему снижению уровня РНК ВИЧ. Данный вид терапии может на определен-ное время отложить проведение дорогостоящего антиретровирусного лечения ВИЧ-инфекции за счет уменьшения активности вирусной инфекции, на что указывает снижение уровня РНК ВИЧ в крови.
В результате проведенных исследований было установлено, что после интенсивных курсов БРТ количество 0-лимфоцитов снижается до 1%. Такое снижение, по всей видимости, связано с активацией естественных киллерных клеток и увеличением CD 16 лимфоцитов в среднем в 2-2,5 раза. Количество CDS, CD3/45 RO, CD4/45RA, CD4/29, CD4/69, CD8/69, CD 19, CD 16 (гранулоциты), CD 3/HLA-DR, CD 23 не изменялось после проведенного лечения. Количество CD 25 после БРТ увеличилось в 10-15 раз, что говорит о повышении способности Т-лимфоцитов отвечать на сигналы различных активаторов путем увеличения количества клеток с рецепторами к IL-2 и способствует ответу этих клеток на цитокины (прежде всего на IL-2). После проведения терапии изменяются показатели CD4 и CD 8 клеток: значительно увеличивается относительное количество CD4, в то время как абсолютное количество не изменяется, количество относительных CD 8 клеток снижается на 30-45%, а абсолютных CD 8 - в 2,5-3 раза. Это приводит к повышению индекса дифференцировки в среднем в 2,5 раза. Значительно возрастает количество клеток с рецепторами CD 95 - в среднем в 15-20 раз.
Таким образом, в процессе лечения наблюдалось улучшение ряда лабораторных показателей периферической крови как после проводимого сеанса, так и в динамике. Это позволяет сделать вывод, что данный способ лечения перспективен и требует дальнейшего изучения. В настоящем виде метод БРТ может использоваться для уменьшения репликации ВИЧ, но пока не позволяет осуществлять полную ремиссию заболевания.
Данная схема приема терапии не просто спасала жизни людей, живущих с ВИЧ (при условии доступа к необходимым услугам здравоохранения), она также восстанавливала пораженную вирусом иммунную систему, что позволило людям, принимающим высокоактивную антиретровирусную терапию (АРТ), вести нормальную и здоровую жизнь.
Однако по-прежнему оставались серьезные вызовы, такие как угроза безопасности и труднопереносимые побочные эффекты. Кроме того, необходимо было принимать большое число таблеток в разные часы в течение суток, что создавало проблемы с выполнением условий данных схем. Ситуация со временем улучшилась, и на сегодняшний день большинство ЛЖВ имеют примерно такую же продолжительность жизни, что и люди, живущие без ВИЧ.
Зачем нужно лекарство?
Тем не менее создание лекарства от ВИЧ по-прежнему является труднодостижимой задачей. Даже несмотря на наличие эффективного лечения и профилактики, лекарство от ВИЧ — важная цель. Разумеется, для ЛЖВ изобретение лекарства положит конец в пожизненной необходимости проходить терапию. На сегодняшний день будущее за препаратами долгосрочного действия, однако для 38 миллионов ЛЖВ в мире излечение стало бы идеальной целью. Мировое сообщество смогло бы приблизиться к полному искоренению ВИЧ/СПИДа и снять нагрузку с системы здравоохранения как национального, так и муниципального, и регионального уровней.
В силу этих причин целый ряд государственных деятелей, научные круги, НКО и частный сектор прилагают активные усилия по разработке безопасного и доступного лекарства от ВИЧ. По аналогии с современными схемами антиретровирусной терапии — для полного излечения от ВИЧ могут понадобиться комбинации препаратов и процедур, которые по-разному работают с вирусом. Из-за того что ВИЧ умеет коварно таиться в организме человека, создавая резервуары, не распознаваемые иммунной системой, излечение от ВИЧ может потребовать использование одной из двух основных форм либо их совместное применение (по мнению исследователей, их появление на практике состоится минимум через десятилетие). Эти два подхода носят следующие названия: 1) ремиссия без приема АРТ и 2) полное искоренение вируса.
Неопределяемые без терапии
Большинство подходов, направленных на достижение ремиссии без приема АРТ, включают в себя модификацию иммунной системы с целью установить долгосрочный контроль над вирусом. Исследователи пытаются манипулировать иммунной системой с целью заставить ее распознавать и обезвреживать зараженные ВИЧ клетки или изменять их функционирование, чтобы те лучше справлялись с инфекцией.
Перспективным методом достижения ремиссии без приема АРВТ являются нейтрализующие антитела широкого спектра действия (bNAbs). Эти белки могут предотвратить заражение человеческих клеток практически всеми штаммами ВИЧ и способствовать уничтожению уже инфицированных клеток. Несмотря на то, что такие антитела производятся организмом самостоятельно у некоторых ЛЖВ, обычно их количество слишком мало, чтобы оказать ощутимую пользу, или их выработка производится на слишком позднем сроке после заражения, в результате чего они не способны контролировать быстро размножающийся и мутирующий вирус.
В настоящее время проводятся исследования на животных и людях, принимающих АРТ, с целью определить, способны ли периодические инфузии и инъекции данных антител удерживать ВИЧ в подавленном состоянии после прекращения приема АРТ. Ученые разрабатывают варианты такого вида антител с улучшенными характеристиками, в том числе с большей эффективностью и более длительным пребыванием в организме, а также тестируют лечение комбинациями двух или трех вариантов таких антител.
Полное удаление вируса из организма
Укрепление иммунных клеток для борьбы с ВИЧ. При отсутствии необходимого лечения ВИЧ уничтожает иммунную систему большинства ЛЖВ, со временем приводя к оппортунистическим заболеваниям, связанной с ВИЧ онкологией и к смерти. Тем не менее небольшая доля ЛЖВ не принимает АРТ, при этом их вирус регулярно находится в подавленном состоянии. Каким-то образом их иммунные системы естественным путем защищают организм от вируса и его разрушительного влияния.
С этим также связан феномен людей, которые имели рискованные контакты с ВИЧ-положительными партнерами, но при этом остались не инфицированными — таким образом, их иммунная система защищает их от ВИЧ. Если у исследователей получится воссоздать аналогичный уровень резистентности организма к ВИЧ среди большинства ЛЖВ, то остановка распространения вируса и излечение будут возможными.
Пересадка стволовых клеток. В начале 1990-х ряд исследований показал, что люди с более высокой природной защитой от ВИЧ часто имели мутации в гене, который кодирует белок под названием ССR5 (этот белок возникает на поверхности иммунных клеток человека и используется вирусом для проникновения в клетку с целью дальнейшего инфицирования). Если белок CCR5 не функционирует должным образом или в принципе отсутствует, ВИЧ больше не может поглощать иммунные клетки. Если ученым удастся заблокировать функционирование ССR5 или совсем исключить появление этого белка на поверхности иммунных клеток, у них появится возможность лучше контролировать ВИЧ-инфекцию либо полностью избавить от нее организм.
По предположениям некоторых ученых, если человеку, живущему с ВИЧ, пересадят костный мозг, используя в качестве донора человека с мутацией белка ССR5, его новые клетки смогут восстановить у реципиента иммунную систему, имеющую резистентность к ВИЧ. Однако пересадка костного мозга является сложной и крайне рискованной процедурой, поэтому эту теорию можно протестировать только на тех ЛЖВ, которым жизненно необходима пересадка костного мозга для лечения тяжелой формы рака.
Браун (1996 г. р.) умер в 2020 году после рецидива рака, Кастильехо (родился в Венесуэле в 1980 г.) продолжает жить здоровой жизнью.
Главным вызовом при использовании метода генетического редактирования в клинической практике на данный момент является поиск ответа на вопрос, как доставить редактирующие гены ферменты ко всем клеткам, составляющим резервуар ВИЧ, не подвергая при этом риску безопасность пациента, — для этого необходимо проведение большего количества дополнительных исследований.
Но когда?
Испытания лекарств от ВИЧ часто включает в себя аналитическое прерывание лечения, когда пациенты с ВИЧ прекращают прием антиретровирусной терапии (АРТ), чтобы ученые могли понаблюдать, как неконтролируемый вирус реагирует на исследуемые препараты.
Участие в такого рода клинических испытаниях может вызвать страх у человека с ВИЧ, который привык поддерживать неопределяемую вирусную нагрузку. Кроме того, предыдущее исследование, проведенное доктором Лау, показало, что многие люди с ВИЧ не были уверены в том, как работают эти испытания, и многие из них не были готовы к длительным периодам определяемой вирусной нагрузки.
Ученые работают над различными стратегиями излечения ВИЧ-инфекции. Некоторые методы нацелены на сокращение латентных резервуаров ВИЧ — инфицированных иммунных клеток, которые не производят новые вирионы в течение многих месяцев или лет. Другие виды терапии пытаются повысить способность иммунной системы контролировать вирус.
Существуют два типа исследований, основанных на прерывании лечения, которые используются для оценки потенциальной терапии: изучение времени до восстановления вирусной активности (TVR) и изучение контрольных точек. В исследованиях TVR после того, как участники прекращают АРТ, ученые измеряют время, необходимое, чтобы вирусная нагрузка сначала достигла обнаруживаемого уровня (50 копий/мл), а затем время, необходимое для достижения более высокого порога (часто 10 000 копий/мл), после чего участники возобновляют прием АРТ. Если тем, кто получает лечение, требуется больше времени для достижения этих пороговых значений по сравнению с контрольной группой, это указывает на то, что терапия замедляет восстановление вирусной активности. Исследования TVR часто используются для оценки методов терапии, нацеленной на резервуары, обычно они длятся всего несколько недель.
Исследования контрольных точек демонстрируют, насколько эффективно иммунная система участников контролирует ВИЧ самостоятельно. В этих гораздо более длительных исследованиях (до нескольких месяцев) исследователи позволяют вирусным нагрузкам участников достигать высоких уровней, имитируя острую фазу ВИЧ, чтобы проследить, сможет ли их иммунная система в дальнейшем снизить эту нагрузку. Порог для возобновления АРТ обычно устанавливается на высоком уровне (часто 100 000 копий/мл). Когда участники, получающие лечение, способны контролировать ВИЧ при более низких уровнях вирусной нагрузки и в течение более длительного времени, чем участники контрольной группы, это говорит о том, что терапия повышает их иммунитет против вируса.
Несмотря на то, что нет конкретных рекомендаций, определяющих, как планировать исследования с прерыванием лечения, группа ученых, занимающихся исследованием ВИЧ, встретилась в 2018 году, чтобы обсудить этические стороны и выработать методы для снижения риска. Прекращение АРТ во время этих исследований не просто подвергает участников риску длительных периодов определяемой, а в некоторых случаях и высокой вирусной нагрузки. Более высокие вирусные нагрузки также могут подвергать опасности и ВИЧ-отрицательных половых партнеров участников.
До сих пор в большинстве исследований риск снижался за счет небольшого числа участников и отсутствия контрольной группы, которая вместо лечения принимала неактивное плацебо. Включение контрольной группы важно, потому что это позволяет ученым сравнивать тех, кто принимает лекарства, с теми, кто находится на плацебо. Тем не менее научное сообщество обсуждало этичность использования контрольных групп в подобных испытаниях лекарств, потому что они подвергаются длительным периодам повышенной вирусной нагрузки в отсутствие каких-либо препаратов, даже экспериментальных.
Исследование
Доктор Лау и ее коллеги использовали данные предыдущих клинических испытаний для создания математических моделей, позволяющих оценить, как различные их параметры влияют на статистическую мощность испытания.
Статистическая мощность аналогична чувствительности. Например, тест на ВИЧ с чувствительностью 80% успешно идентифицирует вирус у 80% людей, которые на самом деле ВИЧ-положительны, но не выявит у остальных 20% ВИЧ-положительных людей. Когда клиническое испытание, оценивающее лечебную терапию, должно достигнуть статистической мощности в 80% (при условии, что терапия имеет реальную пользу для тех, кто ее принимает), в испытании будет 80-процентная вероятность обнаружить пользу и 20-процентная вероятность ее упустить.
Проще говоря, чем больше данных задействовано в испытании, тем большей статистической мощностью оно будет обладать. Такие факторы, как количество участников, число контрольных параметров, продолжительность испытания и частота анализов крови, влияют на статистическую мощность испытания.
Результаты пробного моделирования TVR
В отношении недавнего исследования TVR с участием 13 человек такая модель показала, что при мощности 80% исследование выявило бы только лечение со значительным снижением реактивации (от 70 до 80%). Чтобы исследование TVR выявило снижение реактивации на 30%, потребуется уже по 120 участников в группе терапии и в контрольной группе. Поскольку в большинстве исследований TVR задействовано малое число участников, они, вероятно, не устанавливают умеренных результатов терапии.
Может показаться нелогичным планирование исследования для выявления меньшего эффекта от лечения, когда конечной целью является поиск максимальной пользы (т. е. терапия, приводящая к 100% снижению реактивации). Тем не менее на начальных этапах поиска лекарства необходимо фиксировать даже умеренные результаты, чтобы решить, требует ли этот метод дальнейшего изучения.
Помимо рекомендации увеличить количество участников, команда предлагает использовать ретроспективные контрольные данные в дополнение к контрольным группам. Данные из предыдущих испытаний, в которых люди прерывали АРТ, могли бы повысить потенциал выявления умеренной пользы от лечения. Они смоделировали гипотетическое исследование TVR, в которое вошли 50 участников и 50 человек из контрольной группы. При мощности 80% эта конструкция может обнаруживать снижение реактивации до 43%. Добавление ретроспективных данных еще 150 участников позволило бы в том же испытании выявить снижение до 36%.
Такое моделирование также не показало практически никакого улучшения способности обнаруживать снижение реактивации при увеличении продолжительности испытаний TVR свыше пяти недель. После этого срока модель предсказала улучшение обнаружения не более чем на 1%. Точно так же они не обнаружили практически никакой пользы от проведения лабораторного мониторинга чаще, чем раз в неделю. Наблюдение за людьми два раза в неделю почти не помогло обнаружить снижение реактивации.
Ученые провели отдельный анализ для оценки максимального риска передачи ВИЧ во время исследований TVR на основе предыдущих данных. Они оценили максимальный риск передачи, предполагая, что участники занимались незащищенным сексом и что доконтактная или другие методы профилактики не использовались. Кроме того, если во время еженедельного мониторинга не сообщать пациенту показатель вирусной нагрузки сразу же, то участник, которому необходимо возобновить АРТ (если его вирусная нагрузка превысила 1000), скорее всего, отложит это до следующего еженедельного визита.
Было подсчитано, что в этом случае во время пятинедельного исследования TVR с порогом вирусной нагрузки 1000 для повторного начала АРТ максимальный риск передачи ВИЧ составил 3,6 на 1000 участников, занимающихся вагинальным сексом. При анальном сексе для вводящих партнеров максимальный риск составлял около 7 на 1000, а для принимающих партнеров — около 70 из 1000. Изменение схемы исследования, включающее экспресс-тестирование на вирусную нагрузку и возобновление АРТ в тот же день, снижает предполагаемый максимальный риск до 0,9, 1,8 и 18 на 1000 соответственно.
Результаты моделирования исследования по контрольным величинам
Исследования контрольных точек должны иметь достаточную статистическую мощность, чтобы отделять преимущества предлагаемой лечебной терапии от контроля после лечения. Используя результаты исследования CHAMP, ученые предположили, что исходный уровень контроллеров после лечения ниже 4%. Если целью исследования было определить увеличение количества контролеров до 20% (это означает, что терапия помогла людям, которые не являются естественными контроллерами, подавить вирус), их модель показала, что 24-недельное исследование со статистической мощностью 80% потребует участия 60 пациентов.
Из-за чрезвычайно высоких вирусных нагрузок в типичных исследованиях контрольных величин (до 100 000) авторы сравнили, как использование более консервативного порогового значения (1000) для возобновления АРТ повлияет на способность этих исследований обнаруживать увеличение числа контроллеров после лечения. CHAMP показало, что у 55% контроллеров после лечения первоначальные всплески вирусной нагрузки не превышали 1000 копий/мл, и в дальнейшем они сохраняли вирусную нагрузку ниже этого порога.
Используя эти данные, Лау и Кромер предположили, что использование порога в 1000 копий маскирует 45% естественных контроллеров после лечения, что может помешать обнаружить, когда терапия усиливает иммунный контроль участников над ВИЧ. Чтобы восстановить статистическую мощность, потребуется больше участников. Как и в приведенном выше примере, при мощности 80% и цели выявления 20-процентного повышение числа контроллеров после лечения свыше базового уровня 4%, более низкий порог вирусной нагрузки потребует увеличить количество участников с 60 до 120 как в лечебных, так и контрольных группах.
Как и в случае исследований TVR, ученые также оценили максимальный риск передачи ВИЧ во время определения контрольных величин, используя те же предположения, что и описанные выше (отсутствие стратегий профилактики и экспресс-тестирования на вирусную нагрузку, незащищенный секс, недельная задержка перед возобновлением АРТ). Из-за гораздо большей продолжительности испытаний и высоких пороговых значений вирусной нагрузки (для этого они сослались на исследование контрольных величин, в котором использовали данные 50 000 человек) они оценили максимальный риск передачи ВИЧ как 13 случаев на 1000 при вагинальных половых контактах, около 25 на 1000 — для вводящего партнера при анальном сексе, 214 на 1000 — крайне высокий — для принимающего партнера при анальном сексе.
Предлагаемая гибридная схема испытаний
Основываясь на собственном моделировании и оценках максимального риска передачи, ученые предлагают использовать гибридную модель для анализа прерывания лечения. В озвученной ими схеме прерывания будут начинаться с пятинедельного исследования TVR. Хотя оно, как правило, применяется, когда терапия нацелена на резервуары ВИЧ, у людей, отвечающих на терапию, направленную на усиление иммунитета, также будет наблюдаться более медленное восстановление вируса (если лечение было эффективным).
Начало испытания для оценки потенциального лечения с помощью исследования TVR подвергнет участников гораздо более коротким перерывам в лечении, что позволит исследователям определить, имела ли эта терапия достаточную эффективность, чтобы перейти к более длительному изучению заданных значений. Если медики согласятся с необходимостью дальнейшего исследования, а пациенты с вирусной нагрузкой ниже 1000 согласятся перейти к следующей фазе, они продолжат тщательное наблюдение в течение 24 недель или до тех пор, пока вирусная нагрузка участников не превысит 1000 копий/мл, после чего они возобновят АРТ.
Ученые рекомендуют провести экспресс-тестирование на вирусную нагрузку и возобновить АРТ в тот же день, чтобы свести к минимуму риск передачи инфекции. По их оценке, ограничение контрольной точки теми, кто уже демонстрирует контроль за вирусом, до вирусной нагрузки ниже 1000, снижение порога вирусной нагрузки для возобновления АРТ до 1000, ограничение продолжительности до 24 недель, а также включение тестирования по месту оказания медицинской помощи и возобновление АРТ в тот же день снижают максимальный риск передачи до 0,2 на 1000 при вагинальном сексе, до 0,35 на 1000 — для вводящего партнера при анальном сексе и до 3,1 на 1000 — для принимающего партнера при анальном сексе. И это значительное улучшение показателей по сравнению с оценкой, полученной в ходе традиционных исследований контрольных величин.
Если первоначальное исследование TVR показывает, что лечение не требует дальнейшего изучения (например, если не обнаружено позитивного эффекта), то ученые смогут избежать затрат на проведение длительного исследования контрольных величин.
Выводы
Ученые пришли к выводу, что в испытаниях лекарств недостаточно участников для обеспечения знаковой статистической мощности при умеренных результатах лечения. Поскольку чаще всего при испытаниях терапии также не используются контрольные группы, количественная оценка пользы лечения чрезвычайно сложна. Специалисты рекомендуют сотрудничать всем заинтересованным структурам для создания ретроспективной контрольной базы данных, которая позволила бы разработать схему испытаний, не полностью полагающуюся на контрольные группы плацебо. Тем не менее они отмечают, что задействование ретроспективных контрольных данных означает включение людей, которые с большей вероятностью начали АРТ во время хронической ВИЧ-инфекции, и тех, кто использует более старые схемы АРТ, которые могут действовать как искажающие факторы.
Тем не менее сокращение числа участников, получающих плацебо, снижение пороговых значений вирусной нагрузки, продолжительности испытаний и рисков передачи ВИЧ могут побудить большее число людей с ВИЧ участвовать в исследованиях с прерыванием лечения.
Если 20 лет назад люди с ВИЧ-инфекцией умирали от туберкулеза и других проявлений СПИДа, то сейчас, в эру эффективной антиретровирусной терапии (АРТ) значительная часть ВИЧ-позитивных пациентов, получающих лечение, доживают до возраста, когда у них появляются риски сердечно-сосудистых заболеваний, смерти и инвалидизации из-за инсультов и инфарктов. Мы поговорили с кардиологом Университетской клиники H-Clinic об особенностях атеросклероза у ВИЧ-позитивных людей, о том, какую роль в развитии болезней играет иммунное воспаление, и самое главное - о профилактике заболеваний сердца и сосудов.
Как иммунное воспаление у ВИЧ-позитивных людей связано с атеросклерозом?
На фоне нелеченой ВИЧ-инфекции процесс изменения сосудистой стенки происходит гораздо быстрее, нежели в случаях, когда ВИЧ-инфекции нет. Также это происходит и на фоне общего снижения иммунитета.
Так как ВИЧ-инфекция является хронической, стенка сосудов со временем меняется: она становится более жесткой, более широкой по размеру и диаметру. У пациентов с ВИЧ-инфекцией в течение ближайших 10 лет после начала заболевания развивается атеросклероз, как один из факторов иммунного воспаления.
Примечание: ВИЧ-инфекция также вызывает иммунную активацию, которая не всегда полностью подавляется даже эффективной АРТ и приводит к хроническому воспалению в организме пациента. Это воспаление затрагивает ряд органов и систем в организме человека, включая и сердечно-сосудистую. Появляются доказательства того, что ВИЧ-инфекция и последующие воспалительные процессы у людей ускоряют атерогенез (хронический процесс повреждения сосудов, происходящий вследствие изменений сосудистой стенки и нарушений холестеринового обмена). Все это приводит к развитию атеросклероза и ишемической болезни сердца, на фоне которой происходят инфаркты и инсульты.
Инфаркты и инсульты иногда встречаются у пациентов с ВИЧ и без атеросклероза за счет разрушения стенки сосудов из-за прикрепления липидов низкой плотности или триглицеридов, спазма сосудов . Тяжелый спазм сосуда может быть связан с тем, что стенка сосуда ВИЧ-положительного человека более жесткая, она стареет быстрее на 10 лет, чем у человека без ВИЧ-инфекции. Чем дольше длится спазм, тем больше он провоцирует заболевания, например, вазоспастическую стенокардию как начальное состояние ишемической болезни сердца. В дальнейшем это может привести к инфаркту или к инсульту.
ВИЧ-инфекция встречается и у людей, потребляющих инъекционные наркотики. Психоактивные вещества также меняют сосудистую стенку. Все эти факторы кардио рисков нужно рассматривать в комплексе.
Если исключить такие факторы , как употребление алкоголя, наркотиков, курение, и оставить только прием антиретровирусной терапии, она тоже влияет на развитие атеросклероза?
АРТ тоже может влиять на развитие атеросклероза. С одной стороны, терапия влияет позитивно, так как лечит ВИЧ-инфекцию. С другой стороны, некоторые группы препаратов могут провоцировать атеросклероз. Особенно они провоцируют увеличение такой группы липидов, как триглицериды и липиды низкой плотности. Это выражается не только в изменении результатов анализов, но и в абдоминальном ожирении, в перераспределении жировой массы.
Зная о том, что ВИЧ-инфекция и проводимая терапия могут провоцировать атеросклероз, мы можем сделать ситуацию управляемой. Например, можно подключить сердечно-сосудистые препараты для того, чтобы нивелировать риск активизации процесса атеросклероза.
Кому вы рекомендуете эти препараты?
Читайте также: