Ациклические нуклеозиды для лечения герпеса

Обновлено: 18.04.2024

Некоммерческое партнерство "ГЕРПЕС-ФОРУМ";
Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы

Эпизодическая и пролонгированная терапия простого герпеса ациклическими синтетическими нуклеозидами с позиции современных представлений об иммунных нарушениях при рецидивах инфекции

Несмотря на несколько десятилетий присутствия ациклических нуклеозидов в арсенале средств терапии герпетических инфекций, эти препараты рассматриваются преимущественно в аспекте лечения простого герпеса аногенитальной локализации. Вместе с тем наши современные представления о негативном влиянии вируса простого герпеса на организм позволяют шире посмотреть на вопрос эпизодической и пролонгированной терапии герпес-вирусной инфекции с позиций иммунных нарушений при ее рецидивах. Патологические процессы, развивающиеся при повторных активациях вируса, носящие системный характер, выходят далеко за пределы дермато-венерологической практики, охватывают практически все разделы клинической медицины. К сожалению, этим аспектам до сих пор уделяется мало внимания. Нередко многие состояния, где этиологическую роль напрямую или опосредованно играет сам вирус простого герпеса, клиницисты не считают показанием для назначения ациклических синтетических нуклеозидов. На основании многолетних собственных исследований и наблюдений, а также обобщении отечественного и зарубежного опыта рассматриваются вопросы эпизодического и пролонгированного назначения ациклических нуклеозидов при рецидивах простого герпеса в различных областях клинической медицины. Представленные данные базируются на иммунологических особенностях, наблюдающихся при рецидивах простого герпеса различной степени тяжести. Выявленные при обострениях герпетической инфекции два типа патогенетических процессов, обусловленных как самим вирусом, так и антителами к инфекции, подтверждают, что противовирусная терапия ациклическими синтетическими нуклеозидами является наиболее эффективной и безопасной при различных клинических ситуациях, независимо от режима назначения препаратов.

Поводом для написания данной статьи стала крайне тревожная ситуация, сложившаяся вокруг терапии простого герпеса (ПГ). Анализ публикаций в отечественной литературе свидетельствует, что, несмотря на отсутствие принятых в мировой практике принципов доказательной медицины, продолжаются упорные попытки навязать врачам иммуномодуляторы в качестве средств для лечения обострений герпетической инфекции (ГИ). Об опасности такого подхода сегодня высказываются многие специалисты, в том числе и клинические иммунологи. Основанием для этого служит крайне сложный и многообразный механизм возможных иммунных нарушений, выявляемых при реактивации вируса простого герпеса (ВПГ), что не позволяет достоверно определить вектор иммунокоррекции дефицитного состояния, лежащего в основе потери иммунного контроля над латентным состоянием возбудителя.

Пациентам с частотой обострений не чаще 4 раз в год, независимо от локализации высыпаний, обычно достаточно эпизодической терапии, направленной на купирование каждого рецидива. Такие клинические ситуации, как правило, не требуют решения вопроса о необходимости вторичной профилактики рецидивов. Однако если пациент настроен на то, чтобы обострений не было, каких-либо ограничений к переходу к пролонгированной терапии нет, но это должен быть выбор самого больного.

Абсолютно иначе ситуация обстоит с пациентами, страдающими тяжелыми формами ПГ, когда рецидивы возникают 6 раз в год и более, а иногда носят перманентный характер. В данных случаях пролонгированное назначение ациклических нуклеозидов — единственный подход с доказанной безопасностью и клинической эффективностью на основе современных позиций доказательной медицины.

Пролонгированная терапия ПГ ациклическими синтетическими нуклеозидами сегодня имеет чрезвычайно важное значение в клинической медицине. Это связано не только профилактикой кожных проявлений заболевания, но и профилактикой системных осложнений со стороны внутренних органов, а также проблем акушерско-гинекологической практики, андрологии, неврологии, психосоматики и ревматологии.

Среди многих этапов фундаментальных исследований особого внимания заслуживает тот, который показал неоднородность реагирования системы иммунитета на активацию ВПГ, что тем самым позволило выявить скрытые угрозы для пациентов при назначении иммунных средств (иммуномодуляторы, индукторы интерферона).

Мы изучили особенности клинического течения заболевания и углубленно исследовали иммунный статус больных [6].

Количественные варианты отличались глубиной нарушений иммунитета в первую очередь системы интерферона и цитотоксичности естественных киллеров (ЕК). Было выделено два типа иммунной несостоятельности: при редких рецидивах она носила транзиторный характер, а в случаях частых обострений имела свойства вторичного иммунодефицита со снижением уровня интерферонов и индекса активности ЕК в 2 раза и более.

Качественные различия соответствовали механизму формирования вторичного иммунодефицитного состояния. Их характеристики были связаны с медиаторами иммунитета — ИЛ и продуцирующими их клетками. На фоне общего снижения уровня цитокинов и способности к индукции иммунокомпетентных клеток, в 55% случаев превалировала выработка ИЛ-6, в 35% — ИЛ-4. В 10% иммунограмм выявлены выраженное снижение синтеза всех исследованных ИЛ и значительное понижение функциональной активности Т-хелперов.

Выявление указанных иммунологических различий позволило сделать заключение о неоднородности иммуногенеза при частых рецидивах ПГ и выделить несколько его вариантов (см. таблицу). Типы иммуногенеза рецидивов простого герпеса

В последующем полученные нами концептуальные данные были подтверждены за рубежом [7]. Это послужило стимулом для дополнительного переосмысления патогенетических механизмов формирования патологических процессов при обострениях ПГ и возможной роли ВПГ при поражениях внутренних органов, его негативного влияния на течение беременности, а нередко и развития вторичного бесплодия.

Современная концепция о неоднородности иммунологических изменений при рецидивах ПГ позволяет предполагать различные патологические варианты морфологических изменений, обусловленных реактивацией ВПГ.

Первый вариант напрямую связан с цитопатическим действием ВПГ. За счет высокой тропности возбудителя к клеткам эпителиоидного ряда и нервным, он способен наряду с высыпаниями на коже и видимых слизистых оболочках вызывать подобные изменения и во внутренних органах, покрытых эпителием. Это подтверждают многочисленные публикации об эзофагитах, гастритах, бронхитах, циститах и энцефалитах герпетической природы. Этот вариант обычно наблюдается при иммунодефиците с преобладанием Т-клеточного ответа.

Второй вариант, который формируется при иммунодефиците с преобладанием гуморального ответа, является более сложным и наиболее опасным по возможным негативным последствиям. Его формирование способно сопровождаться гиперпродукцией антител к ВПГ. Это в свою очередь способно вызывать воспалительные процессы в паренхиматозных органах, а также служить причиной развития состояний по типу аутоиммунных процессов.

Первым было описано герпетическое поражение щитовидной железы [8]. Группой риска являются пациенты с ежемесячными обострениями ПГ в области ягодиц и с выраженной депрессией Т-клеточного звена иммунитета, соответствующего вторичному иммунодефициту. Результаты фундаментальных исследований роли ВПГ в формировании патологии щитовидной железы позволили выявить ряд важных закономерностей. В частности, гиперпродукция антител к ВПГ без системного лечения способна привести к формированию аутоиммунного тиреоидита в течение 3—4 лет от начала рецидивов ПГ. У пациентов, которым для профилактики рецидивов назначались иммунные препараты, развитие аутоиммунного процесса наступало в течение года и нередко заканчивалось резекцией. Мы предложили алгоритм ведения таких пациентов, предусматривающий пролонгированный прием валацикловира по 500 мг 2 раза в сутки: на фоне приема препарата удается полностью стабилизировать процесс в щитовидной железе на стадии выявленных нарушений. Более того, большинство больных, принимавших L-тироксин, смогли отказаться от его приема через 6 мес после начала лечения ациклическими синтетическими нуклеозидами.

В последующем на модели герпетического тиреоидита был описан герпетический гепатит [9, 10].

Однако наиболее важным выявление иммунодефицита с преобладанием гуморального ответа оказалось для гинекологов, так как позволило переосмыслить роль ВПГ в формировании вторичного бесплодия и осложнений беременности. В настоящее время на основании проведенных нами фундаментальных исследований, подтвержденных европейскими коллегами, именно пролонгированная терапия валацикловиром является основой для подготовки женщин, страдающих частыми рецидивами ПГ к ЭКО, а также профилактикой невынашивания беременности и других ее осложнений (маловодие, многоводие, гестозы). Интересен тот факт, что при длительном назначении валацикловира по 500 мг в качестве подготовки к искусственному оплодотворению у многих женщин, у которых до этого были неоднократные неудачные его попытки, на фоне приема нуклеозидов наступала естественная беременность.

В настоящее время (в основном за рубежом) проводятся исследования по изучению роли антител к ВПГ в нарушении механизмов формирования нормальной беременности [11, 12]. Однако тот факт, что необходимо добиться отсутствия рецидивов за счет пролонгированного назначения нуклеозидов и тем самым разорвать порочный круг выработки антигенов, сомнений ни у кого не вызывает. Более того, в настоящее время подтвердилось и высказанное нами ранее мнение о возможности назначения валацикловира беременным. Сегодня рассматривается вопрос о его применении, начиная со II триместра [13].

Еще одной важной нишей для пролонгированного назначения ациклических синтетических нуклеозидов является андрология. Это обусловлено тем, что снижение фертильности у пациентов с проявлениями ГИ может быть обусловлено внедрением ВПГ в головку сперматозоидов. Учитывая, что время формирования пула зрелых сперматозоидов составляет в среднем 74 дня, для восстановления нормальной фертильности необходимо назначать синтетические ациклические нуклеозиды по схеме пролонгированной терапии в эти сроки. Как показала практика, назначение валацикловира в течение 74 дней в большинстве случаев позволяет восстановить нормальный пул сперматозоидов, свободных от ВПГ [14].

Говоря о различных аспектах пролонгированной терапии ациклическими синтетическими нуклеозидами, нельзя обойти стороной и проблему психосоматических нарушений, обусловленных рецидивирующим характером П.Г. Согласно современным представлениям, при психогенном обострении хронических дерматозов, в том числе и ПГ, в схему иммунного ответа включается стресс-индуцированная выработка регуляторных нейротрофинов и нейропептидов. Это ведет к нарушению продукции цитокинов и дисбалансу в системе клеточного иммунитета, что провоцирует иммунное воспаление и в итоге приводит к рецидиву самого заболевания [15]. Однако наряду с негативным влиянием психосоматических факторов, обусловленных ПГ, на иммунные механизмы, есть и вторая сторона медали — значительное снижение качества жизни пациента в силу как самого заболевания, так и различного рода герпесофобий [16]. В свое время нами было показано, что только длительное назначение валацикловира позволяет за счет полного отсутствия обострений добиться повышения качества жизни пациента и устранить негативные психические последствия, связанные с ПГ [17].

Таким образом, в заключение следует отметить, что изменение наших представлений об иммунопатогенезе ПГ и возможности формирования различных вариантов иммунного реагирования на реактивацию ВПГ существенно расширяют диапазон и значение пролонгированной терапии ациклическими синтетическими нуклеозидами. Если ранее данный подход представляли как метод вторичной профилактики рецидивов ПГ на коже и видимых слизистых оболочках, то сегодня пролонгированное применение нуклеозидов следует признать единственно возможным, эффективным, безопасным и обоснованным с патогенетических позиций способом решения многих вопросов в различных областях клинической медицины, где так или иначе врачи сталкиваются с необходимостью нивелирования негативных последствий, обусловленных ВПГ. Появление эффективного и безопасного генерика существенно снижает экономические затраты на лечение.

Сведения об авторах

Generic synthetic acyclic nucleosides in causal treatment of herpes simplex relapses

A.A. Khaldin, A.D. Gilyadov, O.N. Bykhanova, D.R. Isaeva
Moscow Sientific and Practical Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Moscow, 119071, Russian Federation; Viral skin pathology center, Moscow, 129226, Russian Federation

Актуальность. Появление на отечественном фармацевтическом рынке воспроизведенных ациклических синтетических нуклеозидов требует оценки их эффективности и безопасности для разработки дальнейших рекомендаций по применению в клинической практике. Цель исследования — провести изучение эффективности и безопасности новой формы валацикловира, а также комплаентности лечению. Материал и методы. Проведено изучение эффективности и безопасности препарата Валвир при купировании рецидивов простого герпеса (ПГ). У всех обследованных пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6—8 раз в год. В основном симптомы проявлялись в виде ограниченного зуда. Валвир назначался в стадии предвестников по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Результаты. Отмечено, что во всех случаях начала приема препарата на стадии предвестников ПГ вирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Все пациенты отметили положительную настроенность на терапию в дальнейшем, часть больных выразили готовность к пролонгированному приему препарата. Заключение. Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов простого герпеса с хорошим профилем безопасности.

Ключевые слова: простой герпес, лечение, ациклические нуклеозиды, валацикловир, Валвир.

Relevance. Launching of generic synthetic acyclic nucleosides to the Russian pharmaceutical market requires an assessment of their efficacy and safety in order to develop further recommendations for application in clinical practice. Objective. To study efficacy and safety of a new form of valaciclovir as well as treatment compliance. Material and methods. Efficacy and safety of Valvir in arresting herpes simplex relapses were studied. All the examined patients had severe herpetic infections with a relapse rate of at least 6—8 times a year. Limited itching was the main symptom. Valvir was administered at the premonitory phase at a dose of 500 mg (1 tablet) BID for 5 days. Results. In all cases of administration of the drug, the viral process was stopped at the premonitory phase of GS and no clinical manifestations occurred. All patients were positively disposed to further therapy; some patients expressed willingness to prolonged drug intake. Conclusion. Valvir is highly effective in arresting herpes simplex relapses and has a good safety profile.

Key words: herpes simplex, treatment, acyclic nucleosides, valacyclovir, Valvir.

Этиотропная терапия простого герпеса (ПГ) является общепризнанным подходом к лечению острых проявлений вирусной инфекции и профилактике ее обострений, входя во все международные стандарты и рекомендации. Основанием для этого служат многочисленные многоцентровые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования, а также многолетний положительный опыт применения противовирусных средств при лечении пациентов с различными формами ПГ. Современные этиотропные противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) по уровню доказательности относятся к группе А [1, 2].

Однако только в 1974 г. появление первого современного аналога ациклических естественных нуклеозидов — ацикловира — позволило сделать значительный шаг вперед в этиотропной терапии герпетической инфекции. Механизм противогерпетического действия ациклических нуклеозидов, по сравнению с другими противовирусными препаратами, во многом уникален. Если опустить фармакологические тонкости, то он базируется на следующем. Во-первых, ациклические нуклеозиды комплементарны исключительно ферментам ВПГ, что обусловливает их высочайшую избирательность по отношению к вирусу без вмешательства в биохимические процессы свободных от него клеток организма. Во-вторых, герпесвирусная тимидинкиназа (гуанилаткиназа) связывается с химиопрепаратами в тысячу раз быстрее, чем клеточная — это обеспечивает накопление действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных или цитотоксических свойств, даже при их длительном приеме. В-третьих, ДНК-полимераза герпесвирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата, в результате чего нарушается репликация возбудителя.

Следующим шагом, позволившим повысить эффективность этиотропной терапии и ее комплаентность, стал синтез двух предшественников ациклических синтетических нуклеозидов — валацикловира (L-валиновый эфир ацикловира) и фамцикловира (пероральная форма препарата-предшественника пенцикловира).

Препарат валацикловир по сравнению с ацикловиром имеет более высокую биодоступность (54%) и длительность полувыведения (10—20 ч). Это в свою очередь позволяет снизить кратность приема препарата до 2 раз в сутки, что значительно удобней для пациентов.

В период действия патента единственный препарат валацикловира выпускался под торговой маркой валтрекс. Его эффективность, высокий профиль безопасности и удобство применения неоднократно показаны в многочисленных исследованиях [4—6]. Именно эти исследования позволили валацикловиру занять достойное место в терапии и профилактике герпесвирусных инфекций.

Материал и методы

Для оценки эффективности и безопасности препарата Валвир нами проведено его изучение при купировании рецидивов ПГ. Под наблюдением находились 30 пациентов, из них 19 женщин и 11 мужчин в возрасте от 25 до 46 лет. У всех пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6—8 раз в год. По локализации высыпаний ПГ у 21 из них была генитальная форма инфекции, у 6 — глютеальная и у 3 — лабиальная. Все пациенты ранее, иногда неоднократно, получали лечение ациклическими синтетическими нуклеозидами, в том числе и валацикловиром, что позволяло ретроспективно оценить сравнительный клинический эффект и безопасность терапии. Диагноз ПГ ставился на основании типичной дерматологической картины. У всех пациентов обострение начиналось с появления предвестников различной степени выраженности. Симптомы инициальных проявлений рецидива носили разнообразный характер, но в основном проявлялись в виде ограниченного зуда.

Дизайн исследования

Для получения наиболее объективных результатов по эффективности и безопасности препарата Валвир было предусмотрено его назначение на стадии предвестников. Для этого на амбулаторном приеме пациентам с частыми рецидивами ПГ предлагалось при появлении первых признаков предвестников нового обострения начать лечение ациклическим нуклеозидом. В случае согласия пациента препарат Валвир выдавался на руки с подробной инструкцией по способу его применения. Схема и дозы были обычными — по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Также пациенту выдавался дневник наблюдения, в котором он должен был отмечать наличие симптоматики, ее выраженность, а также фиксировать динамику развития герпесвирусного процесса. Выраженность симптоматики оценивалась в баллах (от 0 до 3). В качестве симптомов фиксировались типичные предвестники рецидива ПГ: гиперемия, отечность, пузырьки, корочки и местные субъективные ощущения. В дневнике наблюдения пациент также отмечал переносимость лечения, фиксируя в нем любые побочные действия терапии в случае их возникновения. В случае рецидива пациенты сообщали о нем по телефону, а после окончания курса лечения им назначали визит. На визите мы вместе с пациентами подробно анализировали дневник наблюдений, уточняли детали и еще раз фиксировали их внимание на возможных побочных или нежелательных эффектах лечения. Также мы просили пациентов дополнительно оценить комплаентность терапии. С этой целью пациенты отвечали на вопросы, которые позволяли оценить удовлетворенность и удобство проведенного лечения. Ответы на каждый из вопросов был градуирован в баллах (от 1 до 5). Более высокая оценка соответствовала большей удовлетворенности пациента.

Результаты исследования

Данные проведенного наблюдательного несравнительного исследования показали, что во всех случаях, когда прием препарата, согласно своему механизму действия, начинался на стадии предвестников, герпесвирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Оценка динамики клинических симптомов в баллах показывала, что через 12 ч после первого приема валацикловира интенсивность субъективной симптоматики, присущей явлениям предвестников, снижалась у 36% пациентов до 1 балла, у 64% — до 2 баллов. До начала лечения у всех больных выраженность различного рода местных реакций оценивалась в 3 балла. На 2-й день терапии у 8 (26,6%) пациентов сохранялись слабо выраженные субъективные явления, а также развивалась небольшая гиперемия. Однако все эти проявления полностью исчезали к 3-му дню лечения. Формирование патогномоничной для ПГ стадии пузырьков не было ни в одном из случаев. Данные клинических результатов исследования представлены на рис. 1. При анализе переносимости терапии валацикловиром и развитии нежелательных или побочных эффектов лечения нетипичных случаев не отмечалось. У 2 пациентов возникали ощущения тошноты, а 1 больная отмечала незначительные головные боли, однако это не потребовало отмены препарата. Все описанные выше реакции укладываются в спектр побочных эффектов, присущих ациклическим синтетическим нуклеозидам.

Рис. 1. Данные результатов клинической эффективности Валвира.

Рис. 2. Результаты изучения комплаентности терапии Валвиром.

Заключение

В результате проведенного исследования было доказано, что препарат Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов ПГ и имеет хороший профиль безопасности.

При начале приема Валвира на стадии предвестников он быстро купирует клинические проявления инфекции, что говорит об остановке репликации ВПГ и препятствию в большинстве случаев развития герпетических высыпаний. По оценке пациентов, препарат Валвир значительно повышает качество жизни за счет быстрого прекращения развития герпесвирусного процесса, что дает возможность больным спокойно жить со своим заболеванием и не испытывать от него физического и морального дискомфорта.

ЛИТЕРАТУРА
1. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51: 6: 1.
2. Division of STD Prevention CFDCAP. Sexually transmitted disease surveillance, 1996, Atlanta: CDC 1997.
3. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес: дерматологические аспекты. М 2002.
4. Bodsworth N.J., Crooks R.J., Borelli S. et al. Valaciclovir versus acyclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: randomized, double blind clinical trial. Genitourin Med 1997; 73: 110.
5. Lebrun-Vignes B., Bouzamondo A., Dupuy A. et al. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 2: 238—246.
6. Fife K.H., Barbarash R.A., Rudolph T. et al. Valaciclovir versus acyclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection: results of an international, multicenter, double-blind, randomized clinical trial. Sex Trans Dis 1997; 24: 481.

Герпес-вирусы ассоциированы с малигнизацией и способны (по крайней мере ВЭБ и HVS) трансформировать клетки in vitro. Все герпес-вирусы сходны по морфологическим признакам, размерам, типу нуклеиновой кислоты (двухцепочечная ДНК), икоса-дельтаэдрическому капсиду, сборка которого происходит в ядре инфицированной клетки, оболочке, типу репродукции, способности вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека. По данным многочисленных исследований, к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпес-вирусов (ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ, ЦМВ, ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-8). Доказаны воздушно-капельный, контактный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции. Таким образом, источником герпетической инфекции является человек, инфицированный вирусом герпеса.

ВПГ – наиболее известные представители герпес-вирусов, так как вызывают поражения практически у каждого человека. Имеются две разновидности ВПГ – ВПГ-1 и ВПГ-2, они обладают генетическим сродством (примерно 50% их ДНК схожи), но различаются антигенным свойством (различие в строении наружной мембраны). Ранее считалось, что штаммы ВПГ-1 чаще удается выделить при поражении кожи лица (лабиальный герпес), верхних конечностей, а штаммы ВПГ-2 – при генитальной локализации высыпаний. В настоящее время установлено, что несмотря на то что ВПГ-2 играет лидирующую роль в герпетическом поражении аногенитальной области, серотип ВПГ-1 при генитальном герпесе стал обнаруживаться все чаще.

Патогенез

Образование антител к оболочечным структурам вируса и мембранам пораженных им клеток является лишь первым этапом в создании организмом защиты от ВПГ [5–9]. Гуморальные механизмы иммунитета не могут полностью предупредить активацию латентного ВПГ и возникновение рецидивов заболевания, развивающихся на фоне значительного содержания специфических к возбудителю антител [5]. В связи с этим диагностическое и прогностическое значение гуморального иммунитета при герпетической инфекции не вызывает сомнения. При этом его контролирующий эффект, выражающийся в способности предупреждать обострения заболевания, сведен к минимуму. Так, C.Lopes и R.O’Relly (1977 г.), наблюдая за больными со злокачественными опухолями, получавшими иммуносупрессивную терапию (цитостатики, глюкокортикостероиды), подавлявшую в основном Т-клеточный иммунитет, отмечали нарастание тяжести течения простого герпеса с частым переходом в генерализованные формы.

L.Rasmussen (1974 г.) указал на связь частых рецидивов герпетической инфекции с низкой интерфероносинтезирующей способностью лейкоцитов. Позднее было установлено, что содержание интерферона (ИФН)-a в сыворотке крови, а также способность к продукции лейкоцитами ИФН-a in vitro у больных ВПГ снижены по сравнению с показателями здоровых доноров в 4–5 раз. Снижение цитотоксичности NK-клеток (нормальных киллеров) определяется в основном в период рецидива, и уровень цитотоксичности близок к норме во время ремиссии [10]. Повышение выработки лейкоцитами ИФН-a происходит главным образом в ответ на заражение или обострение хронической инфекции. В связи с этим ему отводится ведущая роль в естественном иммунитете при купировании клинических проявлений вирусных заболеваний [6, 7, 11]. ИФН-a (лимфоцитарный) имеет решающее значение в предотвращении рецидивов инфекций, вызванных хронически персистирующими возбудителями [6, 7, 12]. Наряду с высокой цитотоксической активностью NK-клетки сами способны продуцировать лимфокины (ИФН-g) и цитокины (фактор некроза опухоли – ФНО). Их также относят к клеткам, осуществляющим контроль иммунной клеточной дифференцировки [5, 13, 14].

Клиническая картина

Диагностика герпетической инфекции

Все методы индикации и идентификации вирусов основаны на следующих принципах: выявление вируса per se (электронная микроскопия); выявление и идентификация вирусов посредством взаимодействующих с ними клеток (накопление вирусов в чувствительных к ним клетках); выявление и идентификация вирусов с помощью антител (метод флюоресцирующих антител, иммуноферментный анализ – ИФА, реакция агглютинации латекса – РАЛ, иммуноблот – ИБ, реакция нейтрализации– РН, реакция связывания комплемента – РСК); выявление и идентификация нуклеиновых кислот (метод полимеразной цепной реакции – ПЦР, молекулярная гибридизация – МГ).

Электронная микроскопия: быстрая диагностика позволяет обнаружить герпес-вирусы или их компоненты непосредственно в пробах, взятых от больного, и дать быстрый ответ через несколько часов. Возбудитель выявляют с помощью электронной микроскопии клинического материала при негативном контрастировании.

Серологические методы уступают по информативности и чувствительности другим способам лабораторной диагностики и не позволяют с достаточной степенью достоверности установить этиологию той или иной формы заболевания. Нарастание титров антител происходит в поздние сроки (через несколько недель) после заражения или реактивации вируса, и в то же время оно может и не наблюдаться у иммунодефицитных лиц. Для установления 4-кратного нарастания титра антител к герпесвирусной инфекции (показатель первичной инфекции) необходимо исследование парных сывороток. Серологические реакции (РСК, РН) обладают высокой специфичностью, но относительно низкой чувствительностью, а кроме того, сложны в постановке. Широкое практическое применение получили иммунофлюоресцентный метод, ИФА, РАЛ, ИБ. Наиболее точным методом диагностики герпес-вирусной инфекции является выделение вируса из разных клеточных культур. Для обнаружения вируса герпеса используют молекулярно-биологические методы: ПЦР и реакцию МГ, которые позволяют выявить наличие вирусной нуклеиновой кислоты в исследуемом материале. ПЦР может считаться самой чувствительной и быстрой реакцией. Чувствительность метода дает возможность определить одну молекулу искомой ДНК в образцах, содержащих 10 клеток.

Лечение

Основной целью лечебных мероприятий является: а) подавление репродукции ВПГ в период обострения; б) формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции; в) предотвращение развития или восстановление тех нарушений, которые вызывает активация ВПГ в организме.

Наиболее перспективным направлением как в лечении первичного эпизода или рецидива ВПГ, так и профилактики герпес-вирусной инфекции является противовирусная химиотерапия с использованием ациклических нуклеозидов – высокоспецифичных препаратов, обладающих доказанным противовирусным эффектом. Такая этиопатогенетическая терапия является мировым стандартом лечения герпетической инфекции [15–20]. Уникальность противогерпетического действия ациклических нуклеозидов обусловлена несколькими моментами. Во-первых, ациклические нуклеозиды активируются специфическим ферментом герпес-вирусов, что обусловливает их высочайшую избирательность по отношению к ВПГ без вмешательства в биохимию свободных от вируса клеток. Во-вторых, тимидинкиназа (гуанилаткиназа) герпес-вирусов связывается с химиопрепаратами в тысячу раз быстрее, чем клеточная, что приводит к накоплению действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных, цитотоксических свойств даже при длительном приеме. В-третьих, ДНК-полимераза герпес-вирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата, в результате чего блокируется репликация ВПГ [21–23].

В настоящее время в группу ациклических нуклеозидов входят: ацикловир, валацикловир и фамцикловир (см. таблицу).

Основные группы антигерпетических препаратов*

Первым из группы ациклических нуклеозидов был создан ацикловир. Механизм действия препарата основан на нарушении репликации вируса посредством образования ацикловира трифосфата из тимидинкиназы ВПГ в инфицированных клетках. Однако недостатком препарата стала низкая биодоступность ацикловира и вытекающая отсюда необходимость многократного приема в течение 1 сут строго через каждые 4–5 ч.

Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение – пенцикловир. Его биодоступность после перорального приема составляет 77%, профиль безопасности близок к ацикловиру. Однако фамцикловир имеет пока малый опыт применения в клинической практике.

Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика

Доказанная эффективность

В настоящее время существует два варианта терапии ВПГ с использованием ациклических нуклеозидов: эпизодическая (терапия первичной герпетической инфекции или ее рецидива) и превентивная (супрессивная). Многочисленными наблюдениями показано, что применение валацикловира в дозе 500 мг 2раза в сутки в течение 5 дней значительно уменьшает дискомфорт в зоне поражения, сокращает время рецидива и период вирусовыделения. Длительную терапию рекомендуют людям с частыми рецидивами.

Прием валацикловира в дозе 500мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 4–12 мес предотвращает рецидивы заболевания (они становятся достаточно редкими, а у некоторых пациентов возможна ремиссия в течение нескольких лет) и обеспечивает психологическое преимущество над лечением, проводимым во время обострений. Впоследние годы во всем мире широкое применение нашли методики коротких курсов супрессивной терапии – эпизодическая супрессивная терапия, когда лечение назначается на определенный период (например, на период отпуска, экзаменов, косметических или стоматологических процедур). Несмотря на необходимость при супрессивной терапии длительного приема препарата, доказано, что валацикловир обладает оптимальным профилем безопасности (противопоказания связаны с жизнеугрожающими состояниями или тяжелыми инфекциями, побочные эффекты встречаются редко).

Другие показания

Кроме лечения орофациального и генитального герпеса, как впервые выявленного, так и рецидивирующего, препарат Валвир может использоваться в профилактике инфицирования генитальным герпесом здорового партнера, если его принимать в качестве супрессивной терапии в сочетании с использованием барьерной контрацепции; профилактике инфекции ЦМВ, возникающей при трансплантации органов.

Противопоказания

Противопоказаниями являются: клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции при содержании СD4+-лимфоцитов менее 100 на мкл; трансплантация костного мозга; трансплантация почки; детский возраст (до 12 лет при ЦМВ, до 18лет – по остальным показаниям); повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру и другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности (в высоких дозах), почечной недостаточности, при беременности и в период лактации.

Побочные эффекты

При примении Валвира из побочных реакций возможны головная боль, тошнота, реже развитие лейкопении, апластической анемии, лейкопластического васкулита, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, повышение уровня печеночных ферментов, развитие острой почечной недостаточности и неврологических нарушений. Со стороны дыхательной системы – иногда диспноэ. Со стороны кожи и подкожной клетчатки – иногда высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко зуд. Возможно (очень редко) развитие крапивницы, ангионевротического отека.

Лекарственное взаимодействие

Циметидин и пробенецид после приема 1 г валацикловира повышают AUC ацикловира, снижая его почечный клиренс (однако коррекции дозы валацикловира не требуется из-за широкого терапевтического индекса ацикловира). Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в высоких дозах (4 г/сут и выше) и лекарственных средств, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации (последний элиминируется с мочой в неизмененном виде в результате активной канальцевой секреции), поскольку существует потенциальная угроза повышения в плазме уровня одного или обоих препаратов или их метаболитов. При одновременном применении ацикловира с микофенолатом мофетила было отмечено повышение AUC первого и неактивного метаболита второго. Необходимо также соблюдать осторожность при сочетании валацикловира в высоких дозах (4 г/сут и выше) с препаратами, влияющими на функции почек (например, циклоспорин, такролимус).

Заключение

Специфическое лечение необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов заболевания. Применение ациклических нуклеозидов сокращает длительность эпизода и уменьшает остроту симптомов. Решение о необходимости применения того или иного препарата принимается совместно с пациентом, исходя из удобства применения и стоимости препарата, так как ни один из препаратов не имеет преимущества в эффективности воздействия на заболевание [25].

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения, Москва, 119071, Российская Федерация;
Центр вирусной патологии кожи, Москва, 129226, Российская Федерация

Воспроизведенные ациклические синтетические нуклеозиды в этиотропной терапии рецидивов простого герпеса

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(2): 79‑83

Халдин А.А., Гилядов А.Д., Быханова О.Н., Исаева Д.Р. Воспроизведенные ациклические синтетические нуклеозиды в этиотропной терапии рецидивов простого герпеса. Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(2):79‑83.
Khaldin AA, Giliadov AD, Bykhanova ON, Isaeva DR. Generic synthetic acyclic nucleosides in causal treatment of herpes simplex relapses. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2014;12(2):79‑83. (In Russ.).

Актуальность. Появление на отечественном фармацевтическом рынке воспроизведенных ациклических синтетических нуклеозидов требует оценки их эффективности и безопасности для разработки дальнейших рекомендаций по применению в клинической практике. Цель исследования - провести изучение эффективности и безопасности новой формы валацикловира, а также комплаентности лечению. Материал и методы. Проведено изучение эффективности и безопасности препарата Валвир при купировании рецидивов простого герпеса (ПГ). У всех обследованных пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6-8 раз в год. В основном симптомы проявлялись в виде ограниченного зуда. Валвир назначался в стадии предвестников по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Результаты. Отмечено, что во всех случаях начала приема препарата на стадии предвестников ПГ вирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Все пациенты отметили положительную настроенность на терапию в дальнейшем, часть больных выразили готовность к пролонгированному приему препарата. Заключение. Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов простого герпеса с хорошим профилем безопасности.

Однако только в 1974 г. появление первого современного аналога ациклических естественных нуклеозидов - ацикловира - позволило сделать значительный шаг вперед в этиотропной терапии герпетической инфекции. Механизм противогерпетического действия ациклических нуклеозидов, по сравнению с другими противовирусными препаратами, во многом уникален. Если опустить фармакологические тонкости, то он базируется на следующем. Во-первых, ациклические нуклеозиды комплементарны исключительно ферментам ВПГ, что обусловливает их высочайшую избирательность по отношению к вирусу без вмешательства в биохимические процессы свободных от него клеток организма. Во-вторых, герпесвирусная тимидинкиназа (гуанилаткиназа) связывается с химиопрепаратами в тысячу раз быстрее, чем клеточная - это обеспечивает накопление действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных или цитотоксических свойств, даже при их длительном приеме. В-третьих, ДНК-полимераза герпесвирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата, в результате чего нарушается репликация возбудителя.

Следующим шагом, позволившим повысить эффективность этиотропной терапии и ее комплаентность, стал синтез двух предшественников ациклических синтетических нуклеозидов - валацикловира (L-валиновый эфир ацикловира) и фамцикловира (пероральная форма препарата-предшественника пенцикловира).

Препарат валацикловир по сравнению с ацикловиром имеет более высокую биодоступность (54%) и длительность полувыведения (10-20 ч). Это в свою очередь позволяет снизить кратность приема препарата до 2 раз в сутки, что значительно удобней для пациентов.

В период действия патента единственный препарат валацикловира выпускался под торговой маркой валтрекс. Его эффективность, высокий профиль безопасности и удобство применения неоднократно показаны в многочисленных исследованиях 4. Именно эти исследования позволили валацикловиру занять достойное место в терапии и профилактике герпесвирусных инфекций.

Материал и методы

Для оценки эффективности и безопасности препарата Валвир нами проведено его изучение при купировании рецидивов ПГ. Под наблюдением находились 30 пациентов, из них 19 женщин и 11 мужчин в возрасте от 25 до 46 лет. У всех пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6-8 раз в год. По локализации высыпаний ПГ у 21 из них была генитальная форма инфекции, у 6 - глютеальная и у 3 - лабиальная. Все пациенты ранее, иногда неоднократно, получали лечение ациклическими синтетическими нуклеозидами, в том числе и валацикловиром, что позволяло ретроспективно оценить сравнительный клинический эффект и безопасность терапии. Диагноз ПГ ставился на основании типичной дерматологической картины. У всех пациентов обострение начиналось с появления предвестников различной степени выраженности. Симптомы инициальных проявлений рецидива носили разнообразный характер, но в основном проявлялись в виде ограниченного зуда.

Дизайн исследования

Для получения наиболее объективных результатов по эффективности и безопасности препарата Валвир было предусмотрено его назначение на стадии предвестников. Для этого на амбулаторном приеме пациентам с частыми рецидивами ПГ предлагалось при появлении первых признаков предвестников нового обострения начать лечение ациклическим нуклеозидом. В случае согласия пациента препарат Валвир выдавался на руки с подробной инструкцией по способу его применения. Схема и дозы были обычными - по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Также пациенту выдавался дневник наблюдения, в котором он должен был отмечать наличие симптоматики, ее выраженность, а также фиксировать динамику развития герпесвирусного процесса. Выраженность симптоматики оценивалась в баллах (от 0 до 3). В качестве симптомов фиксировались типичные предвестники рецидива ПГ: гиперемия, отечность, пузырьки, корочки и местные субъективные ощущения.

В дневнике наблюдения пациент также отмечал переносимость лечения, фиксируя в нем любые побочные действия терапии в случае их возникновения. В случае рецидива пациенты сообщали о нем по телефону, а после окончания курса лечения им назначали визит. На визите мы вместе с пациентами подробно анализировали дневник наблюдений, уточняли детали и еще раз фиксировали их внимание на возможных побочных или нежелательных эффектах лечения. Также мы просили пациентов дополнительно оценить комплаентность терапии. С этой целью пациенты отвечали на вопросы, которые позволяли оценить удовлетворенность и удобство проведенного лечения. Ответы на каждый из вопросов был градуирован в баллах (от 1 до 5). Более высокая оценка соответствовала большей удовлетворенности пациента.

Результаты исследования

Данные проведенного наблюдательного несравнительного исследования показали, что во всех случаях, когда прием препарата, согласно своему механизму действия, начинался на стадии предвестников, герпесвирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Оценка динамики клинических симптомов в баллах показывала, что через 12 ч после первого приема валацикловира интенсивность субъективной симптоматики, присущей явлениям предвестников, снижалась у 36% пациентов до 1 балла, у 64% - до 2 баллов. До начала лечения у всех больных выраженность различного рода местных реакций оценивалась в 3 балла. На 2-й день терапии у 8 (26,6%) пациентов сохранялись слабо выраженные субъективные явления, а также развивалась небольшая гиперемия. Однако все эти проявления полностью исчезали к 3-му дню лечения. Формирование патогномоничной для ПГ стадии пузырьков не было ни в одном из случаев. Данные клинических результатов исследования представлены на рис. 1. Рисунок 1. Данные результатов клинической эффективности Валвира. При анализе переносимости терапии валацикловиром и развитии нежелательных или побочных эффектов лечения нетипичных случаев не отмечалось. У 2 пациентов возникали ощущения тошноты, а 1 больная отмечала незначительные головные боли, однако это не потребовало отмены препарата. Все описанные выше реакции укладываются в спектр побочных эффектов, присущих ациклическим синтетическим нуклеозидам.

Заключение

В результате проведенного исследования было доказано, что препарат Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов ПГ и имеет хороший профиль безопасности.

При начале приема Валвира на стадии предвестников он быстро купирует клинические проявления инфекции, что говорит об остановке репликации ВПГ и препятствию в большинстве случаев развития герпетических высыпаний. По оценке пациентов, препарат Валвир значительно повышает качество жизни за счет быстрого прекращения развития герпесвирусного процесса, что дает возможность больным спокойно жить со своим заболеванием и не испытывать от него физического и морального дискомфорта.

Вагисепт

ДиклофенакЛонг

Аллергоферон

Герпферон

Генитальный герпес: болезнь, о которой не принято говорить вслух

Мы хорошо знаем о таких венерических заболеваниях как СПИД, сифилис, гонорея. Что же касается, генитального герпеса, то ему, как правило, отводится второстепенная роль, но, на самом деле, он не менее опасен. Так же как и СПИД, герпес не поддается окончательному излечению и, один раз заразившись этим вирусом, человек становится его носителем на всю оставшуюся жизнь. Хотя, в отличие от ВИЧ-инфекции сам по себе вирус герпеса не может стать причиной смерти, тем не менее, запущенный генитальный герпес может привести к иммунодефицитному состоянию, стать причиной раковых поражений половых органов.

По своей распространенности данная болезнь занимает второе место среди всех инфекций, передающихся половым путем. По расчетам специалистов, примерно каждый десятый россиянин заражен генитальным герпесом.

Передача генитального герпеса происходит при половых контактах во влагалище, в рот и прямую кишку. Заразить партнера наиболее возможно во время обострения болезни, однако даже в период отсутствия высыпаний риск передачи герпеса остается. К тому же, примерно у 80% больных генитальный герпес протекает без видимых проявлений. Эти люди и не знают, что заражены, являясь при этом источником инфекции.

Типичная картина болезни выглядит так: в области половых органов появляются пузырьки, которые затем разрастаются, друг с другом объединяются и, лопаясь, образуют болезненные язвочки. У женщин чаще всего поражается само влагалище и его преддверие, половые губы и шейка матки. Реже высыпания располагаются на лобке, бедрах, ягодицах и в области промежности.

К физическим страданиям часто добавляются психологические переживания: раздражительность, страх перед новыми высыпаниями, мысли о невозможности иметь здоровых детей, боязнь заразить близкого человека, чувство ненужности, одиночества… Могут даже возникнуть суицидальные мысли.

Генитальный герпес не только причиняет физическую и моральную боль, но также является причиной ослабления иммунитета, вызывает хронические заболевания внутренних половых органов и способен в конечном итоге стать причиной как женского, так и мужского бесплодия. Особенно опасен генитальный герпес для беременных женщин, у которых может развиться патология беременности, произойти инфицирование плода и новорожденного.

Лечение

Классические препараты для лечения генитального герпеса — ациклические нуклеозиды (ацикловир, валацикловир, фамцикловир). Однако в последнее время появляется все большее количество устойчивых к ацикловиру (и подобным ему препаратам) вирусов. Поэтому ациклические нуклеозиды рекомендуется чередовать друг с другом (например, ацикловир с валацикловиром) или использовать их совместно с препаратами интерферона. Интерферон — это один из самых сильных противовирусных белков организма. Он распознает проникший в клетку возбудитель инфекции и препятствует его размножению. Считается, что именно недостаток интерферона в организме является причиной рецидивов герпеса.

Лучше использовать препараты, содержащие одновременно интерферон с ацикловиром. Единственным в мире средством, содержащим одновременно ацикловир и интерферон является мазь герпферон. Учитывая болезненность генитального герпеса, в состав мази был также включен лидокаин, который обеспечивает обезболивающее действие.

По данным клинических исследований, применение герпферона при генитальном герпесе у 85% больных привело к полному выздоровлению на 5-ые сутки. Этот показатель оказался в 3,5 раза выше, чем у группы, получавшей классическое лечение ацикловиром. У пациентов, применявших герпферон, значительно раньше прекращались общее недомогание, головная боль, быстрее проходили зуд, боль и жар в месте высыпаний.

Профилактика

Профилактика повторных инфекций

Повторные эпизоды генитального герпеса появляются под действием неблагоприятных для иммунной системы факторов. К ним относятся: болезни, длительное пребывание на солнце, переохлаждение, приход менструации, беременность, прием гормональных препаратов. Также герпес может обостриться и на фоне стресса.

Поэтому не следует пренебрегать здоровым образом жизни, полноценным питанием и приемом витаминов. Имеющиеся заболевания следует вовремя выявлять и пролечивать под контролем врача. Нужно избегать длительного пребывания на солнце и переохлаждения, беречь себя от стресса. И, конечно, соблюдать интимную гигиену и своевременно выявлять и лечить сопутствующие венерические заболевания.

В любом случае, если у Вас появились характерные для генитального герпеса высыпания, не стоит откладывать визит к специалисту.

Профилактика для здорового человека

Как оградить себя от генитального герпеса? Прежде всего, надо помнить, что абсолютно безопасного секса не существует. Даже презерватив, колоссально снижая опасность заражения, не дает полной, стопроцентной гарантии защиты от генитального герпеса.

Также нельзя забывать и о правилах гигиены. Недаром у каждого есть свое личное полотенце. Ведь, например, если пользоваться полотенцем после больного генитальным герпесом человека — можно легко заразиться самому.

Надо иметь в виду, что при оральных контактах герпес с губ легко попадает на гениталии. Поэтому заниматься оральным сексом нужно с использованием специальных латексных салфеток. А во время появления высыпаний на лице и губах — и вовсе от этого удовольствия следует воздержаться.

Возможны случаи самозаражения генитальным герпесом, когда вирус с губ переносится грязными руками на половые органы. И здесь нам на выручку опять приходят до банальности простые правила личной гигиены. Тщательное мытье рук (особенно во время появления лихорадки на губах), наличие отдельных полотенец для лица, рук и тела уберегут Вас от подобной неприятности.

Экстренная профилактика

Применение барьерных контрацептивов, особенно во время обострения генитального герпеса, не исключает возможности заражения. Поэтому после подозрительных сексуальных контактов или контакта с носителем вируса герпеса в дополнение к презервативу следует использовать специальные средства для экстренной профилактики заболевания. Одним из таких средств является препарат герпферон. Если в течение 1−2 часов после близости использовать мазь герпферон, вероятность избежать инфицирования генитальным герпесом значительно увеличится.

Читайте также: