Вориностат для лечения вич

Обновлено: 22.04.2024

Важное значение при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов имеет поддержание здоровья и хорошего самочувствия такими немедикаментозными средствами, как правильное питание, избегание сильных стрессов, здоровый образ жизни, а так же регулярный мониторинг состояния здоровья у врачей-специалистов.

Принцип лечения

Главной задачей лечения ВИЧ- инфекции является затормозить размножение вируса в организме. Для этого был разработан целый ряд противовирусных лекарственных препаратов и еще многие лекарства находятся на стадии клинических испытаний. ВИЧ является ретровирусом, поэтому подобные препараты получили название антиретровирусные. Эти препараты воздействуют на вирус, находящийся в клетках человека, блокируя действие его ферментов и тем самым не давая вирусу размножаться.

В зависимости от принципа действия противоретровирусные препараты делятся на несколько классов: ингибиторы обратной транскриптазы (ламивудин, зидовудин, абакавир, тенофовир и др.), ингибиторы протеазы (ритонавир, индинавир, ампренавир, нелфинавир и др.), ингибиторы слияния/проникновения (энфувиртид), ингибиторы интегразы и др. Некоторые лекарства включают сразу два или три противовирусных препарата одного или разных классов.

Слово "ингибитор" значит "задерживающий или останавливающий". Вирус не может размножаться при блокировании ферментов, которые обеспечивают этот процесс. Различные препараты подавляют вирус на разных стадиях его жизненного цикла.

Как правило, одновременно применяются сразу несколько антиретровирусных препаратов разных классов. Комбинированная терапия снижает риск развития резистентности.

Антиретровирусная терапия должна применяться только по назначению врача, под наблюдением специалиста и в строгом соответствии с инструкциями. Основу лечения составляет скрупулезное выполнение всех рекомендаций врача, регулярный прием противовирусных препаратов и контроль за состоянием здоровья. Несоблюдение режима приема лекарств может привести к тому, что препараты перестанут действовать, то есть выработается резистентность.

Перед началом лечения расскажите врачу об имеющихся у вас хронических заболеваниях и принимаемых лекарствах (некоторые препараты могут быть не совместимы). Уточните у вашего врача, когда и как следует принимать назначенные лекарства (натощак или с пищей, утром или вечером и т.д.). Обо всех побочных эффектах незамедлительно сообщайте доктору.

Помимо противовирусной терапии в лечении ВИЧ-инфекции и СПИДа уделяют внимание профилактике и лечению осложнений (инфекционные заболевания, неврологические нарушения, изменения показателей крови, новообразования).

Результат лечения

Как мы уже говорили, лекарственные препараты, применяемые для лечения ВИЧ-инфекции не "убивают" вирус, а лишь 6локируют функцию основных ферментов вируса, нарушая процесс размножения ВИЧ и подавляя его активность, что выражается в уменьшении в крови числа вирусных частиц ("вирусной нагрузки"). Снижение активности ВИЧ приводит к восстановлению числа иммунных клеток (СD4-лимфоциты). Однако следует понимать, что чем позже начато лечение, тем менее эффективным оно будет. Показаниями к началу противовирусной терапии являются либо наличие клинических симптомов болезни, свидетельствующих о недостаточности иммунной системы, либо снижение числа СD4-лимфоцитов менее 500 клеток в 1 мл. крови.

Контроль лечения

ВИЧ-инфекция и беременность

Исследования показали, что при использовании комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ- инфицированной женщины при беременности, риск передачи ВИЧ от матери к ребенку значительно снижается. Однако далеко не все препараты для лечения ВИЧ разрешены к использованию при беременности. Поэтому решение о тактике терапии врач принимает совместно с пациенткой, четко обсуждая возможные риски.

Если вы принимаете антиретровирусные препараты, следует заранее сообщить врачу о планировании беременности. Возможно, потребуется смена лекарственных препаратов.

Перед началом применения любого препарата посоветуйтесь со специалистом и ознакомьтесь с инструкцией по применению.

Инфекционные болезни и эпидемиология : учеб. для студентов мед. вузов. / В. И. Покровский и др. - 3-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 1008 c.
Клинико-лабораторная диагностика инфекционных болезней: рук. для врачей. / Ю. П. Финогеев, Ю. В. Лобзин, Ю. А. Винакмен и др.; Под ред. Лобзина Ю.В. - СПб.: Фолиант, 200- 384 c.
Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний: Учеб. пособие для студ. по курсу "Фармакология". / А. И. Хоменко, С. К. Шадурская. - Ростов н/Д: Феникс, 2002. - 192 c.
Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. / Д. Гилберт. – М.: Гранат, 2013. - 640 c.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.

Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток.

По данным исследований на клеточных культурах, вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими ЛС и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.

Фармакокинетика

Всасывание. После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями AUC , C_max в плазме крови и медианы (диапазона) T_max составили (среднее значение ± стандартное отклонение) (5,5±1,8) мкмоль/ч·л, (1,2±0,62) мкмоль/л и 4 (2–10) ч соответственно.

После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC , С_max и медианы Т_max составили (4,2±1,9) мкмоль/ч·л, (1,2±0,35) мкмоль/л и 1,5 (0,5–10) ч соответственно.

Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Т_max на 2,5 ч) по сравнению с приемом натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.

При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC , С_mах и медианы Т_mах в равновесном состоянии составили (6±2) мкмоль/ч·л, (1,2±0,53) мкмоль/л и 4 (0,5–14) ч соответственно.

Распределение. В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы.

Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека, по данным AUC_0–24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.

Метаболизм. Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим Р-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно. Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию вориностата ферментами системы цитохрома Р450 (CYP).

Выведение. Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение вориностата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О-глюкуронид вориностата в количестве (16±5,8)% и 4-анилино-4-оксобутановая кислота в количестве (36±8,6)% от введенной дозы вориностата соответственно. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем (52±13,3)% от принятой дозы вориностата. T_1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 ч, а 4-анилино-4-оксобутановой кислоты — примерно 11 ч.

Особые группы пациентов
По данным анализа ограниченного объема данных, пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры вориностата.

Пожилой возраст. По данным клинических исследований, эффективность и безопасность вориностата у пожилых (>65 лет) и более молодых (

Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Печеночная недостаточность. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью вориностат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин >1–1,5×ВГН или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ >ВГН), умеренной (общий билирубин >1,5–3×ВГН) и тяжелой (общий билирубин >3×ВГН) степенями печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы).

Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности составляет 300 и 200 мг соответственно.

В целом, из исследований были исключены пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени было включено в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

Применение вещества Вориностат

Лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.

Противопоказания

Гиперчувствительность; тяжелая степень печеночной недостаточности; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); беременность и кормление грудью.

Ограничения к применению

Умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); диабет и риск развития диабета.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — D.

Не проводилось адекватно-контролируемых исследований вориностата у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения вориностатом. Если необходимость в лечении возникает в период беременности или беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.

Отсутствуют данные о секреции вориностата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство ЛС и вориностат может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения вориностатом не рекомендуется.

Побочные действия вещества Вориностат

Безопасность вориностата оценивалась у 111 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали вориностат в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Характерные нежелательные реакции, связанные с приемом вориностата в режиме 400 мг 1 раз в сутки, могут быть объединены в 4 группы симптомо-комплексов: со стороны органов ЖКТ (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).

Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением вориностатом, у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших это средство в дозе 400 мг 1 раз в сутки, указаны ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто — анорексия, снижение аппетита.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головокружение, головная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, озноб; часто — повышение температуры тела.

Со стороны сосудов: очень часто — периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, инфекции верхних дыхательных путей.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.

Нежелательные реакции 3–5-й степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5,8%), анемия (2,3%), анорексия (2,3%), снижение аппетита (1,2%), тошнота (3,5%), мышечные спазмы (2,3%), повышенная утомляемость (2,3%), озноб (1,2%) и снижение массы тела (1,2%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5-ю степень тяжести.

Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы вориностата, был аналогичным. Частота выраженной тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами свыше 400 мг в режиме 1 раз в сутки.

Серьезные нежелательные реакции

В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие связанные с лечением серьезные нежелательные реакции (вне зависимости от принимаемой дозы).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — стрептококковая бактериемия.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: часто — дегидратация.

Со стороны сосудов: нечасто — тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — эмболия ветвей легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: нечасто — диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — ишемия печени.

Со стороны нервной системы: нечасто — ишемический инсульт, обморок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.

Прекращение лечения

Из подгруппы пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки, 10,5% пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями, в частности анемией, ангионевротическим отеком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.

Изменение дозы

В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в режиме 400 мг 1 раз в сутки, у 10,5% пациентов потребовалось снизить дозу в связи с нежелательными реакциями, в частности увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Среднее время до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы, составило 42 дня (от 17 до 263 дней).

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг, и у 1 пациента, принимавшего его в суточной дозе 350 мг.

Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3-й степени тяжести) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших вориностат в суточной дозе 400 мг. Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.

Протеинурия наблюдалась у 51,4% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.

Дегидратация

Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьезную, связанную с лечением нежелательную реакцию, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим — не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.

Побочные действия у пациентов с другими онкологическими (некожная Т-клеточная лимфома) заболеваниями

В клинических исследованиях участвовали пациенты с сóлидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (некожная Т-клеточная лимфома), принимавшие вориностат в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с некожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с сóлидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак легкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения АД и васкулиты.

У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении вориностата в периоперационный период, если пациенту требуется операция на кишечнике.

Взаимодействие

Антикоагулянты — производные кумарина

При одновременном применении вориностата и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение ПВ и увеличение МНО . При необходимости одновременного лечения вориностатом и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.

Другие ингибиторы гистондеацетилаз

Не следует назначать вориностат одновременно с другими ингибиторами гистондеацетилаз (в частности с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса ЛС. При одновременном лечении вориностатом и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4-я степень) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.

Взаимодействие с другими ЛС и дополнительные фармакокинетические данные

Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других ЛС микросомальные изоферменты системы цитохрома P450 только в высоких концентрациях (ПК₅₀ >75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях >10 мкмоль/л, т.е. концентрациях, превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других ЛС не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболических превращениях вориностата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата и ЛС, подавляющих или индуцирующих изоферменты системы цитохрома P450. Однако формальные исследования по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводились.

Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого P-gp . Креме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина, опосредованный P-gp (маркер P-gp субстрата), в концентрациях до 100 мкмоль/л. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать P-gp в фармакологически активной концентрации 2 мкмоль/л (С_max) у человека.

Передозировка

Специальной информации по лечению передозировки вориностата нет.

В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы: 600 мг (1 раз в сутки), 800 мг (по 400 мг 2 раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг 3 раза в сутки). У пациентов, превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов.

Фармакологические эффекты вориностата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата). Данных об эффективности диализа вориностата нет.

В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося вориностата из ЖКТ , наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды. Рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки.

Меры предосторожности

Следует избегать контакта вориностата с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.

Нарушения со стороны органов ЖКТ

Изменения гематологических параметров

Терапия вориностатом может сопровождаться развитием дозозависимой тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня Hb , следует уменьшить дозу или временно прекратить лечение.

Сосудистые нарушения

Нарушение функции печени

Гипергликемия

Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета. Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.

Изменения лабораторных параметров

Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 нед в первые 2 мес лечения и далее — ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения вориностата. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны ССС.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияния вориностата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами.

Гистон-деацетилазы катализируют отделение ацетильной группы от лизиновых радикалов белков, включая гистоны и факторы транскрипции. В некоторых раковых клетках имеется чрезмерная экспрессия гистон-деацетилаз, или аберрантное вовлечение гистон-деацетилаз в факторы онкогенной транскрипции, вызывающие гипоацетиляцию ядра нуклеосомальных гистонов. Гипоацетиляция гистонов сопровождается сжатием структуры хроматина и подавлением генной транскрипции.

Ингибирование активности HDAC позволяет ацетильным группам накапливаться на гистон-лизиновых радикалах, что приводит к расправлению структуры хроматина и транскриптиональной активации.

Фармакокинетика

После приема внутрь в дозе 400 мг с пищей с высоким содержанием жиров среднее значение AUC, C max и T max составляли 5.5±1.8 мкМ×ч, 1.2±0.62 мкМ и 4 (2-10) ч соответственно; при приеме натощак эти значения составляли 4.2±1.9 мкМ×ч, 1.2±0.35 мкМ и 1.5 (0.5-10) ч соответственно. Таким образом, прием внутрь с пищей с высоким содержанием жиров повышает степень абсорбции на 33% и умеренно замедляет скорость абсорбции (на 2.5 ч), по сравнению с приемом натощак.

В равновесном состоянии AUC, C max и T max составляли 6.0±2.0 мкМ×ч, 1.2±0.53 мкМ и 4 (0.5-14) ч соответственно.

Связывание вориностата с белками плазмы составляет приблизительно 71% в диапазоне плазменной концентрации 0.5-50 мкг/мл.

Главные пути метаболизма вориностата - глюкуронизация и гидролиз с последующим R-окислением. В плазме крови человека определены 2 метаболита - О-глюкуронид вориностата и 4-анилино-4-оксобутановая кислота. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом средняя C ss в плазме человека О-глюкуронид вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты выше в 4 и 13 раз соответственно. Исследования in vitro показали, что в биотрансформации вориностата не участвуют изоферменты системы цитохрома P450.

Выводится преимущественно с участием метаболизма в печени, в моче в неизмененном виде определяется менее 1% неизмененного вещества, поэтому почки не играют существенной рои в выведении вориностата.

Терминальный T 1/2 вориностата и О-глюкуронового метаболита составляет 2 ч, 4-анилино-4-оксобутановой кислоты - 11 ч.

Показания активного вещества ВОРИНОСТАТ

Лечение кожных проявлений у пациентов с Т-клеточной лимфомой, которая имеет прогрессирующий, стойкий или рецидивирующий характер во время или после двух курсов системной терапии.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Золинза ®

Капсулы твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, белого цвета, с черной надписью "568" и белой надписью на черном фоне "100 mg", содержимое капсул - порошок от белого до светло-оранжевого цвета.

1 капс.
вориностат	100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 44.33 мг, кроскармеллоза натрия - 4.5 мг, магния стеарат - 1.17 мг.

Состав оболочки капсул: титана диоксид (Е171) - 2.9079%, желатин - до 100%.
Состав чернил: опакод черный (Opacode Black) S-1-17822 (раствор глазури шеллака 45% в этаноле - 44.5%, краситель железа оксид черный - 23.4%, бутанол - 16.6%, изопропанол - 12.5%, пропиленгликоль - 2%, аммония гидроксид 28% - 1%) или опакод черный (Opacode Black) S-1-17823 (раствор глазури шеллака 45% в этаноле - 44.5%, краситель железа оксид черный - 23.4%, бутанол - 2.2%, изопропанол - 26.9%, пропиленгликоль - 2%, аммония гидроксид 28% - 1%).

120 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

По данным исследований на клеточных культурах вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.

Фармакокинетика

После однократного приема внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей у пациентов с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение AUC, C max и медианы (диапазона) T max составили 5.5±1.8 мкмоль/л×ч, 1.2±0.62 мкмоль/л и 4 (2-10) ч соответственно. После однократного приема внутрь препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, C max и медианы Т max составили 4.2±1.9 мкмоль/л×ч, 1.2±0.35 мкмоль/л и 1.5 (0.5-10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Т max на 2.5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом, предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

При многократном приеме внутрь вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, C max и медианы Т max в равновесном состоянии составили 6.0±2.0 мкмоль/л×ч, 1.2±0.53 мкмоль/л и 4 (0.5-14) ч соответственно.

В диапазоне плазменных концентраций от 0.5 до 50 мкг/мл связывание вориностата с белками плазмы составляет примерно 71%. Вориностат быстро проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 мг/кг и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC 0-24 ), с достижением трансплацентарного равновесия примерно через 30 мин после введения.

Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов - О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно.

Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450.

Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата - О-глюкуронид вориностата в количестве 16±5.8% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве 36±8.6% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем 52±13.3% от принятой дозы вориностата. T 1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 ч, а T 1/2 4-анилино-4-оксобутановой кислоты - примерно 11 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным анализа ограниченного объема данных пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры вориностата.

Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше ВГН (>1-1.5) или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ выше ВГН), средней (общий билирубин в 1.5-3 раза выше ВГН) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН) степенью печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы препарата). Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 мг и 200 мг соответственно.

В целом, из исследования вориностата исключили пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимого различия в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.

Ученые из коллаборации CHERUB и нескольких научных организаций Великобритании собираются проводить клинические испытания нового метода борьбы с ВИЧ. Они будут применять на пациентах стандартную антиретровирусную терапию (ART) вместе с лекарствами и вакцинами, активирующими спящие в клетках ВИЧ, сообщает пресс-служба Оксфордского университета.

ВИЧ — это вирусная инфекция, поражающая иммунную систему человека. Ее лечат с помощью антиретровирусной терапии, которая тормозит репликацию ВИЧ и тем самым сокращает количество вирусов в крови до такого уровня, чтобы не дать им размножиться и в тоже время позволить иммунной системе человека восстановиться. Проблема в том, что ART не может избавить больного от ВИЧ. Это лечение работает только в отношении инфицированных клеток, которые активны, но в теле больного как раз большинство инфицированных ВИЧ клеток содержат вирусы в покоящемся или спящем состоянии. Эти клетки представляют собой скрытый резервуар ВИЧ. Вот почему так сложно вылечить эту болезнь. Если ART прекратить, то вирус возвращается. А значит, ART нужно принимать каждый день всю жизнь. По этой причине и у врачей, и у пациентов есть сильное желание иметь лекарство, которое могло бы вылечить от ВИЧ, так, чтобы не было необходимости ежедневно принимать лекарство.

Джон Фратер (John Frater) из Оксфордского университета вместе с Сарой Фидлер (Sarah Fidler) из Коллеж Империал, а также при содействии коллег из Кембриджского университета и Кингс колледж в Лондоне работают над новым методом лечения ВИЧ. По словам Фратера, узнать вылечился ли пациент от ВИЧ, можно только, если прекратить лечение, но ученые не собираются использовать такой прием. Они хотят с помощью нового метода снизить количество ВИЧ-инфицированных клеток в теле пациента. Если получится, то в принципе можно считать, что метод работает на излечение, даже если его нужно будет еще несколько лет совершенствовать.

В клинических испытаниях под названием RIVER примут участие почти 50 пациентов, у которых ВИЧ инфекция обнаружена недавно. Их разобьют на две группы: одна из них будет принимать ART и дополнительно лекарство вориностат (vorinostat) для активации резервуара спящих вирусов. Вориностат обычно используется в лечении рака. Эта группа будет также вакцинирована двумя вакцинами, которые помогут иммунной системе распознать активированные инфицированные клетки и убить их. Вторая группа пациентов, контрольная, будет принимать только ART.

После испытаний ученые сравнят объемы резервуаров инфицированных клеток в обеих группах. Результаты RIVER ожидают в 2018 году.

Читайте также: