Вирусно бактериальные ассоциации это

Обновлено: 17.04.2024

ОРВИ у ЧДБ детей нередко характеризуются затяжным течением и присоединением осложнений в виде обострений хронических очагов бактериальной инфекции ЛОР-органов, респираторного и урогенитального тракта. В ряде случаев пациенты из группы ЧДБ нуждаются в помощи клинического иммунолога, поскольку имеют серьезные нарушения функционирования иммунной системы и интерферонового статуса. Таким пациентам, как правило, показана адекватная иммунодиагностика, исследование интерферонового статуса, микробиоценоза слизистых (ПЦР, бакпосевы) с последующим проведением интерфероно- и/или иммунотерапии, санации хронических очагов инфекции на фоне диагностического мониторинга.

Наиболее часто педиатрами для формирования групп детей ЧДБ используются возрастные критерии, предложенные Барановым А. А. и Альбицким В. Ю. (1986): на первом году жизни — 4 и более острых и обострений хронических заболеваний в год, на втором-третьем годах жизни — 6 и более ОРЗ в год, на четвертом году — 5 и более, на пятом-шестом годах — 4 и более, на седьмом году жизни и старше — 3 и более ОРЗ в течение года.

Именно с персистенцией вирусных и бактериальных антигенов, возникающей на фоне нарушений иммунитета и в то же время их усугубляющей, в последние годы связывают рецидивирующее течение респираторных заболеваний. Причем у 40–60% детей ОРЗ имеют вирусную природу. Среди вирусов ведущее место занимают риносинцитиальные (РС) вирусы, аденовирусы, риновирусы, вирусы гриппа и парагриппа. При неосложненном течении ОРЗ главенствующая роль отводится, как правило, моновирусной инфекции. Элиминация вирусных антигенов значительно затрудняется при частых рецидивах ОРЗ, особенно при наличии вторичной иммунной недостаточности. Так, вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирусы, риновирусы, аденовирусы удается идентифицировать в течение продолжительного времени после острого периода болезни — от 2 недель до нескольких месяцев. От 10% до 30% ОРЗ у детей имеют бактериальное происхождение. Из бактериальных возбудителей, вызывающих острые заболевания органов дыхания, доминирующая роль принадлежит пневмококкам, гемофильной палочке. Однако развитие бактериального процесса может быть обусловлено и такими условно-патогенными микроорганизмами, как золотистый стафилококк, клебсиелла, представителями семейства кишечных палочек.

Особую настороженность вызывает возросшая частота заболеваний дыхательных путей, вызванных хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами. Эти внутриклеточные паразиты способны к длительной персистенции в клетках эпителия респираторного тракта, особенно у иммунокомпрометированных детей, что и служит причиной инициации бронхообструктивного синдрома, а в дальнейшем формирования хронических воспалительных заболеваний легких, в том числе бронхиальной астмы.

Этиологическая значимость вирусно-бактериальных ассоциаций установлена в 25–30% острых заболеваний респираторного тракта. Клинически смешанная инфекция обусловливает неосложненное и осложненное течение ОРЗ. В случаях развития у детей острого воспалительного процесса нижних дыхательных путей смешанной этиологии вирусный компонент обычно предшествует бактериальному. Наслоение микробной инфекции нередко связывают с агрессией аутофлоры. При повторных ОРЗ, наряду с инфицированием новыми микроорганизмами, происходит активация латентной, персистирующей инфекции вирусного и бактериального генеза, что утяжеляет течение болезни, способствует хронизации процесса.

Ведущими отличительными признаками в клинической картине у ЧДБ детей являются: 1) резистентность (неотвечаемость) к традиционной терапии ОРЗ вирусной или бактериальной этиологии в соответствии с российскими формулярами; 2) проводимое традиционное лечение не предотвращает упорного рецидивирования (повтора) респираторных инфекций; 3) частота повторных инфекций превышает допустимый возрастной уровень и колеблется от 4–6–10 до 12–24 и более в год; 4) длительность ОРЗ превышает 7 дней и может колебаться от 8 до 14 и более дней; 5) ОРЗ вирусной этиологии провоцируют обострение хронических очагов бактериальной инфекции: хронического тонзиллита, хронических риносинуситов, хронического фаринготрахеита, хронического обструктивного бронхита и т. д.; 6) ОРЗ вирусной этиологии осложняется повторными пневмониями, резистентными к традиционной терапии.

Респираторные вирусы — облигатные внутриклеточные паразиты. Они различаются по своему строению и способам размножения. Одни из них вызывают острые инфекции и достаточно быстро элиминируются из организма хозяина, другие способны к персистенции.

К основным механизмам противовирусной защиты респираторного тракта относят: локальный иммунитет слизистых респираторного тракта (секреторный IgA, ИФН альфа, ИФН бета, провоспалительные цитокины, секретируемые эпителиальными клетками респираторного тракта), систему ИФН (ИФН альфа, ИФН бета, ИФН гамма), естественные киллерные клетки (CD3 + CD16 + CD56 + ), Т-клеточное звено иммунитета (CD3 + CD8 + ; CD3 + CD56 + ; CD8 + CD25 + ; CD3 + CD4 + ; CD8 + HLA-DR; CD4 + CD25 + ), гуморальные механизмы (нейтрализующие противовирусные антитела класса IgG). В настоящее время известно три основных типа ИФН: ИФН альфа, ИФН бета, ИФН гамма. В инфицированных вирусами клетках респираторного эпителия возрастает продукция ИФН альфа и ИФН бета. Эффекты ИФН альфа и ИФН бета: 1) активация противовирусных механизмов в неинфицированных клетках респираторного эпителия — протективный эффект, клетки приобретают невосприимчивость к вирусной инфекции; 2) активация генов с прямой противовирусной активностью. Антивирусные эффекты ИФН альфа и ИФН бета развиваются через несколько часов и длятся 1–2 дня.

Формирование иммунной системы и становление противовирусного иммунитета является результатом реализации генетической программы онтогенеза, для полноценного завершения которой необходима внешняя и внутренняя антигенная стимуляция. В этом аспекте неизбежные инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста должны вести к иммунному тренингу организма. Склонность детей, особенно первых лет жизни, к ОРЗ отчасти обусловлена возрастными особенностями развития их ИС, в том числе и местного иммунитета. В свою очередь, слишком частые ОРЗ не могут негативно не влиять на становление ИС растущего организма, так, постоянная вирусно-бактериальная стимуляция ИС у детей ЧДБ ведет к возникновению нарушений ее функционирования, что сопровождается формированием стойкой иммунной недостаточности — вторичного иммунодефицита (ВИД). ВИД может быть представлен нарушениями как общего, так и местного иммунитета и носить комбинированный или изолированный характер.

В таблице приведена частота встречаемости нарушений различных механизмов противовирусного иммунитета у ЧДБ детей.

С целью повышения функциональной активности ИС, системы ИФН и ускорения восстановления их нарушенных функций, направленных на элиминацию вирусных и бактериальных антигенов, необходимо проведение заместительной и/или модулирующей иммунотерапии, восстанавливающей и модулирующей силу иммунного ответа, что должно обеспечить адекватный иммунный ответ на присутствие инфекционного патогена с последующей его элиминацией.

Тактика иммунотропной терапии при ВИД с синдромом вирусных и вирусно-бактериальных инфекций отличается тем, что в основе восстановления системы интерферонов и иммунной системы лежит базисная терапия отечественным рекомбинантным ИФН альфа-2 — Вифероном. Далее проводится необходимая иммунотерапия заместительного или модулирующего характера. При этом тактика иммунотерапии и, в первую очередь, ее длительность зависят от вида ВИД — острого или хронического. У детей ЧДБ, как правило, имеет место хронический или персистирующий ВИД, т. е. нарушения функционирования системы ИФН и иммунной системы существуют достаточно длительное время — от 6 месяцев до нескольких лет. Безусловно, при такой ситуации, в отличие от острых ВИД, когда иммунотерапия может занимать от 10 до 14 дней, проведение иммунотерапии в рамках программы иммунореабилитации детей ЧДБ занимает от 2,5–4,5 месяцев, в редких случаях до 2–3 лет.

Разработанная нами программа иммунореабилитации (Нестерова И. В., 1992) включает следующие положения:

Иммунотерапия, заместительного и модулирующего характера, органично включается в программы иммунореабилитации. К лекарственным препаратам, используемым для заместительной иммунотерапии, относятся внутривенные иммуноглобулины IgG и IgM обогащенные (Интраглобин и Пентаглобин), специфические иммуноглобулины против цитомегаловирусной инфекции (Цитотект), интерфероны (комплексный препарат рекомбинантного ИФН альфа-2 с антиоксидантами — Виферон в различных дозировках), тимические факторы (Тимоген, Тактивин).

С нашей точки зрения иммуномодулирующая терапия, используемая в лечении ЧДБ детей, должна иметь направленный характер: точкой приложения используемого иммуномодулирующего препарата должно являться то или иное поврежденное звено иммунной системы. При этом используется преимущественная направленность влияния(ний) иммуномодулятора. Так, для восстановления Т-клеточного звена предпочтительным является применение Тактивина, Тимогена, Имунофана, для восстановления гуморального звена, ЕКК, НГ Ликопида и Полиоксидония. Для восстановления системы ИФН — Виферона, который при определенных условиях обладает и иммуномодулирующими свойствами, направленными на восстановление Т-клеточного звена, системы нейтрофильных гранулоцитов. Для иммунопрофилактики и иммунотерапии бактериальных инфекций у детей ЧДБ может проводиться пролонгированная (в течение 5–6 месяцев) терапия топическими иммуномодуляторами — низкоиммуногенными вакцинами (ИРС 19, Имудон, Рибомунил, Бронхо-мунал и т. д.).

Интерферонотерапия с использованием Виферона обладает не только интерферонкорригирующей, иммуномодулирующей, но и противовирусной активностью и в большинстве случаев при возникновении ОРВИ может использоваться локально и системно, без синтетических противовирусных препаратов. Синтетические противовирусные препараты (Арбидол, Ремантадин) лучше использовать в остром периоде ОРВИ при среднетяжелом или тяжелом течении. При необходимости синтетические противовирусные препараты хорошо сочетаются с Вифероном. Хорошо известным фактом является повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, что по данным В. В. Малиновской (1998) служит основной причиной снижения противовирусной активности интерферона. С целью восстановления взаимоотношений между антиокислительной активностью плазмы крови и перекисным окислением липидов в состав препарата Виферон введены токоферола ацетат и аскорбиновая кислота — антиоксиданты, являющиеся мембраностабилизирующими компонентами. В сочетании с ними противовирусная активность рекомбинантного ИФН альфа-2 возрастает в 10–14 раз, при этом отсутствуют побочные эффекты (повышение температуры тела, лихорадка, гриппоподобные явления, психогенная депрессия), возникающие при парентеральном введении препаратов других природных и рекомбинантных ИФН. Ректальное введение Виферона и комбинация с антиоксидантами, по-видимому, обеспечивают эти позитивные эффекты, также как и быструю высокую концентрацию и длительную циркуляцию в крови ИФН альфа-2. Следующим позитивным моментом является установленный факт: при применении Виферона в течение двух лет не выявлены антитела, нейтрализующие противовирусную активность рекомбинантного ИФН альфа-2. Особенности лекарственной формы Виферона — мазь, гель, ректальные суппозитории в различных дозах создают возможность проведения локальной и системной интерферонотерапии.

Нами разработаны основные принципы дифференцированной терапии Вифероном при вторичных ВИД с синдромом повторных ОРВИ, т. е. для детей ЧДБ (Нестерова И. В., 2003; 2005; 2007):

Ниже приведена разработанная нами ранее программа терапии Вифероном для детей ЧДБ с повторными ОРВИ:

Местное: обработка ротоглотки и интраназальное использование Виферон-мази: от 2–3 до 4–7 раз в день в течение 2–2,5 месяцев, возможно в сочетании с антисептиками.
Системное: ректальное введение свечей в возрастной дозе (Виферон 150 000 МЕ — детям до 7 лет, Виферон 500 000 МЕ — детям старше 7 лет) курсом общей продолжительностью 2–2,5 мес:
• базисный курс 1 свеча, 2 раза в день, ежедневно — 10 дней;
• далее 1 свеча, 2 раза в день, 3 раза в неделю — 2 недели;
• далее 1 свеча, 2 раза в день, 2 раза в неделю — 2 недели;
• далее 1 свеча, 1 раз в день, 2 раза в неделю — 2 недели;
• далее 1 свеча, 1 раз в день, 1 раз в неделю — 2 недели.

Общая продолжительность курса 2,5–3,5 месяца.

NB! При необходимости (значительное снижение уровней индуцированного ИФН альфа!) начальная доза Виферона может увеличиваться в 1,5–2 раза, а курс лечения продлеваться до достижения позитивного клинического эффекта.

Использование описанных выше подходов в лечении детей ЧДБ позволяет получать позитивные результаты, которые можно видеть при оценке клинической эффективности лечения: значительно снижается количество ОРВИ с 10–18 в году до 2–3 в году, сокращается число бактериальных осложнений в 4–6 раз, ускоряется выход в клиническую ремиссию в 6–8 раз, длительность ремиссии увеличивается в 8–10 раз, с 7–10 дней до 100–150 дней, повышается качество жизни детей. Положительные клинические эффекты сопровождаются позитивной динамикой со стороны системы ИФН и иммунной системы.

И. В. Нестерова, доктор медицинских наук, профессор

Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва

Таблица
Дефекты противовирусного иммунитета у ЧДБ детей (частота встречаемости в %)

В структуре инфекционной патологии острые респираторные инфекции (ОРИ) до настоящего времени являются значимой проблемой, занимая ведущее место в структуре инфекционных и паразитарных болезней. В Российской Федерации ОРИ входят в перечень заболеваний, имеющих наибольшую экономическую значимость. На современном этапе чрезвычайно актуальна проблема сочетанного инфицирования. В статье представлены гипотезы, объясняющие роль дисбиоза, сопровождающегося увеличением числа патобионтов, в развитии воспаления и снижении целостности эпителия, способствующего проникновению вирусов в слизистую верхних дыхательных путей. Описаны три сценария взаимодействия респираторных возбудителей между собой, реализующихся в виде синергизма, антагонизма или индифферентности, которые определяют доминирующие клинические проявления и течение болезни при сочетанной инфекции. Более подробно освещены некоторые клинические особенности течения гриппозной инфекции и SARS-CoV-2-инфекции, выделены симптомы, характерные для обоих заболеваний, и симптомы, позволяющие провести дифференциальную диагностику. Обозначены проблемы лечения вирусных инфекций респираторного тракта, связанные, в частности, с необоснованно частым применением системных антибиотиков, обусловливающим ухудшение прогноза заболевания, повышение риска побочных явлений и рост числа антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Обосновано назначение препаратов, стимулирующих выработку интерферонов — ключевого звена противовирусной защиты.

Ключевые слова: респираторные инфекции, сочетанные инфекции, патобионты, грипп, SARS-CoV-2, терапия.

Для цитирования: Николаева С.В., Каннер Е.В., Каннер И.Д. и др. Респираторные инфекции сочетанной этиологии — особенности клинической картины, подходы к терапии. РМЖ. 2021;10:21-26.

Respiratory co-infections: clinical presentations, treatment approaches

S.V. Nikolaeva 1 , E.V. Kanner 1 , I.D. Kanner 2 , N.M, Lapkin 3 , A.V. Gorelov 1,4

1 Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service

for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow

2 Lomonosov Moscow State University, Moscow

3 Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl

4 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow

Acute respiratory infections (ARIs) are still an important issue. They rank fifth among infectious and parasitic diseases. In Russia, ARIs are included in diseases with the highest economic relevance. Currently, co-infection is of particular importance. This paper addresses hypotheses that explain the role of dysbiosis (associated with the increased count of pathobionts) in the development of inflammation and reduction in epithelial integrity favoring viral invasion into upper airway mucosa. Three scenarios of the interaction of respiratory pathogens between each other (i.e., synergy, antagonism, or indifference), which account for predominant clinical presentations and disease course in co-infection, are described. The paper also discusses some clinical features of flu and SARS-CoV-2-infection and highlights symptoms typical for both disorders, allowing for differential diagnosis. Challenges in treating viral infections of the respiratory tract are accounted for by unreasonably freq uent use of systemic antibiotics that result in poor prognosis, increased risk of adverse reactions, and a growing number of antibiotic-resistant microbial strains. Finally, the use of medications stimulating the production of interferons, the critical element of antiviral defense, is substantiated.

Keywords: respiratory infections, co-infections, pathobionts, flu, SARS-CoV-2, therapy.

For citation: Nikolaeva S.V., Kanner E.V., Kanner I.D. et al. Respiratory co-infections: clinical presentations, treatment approaches. RMJ. 2021;10:21–26.

Введение

Эпидемиологическая ситуация и в мире, и в нашей стране по заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) остается на стабильно напряженной. В периоды пика заболеваемости ОРИ диагностируют у 30% населения планеты, а частота респираторных вирусных инфекций в разы превосходит частоту остальных инфекционных заболеваний. В рейтинге экономической значимости среди всех инфекционных болезней ОРИ занимают 1-е место, и эта ситуация сохраняется на протяжении последних 15 лет [1].

Этиологическая структура ОРИ в настоящее время характеризуется преобладанием вирусных агентов над бактериальными, при этом доминирующими возбудителями чаще всего являются риновирусная и гриппозная инфекции. Следует отметить, что в последние годы благодаря модернизации и широкому внедрению молекулярных методов верификации патогенов при ОРИ (таких как ПЦР) доля выявленных сочетанных инфекций возрастает. Накоплены фактические данные, подтверждающие, что инфицирование несколькими респираторными патогенами изменяет течение болезни, ее клинико-лабораторную картину, что затрудняет диагностический поиск и может приводить к развитию бактериальных осложнений и неблагоприятным исходам.

Способность респираторных вирусов вызывать последующие бактериальные коинфекции хорошо известна [2], однако современные данные свидетельствуют о том, что может происходить и обратное. Увеличение числа различных патобионтов в микробиоте верхних дыхательных путей (ВДП) может увеличить частоту и тяжесть вирусных инфекций ВДП [3, 4].

Роль патобионтов в развитии вирусных инфекций ВДП

Патобионты определяются как бактерии, которые обычно встречаются у здоровых людей, но при определенных условиях могут быть патогенными. S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus и M. catarrhalis были определены как бактерии-патобионты, и повышенное содержание одного или нескольких из этих микроорганизмов часто является признаком дисбиоза в ВДП [3]. Повышенная численность патобионтов часто приводит к снижению разнообразия микробиоты, что, согласно гипотезе, способствует снижению чувствительности эпителиального барьера и развитию более выраженного воспаления в ответ на триггеры окружающей среды, включая респираторные вирусы [5].

Ассоциацию бактериального дисбиоза и вирусных инфекций можно объяснить несколькими механизмами. Патобионты ВДП выделяют вещества, которые нарушают цилиарную функцию, снижая мукоцилиарный клиренс [4, 6]. Секретируемые бактериальные продукты (например, эластаза) также могут непосредственно воздействовать на белки плотного соединения (tight junction, TJ), снижая барьерную функцию эпителия [7, 8]. Кроме того, распознавание патобионтов через TLRs также может снижать экспрессию белков TJ [4, 9]. Показано, что некоторые патобионты повышают экспрессию вирусных рецепторных белков в эпителиальных клетках [4]. Эти механизмы представляют собой вероятные способы, с помощью которых присутствие или повышенная численность патобионтов может способствовать развитию вирусных инфекций, помимо способности вируса преодолевать врожденную иммунную защиту хозяина. В здоровых ВДП, где присутствует разнообразная микробиота, большее количество комменсальных микроорганизмов, связанных с молекулярными паттернами (MAMPs), способно прикрепляться к рецепторам распознавания паттернов (PRRs) эпителиальных и дендритных клеток, что обеспечивает поддержание целостности эпителия и низкую восприимчивость к вирусной инфекции. Дисбиоз в ВДП, в свою очередь, сопровождается увеличением количества патобионтов, взаимодействующих посредством MAMPs с PRRs эпителиальных и дендритных клеток, результатом чего является развитие воспаления и снижение целостности эпителия, способствующих проникновению вирусов в слизистую ВДП (рис. 1) [4].

Варианты взаимодействия возбудителей при сочетанных инфекциях

активизация инфекционного процесса, вызванного всеми возбудителями; как правило, приводит к утяжелению клинического течения болезни, его затяжному течению, ухудшению прогноза болезни (синергизм);

преимущественная активизация одного из инфекционных процессов — может происходить под влиянием стимулирующего воздействия одного из возбудителей на другой или, напротив, в результате антагонизма, когда один из микроорганизмов оказывает угнетающее влияние;

активизации инфекционного процесса не происходит — из-за возникающего антагонизма между возбудителями сочетанных инфекций и угнетения их репродукции (например, одновременное заражение гриппом и парагриппом, гриппом и аденовирусной инфекцией приводит к развитию легких форм болезни);

каждая из сочетанных инфекций при своем развитии не оказывает друг на друга влияния и при оценке воздействия на организм их определяют как сумму моноинфекций — индифферентность (например, сочетание респираторно-синцитиального вируса и метапневмовируса не оказывает существенного влияния на течение болезни в сравнении с моноинфекциями) [12, 13].

С учетом вышеизложенного клиническая картина ОРИ сочетанной этиологии может иметь существенные отличия от проявлений каждой инфекции в отдельности: более тяжелое по сравнению с моноинфекциями течение болезни за счет синергизма взаимодействия инфекционных агентов, что приводит к увеличению частоты госпитализаций, в том числе в отделения интенсивной терапии, увеличению продолжительности госпитализации и длительности использования искусственной вентиляции легких [14–16]; отсутствие изменения клинической картины в сторону утяжеления (или, возможно, более легкое течение) — за счет антагонизма возбудителей [17, 18]; отсутствие взаимо-связи двух инфекционных патогенов (индифферентность), в результате болезнь течет как две отдельные инфекции [12]. Кроме того, клиническая картина одной инфекции, накладываясь на другую, может искажать клинические проявления болезни, так как возникают новые симптомы, не свойственные классическому течению каждой из инфекций в отдельности.

Особенности течения ОРИ, вызванных вирусом гриппа и SARS-CoV-2

У пациентов с гриппом симптомы, как правило, появляются внезапно, в течение 2–5 дней после инфицирования, и это может быть признаком, позволяющим отличить грипп от других вирусных инфекций респираторного тракта [20]. Наиболее важным симптомом у этих пациентов является лихорадка, которая наблюдается более чем у 90% из них, наряду с другими симптомами, такими как озноб, ломота в теле, боль в горле, заложенность носа, усталость, рвота, боль в животе и диарея [21, 22]. Исследования также показали, что у таких пациентов в ряде случаев могут возникать бактериальная пневмония, энцефалит, гемофагоцитарный синдром и миокардит. Симптомы заболевания обычно проходят в течение 5–8 дней, в то время как у маленьких детей, пожилых людей (в возрасте ≥65 лет) и пациентов с ослабленным иммунитетом течение заболевания может осложниться отеком легких, острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) или закончиться летальным исходом.

Таким образом, к симптомам, характерным и для гриппа, и для COVID-19 можно отнести [19]:

повышенную температуру или ощущение лихорадки/озноба;

одышку или затрудненное дыхание;

насморк или заложенность носа;

боль в мышцах или боли в теле;

Симптомами, характерными для SARS-CoV-2-инфекции, являются:

непродуктивный сухой кашель;

изменение или потеря вкуса или запаха;

кожная сыпь или изменение цвета кожи пальцев рук.

Многочисленные исследования позволили установить иммунопатологические механизмы, реализующиеся при гриппе. Однако возможные механизмы при COVID-19 пока не вполне ясны. Результатом взаимодействия обоих вирусов с макроорганизмом являются такие патологические процессы, как лихорадка, воспаление, лимфопения, гиперкоагуляция, желудочно-кишечные расстройства, а наиболее тяжелыми последствиями — ОРДС, полиорганная недостаточность и смерть. Однако тяжесть этих симптомов может варьироваться при этих инфекционных заболеваниях (рис. 2).

Таким образом, в настоящее время известно, что механизмы, запускаемые разными вирусами, способны усиливать (что наблюдается чаще всего) или подавлять действие друг друга, при этом с более тяжелыми исходами может быть связано инфицирование определенными сочетаниями респираторных патогенов. Однако на практике зачастую сложно предсказать, по какому именно сценарию пойдет инфекционный процесс, так как это зависит не только от возбудителей и их сочетаний, но и от реакции макроорганизма на болезнь. В связи с этим основными задачами для практикующих врачей являются этиологическая диагностика респираторной инфекции и установление основного и сопутствующего диагноза — для определения тактики лечения при выявлении сочетанных форм инфекции.

Подходы к лечению вирусных инфекций ВДП

Глобальной проблемой последних лет является не-обоснованно частое применение системных антибиотиков (АБ) при вирусных инфекциях респираторного тракта. Так, в Австралии системные АБ назначаются в 4–9 раз чаще, чем это предписывают терапевтические рекомендации: в 11% случаев гриппа, в 85% случаев острого бронхита/бронхиолита, в 94% случаев острого фарингита или тонзиллита, в 89% случаев острого отита [30]. А частота назначения АБ в Сербии достигала 87–96% при ОРВИ, остром отите и остром тонзиллите [31]. В Греции за год хотя бы один курс системных АБ получили 45% детей, обратившихся за медицинской помощью по поводу острого среднего отита (27,3%), тонзиллофарингита (25,4%) и бронхита (17,8%). При фаринготонзиллитах, инфекциях мочевыводящих путей и кожи чаще всего назначали амоксициллин/клавуланат (30,5, 35,7 и 36,4% случаев соответственно), при остром среднем отите и пневмонии — амоксициллин (32,3% и 36,4% случаев соответственно), при бронхите — кларитромицин (27,7%) [32]. В России врачи назначали системные АБ при неосложненной ОРВИ в среднем в 59,6% случаев (в 8 из 18 городов, в которых проходило исследование, АБ назначали вообще в 100% случаев). Чаще всего назначали амоксициллин, амоксициллин/клавуланат и азитромицин (32,6, 26,7 и 18,6% назначений соответственно). Частота антибактериальной терапии при остром среднем отите, остром тонзиллофарингите, остром риносинусите и остром бронхите составила 81,9, 94,5, 95,5 и 96,0% соответственно [33]. Неадекватное назначение системных АБ (в том числе при ОРВИ) имеет негативные последствия в виде увеличения длительности терапии и ухудшения прогноза заболевания, повышения риска побочных явлений, а также появления антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, что становится глобальной угрозой здоровью человека [34].

В связи с этим одним из важных вопросов, относящихся к терапии респираторных инфекций, является назначение иммунотропных препаратов, обладающих интерфероногенным действием, применение которых обосновано развитием транзиторного иммунодефицита. Симптоматическое лечение также является важным направлением терапии больных с ОРВИ и гриппом. С этой целью активно используются комбинированные лекарственные препараты, которые в большинстве своем обладают жаропонижающим, обезболивающим и антигистаминным действием, а также являются дополнительным источником витамина С. Среди подобных препаратов отдельное место занимает комбинированный препарат АнвиМакс ® . Помимо перечисленных свойств данный препарат обладает противовирусным, а также интерфероногенным действием, важность которого при лечении ОРВИ обсуждалась нами выше.

Заключение

Таким образом, выявленные особенности взаимодействия возбудителей респираторных инфекций сочетанной этиологии необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики на этапе постановки диагноза и не исключать возможности наличия у пациента нескольких респираторных патогенов, что необходимо иметь в виду при последующем определении тактики его лечения. Несмотря на то, что в настоящее время в арсенале врачей имеется большое количество высокоэффективных средств, реально снизить заболеваемость ОРИ пока не удается.

Благодарность

Ключевые слова: дисбиоз влагалища, бактериальный вагиноз, вульвовагинальный кандидоз, папилломавирусная инфекция, мукозальный иммунитет, топические иммуномодуляторы, глицирризиновая кислота.

The advances in clinical practice and the treatment for various disorders in the current context are not possible without using a systemic approach, i.e., a set of methods that view a patient with respect to the whole and, in particular, the interactions between the organs and systems. Systemic approach is a prerequisite for the successful diagnosis, treatment, and prevention of many diseases. However, this approach is used for such a long time that sometimes it becomes a formal and conditional one. Meanwhile, narrow specialization has greatly changed the essence of medical practice. Therefore, the conditions which require an interdisciplinary approach are the most complex diseases to manage and prevent. We have interviewed T.N. Bebneva, Cand. of Sci. (Med.), the gynecologist of the Clinical Diagnostic Department of the Treatment and Rehabilitation Division of the National Medical Research Center of Endocrinology, and A.A. Dyshkovets, Cand. of Sci. (Med.), the allergist of the Polyclinics No. 3, on vaginal dysbiosis.

Keywords: vaginal dysbiosis, bacterial vaginosis, vulvovaginal candidiasis, papillomavirus infection, mucous immunity, topical immunomodulators, glycyrrhizinic acid.

Актуальность проблемы дисбиозов урогенитального тракта определяется не только наиболее высокой их распространенностью в практике акушера-гинеколога и неблагоприятным влиянием на течение и исходы беременности, но и сложностью ее решения в рамках одной медицинской специальности.

Если рассматривать общую тенденцию в современной клинической практике, то, как правило, мы наблюдаем три основных подхода. Первый, определяемый медицинскими стандартами и федеральными рекомендациями, довольно консервативен и в большей степени опирается на лечение обострений (манифестаций) воспалительного процесса, вызванного патогенной и условно-патогенной микрофлорой. Второй, так же как и первый, реализуется исключительно акушерами-гинекологами с привлечением средств и методов, включающих в себя лекарственные средства и пособия, направленные на нормализацию микрофлоры, химического гомеостаза слизистых оболочек, и топические иммуномодуляторы. И наконец, третий, довольно редко встречающийся подход — комплексное ведение пациентки группой специалистов (гастроэнтеролога, эндокринолога, аллерголога-иммунолога и проктолога) с учетом индивидуальных особенностей возникновения, течения заболевания и приоритета этиологических и патогенетических факторов данной группы нозологий.

Согласно мировой статистике, бактериальный вагиноз (БВ) занимает одно из первых мест среди заболеваний влагалища. Встречаемость его в популяции колеблется от 12% до 80% в зависимости от контингента обследованных женщин. Частота выявления заболевания у беременных достигает 37–40%. Та же картина характерна и для вульвовагинального кандидоза (ВВК): приблизительно 75% женщин переносят в течение жизни по крайней мере один эпизод этого заболевания, а у 40–50% из них развивается хотя бы один рецидив. Установить диагноз и провести лечение обострения — несложная задача для клинициста. Однако через некоторое время пациентка с высокой вероятностью возвращается к врачу с той же самой проблемой.

Что же является причиной длительного торпидного течения, распространенности в популяции и частого рецидивирования дисбиозов влагалища, в т. ч. и на фоне персистирующих вирусных инфекций урогенитального тракта?

Принято считать, что проблема дисбиоза влагалища в большинстве случаев связана с частой сменой половых партнеров, частыми половыми контактами и т. д. А что еще может быть причиной развития этой патологии?

Т.Н. Бебнева: Прежде всего следует определить, что относится к дисбиозам влагалища. Этот собирательный термин включает в себя БВ, ВВК и неспецифический вагинит, который в последнее время называют аэробным вагинитом. При этом БВ занимает среди них лидирующие позиции. Одно из недавно проведенных исследований, в которое вошли 53 662 женщины, было посвящено изучению причин развития БВ. Среди факторов риска были выделены количество половых партнеров более 4 (58% обследованных), аборты в анамнезе (53,8%). Распространенность БВ была ниже среди пациенток, которые часто меняли белье (два раза в день; 36,9%), чем среди тех, кто менял его редко (раз в 2–4 дня; 57,6%), среди женщин, которые проводили гигиенические мероприятия чаще (40,2% против 53,9%). Высокая частота вагинальных половых актов, беременность в анамнезе, курение сигарет, оральный и анальный секс увеличивали риск развития БВ. В 50% случаев БВ встречался у женщин, у которых в анамнезе уже был эпизод БВ. Повышенный риск БВ наблюдался у женщин, имеющих половые контакты с женщинами. Как видно, основной причиной все-таки являются сексуальные связи и большое число половых партнеров.

Что касается ВВК, то это мультифакторное заболевание, в развитии которого участвуют несколько компонентов: дисбаланс микробиоты влагалища, рH влагалища, гормональная составляющая, сексуальная активность, предрасполагающие факторы, генетика и особенности штаммов гриба рода Candida. К предрасполагающим факторам следует отнести и снижение защитных сил организма. Отмечу, что после анаэробного бактериального вагиноза ВВК считается второй по распространенности вагинальной инфекцией, поражающей 75–80% женщин. Кстати, БВ и ВВК часто сочетаются, это еще раз косвенно указывает на нарушения в системе иммунной защиты слизистой оболочки влагалища. Здесь самое время передать слово иммунологу для более детального освещения причин и следствий, лежащих в основе этих нарушений.

А.А. Дышковец: Вполне справедливо будет утверждать, что почти во всех процессах воспалительного характера в организме человека иммунная система принимает то или иное участие. В частности, это касается и обсуждаемой нами сегодня проблемы. Говоря о БВ, клинические иммунологи рассматривают эту патологию скорее в глобальном плане, чем в узкоспециализированном. Возникновение целого ряда заболеваний вульвы, влагалища и шейки матки, вызванных патогенной и условно-патогенной микрофлорой, но обретающих новые свойства на фоне изменений экологических и социальных условий существования человека в современном мире, — одна из серьезнейших проблем, с которыми пришлось столкнуться в конце XX — начале XXI столетия. С известной долей уверенности причинами такого положения, помимо промискуитета, можно назвать и изменчивость микроорганизмов, диагностическую и лечебную агрессию, скученность населения, протезирование функции иммунной системы вакцинами, сыворотками, гормонами, модуляторами, эволюционную неподготовленность населения к научно-технической революции, снижение качества жизни и здоровья, постарение, неполноценное питание, усиление миграционных процессов.

Какова роль локального и системного иммунитета при воспалительных заболеваниях влагалища?

А.А. Дышковец: Результаты ряда исследований дают основание считать, что хронические воспалительные заболевания вульвы, влагалища и шейки матки сопровождаются не только изменениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы и митохондриальной оксидативной системе, но и нарушениями биоценоза влагалища и мукозальных факторов резистентности, зависимых, в свою очередь, от микрофлоры толстого кишечника, эндокринного статуса и кровообращения в области малого таза, обеспечивающих нормальный гомеостаз этой зоны организма. Помимо нормальной микрофлоры влагалища важную роль в поддержании противоинфекционной защиты органов репродуктивной системы женщины имеет локальный иммунитет слизистых оболочек, основным эффекторным звеном которого служит система иммуноглобулинов (Ig). Во влагалищном содержимом и в слизи цервикального канала выявлены Ig всех классов (A, G, M), однако преобладающим является IgA.

Являются ли вирусно-бактериальные ассоциации следствием нарушений иммунной защиты или, наоборот, их причиной?

Т.Н. Бебнева: В настоящее время в научной среде активно изучаются и обсуждаются причины персистенции инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ). Так вот одной из причин признан БВ. Разнообразие вагинальной микробиоты влагалища в сочетании с уменьшением относительной численности Lactobacillus spp. — фактор риска инфицирования и персистенции ВПЧ, а также развития предрака и рака шейки матки. Считается, что сиалидазы и другие вырабатываемые условно-патогенной флорой ферменты при БВ разрушают клетки многослойного плоского эпителия, таким образом создавая условия для инфицирования и персистенции ВПЧ-инфекции. Нельзя не сказать и о таком важном моменте, как эктопия шейки матки, которая является вариантом нормы, но в то же время и очень уязвимой зоной как для бактериальной, так и для вирусной инфекции, что способствует развитию хронического цервицита и препятствует нормальной эпителизации.

Сроки эпителизации могут значительно варьировать в зависимости от эндокринного статуса, приема комбинированных оральных контрацептивов, хронических воспалительных процессов, частоты половых контактов с разными партнерами. Подростки и молодые женщины имеют большую площадь эктопии по сравнению с женщинами более позднего репродуктивного возраста, и под цилиндрическим эпителием находится большое число резервных клеток, являющихся мишенью для ВПЧ.

А.А. Дышковец: Следует признать, что БВ может возникать вследствие нарушений мукозального иммунитета, биоценоза влагалища и сбоев в работе оксидативной системы, а также самостоятельно стать причиной нарушений, приводящих к переходу субклинических форм персистирующих вирусных инфекций урогенитального тракта в клинические. Если мы говорим о персистирующих вирусных инфекциях, вызванных ВПЧ и герпесвирусами, то здесь ситуация гораздо сложнее, чем при бактериальной инфекции, так как данные типы вирусов имеют способность уходить из-под контроля иммунной системы. Поясню это на примере папилломавирусной инфекции.

Среди цитокинов основными являются:

трансформирующий фактор роста β (TGF-β), который является элементом обратной регуляции иммунного ответа, и прежде всего воспалительной реакции;

фактор некроза опухоли α (TNF-α) — один из самых важных факторов защиты от внутриклеточных паразитов, включая вирусы;

интерлейкины (IL), например IL-1, которые обеспечивают мобилизацию воспалительного ответа;

интерфероны I типа (IFN-α и IFN-β), оказывающие цитопатический эффект, и II типа (IFN-γ) — обеспечивающие поляризацию иммунного ответа Th1/Th2 (T-клеточный иммунный ответ / В-клеточный (гуморальный) ответ).

При сочетании БВ с ВПЧ-инфекцией значительно снижается вероятность естественной элиминации вирусных частиц и возрастает риск развития ассоциированной патологии, в т. ч. и экзофитных кондилом, интраэпителиальной дисплазии, плоскоклеточной интраэпителиальной неоплазии. При этом нарушение влагалищного микробиоценоза также может привести к активации неопластических процессов в цервиковагинальной зоне.

формирование бактериально-лимфоцитарных пленок при БВ. Это один из механизмов защиты бактерий от окружающей среды, в т. ч. и иммунной системы. Биопленка — единый многоклеточный организм с присущим ему циклом развития и кооперативным поведением составляющих его особей, что координируется системой Quorum sensing, основанной на социальном поведении членов микробного сообщества;

возникновение интерферонорезистентности при длительном применении системных препаратов интерферона и индукторов интерферона.

С учетом вышесказанного является ли основной концепцией в лечении БВ, ВВК и других дисбиотических состояний использование не только антибактериальных и противогрибковых препаратов, но и препаратов, улучшающих состояние иммунной защиты?

Т.Н. Бебнева: В случае диагностики одного из вышеперечисленных дисбиозов, но при этом в сочетании с вирусной инфекцией, целесообразно после коррекции последних рекомендовать противовирусные препараты. Одним из таких препаратов является глицирризиновая кислота, которая обладает рядом эффектов: противовирусным действием на разные типы ДНК и РНК вирусов in vitro
и in vivo (Varicella zoster; вирус простого герпеса 1 и 2 типов; цитомегаловирус, различные типы ВПЧ, в т. ч. онкогенные). Активированная глицирризиновая кислота прерывает репликацию вирусов на ранних стадиях, вызывает выход вириона из капсида, тем самым не допуская его проникновение в клетки. Кроме того, обладает противовоспалительной активностью, сочетающейся со стимулирующим влиянием на гуморальные и клеточные факторы иммунитета. Важно также отметить ее регенерирующее действие, обусловленное улучшением репарации кожи и слизистых шейки матки и влагалища. Учитывая, что рецидивы БВ встречаются в 30% случаев в первые 3–6 мес. после лечения, важно понимать необходимость назначения препаратов, которые обладают вышеперечисленными свойствами.

В связи с вышесказанным перед клиницистом возникают два вопроса: о необходимости коррекции и выборе метода коррекции описанных нарушений слизистых влагалища и шейки матки у пациенток с персистирующими и манифестирующими вирусными инфекциями на фоне дисбиоза влагалища. Справедливости ради стоит отметить, что многопричинность патологических процессов, возникающих параллельно или последовательно и усугубляющих течение БВ, априори обусловливает сложность выбора средств коррекции, так как по-настоящему универсальных средств с достаточным уровнем доказательности на сегодняшний день не существует. Использование средств системной иммунокоррекции требует взвешенного и обоснованного подхода. Большинство иммуномодуляторов для парентерального и энтерального приема имеют ряд существенных ограничений и недостаточную доказательную базу по вышеуказанным нозологиям. Поэтому в большинстве случаев целесообразно использовать лекарственные средства топической направленности, т. е. действующие непосредственно в очаге воспаления, а применение системных средств тщательно обосновывать.

В настоящее время принято выделять следующие группы топических лекарственных средств.

Биотерапевтические препараты: биомассы лакто- или бифидобактерий в активном или лиофилизированном состоянии (ацилакт, лактобактерин, бифидумбактерин, бифидин). Ограничением биотерапевтических препаратов, используемых в настоящее время в акушерстве и гинекологии для коррекции состояния микрофлоры влагалища, является то, что они содержат штаммы бифидобактерий или лактобактерий, выделенные из кишечника людей. При попадании в нехарактерную для их обитания нишу (влагалище) эти микроорганизмы, обладающие слабой адгезивной активностью по отношению к вагинальным эпителиоцитам, не в состоянии прижиться там на продолжительное время.

Комбинированные препараты, например гель с молочной кислотой и метронидазолом. Однако при их использовании корректируются лишь нарушения в оксидативной системе и частично в микробиоте, а применение ограничено во времени.

Монопрепараты с комплексным действием. Активированная глицирризиновая кислота (спрей Эпиген интим) нормализует локальное соотношение цитокинов Th1 и Th2, снижает уровень IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-α до оптимальных значений, повышает содержание IL-4, IL-10, уменьшает концентрацию IgG и увеличивает концентрацию IgА и IgМ, оказывает противовирусное действие (прерывает репликацию вируса на ранней стадии и потенцирует выход вириона из капсида) и противовоспалительное действие (тормозит выброс кининов и простагландина). Применение практически не имеет ограничений по длительности и не зависит от фазы воспаления. Хорошо комбинируется с препаратами других групп вплоть до синергетического эффекта. Регенерирующее действие обеспечивает восстановление целостности слизистой и ее функциональной активности. Средство показано как для лечения, так и для профилактики рецидивов генитальных инфекций.

Топические иммуномодуляторы:

а) цитокиновые: суперлимф (стандартизированный комплекс цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, фактора ингибирующего миграцию фагоцитов, трансформирующего фактора роста). Усиливает функциональную активность макрофагов и пролиферативную активность фибробластов, активирует выход лизосомальных ферментов. Однако максимальную эффективность он проявляет лишь в присутствии вирусного или бактериального агентов, а также не показан для профилактического применения;

б) интерфероны: генферон и виферон (интерферон альфа-2b). Подавляют репликацию РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Иммуномодулирующие свойства интерферона альфа-2b, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов, увеличение специфической цитотоксичности лимфоцитов к клеткам-мишеням, обусловливают его опосредованную антибактериальную активность;

в) синтетические, например полиоксидоний (суппозитории). Эффект препарата обеспечивается прямой активацией фагоцитов и естественных киллеров, а также стимуляцией антителообразования.

Две последние подгруппы препаратов правильнее было бы отнести к условно-топическим препаратам, так как ввиду особенностей механизма действия их эффекты не могут быть строго ограничены зоной слизистой оболочки.

Выше приведены лишь основные группы препаратов. И список этот постоянно пополняется. Еще раз отметим, что речь идет о топических лекарственных средствах, почти не имеющих ограничений в применении там, где системные иммуномодуляторы противопоказаны.

Из системных препаратов узкой направленности перспективны в использовании лечебные вакцины. В прошлом довольно эффективными показали себя солкотриховак и уросолкотриховак. Из современных — мукозальная вакцина, способствующая продукции антигенспецифического IgA слизистой оболочки и IgG крови на уровнях, способных вызывать эффективную иммунную индукцию (пока это только экспериментальные разработки и результаты клинических испытаний еще недоступны).

При выборе препаратов для лечения БВ необходимо строго обосновывать назначение системных иммуномодуляторов, режим дозирования и длительность применения, а также учитывать показания и доказанную эффективность применения этой группы препаратов. При обследовании пациенток с БВ следует обязательно уточнять частоту и длительность использования иммуномодуляторов, которые, возможно, назначались ранее, но по другим показаниям.

Важная особенность топических иммуно- и биопрепаратов заключается в том, что их можно назначать как с профилактической, так и с лечебной целью. Длительность их применения обусловлена лишь эффективностью и клиническими показаниями. Более широкие показания и хорошая сочетаемость с препаратами других групп делают топические иммуномодуляторы приоритетными при хроническом воспалении. Низкий риск возникновения нежелательных эффектов со стороны системного иммунного ответа, других органов и систем, чувствительных к регуляторам воспаления, ставит эти препараты в ряд средств с высоким индексом безопасности.

В заключение еще раз хотелось бы акцентировать внимание на том, что эффективное лечение дисбиотических состояний влагалища на современном этапе, безусловно, невозможно без комплексного подхода: патогенетического медикаментозного лечения с учетом фазы течения заболевания, изменения режима и рациона питания, образа жизни и половых отношений. Особое внимание следует уделять ведению и контролю периода реабилитации, профилактике повторных обострений.

Благодарность

Acknowledgment

Editorial Board is grateful to LLC “Invar” for the assistance to organize and manage the interview.

Острые респираторные инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей на сегодняшний день занимают первое место в структуре заболеваемости человека, в первую очередь вследствие сезонных подъемов заболеваемости вирусными инфекциями. Это обусловливает ежегодные серьезные экономические потери здравоохранения. Пандемия COVID-19 обострила существующие проблемы. Взаимосвязи между респираторными вирусами и бактериями не всегда однозначны, что определяет неоднородность угрозы осложненного течения и фатальных исходов при различных вирусно-бактериальных коинфекциях. Если вирус гриппа определял высокую частоту бактериальных осложнений, особенно в период эпидемического подъема заболеваемости, то для новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 это характерно в значительно меньшей степени. Кроме того, в ряде исследований показаны конкурентные преимущества SARS-CoV-2 во взаимодействии с другими респираторными вирусами. Особенности вирусно-бактериальных взаимосвязей значимо влияют на лечение, неадекватность которого, в первую очередь, относительно антимикробных препаратов является ведущей причиной роста резистентности актуальных микробных возбудителей. Новая коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 не стала исключением в избыточном назначении антибиотиков, как это часто происходило ранее при сезонных подъемах заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями. Понимание этого, оптимизация лечебных подходов наряду со снижением расходов здравоохранения позволят сохранить антибиотики как класс высокоэффективных лекарственных препаратов.

Ключевые слова: острые респираторные инфекции, COVID-19, бактериальная коинфекция, амбулаторная практика, поражение легких, антимикробная терапия.

Для цитирования: Хамитов Р.Ф. Острые респираторные инфекции в амбулаторной практике в эпоху COVID-19: роль и место антибактериальной терапии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(4):214-218. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-4-214-218.

R.F. Khamitov

Kazan State Medical University, Kazan, Russian Federation

Acute respiratory infections of the upper and lower respiratory tract are currently the leading cause of human morbidity, mainly due to the seasonal rise of the incidence rates of viral infections. This results in the heavy burden of annual health care costs. The COVID-19 pandemic exacerbated the problem. The associations between respiratory viruses and bacteria are not always clear thus accounting for the diversity of the risks of the complicated course and fatal outcomes of various bacterial viral coinfections. Influenza virus is associated with the high rate of bacterial complications (in particular, during seasonal peaks). Meanwhile, this is less typical of the novel coronavirus infection. In addition, several studies demonstrate the competitive edge of SARS-CoV-2 when interacting with other respiratory viruses. The specificities of viral bacterial associations greatly affect the treatment whose inadequacy (in particular, the prescription of antibiotics) is the leading cause of the increasing antimicrobial resistance of contemporary germs. The novel coronavirus infection SARS-CoV-2 is no exception in terms of inappropriate antibiotic prescribing as occurred often in the seasonal rise of acute respiratory viral infections. The understanding of this issue, the optimization of treatment strategies, and a reduction in health care costs will allow for preserving antibiotics as a class of highly effective medications.

Keywords: acute re spiratory infections, COVID-19, bacterial coinfection, outpatient care, lung damage, antimicrobial therapy.

For citation: Khamitov R.F. Acute respiratory infections in outpatient care in the era of the COVID-19 pandemic: the role and position of antibacterial therapy. Russian Medical Inquiry. 2020;4(4):214–218. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-4-214-218.

Актуальность

Последние 15 лет в структуре общей заболеваемости в РФ болезни органов дыхания стабильно занимают первое место (24–25%) [1]. При этом острые респираторные инфекции дыхательных путей являются самой частой причиной случаев и большой длительности временной нетрудоспособности в России в сравнении с другой острой патологией (в 2018 г. 7 868 528 случаев и 69 098 470 дней) [2].

Ежегодно в мире (вне периодов пандемий) имеют место более 200 млн случаев инфекций дыхательных путей. Лишь менее трети из них проходят через медработников, в первую очередь амбулаторно-поликлинической сети, что составляет более 10% всех визитов в офис врача первичного звена. На лечение респираторных инфекций в целом расходуется половина амбулаторного и треть стационарного объема применения антибиотиков. Прямые медицинские расходы на лечение респираторных инфекций в США ежегодно достигают около 15 млрд долларов, косвенные затраты — еще 9 млрд долларов [3].

Наиболее часто встречающимися острыми инфекциями дыхательных путей являются ОРВИ и грипп, фарингит, синусит, отит, бронхит и пневмония. Острый бронхит и пневмония относят к респираторным инфекциям нижних отделов дыхательных путей, а остальные — верхних дыхательных путей. Проблема высокой заболеваемости и значимых экономических потерь существенно возрастает из-за осложнений, которые нередко могут завершиться летальным исходом. Пневмония и грипп вместе являются четвертой по значимости причиной смерти у лиц в возрасте 65 лет и старше.

В декабре 2019 г. несколько медицинских центров в г. Ухане провинции Хубэй Китая сообщили о группе пациентов с пневмонией неясной этиологии. В последующем верифицированный возбудитель, новая разновидность острой респираторной коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, широко распространился по всему миру, с миллионами подтвержденных случаев в 210 странах и территориях, с развитием пандемии COVID-19 и тысячами ежедневных летальных исходов.

Клинические проявления респираторных инфекций, вирусное коинфицирование

Клинические проявления COVID-19 в целом могут быть схожими с симптомами гриппа и наиболее часто проявляются лихорадкой (75,3%), непродуктивным кашлем (62,6%), одышкой (52,7%) и болью в горле (43,9%). Несколько реже (20–38%) регистрировались рвота/тошнота, диарея, миалгия, утомляемость, заложенность глотки, головная боль, выделение мокроты и потеря аппетита. Менее распространенными (<20%) были боли в животе, потеря вкуса/обоняния, головокружение и боль в груди [4]. Тяжесть клинических проявлений COVID-19 сильно сопряжена с фоновыми заболеваниями, особенно с ожирением, а также с возрастом. При этом довольно большая часть пациентов могут переносить заболевание практически бессимптомно или субклинически.

С учетом схожести симптоматики респираторных инфекций весьма важным для адекватной терапии является своевременное разделение COVID-19 и сезонных ОРВИ и гриппа, а также бактериальной патологии. Значимость данного аспекта усиливается тем, что обычные противовирусные препараты, показавшие свою эффективность в практике лечения сезонных ОРВИ и гриппа, в подавляющем большинстве оказались практически малополезными при COVID-19.

Является важным вопрос, как соотносится инфицированность COVID-19 с другими респираторными вирусами, т. к. это будет определять и необходимый спектр терапии и влиять на ресурсы здравоохранения. В связи с этим данной проблеме на сегодняшний день посвящено немало публикаций. В работе M.D. Nowak et al. (2020) были представлены данные исследований с марта по апрель 2020 г. 16 408 пациентов на коронавирусную инфекцию методом полимеразной цепной реакции и 2049 образцов на выявление респираторного синцитиального вируса и вируса гриппа. Была получена высокая частота выявления SARS-CoV-2 (54,8%) и очень низкие показатели коинфекции другими патогенами. При этом у пациентов, положительных по SARS-CoV-2, частота выявления других исследованных коинфекций была всего лишь 2,99%. Среди COVID-19-негативных пациентов другие вирусные коинфекции в течение исследуемого периода выявлялись значительно чаще (13,1%). Это были риновирусы/энтеровирусы, вирусы гриппа и коронавирус NL63. Коронавирусы, не относящиеся к SARS-CoV-2, были наиболее распространенными сопутствующими респираторными вирусами, обнаруженными в образцах от COVID-19-положительных пациентов. Авторы не получили данных, позволяющих утверждать, что вирусное коинфицирование у COVID-19-положительных пациентов способствует более тяжелому течению заболевания и частому осложнению поражением легких и госпитализацией. Возможно, одной из причин, по которым у пациентов с SARS-CoV-2 частота другой вирусной коинфекции намного ниже, является конкурентное преимущество SARS-CoV-2 во взаимодействии с другими респираторными вирусами во время коинфекции [5].

Особенности бактериального коинфицирования

Предшествующая или сопутствующая респираторная вирусная инфекция дыхательных путей может предрасполагать ко вторичной бактериальной коинфекции. Респираторные вирусы поражают дыхательные пути и нарушают регуляцию как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа, что, в свою очередь, способствует вторжению бактерий в обычно стерильные участки дыхательных путей, их адгезии на слизистых и последующему размножению. Ранее было продемонстрировано, что грипп может повысить восприимчивость к фатальной бактериальной коинфекции, даже если контролируется иммунной системой хозяина [6].

В метаанализ 2020 г. было включено 30 исследований с участием 3834 пациентов. В целом 7% госпитализированных пациентов с COVID-19 имели сопутствующую бактериальную инфекцию (95% доверительный интервал (ДИ) 3–12%) из 2183 пациентов, которым проводили бактериологические исследования. Пациенты, получавшие лечение только в отделении интенсивной терапии, чаще имели сопутствующие бактериальные инфекции, чем пациенты, находившиеся в палатах смешанного типа и отделениях интенсивной терапии (14%,
95% ДИ 5–26% против 4%, 95% ДИ 1–9%). Самыми распространенными бактериями были Mycoplasma pneumoniae, Pseudomonas aeruginosа и Haemophilus influenzae.
Суммарная доля сопутствующей вирусной инфекции составила 3% (95% ДИ 1–6%) из 1014 пациентов, наиболее часто встречались респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа А. О сопутствующих грибковых инфекциях сообщалось в 3 исследованиях. Таким образом, лишь у небольшой доли пациентов с COVID-19 имелась сопутствующая бактериальная инфекция; меньше, чем во время предыдущих пандемий гриппа. Эти данные подтверждают недопустимость рутинного использования антибиотиков при лечении подтвержденной инфекции COVID-19 [7].

Антимикробная терапия при респираторных инфекциях

На официальном сайте Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов России размещены утвержденные клинические рекомендации по заболеваниям верхних дыхательных путей, в т. ч. по острому среднему отиту (ОСО), острому тонзиллофарингиту, острому синуситу [10].

Рекомендовано проведение системной антибактериальной терапии при гнойных, затянувшихся и рецидивирующих формах ОСО. Препаратом первого выбора при ОСО рекомендован амоксициллин, особенно если его не назначали в предшествующие 30 дней и нет признаков гнойного конъюнктивита. При отсутствии достаточного клинического эффекта в течение 3 дней следует сменить амоксициллин на амоксициллин/клавуланат, который должен быть рекомендован в качестве стартовой терапии при затянувшихся и рецидивирующих формах ОСО. Практически единственным показанием к системной противомикробной терапии острого тонзиллофарингита у иммунокомпетентных лиц является стрептококковый генез воспаления. При обоснованном исключении инфекционного мононуклеоза в качестве стартового препарата также может быть рекомендован амоксициллин. При рецидивирующем течении острых стрептококковых тонзиллофарингитов с целью преодоления механизмов, обусловливающих микробиологическую неэффективность предшествующего лечения, рекомендуется назначение амоксициллин/клавуланата внутрь в течение 10 дней или терапия пероральными цефалоспоринами II–III поколения. При лечении острого синусита антибактериальная терапия показана при среднетяжелой, тяжелой форме, с учетом предполагаемого ведущего бактериального возбудителя или их комбинации. При легкой форме с учетом очень высокой частоты вирусной этиологии антибиотики рекомендуются только в случаях рецидивирующей инфекции верхних дыхательных путей и клинической симптоматики более 5–7 дней. Также антибактериальная терапия проводится больным с тяжелой сопутствующей соматической патологией (сахарный диабет) и у иммунокомпрометированных пациентов. У пациентов без факторов риска лекарственно-устойчивых возбудителей стартовая эмпирическая терапия начинается с амоксициллина, но при подозрении на H. influenzae и Moraxella catarrhalis, являющиеся активными продуцентами β-лактамаз, или неэффективности стартовой терапии, препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) [10].

Антимикробные препараты наиболее часто назначаются в амбулаторно-поликлинической сети, в первую очередь именно в период сезонного подъема заболеваемости острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), несмотря на то, что при этом явно лидирует вирусная этиология ОРЗ. Так, по данным британских коллег, 81% антибиотиков в Великобритании назначают именно в учреждениях первичной медико-санитарной помощи [11]. В исследование F.P. Havers. et al. (2018) было включено 14 987 амбулаторных пациентов с ОРЗ. В 41% случаев пациенты получали антимикробные препараты, притом что в 59% случаев назначение было необоснованным. Наиболее назначаемым антибиотиком был азитромицин (37%). Пациенты также получали антибиотики в 22% случаев при верифицированном диагнозе гриппа, несмотря на исключение пневмонии [12].

Поражение легких при респираторных инфекциях

Вирусные респираторные инфекции могут приводить к бактериальной пневмонии. В связи с этим некоторые пациенты могут умирать от сочетанной бактериальной инфекции, а не от самого вируса. Несмотря на относительно невысокий уровень бактериального коинфицирования при COVID-19, сочетанная бактериальная инфекция и вторичная бактериальная инфекция считаются критическими факторами риска тяжести и показателей смертности от COVID-19. Антибиотики не влияют напрямую на SARS-CoV-2, но применяются для профилактики и лечения сопутствующей бактериальной инфекции и вторичных бактериальных инфекций. Требует разъяснения наличие азитромицина в схемах лечения COVID-19. Действительно, одной из схем этиотропной терапии является комбинация гидроксихлорохина с азитромицином. Однако следует понимать, что в данной ситуации азитромицин используется не как противомикробный (антибактериальный) препарат, а как препарат с противовоспалительным (иммуномодулирующим) эффектом, усиливающий противовирусный эффект гидроксихлорохина [13]. Следует учитывать, что в настоящее время нет единого мнения об эффективности этой комбинации в отношении возбудителя COVID-19, а использование азитромицина не по основному показанию очень негативно влияет на уже сформировавшийся тренд роста резистентности основных респираторных патогенов к азитромицину.

Лечение бактериальных пневмоний

При верификации бактериальной внебольничной пневмонии легкого течения амбулаторное лечение следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями, представленными на сайте Российского респираторного общества [14].

Для пациентов без значимого хронического коморбидного фона, не принимавших последние 3 мес. системные антибактериальные препараты (АБП) 2 и более дней по любой причине и не имеющих других факторов риска инфицирования редкими и/или резистентными возбудителями (пребывание в домах престарелых или других учреждениях длительного ухода, наличие госпитализаций по любому поводу в течение ≥2 сут в предшествующие 90 дней, в/в инфузионная терапия, наличие сеансов диализа или лечение ран в домашних условиях в предшествующие 30 дней), антимикробным препаратом выбора является амоксициллин. Несмотря на то, что аминопенициллины не действуют на M. pneumoniae и C. pneumoniae, являющиеся актуальными возбудителями внебольничных пневмоний у более молодых иммунокомпетентных пациентов, в исследованиях они не уступали по эффективности макролидам и респираторным хинолонам. Назначение макролидов, в т. ч. азитромицина, в качестве препаратов первого ряда у данной категории пациентов сопряжено с риском клинических неудач ввиду заметного роста устойчивости S. pneumoniae. У пациентов со значимым хроническим коморбидным фоном, принимавших последние 3 мес. системные АБП 2 и более дней и/или имеющих другие факторы риска инфицирования резистентными возбудителями, в качестве стартового антибиотика назначаются ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), альтернативными препаратами являются фторхинолоны III или IV генерации и цефдиторен [14].

Заключение

Острые респираторные инфекции на сегодняшний день сохраняют уверенное лидерство в структуре заболеваемости человека, в первую очередь вследствие сезонных подъемов заболеваемости вирусными инфекциями. Конечно, данный факт определяет серьезные экономические потери, связанные с расходами на лечение и временную нетрудоспособность пациентов. Важной проблемой являются взаимосвязи между респираторными вирусами и бактериями, что не всегда однозначно. Важной задачей здравоохранения, в первую очередь врачей амбулаторного звена, является своевременная диагностика респираторных инфекций, направленная на оптимальный выбор лечебных подходов. Лечение бактериальных респираторных инфекций следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями, соответствующими требованиям Минздрава России [10, 14]. Усилия по решению этих проблем наряду со снижением экономических потерь на сегодняшний день также будут иметь значение и для снижения темпов роста резистентности актуальных возбудителей в будущем, что позволит сохранить антибиотики как класс эффективных лекарственных препаратов для последующих поколений.

Сведения об авторе:

Хамитов Рустэм Фидагиевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней, ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, Россия, 420012, г. Казань,
ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0001-8821-0421.

About the author:

Rustem F. Khamitov — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Internal Diseases, Kazan State Medical University, 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8821-0421.

Читайте также: