Возбудителем медленных инфекций могут быть

Обновлено: 28.03.2024

Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций.

Особую группу медленных инфекций составляют поражения ЦНС, проявляющиеся вакуолизацией серого вещества — так называемым губкообразным перерождением нервных тканей. Ему предшествует развитие первично-дегенеративных процессов при полном отсутствии воспалительных реакций.
Своеобразие патоморфологической картины обусловило первичное название заболеваний — трансмиссивные спонгиоформные [от греч. spongia, губка] энцефалопатии.

Было установлено, что возбудители прионовых инфекций проходят через бактериальные фильтры, не размножаются на искусственных питательных средах, воспроизводят феномен интерференции, что дало основание отнести их к вирусам. Однако американский вирусолог Гайдушек установил, что эти вирусы обладают необычными свойствами, так как они оказались устойчивы к действию многих вирулицидных факторов, а материалом, полученным от погибших животных и людей, невозможно заразить клеточные культуры.

Прионы. Прионовые инфекции. Патогенез прионовых инфекций

Патогенез поражений прионовых инфекций обусловлен способностью инфекционного прионового белка РrР с (от англ. scrapie, скрепи, являющейся самой распространённой прионовой болезнью) вызывать мутацию гена, кодирующего синтез нормального нейронального прионового белка РrР [от англ. cell, клетка], в результате чего синтезируется инфекционный прионовый белок РrРsс, отличающийся нарушенной пространственной конфигурацией молекулы.
Молекула РrРsс соединяется с молекулой РrРsс с образованием димерного продукта, трансформирующегося в 2 молекулы РrРsс . В следующем цикле 2 молекулы РгР соединяются с 2 молекулами РrРsс, давая начало 4 молекулам PrPSc, что обеспечивает экспоненциальное образование молекул PrPSc. Таким образом, образование инфекционных прионовых белков происходит не за счёт репродукции молекулы РrРsс, попавшей в организм, а за счёт синтеза новых молекул, кодируемых мутировавшим геном РrР .

Физиологическое значение белка РrРsс прионовых инфекций связывают с реализацией функций синапсов, сохранением клеток Пуркинье, регуляцией внутриклеточного содержания Са 2+ в нейронах, поддержанием трофики некоторых их популяций и сохранением резистентности нейронов и астроцитов к повреждающим факторам. Белок PrP — короткоживущий (период полураспада 5-6 ч).
В противоположность этому инфекционный прионовый белок PrPSc накапливается в цитоплаз-менных везикулах, что приводит к последующему нарушению функций синапсов и развитию глубоких неврологических дефектов. Позднее PrP с высвобождается во внеклеточное пространство и откладывается в амилоидных бляшках.

У человека прионы вызывают куру, болезнь Кройтцфельдта-Якоба, синдром Гtрстмана-Штраусслера-Шайнкера и фатальную семейную бессонницу. Их характерная особенность — практически полное отсутствие иммунных реакций к инфекционным прионовым белкам, что связано с их внутриклеточной локализацией и структурным сходством с нейрональными белками. Гистологически в тканях мозга выявляют выраженную губчатую дегенерацию, генерализованную гипертрофию астроцитов и амилоидные бляшки, состоящие из белка PrPSc.

Изучение условий возникновения прионовых болезней выявило уникальные особенности их эпидемиологии, отличающие их от прочих инфекционных заболеваний. Они могут формироваться как инфекционные, спорадические и наследственные поражения. В последнем случае предполагают наличие генетической предрасположенности к прионовым инфекционным белкам.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Медленные инфекции ЦНС — поражения центральной нервной системы вирусными вирионами или инфекционными прионами, возникающие после длительного скрытого (инкубационного) периода. Клинически характеризуются парезами, гиперкинезами, расстройством мозжечковых функций, психическими нарушениями, когнитивным снижением до глубокой деменции. Диагностика осуществляется при помощи неврологического обследования, церебральной томографии, анализа спинномозговой жидкости, определения антивирусных антител в крови. Лечение проводится симптоматическими средствами.

Медленные инфекции ЦНС

Общие сведения

Понятие медленные инфекции ЦНС включает целый ряд неврологических болезней, обусловленных вирионами (вирусными частицами) и прионами (вирусоподобными белками). Первые данные были опубликованы в 1954 году в Исландии учёным, длительно наблюдавшем неописанные ранее заболевания овец, поражающие ЦНС. Автор дал им название медленные инфекции. В 1957 году появилось описание нового заболевания — куру, распространённого среди жителей Новой Гвинеи. Болезнь полностью соответствовала критериям медленных инфекций и открыла список подобных патологий у человека, который продолжает пополняться. Медленные инфекции ЦНС — редко встречающаяся группа нозологий, точные данные о заболеваемости не собраны. Одни формы распространены повсеместно, другие имеют эндемичный характер.

Медленные инфекции ЦНС

Причины медленных инфекций ЦНС

Изучение свойств возбудителей позволило установить вирусный характер инфекций. Ранее ошибочно предполагалось, что возбудителями выступают специфические вирусные агенты. В последующем удалось определить два этиологических фактора возникновения патологии: вирусы и прионы.

  • Вирусы. В настоящее время опровергнута теория специфической этиологии, подтверждена роль обычных вирусов: полиомавируса, флавивируса, цитомегаловируса, вирусов кори, краснухи, простого герпеса. Медленные инфекционные процессы в ЦНС развиваются вследствие персистирования вируса в организме на протяжении многих лет после перенесённого в типичной форме заболевания. Заражение может происходить воздушно-капельным, алиментарным, парентеральным, трансплацентарным путём.
  • Прионы. Являются белками, обладающими некоторыми свойствами вирусов, в отличие от последних не имеют ДНК или РНК. Инфекционные прионы вызывают развитие болезни путём трансформации аналогичных нормальных белков нервных клеток в патологические. Инфицирование происходит при употреблении в пищу недостаточно термически обработанного мяса заражённых животных, трансплантации содержащих патогенные прионы тканей, гемотрансфузиях, нейрохирургических вмешательствах.

Доподлинно неизвестно, что становится причиной многолетнего персистирования вирусов, которые остаются в организме переболевших обычной инфекцией пациентов. Возможными причинами считают дефектное строение вирионов, недостаточность иммунной системы, сопровождающуюся пониженной выработкой антител, активацию пролиферативных процессов внутри поражённых вирусами клеток.

Патогенез

Общей патогенетической характеристикой, объединяющей различные медленные инфекции, выступает длительное скрытое развитие патологии, сопровождающееся накоплением возбудителя в церебральных тканях. После перенесённого вирусного заболевания (чаще внутриутробно или в раннем детстве) возбудители остаются в клетках головного мозга в неактивной форме. Причины и механизмы их активации не установлены. Перейдя в активную фазу, возбудители вызывают постепенное развитие воспалительных изменений в ЦНС.

Попавший в клетку прион взаимодействует с находящимся внутри неё геном, что приводит к синтезу аналогичных прионов вместо нормальных клеточных белков. Продолжительный скрытый период обусловлен временем, требующимся для попадания прионов в головной мозг, длительным процессом внутриклеточного накопления синтезируемых патологических белков. Результатом аномального белкового синтеза являются метаболические изменения, приводящие к гибели нейрона.

Морфологическая картина медленных инфекций достаточно вариабельна. Наиболее часто в тканях ЦНС наблюдается формирование очагов глиоза, демиелинизирующихся участков. При истинно вирусной этиологии процесса типично образование периваскулярных лимфоцитарных инфильтратов, фокусов астроцитоза. Морфологические изменения захватывают различные области мозга, часто носят распространённый характер.

Классификация

Медленные инфекции ЦНС имеют различную клиническую картину, однако отмечаются отдельные особенности течения болезней, связанные с их вирусным или прионным генезом. С учетом этого обстоятельства в неврологии заболевания подразделяются по этиологическому принципу на:

  • Вирионные — вызванные типичными вирусами. Сопровождаются выработкой специфичных противовирусных антител. Наиболее распространены подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, краснушный панэнцефалит.
  • Прионные — вызванные белками-прионами. Близкое сходство инфекционных прионов с внутриклеточными белками организма обуславливает практически полное отсутствие иммунного ответа при их внедрении. Большинство случаев составляет болезнь Крейтцфельдта-Якоба. К прионным инфекциям относятся также фатальная семейная инсомния, куру, синдром Герстмана.

Симптомы медленных инфекций ЦНС

Общей чертой заболеваний этой группы является медленное незаметное начало без температурной реакции. Характерен продромальный период, в котором отмечается раздражительность, эмоциональная неуравновешенность, рассеянность больного, лёгкие расстройства координации, шаткость во время ходьбы. Период клинической манифестации отличается постепенным нарастанием симптоматики, длящимся 1-3 недели. Типичны экстрапирамидные и пирамидные нарушения, атаксия, психические расстройства, когнитивное снижение.

Экстрапирамидные симптомы включают гиперкинезы (атетоз, тремор, дистонические синдромы), иногда — брадикинезию, паркинсоническую скованность. Пирамидные двигательные расстройства протекают в виде прогрессирующих геми- и тетрапарезов. Возможно поражение черепных нервов, проявляющееся парезом лицевой мускулатуры, тугоухостью, нарушением зрения, затруднением глотания и пр. Психические отклонения характеризуются эпизодами эйфории, фобий, бреда, спутанного сознания, отрывочных галлюцинаций. Все медленные инфекции сопровождаются постепенным распадом интеллектуальных функций (памяти, мышления, внимания) с исходом в глубокую деменцию. Нарушения речи обусловлены одновременно сенсомоторной афазией и когнитивным дефицитом. В терминальной стадии наблюдается мутизм — речь отсутствует полностью.

Симптоматика каждой отдельной инфекции имеет свои особенности. Для болезни Крейтцфельдта-Якоба, краснушного панэнцефалита характерна мозжечковая атаксия. Отличительным клиническим проявлением фатальной бессонницы выступает инсомния, доводящая пациентов до психического и физического истощения. Базовым симптомом болезни куру является тремор, типична насильственная улыбка. Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера протекает с мышечной гипотонией и угнетением сухожильных рефлексов.

Диагностика

Поскольку медленные инфекции — редкие заболевания, диагностировать их непросто. Неспецифическая клиническая симптоматика, трудности выделения вируса-возбудителя, инфекционного приона осложняют диагностику. Диагностический поиск осуществляется в рамках следующих исследований:

  • Сбор анамнеза. Большое значение имеет расспрос относительно перенесённых в прошлом (возможно внутриутробно) инфекций, операций с пересадкой тканей. Опрос включает выявление продромальных симптомов, особенностей дебюта патологических проявлений.
  • Оценка неврологического статуса.Неврологи исследует двигательную, чувствительную, рефлекторную, когнитивную сферы, координацию. На основании полученных данных формируется картина многоочагового поражения, свидетельствующая о диффузном характере патологических изменений церебральных тканей.
  • Нейровизуализация. Проводится при помощи МРТ, КТ, МСКТ головного мозга. Томография определяет мультифокальное поражение мозга в виде демиелинизации, дегенерации, атрофии. Наблюдается расширение желудочков, говорящее о наличии гидроцефалии.
  • Исследование цереброспинальной жидкости. Материал получают при люмбальной пункции. Отсутствие воспалительных изменений спинномозговой жидкости позволяет исключить типичные нейроинфекции. Проводятся ПЦР-исследования, направленные на выявление ДНК вероятных возбудителей, анализ на наличие противовирусных антител. В случае вирионного генеза инфекции эти методики дают возможность верифицировать возбудителя у 70-90% больных.
  • Анализ крови на антитела. Информативен в случае вирусной этиологии. Осуществляется с определением противокоревых, противокраснушных антител. Диагностически значимы повторные исследования, демонстрирующие нарастание титра в период активации вируса.
  • Биопсия мозга. Выполняется при крайней необходимости. Исследование биоптатов позволяет выявить интранейрональные скопления прионов. Однако в ходе биопсии существует вероятность забора участка неизменённых тканей.

При наличии показаний проводятся консультации смежных специалистов: офтальмолога, психиатра, инфекциониста, генетика. Необходима дифференциальная диагностика с энцефалитами, имеющими подострое начало, сосудистой деменцией, хроническими энцефалопатиями, болезнью Альцгеймера.

Лечение медленных инфекций ЦНС

Эффективная терапия не разработана. Предложенные схемы лечения противовирусными фармпрепаратами оказались безрезультатными. Назначается симптоматическая терапия, которая позволяет облегчить состояние пациентов, но не может замедлить прогрессирование патологического процесса. Она включает противоотёчные, нейропротекторные, витаминные, психотропные, противосудорожные средства. Поиск эффективных способов лечения продолжается.

Прогноз и профилактика

Медленные инфекции ЦНС остаются смертельными заболеваниями. Гибель пациентов вследствие тотального поражения мозга происходит в среднем в течение 1-2 лет от момента развития клинических симптомов. Наибольшая продолжительность жизни наблюдается у больных синдромом Герстмана — 3-5 лет. Профилактические мероприятия сводятся к предупреждению распространения вирусных инфекций, поддержанию должного уровня иммунитета. В отношении кори и краснухи возможна специфическая профилактика, которая проводится путём обязательной вакцинации детей соответствующими вакцинами. Способы предупреждения прионных заболеваний не найдены, поскольку отсутствуют методики определения прионов в трансплантируемых тканях, препаратах крови.


Для цитирования: Зуев В.А. Прионы – возбудители медленных инфекций человека и животных. РМЖ. 2010;6:381.

Схема процесса накопления молекул
инфекционного прионного
белка PrPSc

Литература
1. Sigurdsson B. Brit. Vet. J. 1954; 110: 255–270.
2. Idem Ibid: 307–322/
3. Ibem Ibid: 341–354/
4. Gajdusek D.C., Zigas V. New Engl. J. Med. 1957; 257: 974–978.
5. Gajdusek D.C., Gibbs C.J. Nature 1966; 209: 794–796.
6. Hadlow W.J. Lancet 1959; 2: 289–290.
7. Sigurdsson B., Thormar H., Palsson P.A. Arch. Ges. Virusforsch. 1960; 10: 368–381.
8. Horta–Barbosa L., Hamilton R., Writting B. et al. Nature 1969; 221: 974.
9. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человеки животных.М., 1988.
10. Зуев В.А., Завалишин И. А., Ройхель В.М. Прионные болезни человека и животных (руководство для врачей). М., 1999.
11. Gajdusek D.C. Virology (Ed. B.N. Fields) New York, 1985; 1519–1557.
12. Gajdusek D.C. Subviral Pathogenesis of Plants and Animals:Viroids and Prions. New York 1985; 483–544.
13. Prusiner S.B., McKinley M.P., Groth D.F. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1981; 78: 6675–6679.
14. Prusiner S.B. Science 1991; 252: 1515–1522.
15. Weissmann C. Nature 1991; 352: 679–683.
16. Bolton D.C., McKinley M.P., Prusiner S.B. Science 1982; 218: 1309–1311.
17. McKinley M.P., Bolton D.C., Prusiner S.B. Cell 1983; 35: 57–62.
18. Tobler J., Gaus T., Deboer P. et al. Nature 1996; 380: 639–642.
19. Harris D.A., Falls D.L., Johnson F.A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 7664–7668.
20. Oesch B., Westaway D., Walchli M., et al. Cell 1985; 40: 735–746.
21. Prusiner S.B. Neurodegenerative Diseases (eds. G. Golls & J.M. Stutzmann) Acad. Press 1996; 23–80.
22. Prusiner S.B. Prions Prions Prions (ed. S.B. Prusiner) Berlin 1998; 1–18.
23. Huang Z., Prusiner S.B., Cohen F.E. Prions Prions Prions (ed. S.B. Prusiner) Berlin 1998; 49–63.
24. Palmer M., Collinge J., Prion Diseases (eds. J. Collinge& M. Palmer) Oxford 1997; 1–17.
25. Collinge J., Palmer M. Prion Diseases (eds. J. Collinge & M.S. Palmer) Oxford 1997; 18–55.
26. Brown H. Antiviral Chem. Chemother. 1990; 1: 75–83.
27. Покровский В.И., Киселев О.И., Черкасский Б.Л. Прионы и прионные болезни. М., 2004.
28. Bruce M.E., Will R.G., Ironside J.M. et al. Nature 1997; 389: 498–501.
29. Hill A.F., Desbruslais M., Joiner S. et al. Ibid.: 448–450.
30. Григорьев В.Б., Покидышев А.Н., Кальнов С.Л., Клименко С.М. Вопр. вирусол. 2009; 5: 4–9.
31. Carrell R.W., Lomas D.A. Lancet 1997; 350: 134–138

Медленные вирусные инфекции характеризуются следующими признаками:

§ длительный инкубационный период (в течение нескольких месяцев или лет);

§ своеобразное поражение органов и тканей, преимущественно центральной нервной системы;

§ медленное, но неуклонное прогрессирование заболевания;

Возбудителями медленных вирусных инфекций иногда могут быть обычные вирусы (вирусы кори, краснухи и др.). Например, вирус кори может вызывать подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ), вирус краснухи – прогрессирующую врожденную краснуху и прогрессирующий краснушный панэнцефалит. В основе патогенеза медленных вирусных инфекций лежат персистенция вируса (длительное пребывание в организме) и его повреждающее действие на клетки и ткани.

Медленные вирусные инфекции могут развиваться в результате действия не только обычных вирусов, таких, как вирусы кори, краснухи и др., но и инфекционных белковых частиц – прионов.

Прионные болезни. Возбудители этих болезней – прионы – отличаются от обычных вирусов рядом свойств. Прионы являются инфекционными белками с низкой молекулярной массой порядка 30 кД, не имеют нуклеиновых кислот, не вызывают воспаления и иммунного ответа, устойчивы к высокой температуре, формальдегиду, глутаральдегиду, р-пропиолактону, к различным видам излучений. Белок приона кодируется генами организма-хозяина, которые, как полагают, содержатся в каждой клетке и находятся в репрессированном состоянии.

Прионы имеют ряд свойств, характерных для обычных вирусов: они имеют ультрамикроскопические размеры и проходят через бактериальные фильтры, не культивируются на искусственных питательных средах, репродуцируются только в клетках до высоких титров, имеют штаммовые различия и др.

Патогенез. Инфицирование прионами происходит в результате поступления в организм (с пищей, через кровь или при трансплантации некоторых тканей) изоформы белковой молекулы приона. Они попадают от больных сельскохозяйственных животных (крупный рогатый скот, овцы и др.) при употреблении недостаточно термически обработанного мяса, субпродуктов или от людей при ритуальном каннибализме, когда поедается мозг умерших родственников (как дань уважения к погибшему члену клана) (у аборигенов Новой Гвинеи). Изоформы приона, попав в организм, видимо, дерепрессируют ген, кодирующий синтез приона, в результате чего происходит накопление прионов в клетке, ведущее к губкообразному перерождению, разрастанию глиальных клеток, накоплению мозгового амилоида. Поражение клеток центральной нервной системы вызывает характерные клинические проявления, так называемые подострые губкообразные энцефалопатии.

Клиническая картина. В настоящее время известно более 10 прионных болезней. Это болезни человека куру, Крейтцфельда-Якоба, синдром Герстманна-.Штруслера, семейная фатальная бессонница, а также болезни животных – скрепи у овец, губкообразная энцефалопатия у крупного рогатого скота, кошек, трансмиссивная энцефалопатия норок и др. Инкубационный период при прионных болезнях составляет несколько лет (до 15-30 лет).

На уровне макроорганизма основные формы вирусных поражений принципиально не отличаются от таковых, наблюдаемых при инфицировании вирусами отдельных клеток.

Продуктивная вирусная инфекция с образованием дочерних популяций и характерными клиническими проявлениями возможна лишь при наличии в заражённом организме чувствительных клеток, в которых осуществляется репродуктивный цикл возбудителя. Например, возбудитель полиомиелита может реплицировать только в клетках ЖКТ и ЦНС приматов и человека.

Абортивная инфекция развивается при проникновении возбудителя в нечувствительные клетки (например, при попадании вируса лейкоза коров в организм человека) либо в клетки, не способные обеспечить полный репродуктивный цикл (например, находящиеся в стадии клеточного цикла G0). Способность клеток к поддержанию вирусспецифических репродуктивных процессов также подавляет ИФН, противовирусный эффект которого направлен против самых различных вирусов.

Типы вирусных инфекций. Продуктивная вирусная инфекция. Абортивная вирусная инфекция. Персистирующая инфекция.

Персистирующая вирусная инфекция возникает при таком взаимодействии между вирусом и заражённой клеткой, когда в последней продолжается выполнение собственных клеточных функций. Если заражённые клетки делятся, образуется инфицированный клон. Таким образом, увеличение числа заражённых клеток способствует увеличению общей популяции возбудителя в организме. Тем не менее персистирующие вирусные инфекции обычно нарушают функции клеток, что в конце концов приводит к клиническим проявлениям. У человека развитие персисти-рующих инфекций в определённой степени зависит от возраста. Например, внутриутробное заражение вирусом коревой краснухи или цитомегаловирусом (ЦМВ) приводит к ограниченному по времени персистированию возбудителя. Появление симптоматики связано с возможностью плода развивать иммунные реакции на инфекционный агент.

Латентная (скрытая) вирусная инфекция. В то время как персистирующие инфекции сопровождаются постоянным высвобождением дочерних вирусных популяций, при латентных поражениях они образуются спорадически. Репродуктивный цикл подобных возбудителей резко замедляется на поздних стадиях и активируется под влиянием различных факторов. Латентные инфекции характерны для большинства герпесвирусов, вызывающих рецидивирующие и обычно не прогрессирующие заболевания.

Персистирующая инфекция. Латентная (скрытая) вирусная инфекция. Инаппарантные инфекции.

Дремлющая (криптогенная) вирусная инфекция — форма проявления вирусной инфекции при которой возбудитель в неактивном состоянии находится в отдельных очагах (например, в нервных ганглиях). Клинически инфекция проявляется лишь при резком ослаблении защитных сил организма. Например, вирус герпеса 3 типа, вызывающий при первичном заражении ветряную оспу, пожизненно сохраняется в организме. Рецидив заболевания в форме опоясывающего лишая возможен лишь при нарушениях иммунного статуса (наиболее часто в пожилом возрасте).

Медленные вирусная инфекции характеризуются длительным инкубационным периодом (месяцы и годы), в течение которого возбудитель размножается, вызывая всё более явные повреждения тканей. Первоначально возбудитель размножается в ограниченной группе клеток, но постепенно инфицирует всё большее их число. Заболевания заканчиваются развитием тяжёлых поражений и смертью больного. К медленным вирусным инфекциям относят подострый склерозирующий панэнцефалит, ВИЧ-инфекцию и др.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Читайте также: