Врожденная цитомегаловирусная инфекция европейский консенсус

Обновлено: 24.04.2024

ЦМВИ - инфекция, вызываемая возбудителем из группы – β герпес – вирусов, характеризующаяся многообразными клиническими проявлениями - от бессимптомного до генерализованного (септического) течения с тяжёлым поражением ЦНС и других внутренних органов.

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: Цитомегаловирусная инфекция у детей.
Код протокола:

Коды по МКБ-10:
Р 35.1 Врожденная цитомегаловирусная инфекция;
В 25 Приобретенная цитомегаловирусная инфекция;
В 25.0 Врожденная цитомегаловирусная инфекция + цитомегаловирусная пневмония;
В 25.1 Врожденная цитомегаловирусная инфекция + цитомегаловирусный гепатит;
В 25.2 Врожденная цитомегаловирусная инфекция + цитомегаловирусный панкреатит;
В 25.8 Другие формы цитомегаловирусной инфекции;
В 25.9 Цитомегаловирусная инфекция неуточненная.
В 27.1 Цитомегаловирусный мононуклеоз

Дата разработки протокола: 2013.

Сокращения, используемые в протоколе:
АлАТ — аланинаминотрансфераза
AсАT — аспартатаминотрансфераза
ВПС- врожденный порок сердца
КТ – компьютерная томография
МРТ – магнитно резонансная томография
МНО – международное нормализованное отношение
НСГ - нейросонография
ПЦР – полимеразная - цепная реакция
ПВ – протромбиновое время
РНИФ – реакция непрямой иммунофлюоресценции
СОЭ – скорость оседания эритроцитов;
ИФА – иммуноферментный анализ;
ЦМВИ (CMV) – цитомегаловирусная инфекция;
ЧБД – часто болеющие дети;
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЦНС – центральная нервная система
ЭКГ – электрокардиография
ЭхоКГ – эхокардиография
IgG – иммуноглобулины класса G
IgM – иммуноглобулины класса М

Категория пациентов: дети, больные с цитомегаловирусной инфекцией, в возрасте от 0 до 18 лет, независимо от этапа оказания медицинской помощи (поликлиника, стационар).

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские инфекционисты.

Классификация

Клиническая классификация

По характеру инфицирования:
- Врожденная (внутриутробная)
- Постнатальная (приобретенная)

По течению:
- Острое (до3-х мес)
- Подострое (3-6 мес)
- Затяжное (6-12 мес)
- Хроническое (более 12 мес)

По клинической форме:
1. Локализованная (сиалоаденит, гепатит, энцефалит, нефрит, пневмония, гастроэнтерит, панкреатит, экзантема, тромбоцитопения).
2. Распространенная:
2.1 смешанная (комбинированная)
2.2 генерализованная
2.3. мононуклеозоподопная форма, вызванный ЦМВ

По характеру выявления маркеров ЦМВИ:
1. С репликацией вируса
2. Без репликации вируса

По стадиям и периодам заболевания:
I. Активная стадия:
1.1 стадия манифестации
1.2 стадия рецидива с периодом активации

II. Неактивная стадия:
2.1 стадия реконвалесценции
2.2 стадия ремиссии

Ассоциированные варианты ЦМВИ:
- С врожденными пороками развития
- С бактериальными и грибковыми заболевания
- С другими герпесвирусными инфекциями
- У ВИЧ-инфицированных лиц и с другими иммунодефицитными состояниями.

Исходы ЦМВИ:
1. Выздоровление
2. Трансформация в латентную форму
3. Врожденные аномалии (пороки) сердца, головного мозга, печени, почек, поджелудочной железы
4. Хронические воспалительные процессы в органах и системах (нейтропении, анемии, ЧБД, кардиомиопатии, гепатит и др.).

Диагностика

ІІ. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ, ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень диагностических мероприятий

1) Сбор жалоб и анамнеза, в том числе акушерско-гинекологический анамнез матери.
2) Объективное обследование (физикальное, неврологическое и антропометрическое обследование, пальпация, перкуссия, аускультация, общая термометрия, частота пульса и дыхания, оценка мочевыделительной функции).
3) Общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ).
4) Общий анализ мочи.
5) Микроскопия кала для обнаружения яиц гельминтов.
Исследования для установления этиологии болезни проводятся ИФА и ПЦР
6) ПЦР-диагностика ЦМВИ выявление вируса и его антигенов в крови, слюне моче, цереброспинальной жидкости и др.
7) ИФА – определение иммуноглобулинов класса М и G к цитомегаловирусу

Лабораторная диагностика ЦМВИ

Принципы лабораторной диагностики ЦМВИ

Дополнительные:
1) Биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, белковые фракции, АлАТ, АсАТ)
2) Тромбоциты, МНО, ПВ – при наличии геморрагического синдрома
3) Исследование цереброспинальной жидкости
4) РНИФ
5) Определение авидности иммуноглобулина G

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
- постепенное развитие, длительная волнообразная лихорадка неправильного типа выше 38,5С, слабость, сонливость, утомляемость, снижение аппетита, артралгии, миалгии, частые ОРВИ, бронхиты в том числе и обструктивные, лимфоаденопатии, реже спленомегалия, гепатомегалия, гепатит.

Врожденная ЦМВИ, острая форма.
Характер поражения зависит от сроков инфицирования.
- При инфицировании на ранних сроках (первые 4-6 недель) возможны гибель плода, самопроизвольный выкидыш или формирование системной патологии, сходной с генетическими заболеваниями.

- При инфицировании в первые 3 месяца беременности возможно тератогенное воздействие на плод.

- При инфицировании в более поздние сроки может быть врождённая ЦМВ-инфекция, не сопровождающаяся пороками развития.

- Рождение ребенка с клиническими проявлениями врожденной ЦМВИ указывает на пренатальный характер инфицирования и практически всегда свидетельствует о перенесенной матерью во время беременности первичной ЦМВ-инфекции.

- анамнез матери:
а) акушерская патология при предыдущей и настоящей беременности: преждевременные роды, выкидыши, угроза прерывания беременности, многоводие, гестоз, фетоплацентарная недостаточность;
б) экстрагенитальная патология: субфебрилитет, лимфоаденопатия, ОРЗ или мононуклеозоподобный синдром, гепатоспленомегалия.

Физикальное обследование
Наиболее типичные симптомокомплексы клинической картины врожденной ЦМВИ:
- тромбоцитопеническая пурпура (76%), сенсоневральная тугоухость 70%, желтуха (67%), гепатоспленомегалия (60%), микроцефалия (53%), гипотрофия (50%), недоношенность (34%), гепатит (20%), энцефалит 20%, хориоретинит 20%.
Их частота будет меняться в зависимости от времени исследования.
При интранатальном инфицировании характер течения заболевания во многом определяется особенностями преморбидного состояния новорожденного, такими как зрелость, доношенность, перинатальные поражения, степень выраженности функциональных изменений в период адаптации, характер вскармливания, сопутствующие заболевания и т.д.
У недоношенных, ослабленных детей с отягощенным перинатальным анамнезом клиническая манифестация ЦМВИ возможна уже к 3-5 недели жизни. Наиболее часто при этом отмечается интерстициальная пневмония, возможно развитие затяжной желтухи, гепатоспленомегалии, анемии и других гематологических расстройств.

Врождённая ЦМВИ, хроническая форма.
Волнообразное течение хронической формы внутриутробной ЦМВИ наблюдается у части, перенесших острую форму заболевания.
При инфицировании в первые месяцы беременности степень выраженности патологических изменений широко варьирует. Часто при этом формируются врождённые пороки развития - косолапость, глухота, деформация нёба, микроцефалия. Поражение печени может протекать в виде хронического гепатита. Изменения в лёгких характеризуются развитием пневмосклероза и фиброза.

Лабораторные исследования

Общий анализ крови:
- лейкопения, при наслоении бактериальной флоры лейкоцитоз (нормальные показатели лейкоцитов в крови: 4-9•109/л);
- увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов и атипичных мононуклеаров;
- положительные результаты иммунофлюоресценции и нарастание титра специфических антител в 4 и более раз в серологических реакциях (в парных сыворотках);
- геморрагический синдром, тромбоцитопения, анемия с ретикулоцитозом;
- биохимический анализ крови: гипербилирубинемия, увеличение транаминаз (общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, АлАТ, АсАТ).

Инструментальные исследования
По показаниям: НСГ, КТ или МРТ головного мозга для выявления врожденных пороков развития ЦНС, бронхолегочной и мочевыделительной систем; ЭхоКГ с допплерографией – врожденные пороки развития сердца. Рентгенография органов дыхания.

Показания для консультации специалистов:
1) Консультация кардиолога – при наличии ВПС.
2) Консультация врача-нейрохирурга при пороках развития ЦНС.
3) Консультация невропатолога для оценки неврологического развития.
4) Консультация гематолога при выраженных гематологических изменениях и геморрагическом синдроме.
5) По показаниям консультация генетика.
6) Консультация окулиста – исследование глазного дна.
7) Консультация отоларинголога - исследование центрального слуха.

Большинство новорожденных, инфицированных ЦМВ внутриутробно, не имеют признаков врожденной болезни и гестационный возраст может быть важен в определении конечных последствий пренатальной инфекции. Только половина новорожденных из имеющих клинические признаки дают генерализованную цитомегаловирусную болезнь. Другие 50% этих новорожденных имеют незначительные или атипичные клинические проявления. 90—95% детей рождаются с субклинической, но хронической инфекцией.

Клинически врожденная цитомегаловирусная болезнь (ЦМВБ) обычно характеризуется вовлечением многих органов. К наиболее частым признакам, характеризующих манифестную форму ЦМВИ у новорожденных, относят гепатомегалию, спленомегалию, микроцефалию, желтуху и петехии. К менее частым проявлениям ЦМВИ относят внутриутробную задержку развития и недоношенность. Клинические проявления, наблюдаемые при врожденной ЦМВИ, включают также гидроцефалию, гемолитическую анемию и пневмонию. Большинство летальных исходов наступает в неонатальном периоде и обычно связано с поражением многих органов, с тяжелым расстройством функции печени, кровоточивостью, диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией и вторичной бактериальной инфекцией. Если летальный исход наступает после первого месяца жизни, но в течение первого года, то он обычно обусловливается прогрессивным печеночным заболеванием, тяжелой печеночной недостаточностью. Летальные исходы после года жизни редки и обычно связаны с тяжелыми неврологическими дефектами, истощением, пневмонией и присоединением других инфекций.

Гепатомегалия является одним из наиболее частых симптомов, обнаруживаемых у новорожденных с манифестной формой врожденной ЦМВИ. Край печени пальпируется гладким и плотным и обычно определяется на 3—6 см ниже правого реберного края.

Наши наблюдения показали, что в ряде случаев цитомегаловирусный гепатит является ведущим клиническим проявлением врожденной ЦМВБ. Диагноз устанавливался на основании анамнестических, клинических и биохимических данных с обязательным подтверждением диагноза обнаружением маркеров ЦМВИ. У всех больных исследовали маркеры парентеральных вирусных гепатитов.

Цитомегаловирусный гепатит может протекать в безжелтушной и желтушной форме. Безжелтушная форма ЦМВ-гепатита протекает с очень скудной клинической симптоматикой, состояние детей остается удовлетворительным. Выявление безжелтушной формы гепатита возможно в связи с обнаружением гепатомегалии и повышенного уровня аминотрансфераз. Активность аминотрансфераз повышается незначительно (в 1,5—2,0 раза) с преобладанием АсАТ над АлАТ.

При желтушной форме гепатита выделено две группы больных: одна с благоприятным течением и постепенным выздоровлением и другая группа с прогрессирующим заболеванием печени и формированием билиарного цирроза вследствие развития облитерирующего холангита.

Состояние детей с желтушной формой ЦМВ-гепатита существенно не нарушалось. У них отмечалась гепатоспленомегалия. Желтуха у большинства детей обнаруживалась в первые дни после рождения. В биохимическом анализе крови выявлялась отчетливая гиперферментемия с преобладанием АсАТ (160,0±25,6 мкмоль/мин.л) над АлАТ (120,0±25,6 мкмоль/мин.л) и гипербилирубинемия (112,0±8,5 мкмоль/л) с преобладанием прямой фракции (62,0±6,7 мкмоль/л).

Таким образом, желтушная форма ЦМВ-гепатита с благоприятным течением характеризуется неяркой желтухой кожных покровов, темной мочой и окрашенным калом, гепатоспленомегалией, умеренной гиперферментемией с преобладанием АсАТ над АлАТ, повышением уровня билирубина с преобладанием прямой фракции, а также наличием маркеров активной репликации ЦМВ.

Одним из вариантов цитомегаловирусного поражения печени при врожденной ЦМВИ является формирование билиарного цирроза печени, приводящего к летальному исходу, как правило, во 2-ой половине первого года жизни.

При врожденной ЦМВИ нередко выявляется спленомегалия. Она может являться единственным признаком, указывающим на инфекцию при рождении. В некоторых случаях единственным проявлением заболевания является спленомегалия в сочетании с петехиальной сыпью. Спленомегалия обычно персистирует дольше, чем гепатомегалия.

Поражение желудочно-кишечного тракта, которое встречается при врожденной ЦМВИ, в клинической практике диагностируется редко. Преобладает диспептический синдром и прогрессирующая дистрофия, отражающие развитие энтероколита.

Нередко отмечается поражение почек. Нефропатия при ЦМВ-инфекции характеризуется как интерстициальный нефрит. В моче обнаруживаются следы белка, единичные гиалиновые цилиндры, лейкоциты, редко эритроциты.

Имеются доказательства, что ЦМВ оказывает прямое действие на мегакариоциты костного мозга, что приводит к тромбоцитопении и локализованной или генерализованной петехиальной сыпи. Петехии редко присутствуют при рождении, но они часто возникают спустя несколько часов. Они могут являться единственным клиническим проявлением ЦМВИ. Однако более часто петехии ассоциируются с увеличением печени и селезенки. Персистенция петехий может продолжаться в течение нескольких недель после рождения. Содержание тромбоцитов в крови падает и определяется обычно на уровне менее 100000.

Изменения со стороны центральной нервной системы занимают существенное место в симптоматологии врожденной ЦМВИ. Дети рождаются с малой массой тела, рефлексы угнетены, иногда наблюдаются расстройства актов глотания и сосания. Часто отмечается косоглазие и нистагм, мышечная гипотония, сменяющаяся повышенным тонусом мышц конечностей. Могут выявляться микроцефалия и гидроцефалия. При ультразвуковом исследовании находят кисты в веществе головного мозга.

Основным поражением, относящимся к глазам, является хориоретинит с возможной атрофией зрительного нерва, что может привести к слепоте. Реже наблюдается развитие увеита и катаракты.

Сенсорноневральная глухота, вероятно, является обычным дефектом, вызываемым врожденной ЦМВИ. Причиной утраты сенсорноневрального слуха у детей могут являться как манифестные, так и субклинические формы врожденной ЦМВИ. ЦМВ считается одной из наиболее частных причин нарушения слуха в детстве.

Пневмония относится к редким клиническим проявлениям врожденной ЦМВИ у новорожденных. Интерстициальная пневмония более вероятна у младенцев с перинатально приобретенной инфекцией.

Наиболее часто врожденная ЦМВИ протекает в субклинической форме, при этом в раннем неонатальном периоде не выявляются симптомы, характерные для ЦМВИ. И хотя считается, что асимптомная врожденная инфекция не дает внутриутробной задержки развития и не приводит к недоношенности, тем не менее мы смогли отметить у новорожденных с субклинической формой ЦМВИ более низкую оценку по шкале Апгар, более выраженную физиологическую убыль массы тела и менее быстрое ее восстановление, тенденцию к сокращению сроков гестации. Антропомерические показатели, характеризующие физическое развитие новорожденного с субклинической формой ЦМВИ, не отличались от таковых в контрольной группе.

В заключение приводим последовательность действий врача в постановке диагноза врожденной ЦМВБ, который может быть установлен при следующих условиях:

1) если выделен ЦМВ в одном из клинических материалов, взятых у новорожденного в первые 3 недели жизни (кровь, моча, слюна, другие секреты);

2) если у новорожденного присутствует один или более клинических симптомов или выявлены отклонения в лабораторных показателях: петехии, геморрагическая пурпура, спленомегалия, гепатомегалия, желтуха при рождении, микроцефалия, гидроцефалия, хориоретинит, необъяснимые неврологические нарушения, внутричерепные кальцификаты, гипербилирубинемия (с преобладанием прямой фракции), тромбоцитопения, повышение уровня АлАТ;

3) исключаются другие заболевания, которые могли бы вызвать эти отклонения.

Если вирус цитомегалии впервые выявляется у ребенка после 3-х недель жизни и в последующие месяцы, то это может отражать как возможное врожденное заболевание, так и заболевание, связанное с перинатальным инфицированием.

Первые симптомы перинатально приобретенной ЦМВИ могут появиться спустя 4 недели после рождения или в более поздние сроки — до 4-х месяцев. Чаще всего перинатально приобретенная форма ЦМВИ протекает в субклинической форме и в отличие от врожденного ЦМВ-заболевания при ней редко поражается центральная нервная система и более часто вовлекается в процесс бронхолегочная система.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекция, легкие, печень, почки, мертворожденные дети, цитомегалия, иммуноглобулин, Виферон

Клетки, пораженные цитомегаловирусом (ЦМВ) и впервые описанные в 1882 г. немецким патологоанатомом Н. Ribbert, были выявлены в эпителии околоушных слюнных желез и мочевых канальцев, имели гигантские размеры и своеобразные внутриядерные включения. Впоследствии такие клетки были обнаружены в легких, печени, почках и других органах мертворожденных детей с цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ).

В 1921 г. E. Goodpasture и F. Talbot предложили назвать болезнь детской цитомегалией, подчеркнув специфичность гигантоклеточного метаморфоза пораженных клеток. Вирус был выделен в 1956 г. М. Smith.

Цитомегаловирусная инфекция – общее инфекционное заболевание, вызываемое герпесвирусом человека 5-го типа (семейство Herpesviridae, подсемейство Beta-herpesviridae) и характеризующееся многообразием форм – от бессимптомных до генерализованных. Морфологически проявляется образованием в слюнных железах, висцеральных органах и центральной нервной системе цитомегалов – гигантских клеток с типичными внутриядерными и цитоплазматическими включениями. Возбудитель (Cytomegalovirus hominis) относится к медленно размножающимся цитолитическим вирусам, вызывающим цитомегалию клеток и латентную инфекцию в слюнных железах и почках. Вирион содержит дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), имеет размер 150–300 нм. Вирус состоит из капсида, вирусной оболочки и слабо характеризованной области под названием tegument.

Вирусный геном представлен двойной молекулой ДНК и несет генетическую информацию о синтезе 100 вирусных протеинов. Капсид, окружающий вирусный геном, состоит из 162 капсомеров – нефосфорилированных протеинов. Область между вирусным геномом и оболочкой (tegument) представлена 20 белками, многие из которых фосфорилированы. Главный фосфорилированный белок pp UL83 (pp65) составляет 95% tegument и вместе с главным структурным белком pp UL32 (pp150) имеет значение в диагностике ЦМВИ.

Вирус цитомегалии обладает строгой видовой специфичностью, термолабилен, инактивируется при температуре 56 °С, но сохраняется при комнатной температуре, быстро теряет инфекционность при замораживании. Оптимальные условия его жизнедеятельности в биологических объектах – рН 7,2–8,0, температура 4 °С. Вирус характеризуется слабым интерфероногенным действием, нечувствителен к антибиотикам.

На сегодняшний день известно шесть штаммов ЦМВИ (Davis, AD 169, Kerr, C-87, Esp, Towne). Не исключена возможность возникновения суперинфекции. Как и все остальные герпесвирусы, ЦМВ после внедрения в организм способен переходить в латентное состояние, которое периодически сменяется реактивацией с возможностью выделения вируса из организма с любыми биологическими жидкостями. Пребывание в детских учреждениях, школах способствует распространению ЦМВИ среди детей разного возраста. При этом инкубационный период при заражении ЦМВ составляет от 15 дней до трех месяцев.

По эпидемиологическим данным, ЦМВИ заболевают на всех континентах, во всех социально-экономических группах. В США процент инфицированных варьируется в пределах 50–80% взрослого населения. Доля сероположительных лиц зависит от возраста: в возрасте от шести лет инфицировано 58,9% индивидов, старше 80 лет – 90,8% 1 .

Основными группами риска по ЦМВИ являются беременные, новорожденные, особенно недоношенные, дети с иммунодефицитными состояниями, ВИЧ-инфицированные, внутривенные наркопотребители, реципиенты гемотрансфузий и трансплантатов, лица пожилого возраста, пациенты, принимающие лекарственные препараты (антибиотики, химиопрепараты, гормоны, рентгенотерапию и др.). Кроме того, к группе риска относится медицинский персонал родильных домов, отделений интенсивной терапии, перинатальных центров.

ЦМВ обнаруживается в различных биологических жидкостях инфицированного человека: грудном молоке, слезной жидкости, носоглоточной слизи, крови, слюне, моче, ликворе, сперме, цервикальном и вагинальном секрете, фекалиях.

Известно несколько путей заражения ЦМВИ: трансплацентарный, интранатальный, контактный, воздушно-капельный, фекально-оральный, контаминационный и половой.

Цитомегалия относится к персистирующим инфекциям, что дает основание рассматривать ее как одну из форм взаимодействия микро- и макроорганизма на клеточном уровне, позволяющих вирусу длительное время находиться в организме человека. Персистенцию рассматривают как разновидность облигатного внутриклеточного паразитизма вирусов в лейкоцитах, системе мононуклеарных фагоцитов, эндотелии сосудов, лимфоидных и других органах.

Основными путями внутриутробного инфицирования ЦМВИ являются гематогенный (трансплацентарный), восходящий и нисходящий. При внутриутробном инфицировании плода, как правило, имеет место трансплацентарный путь передачи ЦМВИ. Находящийся в материнской крови вирус проникает через плаценту к плоду по пупочной вене. Инфицирование возможно и при повреждении плаценты. Плод может инфицироваться от матери с латентной или острой формой ЦМВИ. Для трансплацентарной передачи ЦМВИ решающую роль играют длительная и выраженная вирусемия и синдром плацентарной недостаточности. Вероятность инфицирования плода при латентном течении процесса практически отсутствует, при реактивации и хроническом персистирующем течении она составляет 0,5–0,7%, при первичном инфицировании – 40–50%.

При восходящем (трансцервикальном) пути заражение происходит при наличии вируса в цервикальном и вагинальном секретах, а также через инфицированные околоплодные воды, которые заглатывает плод. Нисходящий (трансовариальный) путь внутриутробного заражения ЦМВИ характеризуется проникновением вируса из брюшной полости по маточным трубам. Нисходящий путь развития внутриутробной инфекции возможен только у женщин с очагами хронического воспаления в яичниках и маточных трубах.

ЦМВИ отличается от большинства внутриутробных инфекций тем, что плод чувствителен к ней на всех этапах развития. В зависимости от срока гестации, на котором произошло инфицирование ЦМВ, различают инфекционные бластопатии, эмбрио- и фетопатии.

Интранатально заражается до 5–7% новорожденных как путем непосредственного контакта с инфицированными тканями родового канала, так и при аспирации околоплодных вод, содержащих ЦМВ.

В постнатальном периоде новорожденный заражается в 30% случаев от выделений матери, содержащих вирус: слюны, мочи, выделений из гениталий, грудного молока, крови. Риск инфицирования новорожденного возникает во время родов или сразу после рождения от медицинского персонала в случае вирусоносительства, а также при переливании компонентов крови 2 .

Характер поражения плода и новорожденного зависит от сроков инфицирования и отличается многообразием проявлений – от серьезных дефектов развития, генерализованных форм до бессимптомного течения.

Врожденная ЦМВИ манифестирует в течение первых двух-трех недель жизни ребенка. При появлении симптомов болезни после третьей недели жизни можно говорить о постнатальном инфицировании.

ЦМВИ относится к группе TORCH-инфекций и чревата серьезными последствиями у новорожденных. Клиническая картина острой формы врожденной ЦМВИ характеризуется наиболее тяжелым течением с признаками гипотрофии второй-третьей степени, длительной желтухой, пневмонией, сиалоаденитом, панкреатитом, поражением почек, микроцефалией, хориоретинитом, петехиями. Нередко наблюдаются тромбоцитопения, прогрессирующая анемия.

У детей, перенесших острую форму заболевания, отмечается волнообразное течение хронической формы ЦМВИ. Часто формируются кальцификаты в головном мозге, имеют место микро- или гидроцефалия, нейросенсорная глухота, церебральный паралич, задержка психомоторного и речевого развития, поражение глаз (атрофия зрительного нерва, катаракта), хронический гепатит, панкреатит, пневмофиброз.

Лабораторная диагностика ЦМВИ основана на выявлении в исследуемых пробах клеток, пораженных цитомегаловирусом, самого вируса и его ДНК, антигенов, а также специфических антител к вирусу.

В настоящее время основными методами лабораторной диагностики ЦМВИ являются цитологический, вирусологический, молекулярно-генетический (полимеразная цепная реакция – ПЦР), иммуноферментный анализ, реакция иммунофлуоресценции.

Характерный патоморфологический признак ЦМВИ – цитомегалические клетки, выявляемые в тканях, слюне, мокроте, осадке мочи и цереброспинальной жидкости. При исследовании в световом микроскопе клетки в слюнных железах имеют вид совиного глаза. В ядре цитомегалических клеток формируется плотное внутриядерное включение, отделенное от оболочки ядра светлой оптически пустой зоной. Эти клетки настолько специфичны, что при их обнаружении не требуется вирусологического подтверждения диагноза ЦМВИ.

Диагностическими критериями острой врожденной ЦМВИ служат клинические проявления, развившиеся в первые три месяца жизни ребенка, обнаружение антигена вируса в моче, крови, наличие иммуноглобулинов М и G в крови, низкоавидных антител (индекс авидности до 30%) и определение ДНК или антигена вируса в лейкоцитах крови.

Цели лечения при ЦМВИ – устранение симптомов острой формы заболевания и удержание вируса в пассивном, неактивном состоянии. В остром периоде ЦМВИ применяют этиотропную и посиндромную терапию. Этиотропная терапия предполагает применение противовирусных препаратов (виростатиков), специфического гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина (Цитотект/Неоцитотект) и интерферонов.

К этиотропной терапии прибегают только в фазе репликации вируса, при наличии клинических симптомов и выявлении специфических низкоавидных иммуноглобулинов G и/или иммуноглобулинов М.

При тяжелой генерализованной форме ЦМВИ используют виростатические препараты – ганцикловир, фоскарнет. Применение ганцикловира имеет возрастные ограничения: детям препарат назначают, если польза от лечения превышает существенный риск.

Особое место в лечении детей с ЦМВИ занимают интерфероны. Противовирусный эффект – одно из основных свойств интерферонов. В невысоких терапевтических дозах они являются модуляторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов.

Введение экзогенного интерферона обеспечивает элиминацию инфекционного агента задолго до того, как собственные клетки начинают синтезировать интерферон в необходимом количестве. Поступление интерферона помогает разгрузить пораженные клетки и компенсировать недостаток в продукции собственного интерферона в достаточном количестве. При лечении внутриутробной ЦМВИ экзогенный интерферон жизненно необходим в связи с возрастными различиями свойств интерферона у новорожденных, который не обладает противовирусным эффектом и направлен в первую очередь на пролиферацию, а не на борьбу с вирусами. Это показано в фундаментальных работах по изучению системы интерферона в России и за рубежом 3 . Ускоренная элиминация инфекционного агента при введении экзогенного интерферона сокращает сроки инфекционного процесса.

Научными сотрудниками Ярославской государственной медицинской академии в 2016 г. был запатентован способ лечения генерализованной ЦМВИ у детей раннего возраста. Предложена комбинированная схема противовирусного лечения. При вирусной нагрузке 10 5 коп/мл и более применяется ганцикловир (Цимевен) в дозе 5–7,5 мл/кг в течение 14–21 дня. Препарат отменяют при достижении положительной динамики и снижении вирусной нагрузки в крови до 10 4 –10 3 коп/мл. Далее лечение продолжают препаратом ВИФЕРОН® (150 000 МЕ) по схеме: один суппозиторий два раза в сутки в течение десяти дней, затем – по одному суппозиторию три раза в неделю (понедельник, среда, пятница).

Данную схему применяли в клиническом исследовании: 48 детей с ЦМВИ получали ганцикловир (Цимевен) под контролем количества вируса в сыворотке крови на 14-й и 21-й дни от начала лечения. Далее в течение 3–6 месяцев ежемесячно контролировали вирусную нагрузку методом ПЦР. Группа из 22 детей перешла на Виферон®. При достижении полной элиминации вируса из крови (отрицательной ПЦР) лечение препаратом Виферон® завершали. Результаты наблюдения показали, что рецидив ЦМВИ не зафиксирован ни у одного ребенка, получавшего комбинированную терапию. В группе из 26 детей, не принимавших Виферон®, вирусная нагрузка оставалась на прежнем уровне (11 пациентов) или увеличивалась на 10 1–2 коп/мл (15 пациентов), что свидетельствовало о репликации вируса и продолжении инфекционного процесса. Исследователи сделали вывод, что внедрение новой схемы терапии ЦМВИ у детей может приводить к успешной эрадикации инфекции.

Таким образом, ЦМВИ остается актуальной проблемой в педиатрической практике. Эффективный подход к противовирусной терапии ЦМВИ должен включать комбинацию препаратов различных групп разнонаправленного действия.

В статье представлены результаты исследований, направленных на изучение цитомегаловирусной инфекции у беременных, ее патогенеза, клиники, диагностики, терапии. Даны рекомендации по прегравидарной подготовке женщин с цитомегаловирусной инфекцией.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: беременность, новорожденный, инфекции, иммуноглобулин, интерферон

Цитомегаловирусная инфекция и иммунная система

Проблема цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) сохраняет актуальность в настоящее время. Необходимость изучения ЦМВИ обусловлена ее широким распространением и тем, что ЦМВ способен вызывать различные нарушения у новорожденных и детей, матери которых перенесли ЦМВИ во время беременности.

Возбудителем ЦМВИ является условно-патогенный агент, типичный антропоноз, относящийся к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae – Human herpesvirus 5 (официальное название). Общепринятое название – Cytomegalovirus. ЦМВ отличается:

способностью инфицировать практически все клетки организма человека, что обусловливает многообразие клинических проявлений;
низкой тканевой избирательностью;
медленной репликацией;
относительно низкой вирулентностью;
высокой степенью зависимости от состояния иммунитета и способностью подавления клеточного иммунитета;
пожизненной персистенцией в организме хозяина;
периодической реактивацией;
неопределенностью момента и путей инфицирования.

Цитомегалия кодируется по МКБ-10 как:

В25. Цитомегаловирусная болезнь;
В25.0. Цитомегаловирусная пневмония;
В25.1. Цитомегаловирусный гепатит;
В25.2. Цитомегаловирусный панкреатит;
В25.8. Другие цитомегаловирусные болезни;
В25.9. Неуточненная цитомегаловирусная болезнь;
О35.3. Поражение плода (предполагаемое) в результате вирусного заболевания матери, требующее предоставления медицинской помощи матери.

Важную роль в патогенезе ЦМВИ играет иммунная система. Первая противовирусная защитная граница организма – это врожденный иммунитет. Однако в отличие от приобретенного иммунитета он не дает продолжительной и надежной защиты хозяину. При первичном взаимодействии вирусам противостоят защитные барьеры (эпителий кожи и слизистые оболочки). Важным врожденным способом защиты организма против вирусов является РНК-интерференция [1, 2]. Система приобретенного иммунитета, сталкиваясь с вирусом, образует специфические антитела, которые присоединяются к вирусу и часто делают его безвредным. Наиболее важными являются два типа антител. Первый – иммуноглобулин (Ig) класса M обладает высокой эффективностью в нейтрализации вирусов, но образуется клетками иммунной системы лишь в течение нескольких недель. Синтез второго – IgG продолжается неопределенно долго. Присутствие IgM в крови свидетельствует об острой инфекции, IgG – об инфекции, перенесенной в прошлом [3–6].

Второй защитный противовирусный механизм – клеточный иммунитет, включающий в себя иммунные клетки – T-лимфоциты. Важной защитной реакцией является также продукция интерферона, который образуется в организме в ответ на присутствие вируса. Интерфероны подавляют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках, обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток, предотвращают диссеминацию вирусов в организме, прекращают образование новых вирусов пораженными клетками, убивая их [2, 7, 8].

Эпидемиология

Заболеваемость ЦМВИ эндемична и не подвержена сезонным колебаниям. В Европе ЦМВИ занимает ведущее место среди врожденных вирусных инфекций. Распространенность антител к ЦМВ среди женщин детородного возраста колеблется в регионах мира от 40 до 100% [3, 9–11]. В Российской Федерации, по данным различных авторов, частота выявления маркеров ЦМВИ у женщин достигает 90%. Среди женщин старше 30 лет инфицированы 98%. Частота серопозитивного ответа среди беременных в Японии составляет 95%, в Китае – 92%, в Израиле – 84%, в Австралии – 71%, во Франции – 50% [3, 4, 7, 11].

В Западной Европе на 1000 родов приходится три – пять случаев врожденной ЦМВИ [1, 12]. Частота трансплацентарного инфицирования новорожденных в разных странах, по данным литературы, колеблется от 0,2 до 14%. Особо следует отметить, что у 0,2–2,2% новорожденных диагностируют внутриутробное заражение ЦМВИ с развитием в последующие годы тяжелых психомоторных и соматических нарушений [3, 13]. При первичной инфекции во время беременности заражение плода наступает в 30–40% случаев, а по некоторым данным, может достигать 75% [2, 10, 13].

Частота ЦМВИ выше в развивающихся странах среди населения с низким социально-экономическим уровнем [1, 4, 7, 9].

К группам повышенного риска по заражению ЦМВ относятся:

беременные;
недоношенные дети;
новорожденные;
дети раннего возраста;
реципиенты крови и органов;
онкологические больные;
гематологические больные;
больные СПИДом и ВИЧ-инфицированные;
пациенты с иммунодефицитами различной этиологии;
гомосексуалисты;
медицинские работники.

Патогенетические механизмы развития ЦМВИ зависят от дозы вируса, путей заражения, возраста пациента, генетических особенностей.

ЦМВ присутствует в крови у большинства людей. Источником вируса могут служить моча, секрет из носоглотки, цервикальная слизь и влагалищный секрет, сперма, грудное молоко, слезы, слюна, кровь. Иначе говоря, ЦМВ может передаваться при кормлении, трансфузии крови и ее препаратов, контактах с секретами и экскретами, оседающими на игрушках и предметах обихода, через все биологические жидкости и выделения организма (слюна, моча и др.), при кашле (контактно-бытовой путь заражения), также возможен сексуально-трансмиссивный путь инфицирования [12, 14].

Клиническая картина

Как правило, при ЦМВИ нет клинических проявлений или имеется скудная неспецифическая симптоматика. Инкубационный период составляет 30–40 дней, минимальный инкубационный период равен двум неделям, максимальный – трем месяцам. При клинически выраженной ЦМВИ развиваются температурная реакция (38–40 °С), которая может длиться две-три недели, гепатомегалия, спленомегалия, аденопатия. Значительно реже у больных возникают интерстициальная пневмония, миокардит, перикардит, полирадикулоневрит, миелит, менингоэнцефалит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

В 1989 г. сотрудниками Института вирусологии им. Д.И. Ивановского была разработана классификация проявлений ЦМВИ в зависимости от пути инфицирования, наиболее приемлемая для практической работы.

1. Проявления при перинатальном инфицировании:

выкидыши, мертворождения;
пороки развития;
врожденная ЦМВИ.

2. Проявления при интра- и постнатальном инфицировании:

острое инфекционное заболевание;
латентное носительство, инаппарантные, субклинические формы хронической инфекции;
реактивация инфекции.

3. Проявления при инфицировании через кровь, слюну, мочу, при сексуальном контакте:

острое инфекционное заболевание;
латентное носительство, инаппарантные, субклинические формы;
реактивация инфекции.

Цитомегаловирусная инфекция и беременность. Последствия трансплацентарного инфицирования

Физиологическое течение беременности сопровождается супрессорной перестройкой иммунной системы, цель которой формирование и поддержка иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. Вирусные инфекции вызывают развитие воспалительных процессов, влияют на межклеточные взаимодействия и приводят к изменениям синтеза регуляторных белков клетками иммунной системы [1, 3, 9, 11]. В связи с особенностями иммунной защиты при беременности огромное значение имеют состояние иммунитета в момент заражения, характер взаимодействия между иммунным ответом хозяина и вирусной репликацией, а также состояние системы клеточного иммунитета беременной [1, 3, 7, 15].

1. Диагностика и лечение в гинекологии: проблемный подход / пер. с англ. под ред. В.Н. Прилепской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

2. Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии: руководство для практикующих врачей. В 2 т. / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. 2-е изд., испр. и доп. М.: Литтерра, 2010.

4. Кистенева Л.Б., Чешик С.Г., Колобухина Л.В., Околышева Н.В. Цитомегаловирусная инфекция у женщин с отягощенным акушерским анамнезом // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014. № 3. С. 25–29.

5. Чернова Н.И. Состояние системного иммунитета у женщин репродуктивного возраста с цитомегаловирусной инфекцией урогенитального тракта // Российский вестник акушера-гинеколога. 2014. № 2. С. 23–28.

6. Kak V., Sundareshan V., Modi J., Khardori N.M. Immunotherapies in infectious disease // Med. Clin. North Am. 2012. Vol. 96. № 3. P. 455–474.

8. Cannon M.J., Schmid D.S., Hyde T.B. et al. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection // Rev. Med. Virol. 2010. Vol. 20. № 4. P. 202–213.

9. Климова Р.Р., Зароченцева Н.В., Новикова С.В. и др. Влияние иммунотерапии Вифероном на частоту обнаружения маркеров вирусных инфекций у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012. № 1. С. 25–31.

10. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Шевелева Т.В. Невынашивание беременности. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.

11. Revello M.G., Gerna G. Human cytomegalovirus tropism for endothelial/epithelial cells: scientific background and clinical implications // Rev. Med. Virol. 2010. Vol. 20. № 3. P. 136–155.

12. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Цитомегаловирусная инфекция и беременность // Гинекология. 2007. Т. 9. № 1. С. 46–49.

13. Чернова Н.И., Перламутров Ю.Н. Роль противовирусного препарата в терапии папилломавирусной инфекции // Клиническая дерматология и венерология. 2013. № 5. С. 72–74.

14. Dunkelberger J.R., Song W.C. Role and mechanism of action of complement in regulating T cell immunity // Mol. Immunol. 2010. Vol. 47. № 13. P. 2176–2186.

15. Otun H.A., Lash G.E., Innes B.A. et al. Effect of tumor necrosis factor-γ in combination with interferon-γ on first trimester extravillous trophoblast invasion // J. Reprod. Immunol. 2011. Vol. 88. № 1. P. 1–11.

16. Vousden N., Chandiramabi M., Seed P., Shennan A. Interleukin-6 bedsidside testing in women at high risk of preterm birth // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2011. Vol. 24. № 10. P. 1301–1304.

17. Adler S.P. Screening for cytomegalovirus during pregnancy // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 2011. ID 942937.

18. Rafailidis P.I., Mourtzoukou E.G., Varbobitis I.C., Falagas M.E. Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review // Virol. J. 2008. Vol. 27. № 5. ID 47.

19. Feldman D.M., Timms D., Borgida A.F. et al. Toxoplasmosis, parvovirus, and cytomegalovirus in pregnancy // Clin. Lab. Med. 2010. Vol. 30. № 3. P. 709–720.

20. Yinon Y., Farine D., Yudin M.H. et al. Screening, diagnosis, and management of cytomegalovirus infection in pregnancy // Obstet. Gynecol. Surv. 2010. Vol. 65. № 11. P. 736–743.

21. Verma S., Benedict C.A. Sources and signals regulating type I interferon production: lessons learned from cytomegalovirus // J. Interferon. Cytokine Res. 2011. Vol. 31. № 2. P. 211–218.

Cytomegalovirus Infection and Pregnancy (Pregravid Training and Therapy)

N.A. Korotkova, V.N. Prilepskaya

V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology

The data from studies aimed at investigating cytomegalovirus infection in pregnant women as well as its pathogenesis, clinical picture, diagnostics, therapy and pregravid training of CMV-infected women are presented in the paper.

Цитомегаловирусная инфекция (синонимы: цитомегалия, вирусная болезнь слюнных желез, инклюзионная цитомегалия, болезнь с включениями; salivarygland virus disease – англ.) хроническая антропонозная болезнь вирусной этиологии, характеризующаяся многообразием форм патологического процесса от латентной инфекции до клинически выраженного генерализованного заболевания [1,2].

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, инфекционисты, неврологи, дерматовенерологи, акушер-гинекологи, анестезиологи-реаниматологи, организаторы здравоохранения.

Класс I – польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и и/или общепризнаны

Класс III – имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение неполезно/ неэффективно и в некоторых случаях может быть вредным

Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).

Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.

Классификация

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

• определение ДНК ЦМВ в ликворе, плевральной жидкости, отделяемого цервикального канала и уретры и т.д. в зависимости от органной патологии методом ПЦР;

• биохимическое исследование крови (билирубин и фракции, АЛТ, АСТ, тимоловая проба, амилаза, глюкоза);

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: не проводятся.

Жалобы: зависят от клинической формы инфекции, путей заражения и степени выраженности иммуносупрессии.

• отягощенный гинекологический анамнез (цервицит, эктопия шейки матки, хронический эндометрит и т.д.);

Физикальное обследование: зависит от клинической формы инфекции, путей заражения и степени выраженности иммуносупрессии.

У ВИЧ-инфицированных в 3 и 4 стадии: клиника манифестных форм с поражением легких, ЦНС, глаз (ретинит), ЖКТ, печени.

Иммунограмма: снижение CD4+, CD8+, снижение CD4\CD8.

• рентгенография органов грудной клетки (интерстициальная пневмония, фиброзирующий бронхиолит и альвеолит);

• спинномозговая пункция (лимфоцитарный плеоцитоз, повышение белка в ликворе при подозрении на менингит, энцефалит);

• офтальмоскопия (на сетчатке по периферии глазного дна очаги белого цвета с геморрагиями по ходу ретинальных сосудов, при прогрессировании инфильтрация с зонами атрофии и очагами кровоизлияний).

Дифференциальный диагноз

Алгоритм дифференциальной диагностики при цитомегаловирусной болезни

Лечение

• У иммунокомпроментированных – подавление репликации вируса, купирование клинических проявлений, профилактика осложнений.

Диета: стол № 15 с коррекцией в зависимости от клинической формы.

• интерферон рекомбинантный альфа 2 b 500 000 МЕ или 1 000 000 МЕ (виферон) по 1 свече 2 раза в сутки №10, далее 500 000 МЕ по 1 свече 2 раза в сутки через 12 часов 2-3 раза в неделю 1–12 месяцев в зависимости от клинической формы и течения болезни.

• меглюмина акридонацетат в таблетках: по 0,45 г (3 табл.) на прием 1 раз в сутки per os по схеме 1,2,4,6,8,11,14,17,21,23 дни., в инъекциях 12,5% - 2 мл в/м, 1 раз №10.

Латентная ЦМВИ: лечение не проводится.

• интерферон рекомбинантный альфа 2 b 500 000 МЕ или 1 000 000 МЕ по 1 свече 2 раза в сутки №10, далее 500 000 МЕ по 1 свече 2 раза 3 раза в неделю 1–12 месяцев;

• Панавир 0,004% раствор 5 мл в/в медленно №5 по схеме три инъекции с интервалом 48 часов, две последующие – с интервалом 72 часа и суппозитории ректальные Панавир 200 мкг, по 1 свече на ночь 3-х кратно в течении 1-ой недели с интервалом 48 часов и 2-х кратно в течении 2-ой недели с интервалом 72 часа. Курс лечения 11 дней.

• Валганцикловир 900 мг в сутки или Ганцикловир 5 мг/кг/сутки в течение месяца, перенёсшим ЦМВ – ретинит на фоне ВААРТ до повышения CD4 – лимфоцитов более 100 кл/мкл, сохраняющегося не менее 3 месяцев. Поддерживающий курс у этих больных при других манифестных формах ЦМВИ должен быть не менее одного месяца.

С целью дезинтоксикационной терапии: обильное питье из расчета 20-40 мл/кг массы тела, в тяжелых случаях – инфузионная терапия: кристаллоиды (физиологический раствор, ацесоль, лактосоль, ди- и трисоль и т.п.) и коллоиды (реополиглюкин) в соотношении 3:1 - 2:1;

С десенсибилизирующей, противотёчной, противовоспалительной целью при генерализованной ЦМВИ с поражением ЦНС: кортикостероидные препараты: преднизолон 2-5 мг\кг в сутки;

Антибактериальная терапия при наслоении бактериальной инфекции рекомендуется монотерапия одно нижеследующих препаратов:

С иммуномодулирующей и противовирусной целью рекомендуется монотерапия одно нижеследующих препаратов:

• интерферон рекомбинантный альфа 2b – суппозитории 150 000 МЕ, 500 000 МЕ, 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ;

• иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный – раствор 500 ЕД (10мл), 1000 ЕД (20мл), 2500 ЕД (50мл);

• панавир – раствор для иньекций в ампулах по 5 мл с концентрацией 0,04 мг/м; суппозитории ректальные;

• Рингер раствор для инфузий, 200 мл и 400мл;

С профилактической целью – ганциклавир (реципиентам костного мозга, сердца, почек и печени; больным, получающим цитостатические препараты, беременным).

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Валганцикловир (Valganciclovir)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Декстран (Dextran)

Иммуноглобулин человека против цитомегаловируса (Immunoglobulin against human cytomegalovirus)

Интерферон альфа 2b (Interferon alfa-2b)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция хлорид (Calcium chloride)

Меглюмин (Meglumine)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum (The purified extract of plant shoots Solanum tuberosum)

Преднизолон (Prednisolone)

Цефепим (Cefepime)

Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Госпитализация

Показания для экстренной госпитализации: больные, в. т.ч. беременные с тяжелыми генерализованными формами цитомегаловирусной болезни.

Показания для плановой госпитализации: больные, в т.ч. беременные (в сроки до 30 недель беременности в инфекционный стационар, свыше 30 недель в родильные дома, перинатальный центр) с клинически выраженными формами ЦМВИ.

Информация

Источники и литература

Информация

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Читайте также: