Влияет ли вич на мозговую деятельность

Обновлено: 28.03.2024

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Дирекция по науке ООО "НТФФ "Полисан", Санкт-Петербург

Балтийский федеральный университет им. И. Канта, Калининград

ФБУН "Центральный НИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора, Москва

Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

ФБУН "Центральный НИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора, Москва

Продолжительность течения ВИЧ-инфекции и влияющие на нее факторы

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(11): 20‑23

Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Белова О.Г., Покровская А.В., Попова А.А., Ладная Н.Н., Юрин О.Г. Продолжительность течения ВИЧ-инфекции и влияющие на нее факторы. Терапевтический архив. 2014;86(11):20‑23.
Romantsov MG, Ershov FI, Kovalenko AL, Belova OG, Pokrovskaia AV, Popova AA, Ladnaia NN, Iurin OG. The duration of an HIV infection course and its influencing factors. Terapevticheskii Arkhiv. 2014;86(11):20‑23. (In Russ.).

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Дирекция по науке ООО "НТФФ "Полисан", Санкт-Петербург

Балтийский федеральный университет им. И. Канта, Калининград

ФБУН "Центральный НИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора, Москва

Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

ФБУН "Центральный НИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора, Москва

За 30 лет распространения эпидемии инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека - ВИЧ (ВИЧ-инфекции), все более очевидным становится ее влияние на изменение продолжительности жизни не только ВИЧ-инфицированных пациентов, но и популяции в целом в странах, затронутых эпидемией. Ожидаемая продолжительность жизни в некоторых странах Африки южнее Сахары уменьшилась на 20 лет. Демографы подсчитали, что в отсутствие ВИЧ-инфекции средняя продолжительность жизни общей популяции, например в Камбодже была бы на 4 года больше, в Доминиканской Республике - на 3 года, на Украине - на 2 года. Предполагается, что при сохранении темпов распространения ВИЧ-инфекции и отсутствии лечения потери в продолжительности жизни в Российской Федерации увеличатся с 1 года в 2000-2005 гг. до 3 лет в 2015-2020 гг. [1]. Кроме того, в России на долю лиц трудоспособного возраста приходится 98% всех ВИЧ-инфицированных граждан. Смертность и инвалидизация в результате заболевания в данной группе населения ведут не только к демографическим, но и к значительным экономическим потерям.

Несмотря на достижения в области антиретровирусной терапии (АРТ) ВИЧ-инфекции, дающей возможность увеличить ВИЧ-инфицированным продолжительность жизни, знание о естественном течении болезни (без применения АРТ) по-прежнему очень актуально. Эти знания необходимы для прогноза течения заболевания, принятия верного решения о сроках начала АРТ у конкретного пациента, планирования затрат на обследование и лечение ВИЧ-позитивных лиц, а также для дальнейшей оценки влияния лечения или иных воздействий на продолжительность жизни больных ВИЧ-инфекцией.

Предполагается, что естественное течение ВИЧ-ин­фек­ции может быть связано с путем заражения, полом и возрастом инфицирования, а также доступностью и качеством медицинской помощи. В связи с этим оно может значительно отличаться не только у пациентов, но и в разных странах. Полностью экстраполировать зарубежные данные для России невозможно в силу климатических, социально-экономических, популяционных и других различий [2, 3].

Целью данной работы были изучение продолжительности естественного течения ВИЧ-инфекции и определение влияющих на нее фактов в России для совершенствования системы наблюдения и оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией.

Материалы и методы

Статистическую обработку данных проводили в программе Statistica 6.0. Достоверность результатов при сравнении двух выборок оценивали по критерию Манна-Уитни, при сравнении нескольких групп - по критерию Крускала-Уоллиса. В работе также применяли анализ выживаемости Каплана-Мейера и регрессионную модель Кокса.

Изучали следующие периоды ВИЧ-инфекции:

- от заражения ВИЧ до наступления показаний к назначению АРТ;

- от заражения ВИЧ до установления диагноза СПИДа;

- от диагноза СПИДа до смерти;

- от заражения ВИЧ до смерти.

Проведено изучение и сравнение продолжительности течения данных периодов в группах пациентов по полу, возрасту и путям инфицирования. При сравнении выживаемости в 3 группах использованы логарифмический ранговый критерий и обобщенный Геханом критерий Вилкоксона, при сравнении нескольких групп - многовыборочный критерий.

Результаты

Для анализа продолжительности естественного течения ВИЧ-инфекции от момента заражения среди 938 пациентов отобрана группа с известным временем инфицирования. В качестве пациентов с известным временем инфицирования определены те, у кого имелись данные об отрицательном тесте на антитела к ВИЧ в течение 12 мес до первого положительного результата и/или лабораторные признаки сероконверсии методом иммунного блоттинга. Учитывали также наличие клинических проявлений и эпидемиологических факторов, свидетельствующих о вероятном заражении ВИЧ-инфекцией.

Группу пациентов с известным временем инфицирования составили 126 человек, из них 77 (61,1%) мужчин; 88,9% заразились ВИЧ в возрасте моложе 35 лет (средний возраст 26,6 года, медиана 25,5 (16-48) года). Женщины в исследуемой когорте при заражении ВИЧ были достоверно моложе мужчин (средний возраст мужчин 27,8 года, медиана 27 лет; средний возраст женщин 24,9 года, медиана 24 года; р<0,01).

Половым путем заразились ВИЧ 76,2% пациентов, он был основным и у мужчин (79,2%), и у женщин (71,4%). Внутривенное употребление психоактивных веществ явилось причиной заражения 18,3% пациентов. У 2,4% пациентов инфицирование предположительно произошло при гемотрансфузии. В 4 (3,1%) случаях путь заражения достоверно установить не удалось. Лица, заразившиеся при употреблении парентеральных наркотиков, были достоверно моложе заразившихся половым путем (р=0,03).

При первом обследовании после установления диагноза ВИЧ-инфекции средний уровень лимфоцитов CD4 составил 457,0±221,0 в 1 мкл, медиана 429 (14-1080) в 1 мкл. Количество лимфоцитов CD4 у мужчин и женщин статистически значимо не различалось (р=0,9). Количество лимфоцитов CD4 сопоставимо и в разных возрастных группах (р=0,5). Установлено, что у потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) имелись самые высокие средние показатели иммунного статуса (количество лимфоцитов CD4 544,4±238,4 в 1 мкл) по сравнению с таковыми у пациентов, заразившихся при половых контактах (461,7±205,5 в 1 мкл при гетеросексуальных и 389,4±229,1 в 1 мкл при гомосексуальных; p=0,04).

В соответствии с рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции у 38 (30,2%) человек (15 женщин и 23 мужчины) имелись показания к началу АРТ при первом об­следовании; 25 (19,8%) пациентов начали получать АРТ в стадии первичной ВИЧ-инфекции коротким курсом (в течение 6-12 мес).

К концу периода исследования этиотропное лечение ВИЧ-инфекции было показано уже 54 (53,5%) пациентам. Медиана периода от заражения до показаний к началу АРТ (количество лимфоцитов CD4 350 в 1 мкл и менее), рассчитанная по Каплану-Мейеру для всех пациентов, составила 53,7 мес. Таким образом, 50% пациентов нуждались в АРТ через 4,5 года после инфицирования, 25% - через 25,6 мес, 75% - через 128,2 мес.

Расчет медианы количества лимфоцитов CD4 в зависимости от пола показал, что у мужчин снижение этого показателя до 350 в 1 мкл и менее происходило быстрее, чем у женщин (38,6 и 89,2 мес соответственно; р<0,01).

Продолжительность периода до начала АРТ была неодинаковой и в группах с разными путями инфицирования (р=0,02): самая короткая - у мужчин, вступающих в половые контакты с мужчинами - МСМ (медиана 20,9 мес), самая длительная у ПИН (медиана 87, 6 мес).

Однако при учете различий по возрасту мужчин и женщин на момент заражения, а также среди пациентов, инфицированных различными путями, после поправки на возраст связь скорости снижения количества лимфоцитов CD4 с полом пациентов и путем инфицирования не подтвердилась. Анализ с помощью пропорциональной регрессионной модели Кокса показал, что достоверное значение для скорости прогрессирования заболевания до начала АРТ имел только возраст пациента на момент сероконверсии (р=0,009).

Анализ продолжительности жизни от момента заражения ВИЧ до развития СПИДа определил медиану времени в 11,6 года. Кумулятивная вероятность развития СПИДа в течение 5 лет инфицирования составила 3,7%, в течение 8 лет - 14,5%, в течение 12 лет - 57,3%.

Установлено, что у пациентов старше 35 лет заболевание прогрессировало до СПИДа быстрее, чем в более младших возрастных группах (р=0,03). Кумулятивная выживаемость без СПИДа в течение 5 лет в возрастных группах 16-25, 26-35 и 36-46 лет составила 96, 95 и 66,6% соответственно. В нашем исследовании статистически значимых различий в прогрессировании ВИЧ-инфекции до СПИДа в зависимости от пола (р=0,8) и пути заражения ВИЧ (р=0,5) не получено.

Для оценки выживаемости больных с диагнозом СПИДа из единой базы данных ВИЧ-позитивных лиц выбрана группа пациентов (n=3062), соответствующая критериям исследования (возраст старше 16 лет на момент установления ВИЧ-инфекции, граждане РФ), из них 76% мужчины. Средний возраст больных на момент установления диагноза СПИДа составил 32,9 года, медиана 31 год (16-75 лет). Средний возраст женщин (31,4 года) был достоверно меньше, чем мужчин (33,4 года; р<0,001). Более 50% пациентов, у которых известен путь инфицирования, заразились при употреблении парентеральных наркотиков (66,8%); при гетеросексуальных контактах - 23,6%, при гомосексуальных - 8,7%. У мужчин с диагнозом СПИДа доминировал парентеральный путь передачи ВИЧ (70,9%), у женщин преобладание этого пути передачи выражено в меньшей степени (53,2%). ПИН на момент установления диагноза СПИДа были достоверно моложе тех, кто заразился половым путем (р<0,001).

Общая медиана продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных от заражения ВИЧ до смерти без применения АРТ составила 11,8 года.

В России до начала массового применения АРТ продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов (11,8 года) была сопоставима с продолжительностью жизни больных, не получавших АРТ, в экономически развитых станах Европы, США и Австралии, где этот показатель составлял 11,2 года [4]. В странах Африки и других странах с низким и средним доходом продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов составляла от 7,5 до 11,6 года [5]. Общая длительность заболевания в нашем исследовании обусловлена несколько более длительным периодом от инфицирования ВИЧ до развития СПИДа (11,6 года) по сравнению с таковым в европейских странах. Так, по данным большинства европейских и американских работ медиана этого периода составляла 9-10 лет [6, 7]. В экономически менее развитых странах медиана сильно варьирует: от 4,4 до 9,4 года [5]. После установления диагноза СПИДа продолжительность жизни пациентов, полученная в нашем исследовании (1,9 мес), была значительно короче, чем в Европе и США, и в большей степени соответствовала таковой в странах Африки. По данным исследований, медиана жизни со СПИДом в развивающихся странах колебалась от 6 до 19 мес, а в развитых индустриальных - от 9,5 до 22 мес [8, 9].

С одной стороны, полученные результаты могут быть связаны как с действительно более медленным прогрессированием ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа в России, что обусловлено более молодым возрастом инфицирования ВИЧ в нашей стране. С другой стороны, это расхождение может быть обусловлено не истинными различиями по длительности течения заболевания, а недостатками диагностики состояний, относящихся к СПИДу, и несовершенством системы регистрации случаев СПИДа, что искусственно удлиняет бессимптомную стадию заболевания и укорачивает жизнь пациентов со СПИДом. Кроме того, критерии установления диагноза СПИДа неодинаковы в разных странах (например, в США этот диагноз устанавливается не только по клиническим данным, но и при количестве клеток CD4

В нашей работе установлено, что уже через 4,5 года после заражения ВИЧ нуждаться в АРТ будут 50% пациентов, а через 10 лет - 75%. Позднее выявление, поздняя постановка на учет приводят к запоздалому началу терапии, что сказывается на качестве и продолжительности жизни больных.

Заключение

При естественном течении (без АРТ) жизнь ВИЧ-инфицированного человека сокращается почти в 2 раза. Для сохранения жизни пациентов необходимо раннее выявление ВИЧ-инфекции и регулярное наблюдение на всех сроках инфицирования для своевременного начала лечения.

Однако в исследовании, опубликованном в онлайн-журнале PLOS Pathogens, говорится, что вирус может вести себя коварнее, чем ожидалось. Исследователи из Йельской школы медицины и Университета Северной Каролины обнаружили, что вирус может поражать мозг человека уже через четыре месяца после инфицирования. В свою очередь, в мозге вирус генетически видоизменяется и начинает отличаться от вируса, циркулирующего в крови. Это значит, что препараты, принимаемые человеком для лечения ВИЧ-инфекции, могут хуже работать в центральной нервной системе, чем в других органах. При неадекватном лечении ВИЧ может привести к возникновению неврологической симптоматики, вызвать отек мозга и различные формы слабоумия.


по теме


Профилактика

ВИЧ и старение

Исследование проходило в Сан-Франциско при участии 72 испытуемых: почти все из них — взрослые мужчины, у которых ранее диагностировали ВИЧ. У этих людей взяли образцы крови и спинномозговой жидкости. Образцы показали, что ВИЧ поразил ЦНС в 70 % случаев в течение первых нескольких месяцев после инфицирования. На второй год болезни вирус начал воспроизводиться в ЦНС независимо от количества вируса в крови в 25 % случаев. Этот процесс, когда вирус локализуется в определенных частях организма и начинает там размножаться, называется компартментализацией. Компартментализацию ВИЧ в ЦНС сложно изучить, потому что исследователи не могут провести биопсию мозга у живых людей, и приходится добираться до вируса с помощью люмбальной пункции и анализа спинномозговой жидкости.

Несмотря на то, что такие симптомы стали встречаться реже в связи с улучшением качества лекарств, они все же остаются превалирующими — исследование 2010 года показало, что 52 % людей, живущих с ВИЧ, страдают нейрокогнитивными расстройствами.


Совместное исследование Йельской школы медицины и Университета Северной Каролины проводилось среди людей, еще не начавших принимать антиретровирусную терапию. (Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в 2013 году антиретровирусную терапию получали около 35 — 40 % ВИЧ-положительных). Тем не менее оно доказывает, что, когда люди, живущие с ВИЧ, не принимают терапию (из-за незнания своего статуса или если это осознанный выбор), центральная нервная система становится дополнительным резервуаром для размножения ВИЧ, что может привести к неврологическим повреждениям.

по теме


Лечение

Новые шаги в разработке вакцины против ВИЧ

Эта статистика и человеческие страдания, стоящие за ней, — главная причина, почему некоммерческие организации призывают к повышению информированности о ВИЧ и к его профилактике гораздо настойчивее, чем тридцать лет назад, когда о вирусе впервые стало известно.


Актуальность проблемы. Влияние некоторых антиретровирусных препаратов на когнитивную функцию ВИЧ-положительных остается мало изученным. Эфавиренз (EFV) достоверно вызывает когнитивные нарушения. Целью данного исследования было установить, оказывает ли постоянная терапия EFV определяющее влияние на нейрокогнитивные и нейрометаболические функции при выборе и назначении АРТ.

Методы. Мы проводили открытое контролируемое исследование IV фазы. Взрослые участники со стабильно подавленной нагрузкой на протяжении 6 месяцев и получающие АРТ на основе EFV были переведены на терапию лопинавиром/ритонавиром с прежней нуклеозидной основой. В начале исследования и через 10 недель после перевода на новую схему терапии оценивались следующие параметры: когнитивная функция (с помощью компьютерной системы CogState®); мозговые метаболиты (с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии); активность мозга (с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии на основе постановки задач по оценке внимания); качество и количество сна (с помощью дневника сна, Питтсбургский индекс качества сна и шкалы сна Эпворт).

Результаты. Шестнадцать человек прервали участие. Хотя большая часть участвовавших в исследовании (81%) отмечали проблемы с памятью на начальном этапе, данные когнитивных функций, мозговых метаболитов и мозговой активности, не показали изменений к 10-й неделе после смены схемы. Качество сна улучшилось после перехода со схем с EFV (средние значения PSQI (стандартниые отклонения): EFV 8,5 (6,5) LPV/r 5,8 (5,5), среднее изменение – 0,4; 95% доверительный интервал – от 6,0 до 0,7).

Выводы. Данное исследование является первым контролируемым исследованием, в рамках которого получены данные о влиянии длительной терапии EFV на неврологические функции. Мы пришли к выводу о том, что отмена EFV вряд ли окажет значимое влияние на изменение нейрокогнитивных функций у стабильных ВИЧ-положительных пациентов.

Введение

Умеренные когнитивные нарушения все еще остаются обычным явлением в эпоху высокоактивной антиретровирусной терапии. Однако причины этого до настоящего времени недостаточно понятны. В частности, относительно мало внимания исследователей уделено роли отдельных аниретровирусных препаратов в опосредовании когнитивных функций. Хотя подавление вирусной репликации в центральной нервной системе (ЦНС) является существенно важным, очевидно, что некоторые препараты имеют побочные нейротоксические эффекты. Эфавиренз (EFV) остается одним из самых широко используемых противовирусных препаратов. Известно, что побочные эффекты со стороны ЦНС (особенно нарушения сна) обычно проявляются в течение первых 6 недель приема EFV и иногда приводят к отмене, но в целом ослабевают по мере продолжения приема препарата. В некоторых недавних обзорных исследованиях сделаны предположения, что EFV может быть связан с повышенным уровнем когнитивных нарушений. Это предположение подтверждается некоторыми данными о нейротоксичности, полученными из опытов на животных и исследованиями in vitro. Гипотеза все еще противоречива и не получила подтверждения в контролируемых исследованиях.

В связи с этим целью этого исследования было определить, оказывает ли постоянная терапия EFV в рамках успешной АРТ определяющее влияние на нейрокогнитивные функции.

МЕТОДЫ

Участники

Вмешательства и методы измерений

Препаратом сравнения для выявления эффектов исключения EFV был принят усиленный ритонавиром лопинавир (LPV/r, Калетра, AbbVie Inc., North Chicago, IL, USA, в дозировке 2 раза в день). Все участники были переведены с EFV на LPV/r. Участники прошли обследование на этапе начала исследования и через 10 недель после смены схемы. Дополнительный мониторинг безопасности проводился через 4 недели после смены схемы.

Компьютеризированная система когнитивного тестирования (CogState®, CogState Ltd, Мельбурн, Австралия) была представлена в составе шести тестов (приведены с сокращенным наименованием теста, когнитивной сферы, подвергшейся тестированию): распознавание (DET, психомоторные функции/скорость обработки), идентификация (IDN, визуальная внимательность/зоркость), обучение по одной карточке (OCL, визуальное восприятие и память), задача 1-назад (ONB, внимание/рабочая память), тест непрерывного спаренного ассоциативного обучения (CPAL, визуальное обучение/память), изучение лабиринтов Гротона (GML, исполнительные функции/решение пространственных задач). Участники прошли пробное испытание по каждому из тестов, чтобы минимизировать эффект обучения. Первичный уровень когнитивных нарушений определялся по шкале нормативных значений CogState® (за исключением CPAL, поскольку для данного теста пока нет достаточного количества качественных данных).

Протонная магнитно-резонансная спектроскопия ( 1 H-MRS) была проведена с использованием объемного отбора (TR/TE (повтор время/эхо время) = 3с/37 мс) PRESS (спектроскопия точечного разрешения) на магните 3Т (Achieva; Philips Medical Systems, Amsterdam, Netherlands) отобранными вокселями объемом примерно 8 см 3 фронтального белого вещества (FWM), фронтального серого вещества (FC) и базальных ганглиев (BG). Уровни метаболитов N-асетиласпартата (NAA), холина (Cho) и креатина (Cre) оценивались методом QUEST на программном комплексе jMRUI. Концентрации указывались относительно креатина (Cre). (Уровень) холина часто меняется при воспалении.

Сон оценивался на основе 2-х недельного дневника сна, заполнения шкалы сна Эпворта (ESS), где балл больше 10 означает чрезмерную дневную сонливость, и заполнением опросников по Питтсбургскому индексу качества сна (PSQI), где балл выше 5 означает некоторый уровень нарушения сна, а более 10 – значительное нарушение сна.

Статистка

В связи с тем, что исследование носило пилотный характер, анализ проводился по выборке прагматического размера. Приводится описательная статистика и доверительные интервалы (Cls). Не проводилось никаких замен данных или внесения недостаюищих.

Результаты

К участию в исследовании были приняты 17 человек, из которых 16 (3 женщины и 13 мужчин) прошли исследование полностью (один участник был исключен во время контрольного осмотра). Средний возраст составлял 50,4 года (межквартильный диапазон IQR 43,2 – 55,7 лет). Средняя давность установления диагноза ВИЧ-инфекции составляла 6,7 лет (IQR – 4.2 -10,0 лет), Участники принимали EFV в среднем 4,5 года (IQR 4.0 – 5,8 лет). На старте 14 участников получали базовую терапию на основе тенофовира/эмтрицитабина, оставшиеся двое – тенофовира/ралтегравира и абакавира/ламивудина, соответственно. Среднее значение уровня CD4+-Т-лимфоцитов в начале составляло 660 кл/мкл (IQR 536-737 кл/мкл). Средний надир (средний минимальный уровень) составлял 237 кл/мкл (IQR 37-299 кл/мкл, n = 12 участников с доступными данными по надиру). Среднее стартовое значение плазменной концентрации EFV составляло 2455 нг/мл (варьируя в пределах 818 – 7197 нг/мл, n=15 участников с доступными для анализа данными по уровням EFV).

Участники часто предъявляли жалобы на симптомы нарушения со стороны ЦНС как на старте исследования, так и в последующем, хотя характер симптомов менялся между визитами (n=16): проблемы с памятью (81 % участников на старте и 31 %в последующем), яркие/навязчивые сны (75% и 44%, соответственно), усталость (69% и 25% соответственно), сложность с концентрацией (63% и 75%, соответственно), проблемы со сном (56% и 81%, соответственно).

Таблица1. Нейрокогнитивное тестирование с помощью системы CogState®


CI – доверительный интервал, EFV – эфавиренц, LPV/r – лопинавир, усиленный ритонавиром, SD – стандартное отклонение.

a ) Более низкий балл означает лучшее представление, изменение определяется как разница: начальный балл минус последующий балл.

b ) Более высокий балл означает лучшее представление и изменение определяется как разница: последующий балл минус начальный балл. Таким образом во всех случаях положительное изменение означает улучшение

Участники были включены в спаренный анализ протонной магнитно-резонансной спектроскопии, где спектральное качество данного вокселя на обоих этапах исследования принималось в следующих значениях: фронтальное белое вещество n=11, фронтальное серое вещество n=14, базальные ганглии n=8. Ни для одного метаболита не было обнаружено изменений ни в одном вокселе в промежутке между стартом и послеующими визитами, со следующими средними изменениями: фронтальное серое вещество Cho/Cre, 0.01 (95% CI: −0.01 to 0.02) and NAA/Cre, 0.16 (95% CI: −0.13 to 0.44); фронтальное белое вещество: Cho/Cre, 0.03 (95% CI: −0.02 to 0.08) and NAA/Cre, 0.11 (95% CI: −0.12 to 0.33); базальные ганглии: Cho/Cre, 0.04 (95% CI: −0.02 to 0.10) and NAA/Cre, 0.03 (95% CI: −0.32 to 0.38)

Талица 2. Мозговые метаболиты. Оценка протонной магнитно-резонансной спектроскопей.


FC… передняя кора (фронтальное серое вещество), FWM фронтальное белое вещество, BG базальные ганглии, Cho – холин, Cre – креатин, NAA, N – ацетиласпартат, CI – доверительный интервал, EFV – эфавиренц, LPV/r – лопинавир, усиленный ритонавиром, SD – стандартное отклонение

Были проанализированы данные fMRI 14 участников. Во-первых, действие теста Струпа на мозговую активность оценивались во время стартового визита для подтверждения того, что используемый протокол fMRI вызывал измеримый и ожидаемый эффект в нашей группе участников. Оценивалась активность во время предъявления несоответствующих стимулов, и сопоставлялись с активностью во время предъявления нейтральных стимулов. Во время задания были определены три участка активации, анатомически представленные в соответствии с ожиданием для данной парадигмы тестов: BA45/BA8/BA46, BA20/BA7/BA40 and BA7 (BA, Brodmann's area; Table S1). Во-вторых, было проведено сравнение мозговой активации в ответ на несоответствующие стимулы, зафиксированной во время обеих контрольных точек (старт, последующий визит) исследования. Изменения мозговой активации связанной со сменой схемы не установлено.

По шкале сна Эпворта (ESS) вообще никаких изменений при переходе с EFV на LPV/r обнаружено не было. (среднее ESS (SD) EFV, 9.8 (5.9); LPV/r, 8.9 (5.1); средняя разница −0.9; 95% CI: −2.7 to 0.9). Данные дневника сна использовались для вычисления средней продолжительности сна на участника за 24-часовой период. В данный анализ были включены пятнадцать участников. Среднее изменение средней продолжительности сна между контрольными точками (старт, последующие визиты) составило 0,1 час (95% C: −0.7 to 1.0 h). Изменение качества сна (PSQI) оценивалось у 14 участников. Средний балл уменьшился, что свидетельствует об улучшении качества сна (среднее (SD): EFV, 8.5 (6.5); LPV/r, 5.8 (5.5); средняя разница−3.4; 95% CI: −6.0 to −0.7). Их семи участников с PSQI > 10 (плохое качество сна) на старте, у 4 на последующих визитах PSQI составили < 10. Более того, не было выявлено связи между стартовыми плазменными концентрациями EFV и стартовыми баллами по GML, ESS или PSQI либо изменений их значений после отмены EFV/

Нами проверена гипотеза о связи побочных эффектов со стороны ЦНС с длительной терапией EFV. Насколько нам известно, это первое исследование, в котором контролируемо оцениваются данные об эффекте переключения со схем с EFV на нейрокогнитивную деятельность, мозговые метаболиты, мозговую активность и сон. Несмотря на то, что большая часть участников заявляли симптомы нарушений со стороны ЦНС на старте (включая 81% ссылающихся на проблемы с памятью), мы не обнаружили объективных изменений в нейрокогнитивной деятельности во множестве участков (мозга), мозговых метаболитах, или в мозговой активности. Но при этом отмечено самостоятельно оцениваемое улучшение качества сна (PSQI).

Это было пилотное исследование и потому наши возможности оценить малые влияния были ограничены размерами выборки. Несмотря на это почти по всем изученным параметрам наблюдаемый эффект был близок к нулю и не было тенденций к изменению по всем направлениям (напр., в мозговых метаболитах или когнитивной деятельности). В связи с этим мы можем утверждать, что мы вряд ли упустили какой-либо клинически значимый эффект.

Учитывая, что предшествовавшие исследование демонстрировали побочные эффекты EFV на нейрокогнитивную функцию, что может объяснить результаты наших исследований?

В заключении отметим, что наше исследование не нашло подтверждения острым обратимым эффектам EFV на метаболиты ЦНС или когнитивную функцию у стабильных в другом отношении пациентов. Это должно быть подтверждено другими рандмизированными исследованиями.

Авторы: B Payne; TJ Chadwick; A Blamire; KN Anderson; J Parikh; J Qian; AM Hynes; J Wilkinson; DA Price

ВИЧ-деменция – стойкое прогрессирующее снижение интеллектуальных функций, развивающееся на фоне ВИЧ-инфекции. Проявляется триадой синдромов: интеллектуально-мнестическими нарушениями, изменениями поведенческих реакций, двигательными расстройствами. К основным симптомам относятся снижение динамики и целенаправленности познавательной деятельности, забывчивость, трудности концентрации внимания и абстрагирования. Диагностика включает беседу, неврологический осмотр, лабораторное, инструментальное и патопсихологическое обследование. Проводится противовирусная и симптоматическая медикаментозная терапия.

ВИЧ-деменция

Общие сведения

ВИЧ-деменция

Причины ВИЧ-деменции

ВИЧ-деменция – результат активности вируса иммунодефицита, JC вируса, вызывающего прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, и некоторых других возбудителей, поражающих нервную систему при значительной иммуносупрессии. Точные причины энцефалопатии ВИЧ-инфицированных пациентов не выявлены, но определены факторы риска:

  • Возраст. Деменция часто формируется у младенцев, рожденных от инфицированных матерей и перенесших интенсивную медикаментозную терапию. Другим возрастным пиком является пожилой и старческий период – после 55-60 лет вероятность слабоумия возрастает ежегодно.
  • Отсутствие лечения. Пациенты, не получающие адекватную противовирусную терапию, наиболее подвержены энцефалопатии. Группу риска составляют жители стран с низким уровнем медицинской помощи и люди, добровольно отказывающиеся от своевременной диагностики и лечения инфекции ВИЧ.
  • Токсическое поражение ЦНС. Слабоумие чаще развивается при наркотической и алкогольной зависимости. Осложнение возникает в результате поражения ЦНС токсинами.

Патогенез

ВИЧ обладает лимфо- и нейротропностью – поражает лимфоциты крови, ответственные за активность иммунной системы, а также определенные клетки нервной системы. Неврологическая симптоматика является наиболее ранней в клинической картине у 25% больных. При деменции определяется поврежденность астроцитов, эндотелиальных клеток сосудистых сплетений оболочек мозга и эпендимы желудочков. Наиболее отчетливые морфологические изменения обнаруживаются в субкортикальных структурах – белом веществе, подкорковых ядрах, зрительном бугре, стволе и в спинном мозге. Кора сохраняется относительно нетронутой. Вирусное поражение приводит к васкулиту головного и спинного мозга, воспалению мезенхимы нервной ткани, вторичной демиелинизации. Формируется картина рассеянного склероза, вакуольной миелопатии – возникает триада синдромов, включающая дефицит памяти и интеллекта, изменения поведения, двигательные расстройства.

Классификация

Классификация используется с целью определения стадии болезни, уточнения тактики лечения и составления прогноза. Основанием для различения видов ВИЧ-деменции является выраженность интеллектуальных, двигательных и поведенческих расстройств, способность пациента к выполнению ежедневных ритуалов, самообслуживанию. Выделяют шесть стадий болезни:

  • Нулевая. Психические и двигательные функции в норме. Деменция отсутствует.
  • Субклиническая. Отмечаются легкие когнитивные нарушения, замедленность двигательных актов. Больной может испытывать трудности при выполнении профессиональных задач. С повседневными бытовыми делами справляется самостоятельно.
  • Легкая. Развивается замедленность психических функций, снижается концентрация и устойчивость внимания, с трудом запоминается объемный и слабоструктурированный материал, нарушается координация движений. Большинство бытовых навыков остаются сохранными, становятся недоступными действия, требующие точности движений, применения физической силы, высокого уровня интеллекта.
  • Средней тяжести. Обнаруживается умеренный интеллектуально-мнестический дефект – больной не усваивает новый материал, неспособен самостоятельно действовать в незнакомой обстановке. Самостоятельно передвигается, справляется с простыми ежедневными ритуалами.
  • Тяжелая. Формируются выраженные нарушения мышления, памяти, речи, движений. Затруднено общение с окружающими, ориентация в пространстве, координация. Ходьба возможна при помощи ходунков, поддержки со стороны. Пациент нуждается в уходе.
  • Финальная. Определяются глубокие нарушения интеллекта, практически полное отсутствие двигательной активности. Больной не может принимать пищу, контролировать физиологические отправления, впадает в вегетативную кому.

Симптомы ВИЧ-деменции

В симптоматике доминируют признаки, характерные для субкортикальных деменций – снижение, колебания динамики психической деятельности и нарушения памяти. Пациенты становятся забывчивыми, медлительными, плохо концентрируются на выполнении сложных задач. Проявления нарастающего интеллектуально-мнестического дефицита на ранних стадиях замечаются у людей, занятых умственным трудом. У пожилых людей, детей раннего возраста когнитивное снижение часто выявляется на средних стадиях болезни.

В эмоциональной сфере нарастают симптомы апатии, депрессии. Больные становятся медлительными, социально отгороженными. Иногда развиваются атипичные аффективные реакции – психозы, истероподобные припадки. Поведение характеризуется стремлением к изоляции либо наоборот чрезмерной расторможенностью и дурашливостью. В двигательной сфере нарушения прогрессируют от мышечной слабости и снижения скорости движений в конечностях к частичному и полному параличу. У больных возникает тремор, походка становится неустойчивой и шаткой, движения дискоординированные, неуклюжие. Речь обедняется как результат интеллектуального снижения и дизартрии – нарушений смыслового и моторного компонента.

Осложнения

Отсутствие своевременного лечения ВИЧ-инфекции сопровождается быстрым нарастанием когнитивного дефицита и двигательных расстройств. На заключительной стадии развивается вегетативное состояние – частичный или полный паралич, неспособность есть, разговаривать, контролировать деятельность мочевого пузыря и кишечника. Исход прогрессирующей ВИЧ-энцефалопатии – кома, смерть. Выраженный иммунодефицит быстро завершается летальным исходом, деменция зачастую не успевает перейти в тяжелую и финальную стадии. При медленном течении болезни к стандартным проявлениям слабоумия присоединяются симптомы психоза – бред, галлюцинации, моторное возбуждение.

Диагностика

При диагностике ВИЧ-деменции врачи работают в нескольких направлениях: устанавливают наличие вируса (если диагноз отсутствует), определяют факт инфицирования ЦНС, чтобы исключить другие причины слабоумия, оценивают выраженность когнитивных, поведенческих, двигательных нарушений. Обследования проводятся врачом-инфекционистом, невропатологом, психиатром, клиническим психологом. Используются следующие методы:

  • Беседа. Каждый специалист проводит опрос пациента и/или родственников, акцентируя внимание на специфических симптомах. Характерны жалобы на забывчивость, медлительность, трудности при письме, чтении, выполнении бытовых задач, апатию, социальную отгороженность.
  • Осмотр. Неврологическое обследование направлено на выявление двигательных дисфункций. Обнаруживается тремор, нарушения координации и глазодвигательных функций, гипертонус мышц, генерализованная гиперрефлексия. Поздние стадии сопровождаются наличием очаговых симптомов, гиперкинезов.
  • Лабораторные тесты. Наличие ВИЧ определяется по результатам иммуноферментных анализов и ПЦР. Инфицирование ЦНС подтверждается данными анализа спинномозговой жидкости, забор которой выполняется методом люмбальной пункции.
  • Инструментальные исследования. Наиболее информативным методом, позволяющим определить факт поражения и структурные изменения ЦНС, является МРТ головного мозга (дополнительно назначается КТ и ПЭТ). Для поздних этапов болезни характерна диффузная гиперинтенсивность белого вещества, атрофия мозга, расширение желудочковой системы.
  • Психодиагностика. Проводится патопсихологическое исследование когнитивной сферы. По итогам проб устанавливается снижение и неустойчивость динамики психомоторных процессов, недостаточность механической и смысловой памяти, функций активного внимания, преобладание конкретно-ситуационного типа мышления, недостаточная способность к абстрагированию.

Лечение ВИЧ-деменции

Терапия деменции основана на применении противовирусных препаратов с доказанной высокой эффективностью. По данным последних исследований, наиболее оправдано применение зидовудина – лекарственные средства на его основе препятствуют прогрессированию инфекционного процесса, тормозят развитие интеллектуального дефицита, а при раннем начале лечения отсрочивают развитие СПИД-энцефалопатии на период от 6 до 12 месяцев. Ограничением данного препарата является возникновение плохо переносимых побочных эффектов у ряда больных.

Относительное восстановление памяти и внимания происходит при последовательном или одновременном приеме зидовудина и диданозина. Положительный эффект становится заметен после 10-12 недель приема лекарств. К другим медикаментам с аналогичным действием относятся ламивудин, ставудин, залцитабин. Параллельно с противовирусной терапией проводится симптоматическое лечение деменции. Используются препараты, улучшающие мозговые функции (антагонисты NMDA-рецепторов), антидепрессанты, атипичные нейролептики.

Прогноз и профилактика

У ВИЧ-инфицированных пациентов с признаками деменции, не получающих лечения, прогноз неблагоприятный – высока вероятность летального исхода в течение года. При адекватной регулярной терапии процессы снижения познавательных функций и развития моторных нарушений замедляются, состояние больного стабилизируется, а в отдельных случаях наблюдается улучшение (регресс симптоматики). Снизить вероятность инфицирования клеток ЦНС при ВИЧ можно с помощью своевременной противовирусной терапии. Также существуют меры, позволяющие замедлить развитие деменции. Необходимо сохранять интеллектуальную, физическую и социальную активность. В режим дня нужно включить регулярные физические нагрузки, соответствующие уровню подготовленности, занятия творчеством, чтение научной и классической литературы с последующим обсуждением прочитанного.

Неврологические проявления ВИЧ-инфекции (нейроСПИД) — обобщенное клиническое понятие, включающее многообразные первичные и вторичные синдромы и заболевания нервной системы, обусловленные ВИЧ. Проявлениями нейроСПИДа могут выступать менингоэнцефалит, полиневропатия, энцефало- и миелопатия, оппортунистические нейроинфекции, опухоли ЦНС, церебральные сосудистые нарушения и т. п. Диагностируется нейроСПИД при сопоставлении результатов анализов на ВИЧ, данных неврологического осмотра, нейропсихологического тестирования, ликворологических и томографических исследований, ЭФИ нервно-мышечного аппарата. Лечение нейроСПИДа осуществляется в рамках терапии ВИЧ-инфекции с назначением специфической и симптоматической терапии имеющихся неврологических проявлений.

НейроСПИД

Общие сведения

НейроСПИД

Причины возникновения нейроСПИДа

Несмотря на общепризнанность нейротропности ВИЧ, конкретные патогенетические механизмы его воздействия на нервную систему (НС) до конца не ясны. Предполагается, что нейроСПИД обусловлен как прямым, так опосредованным воздействием вируса на НС. Прямое влияние связывают с тропностью ВИЧ к CD4-рецепторам, которые имеются не только в мембране лимфоцитов, но и в глиальных клетках мозговой ткани.

Опосредованное воздействие ВИЧ реализуется несколькими путями. Во-первых, это развитие оппортунистических инфекций и опухолевых процессов за счет резкого снижения иммунного статуса организма. Во-вторых, предполагают наличие аутоиммунных механизмов (например, в развитии асептического менингита и полиневропатии при нейроСПИДе), связанных с синтезом антител к нервным клеткам, имеющим встроенный ВИЧ-антиген. Существует также гипотеза о нейротоксическом действии продуцируемых ВИЧ химических веществ. Кроме того, развитие нейроСПИДа возможно вследствие повреждения эндотелия мозговых сосудов провоспалительными цитокинами, приводящего к расстройству микроциркуляции и гипоксии, обуславливающей гибель нейронов.

Следует отметить, что отсутствие полной ясности в этиопатогенезе ВИЧ-инфекции и нейроСПИДа в частности, наличие существенного количества ложноположительных реакций на ВИЧ при его лабораторной диагностике, а также сложности с выделением вируса привели к появлению среди медиков и специалистов в области иммунологии лиц, считающих неправомочным само понятие ВИЧ-инфекция. При этом сторонники ВИЧ-отрицания признают существование синдрома иммунодефицита как такового, но опасаются, что с введением понятий ВИЧ-инфекция и нейроСПИД под эти диагнозы массово попадают пациенты с различными другими заболеваниями.

Классификация нейроСПИДа

В соответствии с прямым или опосредованным воздействием ВИЧ на нервную систему принято различать первичный и вторичный нейроСПИД. К базовым клиническим формам, которые включает первичный нейроСПИД, относят: острый асептический менингит, ВИЧ-энцефалопатию (СПИД-деменцию), ВИЧ-миелопатию (вакуолярную миелопатию), васкулярный нейроСПИД, поражения периферической НС (дистальная симметричная невропатия, синдром Гийена-Барре, множественная мононевропатия, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, синдром конского хвоста), поражение мышц (миопатии).

Вторичный нейроСПИД включает оппортунистические нейроинфекции и опухоли. Первые отличаются большим многообразием: церебральный токсоплазмоз, криптококковый менингит, герпесвирусная нейроинфекция (опоясывающий герпес, цитомегаловирусный и герпесвирусный энцефалиты, цитомегаловирусная полирадикулопатия, герпесвирусный миелит и ганглионевриты), прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, туберкулезные поражения НС, нейросифилис. Наиболее часто встречающимися опухолями центральной НС при нейроСПИДе являются: первичная лимфома головного мозга, лимфома Беркитта, глионейробластома, диссеминированная саркома Капоши.

Симптомы нейроСПИДа

Первичный нейроСПИД зачастую имеет бессимптомное субклиническое течение. В 10-20% случаев неврологические симптомы дебютируют в первые 2-6 недель от заражения ВИЧ (период сероконверсии). В этот период на фоне фебрилитета, лимфаденопатии и кожных высыпаний у части пациентов манифестируют признаки асептического менингита и острой радикулоневропатии. Другие клинические формы первичного нейроСПИДа (ВИЧ-энцефалопатия, ВИЧ-миелопатия) возникают преимущественно в развернутой стадии ВИЧ-инфекции на фоне системных проявлений и выраженной иммуносупрессии. Вторичный нейроСПИД развивается в фазе симптомной хронической ВИЧ-инфекции (стадия вторичных заболеваний), которая наступает в период от 2 до 15 лет с момента первых клинических проявлений. Отдельные неврологические симптомы (головная боль, полиневропатия, нарушения сна, астения, депрессия, миопатия) могут быть вызваны токсичной антиретровирусной терапией.

Острая радикулоневропатия связана с острой воспалительной демиелинизацией корешков спинномозговых и черепных нервов. Характерны вялый тетрапарез, полиневритический тип нарушений чувствительности, корешковый синдром, поражение лицевого (реже глазодвигательного) нервов, бульбарные расстройства. Фаза нарастания симптомов может длиться от нескольких дней до месяца, затем после 2-4 недель стабильного состояния начинается регресс симптоматики. У 70% пациентов с этой формой нейроСПИДа отмечается полное восстановление, у 15% - выраженные остаточные парезы.

ВИЧ-энцефалопатия является самым частым проявлением первичного нейроСПИДа. Включает когнитивные, поведенческие и двигательные расстройства. Последние бывают представлены мозжечковой атаксией, тремором, пирамидной недостаточностью, вторичным паркинсонизмом, гиперкинезами. Отдельные симптомы и умеренный когнитивный дефицит отмечаются примерно у 75% пациентов со СПИДом. У 3-5% больных энцефалопатия выступает начальным синдромом нейроСПИДа. Морфологическим субстратом является мультифокальный гигантоклеточный энцефалит с поражением преимущественно лобных и височных долей, подкорковых структур, моста и мозжечка.

ВИЧ-миелопатия проявляется нижним спастическим парапарезом и тазовыми расстройствами. Отличается медленным течением и вариативностью тяжести клинических симптомов от легкого пареза до грубой плегии с недержанием мочи и кала. Это проявление нейроСПИДа отмечается у 20% пациентов с ВИЧ. Морфологически выявляется вакуолизация белого спинномозгового вещества, наиболее выраженная в грудных сегментах. Однако на МРТ позвоночника изменения зачастую не фиксируются.

Васкулярный нейроСПИД обусловлен васкулитом церебральных сосудов и зачастую приводит к развитию ишемического инсульта, отличительной чертой которого является волнообразное течение и частая трансформация в геморрагический инсульт. Характерны предшествующие инсульту ТИА, а также повторные инсульты, вследствие мультифокального поражения сосудов.

Диагностика нейроСПИДа

Учитывая частую встречаемость нейроСПИДа, консультация невролога рекомендована всем больным ВИЧ-инфекцией. В связи с тем, что первыми симптомами ВИЧ-энцефалопатии зачастую выступают когнитивные нарушения, исследование неврологического статуса целесообразно дополнять нейропсихологическим обследованием. Среди практических неврологов должна существовать определенная настороженность в отношении впервые обратившихся пациентов из групп риска, поскольку неврологические проявления у них могут являться симптомами первичного нейроСПИДа. В таких случаях следует обращать внимание на наличие у больного признаков иммуносупрессии и системных симптомов (снижения массы тела, лимфаденопатии, выпадения волос и т. п.).

Наряду с обязательными в диагностике ВИЧ-инфекции исследованиями крови путем ИФА, иммуноблоттинга и определения вирусной нагрузки при помощи ПЦР, в диагностике нейроСПИДа широко используются электрофизиологические, томографические и ликворологические методы. При необходимости проводятся консультации психиатра, нейрохирурга и др. специалистов. Диагностика и анализ результатов лечения поражений периферической НС при нейроСПИДе осуществляются преимущественно с помощью ЭФИ нервно-мышечной системы (ЭМГ, ЭНМГ, исследование ВП).

С целью диагностики поражений центральной НС при нейроСПИДе, для анализа их течения и эффективности проводимой терапии широко используются методы компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии. КТ головного мозга особенно информативна в диагностике вторичных объемных процессов церебральной локализации. МРТ головного мозга более эффективно визуализирует диффузные и мелкоочаговые изменения (участки атрофии и демиелинизации), расположенные в глубинных отделах мозга патологические очаги. Однако результаты аутопсии показывают, что современные методы нейровизуализации способны отображать не все морфологические изменения, происходящие в мозговой ткани при нейроСПИДе.

Немаловажное значение в диагностике нейроСПИДа имеет исследование цереброспинальной жидкости, полученной при люмбальной пункции. У серопозитивных пациентов даже при отсутствии неврологической симптоматики в ликворе зачастую наблюдается умеренный лимфоцитоз, повышение уровня белка и снижение концентрации глюкозы. При наличии неврологических проявлении эти изменения, наряду со снижением уровня CD4-лимфоцитов, говорят о возможном развитии нейроСПИДа. Иммунологические исследования ликвора, как правило, выявляют повышенное содержание IgG.

Лечение нейроСПИДа

Основу терапии и профилактики развития нейроСПИДа составляет лечение ВИЧ-инфекции. Эффективная антиретровирусная терапия (АРТ) фармпрепаратами, способными проходить через ГЭБ, позволяет блокировать репликацию ВИЧ, остановить нарастание иммунодефицита и таким образом уменьшить тяжесть клинических проявлений нейроСПИДа, снизить риск возникновения оппортунистических нейроинфекций и повысить эффективность их терапии. К наиболее апробированным средствам, применяемым при нейроСПИДе, относятся зидовудин, ставудин, абакавир. Учитывая токсичность большинства антиретровирусных препаратов, АРТ назначается по индивидуально подобранной схеме только при наличии показаний и с согласия пациента.

Параллельно с АРТ осуществляется специфическая и симптоматическая терапия возникшей клинической формы нейроСПИДа. Так, при ВИЧ-энцефалопатии применяют холина альфосцерат и мягкие ноотропы (мебикар, цитиколин, пирацетам, фенибут), при инсульте — антикоагулянты и пентоксифиллин, при полиневропатии — цитиколин, комбинированные препараты витаминов группы В, при острых психических нарушениях — антипсихотические средства (клозапин). При поражениях периферической НС отмечена эффективность плазмафереза. В лечении миопатий используют плазмаферез и кортикостероидную терапию.

При оппортунистических нейроинфекциях применяют этиотропные препараты: при криптококовых менингитах — фторцитозин с амфотерицином, токсоплазменных энцефалитах — кларитромицин, азитромицин, спирамицин, при герпетических поражениях — ацикловир, валацикловир, ганцикловир, абакавир, саквинавир. Лечение опухолей, возникающих как проявление вторичного нейроСПИДа, может потребовать хирургического вмешательства. Вопрос о необходимости операции рассматривается совместно с нейрохирургом.

Читайте также: