Адефовир при гепатите в
Обновлено: 24.04.2024
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
| Активное вещество: | |
| тенофовира дизопроксила фумарат | 300 мг |
| Вспомогательные вещества: Ядро таблетки: | |
| крахмал прежелатинизированнный | 33,33 мг |
| натрия кроскармеллоза | 40,0 мг |
| лактозы моногидрат | 153,33 мг |
| целлюлоза микрокристаллическая | 133,33 мг |
| магния стеарат | 6,67 мг |
| Оболочка: | |
| Опадрай II Y-30-10671-A: | 26,7 мг |
| - алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue № 2) | 0,398 мг |
| - гипромеллоза | 7,476 мг |
| - лактозы моногидрат | 10,680 мг |
| - титана диоксид | 6,010 мг |
| - триацетин | 2,136 мг |
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ: J05AF07
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Тенофовира дизопроксила фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит – тенофовира дифосфат. Тенофовир – нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), и вирусу гепатита В.
Тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК.
Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих.
В тестах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л не оказывал влияния на синтез митохондриальной ДНК и образование молочной кислоты.
Противовирусная активность
Противовирусная активность в отношении ВИЧ
Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Показатель эффективной концентрации тенофовира находился в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль.
В культуре клеток тенофовир показал противовирусное действие в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, E, F, G, О (эффективная концентрация находилась в диапазоне от 0,5 до 2,2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (эффективная концентрация находилась в диапазоне от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).
При использовании тенофовира in vitro отмечался синергизм противовирусной активности препаратов. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синер'гические эффекты.
Противовирусная активность в отношении вируса гепатита В
Противовирусную активность тенофовира в отношении вируса гепатита В оценивали на линии клеток HepG2 2.2.15. Показатель эффективной концентрации тенофовира находился в диапазоне 0,14 до 1,5 мкмоль при эффективной цитотоксической концентрации >100 мкмоль.
В культурах клеток исследования противовирусной активности комбинаций тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз, действующих на вирус гепатита В (эмтрицитабин, энтекавир, ламивудин и телбивудин) не обнаружено антагонизма активностей препаратов.
Резистентность
Резистентность при ВИЧ-1:
Штаммы ВИЧ-1, со сниженной чувствительностью ктенофовиру и K65R мутации в обратной транскриптазе были получены in vitro и у некоторых пациентов.
Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать пациентам со штаммами мутаций K65R, ранее получавшим антиретровирусную терапию.
Резистентность при гепатите В:
Мутаций вируса гепатита В, связанных с резистентностью к тенофовиру, выявлено не было.
Показания к применению
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Лечение хронического вирусного гепатита В у взрослых с компенсированной печеночной недостаточностью, признаками активной репликации вируса, постояннной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотранферазы (АЛТ), гистологическими свидетельствами активного воспалительного процесса и/или фиброза.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Детский возраст до 18 лет.
Пациенты с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина Период лактации.
С осторожностью
Возраст старше 65 лет.
Почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин.
Одновременный прием с диданозином.
Не рекомнедуется принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной маль-абсорбцией, так как препарат содержит лактозу.
Применение при беременности и в период лактации
Виреад следует использовать во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.
В ходе исследований на животных было показано, что тенофовир выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли тенофовир с грудным молоком человека. Не рекомендуется кормить грудью матерям инфицированным ВИЧ или вирусом гепатита В, получавшим терапию препаратом Виреад с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ или вируса гепатита В.
Способ применения и дозы
Взрослым по I таблетке в день внутрь во время приема пищи или натощак.
Пациентам с нарушением функции почек
Для пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин) прием препарата Виреад один раз в день является безопасным и эффективным, поэтому нет необходимости корректировать дозу, у этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.
У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице I.
Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина
| Клиренс креатинина (мл/мин) 1 | |||
| ≥50 | 30-49 | которым необходим гемодиализ) | |
| Рекомендуемый интервал между приемами | Каждые 24 часа | Каждые 48 часов | Препарат Виреад назначать не рекомендуется. |
| 1 при подсчетах использовали идеальную массу тела (без учета жировой ткани) | |||
Пациентам с нарушением функции печени не требуется коррекции дозы препарата. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. При лечении хронического гепатита В:
- У HBeAg-положительных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, в течение 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по НВе (исчезновение HBeAg или исчезновение ДНК вируса гепатита В, с выявлением анти-НВе), или до сероконверсии по HBs, и до момента утраты эффективности. Для выявления каких-либо отсроченных вирусологических рецидивов после окончания лечения необходимо регулярно измерять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В, в сыворотке крови.
- У HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, до сероконверсии по HBs или до момента утраты эффективности. При продолжительном лечении в течение более 2-х лет рекомендуется регулярно обследовать больного с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного больного лечение остается адекватным.
Длительность терапии препаратом Виреад определяется индивидуально лечащим врачом.
Побочное действие
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, метеоризм, панкреатит, повышение активности амилазы, боль в животе, вздутие.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек.
Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия, лактат-ацидоз, гипокалиемия.
Со стороны дыхательной системы: одышка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: жировая дистрофия печени, повышение активности печеночных ферментов (чаще всего ACT – аспартатаминотранфераза, АЛТ - аланинаминотрансфераза, ГГТ – гамма-глутамилтранспептидаза), гепатит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, остеомаляция (чаще проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, синдром Фанкони, почечная тубулопатия проксимального типа, интерстициальный нефрит (включал случаи острого нефрита), повышение концентрации креатинина, протеинурия, полиурия, нефрогенный несахарный диабет.
Прочие: утомляемость, астения.
Передозировка
При передозировке необходимо наблюдать за состоянием пациента для выявления признаков токсичности; при необходимости – проводить стандартное поддерживающее лечение. Тенофовир можно вывести из организма при помощи гемодиализа; медиана клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин.
Имеется ограниченный клинический опыт приема препарата Виреад, в дозах, превышающих терапевтическую – 300 мг. В исследовании 901, 8 пациентов принимали 600 мг тенофовира дизопроксила фумарата в течение 28 дней, при этом тяжелых побочных реакций не наблюдалось. Симптомы передозировки при приеме более высоких доз не известны.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
В результате совместного применения тенофовира и диданозина 400 мг/сут (в виде кишечно-растворимых таблеток) наблюдалось увеличение содержания диданозина в организме. За такими пациентами следует вести тщательное наблюдение на предмет развития связанных с диданозином нежелательных явлений, например панкреатита и лактат-ацидоза. Совместное применение тенофовира и диданозина 400 мг в сутки, сопровождается уменьшением количества СD4+лимфоцитов. У больных, вес которых превышает 60 кг, суточную дозировку диданозина следует уменьшить до 250 мг. Для предоставления каких-либо рекомендаций по определению дозировки препарата у больных с массой тела менее 60 кг отсутствуют необходимые данные.
Тенофовир изменяет фармакокинетику атазанавира. Тенофовир можно одновременно использовать только с атазанавиром в комбинации с ритонавиром (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг).
В исследованиях на здоровых добровольцах не было отмечено клинически значимого взаимодействия при одновременном использовании тенофовира с абакавиром, эфавиренцем, эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром, нелфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром. Тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение тенофовира с препаратами, которые влияют на функцию почек или уменьшают/прекращают активную канальцевую секрецию, может увеличить концентрацию тенофовира в сыворотке крови и /или увеличить концентрацию совместно применяемых препаратов, выводимых через почки.
Особые указания
Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами
Не проводилось исследований по изучению воздействия тенофовира дизопроксила фумарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Вместе с тем, больных следует уведомить о том, что во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом наблюдались случаи головокружения.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.
По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой с защитой от вскрытия детьми с вложенным поглотителем влаги (силикагелем). 1 флакон вместе с инструкцией по применению в помещают в пачку из картона.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Адефовир является ациклическим аналогом аденозина монофосфата. Адефовир фосфорилируется под действием клеточных киназ в активный метаболит, адефовира дифосфат. Адефовира дифосфат ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита B (обратную транскриптазу), конкурируя с естественным субстратом дезоксиаденозина трифосфатом и вызывая обрыв цепи ДНК после его инкорпорации в вирусную ДНК.
Константа ингибирования (Кi) ДНК-полимеразы вируса гепатита B для адефовира дифосфата равна 0,1 ммоль. Адефовира дифосфат является слабым ингибитором человеческих ДНК-полимераз α и γ со значениями Кi 1,18 ммоль и 0,97 ммоль соответственно.
Фармакокинетика
Всасывание
Адефовира дипивоксил является диэстерифицированным предшественником активной части адефовира. На основании данных перекрёстного исследования было установлено, что при однократном оральном приёме адефовира в дозе 10 мг биодоступность адефовира составляет приблизительно 59 %.
Фармакокинетика адефовира у людей с нормальной функцией почек не изменялась при приёме 10 мг адефовира один раз в день на протяжении 7 дней. Влияние длительного приёма адефовира в ежедневной дозе 10 мг однократно на фармакокинетику адефовира не исследовалось.
Влияние пищи на всасывание лекарства
Воздействие адефовира не изменялось при однократном приёме 10 мг адефовира вместе с пищей (пища с высоким содержанием жиров энергетической ценностью около 1 000 ккал). Адефовир можно принимать вне зависимости от приёма пищи.
Распределение
In vitro связывание адефовира с плазмой человека или с сывороточными белками человека ≤4 % при концентрации адефовира в пределах от 0,1 до 25 мг/мл. Объём распределения при равновесной концентрации после внутривенного введения препарата в дозе 1,0 или 3,0 мг/кг/день составляет 392 ± 75 мл/кг и 352 ± 9 мл/кг соответственно.
Метаболизм и выведение
После перорального приёма адефовира дипивоксил быстро превращается в адефовир. 45 % дозы препарата выводится с мочой в виде адефовира на протяжении 24 часов после приёма адефовира в дозе 10 мг. Экскреция адефовира почками осуществляется с помощью комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика адефовира была одинаковой у мужчин и у женщин.
Данных недостаточно для определения влияния расовой принадлежности на фармакокинетику адефовира.
Показания
Адефовир показан для лечения хронического гепатита B у взрослых с признаками активной репликации вируса и либо с персистирующими повышениями уровня сывороточных аминотрансфераз (АЛТ или АСТ), либо с гистологическими признаками активности заболевания.
Противопоказания
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Исследования репродуктивной функции при назначении адефовира дипивоксила внутрь не выявили эмбриотоксического и тератогенного действия у крыс в дозах до 35 мг/кг/день (системное воздействие приблизительно в 23 раза выше, чем воздействие препарата на человека при приёме терапевтической дозы 10 мг/день), и у кроликов в дозе 20 мг/кг/день (системное воздействие в 40 раз выше, чем у человека).
Адекватных и хорошо контролируемых исследований действия препарата на беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродуктивной функции животных не всегда позволяют предсказать результат воздействия препарата на человека, во время беременности использовать адефовира следует только в случае крайней необходимости, после тщательного обсуждения возможного риска и пользы от его применения.
Применение в период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли адефовир в женское молоко. Необходимо инструктировать матерей о прекращении грудного вскармливания, если они принимают адефовир. Безопасность и эффективность применения адефовира у детей не изучена.
Применение при нарушениях функции печени
Была исследована фармакокинетика адефовира у пациентов с нарушением функции печени, не страдающих хроническим гепатитом B, после однократного приёма 10 мг адефовира. У пациентов с умеренным и выраженным нарушением функции печени не было существенных изменений фармакокинетики адефовира по сравнению с пациентами без нарушения печёночной функции. Пациенты с нарушением функции печени могут принимать адефовира в обычной дозировке.
Применение при нарушениях функции почек
У лиц с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек или у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе, значение Cmax, ППК0-∞ и период полувыведения были увеличены по сравнению с людьми с нормальной почечной функцией. У таких пациентов рекомендуется корректировать интервал между приёмами адефовира.
При четырёхчасовом гемодиализе удалялось около 35 % дозы адефовира. Влияние перитонеального диализа на элиминацию адефовира не изучалось.
Применение в детском возрасте
Исследования фармакокинетики у детей не проводились.
Применение у пожилых пациентов
Исследования фармакокинетики у пожилых людей не проводились.
Способ применения и дозы
Пациентам с хроническим гепатитом B и сохранной функцией почек рекомендуется назначать адефовир в дозе 10 мг в день однократно.
Препарат следует принимать внутрь, вне зависимости от приёма пищи. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.
Побочные действия
Неблагоприятные реакции на приём адефовира, выявленные в плацебо-контролируемых и открытых исследованиях, включают следующее: астения, головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия, метеоризм, повышение креатинина и гипофосфатемия.
Взаимодействие
Так как адефовир выводится почками, то одновременное назначение адефовира и препаратов, снижающих функцию почек или конкурирующих с адефовиром в процессе активной канальцевой секреции, может приводить к увеличению концентрации адефовира и/или вышеупомянутых препаратов в сыворотке крови.
За исключением ламивудина, триметоприм/сульфаметоксазола и парацетамола, отсутствуют данные о результатах одновременного назначения адефовира и лекарств, выводящихся через почки, или других лекарств, влияющих на функцию почек. Необходимо тщательно следить за возможными признаками побочных эффектов при одновременном назначении адефовира и лекарств, выводящихся почками, или других лекарств, влияющих на функцию почек.
Приём ибупрофена в дозе 800 мг три раза в день усиливал действие адефовира приблизительно на 23 %. Клиническое значение данного усиления действия адефовира неизвестно.
Адефовир не вызывает угнетения ферментов цитохрома CYP450, однако нет данных о том, может ли адефовир индуцировать ферменты CYP450.
Нет данных о влиянии адефовира на концентрации циклоспорина и такролимуса.
Меры предосторожности
Обострения гепатита после прекращения лечения
Нефротоксичность
Нефротоксичность, проявляющаяся постепенным повышением креатинина и снижением фосфора в сыворотке крови, была фактором, ограничивающим применение адефовира дипивоксила в значительно более высоких дозах у ВИЧ-инфицированных пациентов (60 и 120 мг в день) и у пациентов с хроническим гепатитом B (30 мг в день). При длительном приёме адефовира (10 мг в день однократно) может проявляться нефротоксический эффект препарата. В целом у пациентов с адекватной функцией почек риск нефротоксического действия низкий. Однако риск нефротоксического действия возрастает у пациентов с нарушенной функцией почек и у пациентов, одновременно принимающих другие нефротоксические препараты, например, циклоспорин, такролимус, аминогликозиды, ванкомицин и нестероидные противовоспалительные препараты.
Необходимо контролировать функцию почек у всех пациентов, принимающих адефовира, особенно тщательно нужно следить за пациентами с заболеваниями почек в анамнезе и за пациентами с повышенным риском нарушения почечной функции. Пациентам с признаками почечной недостаточности присутствовавшими ещё до начала лечения или появившимися во время приёма препарата, может потребоваться корректировка дозы. Перед тем, как отменить приём адефовира у пациента с развившейся на фоне лечения нефротоксичностью, необходимо тщательно взвесить риск и пользу терапии препаратом адефовира.
Устойчивость вируса иммунодефицита человека
Перед началом лечения препаратом адефовиром всем пациентам необходимо предложить сделать анализ на антитела к ВИЧ. Применение препаратов для лечения гепатита B, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ (к таким препаратам относится и адефовир), у пациентов с нераспознанной или нелеченной ВИЧ-инфекцией может привести к развитию лекарственной устойчивости вируса иммунодефицита человека. Активность адефовира в отношении подавления РНК ВИЧ у пациентов не подтверждена, однако, имеются ограниченные данные о применении адефовира для лечения пациентов с хроническим гепатитом B, коинфицированных ВИЧ.
Молочнокислый ацидоз / тяжёлая гепатомегалия со стеатозом
Применение у пожилых пациентов
В клинических исследованиях адефовира не участвовало достаточное количество лиц старше 65 лет, поэтому нельзя установить, отличается ли ответ пожилых пациентов на препарат от ответа более молодых пациентов. В целом, следует соблюдать осторожность при назначении адефовира лицам старшего возраста, поскольку у них чаще бывают нарушены функции почек или сердца вследствие сопутствующих заболеваний или приёма других лекарств.
Корректировка дозы при нарушении функции почек
Оценка фармакокинетики адефовира не проводилась у пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин, не получающих гемодиализ, по этой причине отсутствуют рекомендации о дозировке препарата у таких пациентов.
Гепатит В – неизлечимое хроническое пожизненное заболевание. Течение заболевания не сопровождается выраженными симптомами. Можно много лет не подозревать наличие у себя вируса и только при случайном обследовании его обнаружить. Иногда при длительном заболевании могут быть боли в суставах, усталость, снижение работоспособности, бессонница. Часто пациенты жалуются на тяжесть в правом подреберье.
Для диагностики хронического вирусного гепатита В достаточно одного маркера – HВsAg положительный. Его делают обычно при любом обращении в лечебное учреждение, например, при подготовке к операции, беременности, ЭКО и др. Этот показатель означает, что в печени присутствует вирус гепатита В. Он останется там навсегда.
Однако, это совсем не означает, что с вирусом ничего нельзя сделать и необратимые изменения в печени (цирроз и первичный рак печени) неизбежны. Вирусный гепатит В – это контролируемое заболевание, значит, если его держать под контролем, то можно прожить долгую жизнь с нормальной здоровой печенью. Больше того, вирусный гепатит В не всегда надо лечить противовирусными препаратами!
Если вирус обнаружен впервые, необходимо пройти полное обследование с целью получить полную информацию о вашем вирусе и о состоянии печени. Вирусологические маркеры гепатита В позволяют выяснить активность и агрессивность вируса, наличие у него мутаций устойчивости к препаратам, посчитать количество вируса в крови, определить его генотип.
Кроме того, крайне важно сделать анализ на гепатит D, который может попасть в организм вместе с вирусом В. Этот вирус отличается высокой агрессивностью и быстро вызывает в печени фиброз с исходом в цирроз. Лечение вируса гепатита D назначается сразу при его обнаружении – препаратами интерферона.
Состояние печени оценивается разными методами: УЗИ, биохимическими показателями, эластометрия (ФиброМакс, ФиброТест) – степень фиброза печени по шкале МЕТАВИР – F0 здоровая печень, F4 цирроз.
В зависимости от результатов этого обследования принимаются разные решения:
если вирус не активный и не представляет угрозы для жизни, печень в хорошем состоянии, то противовирусное лечение НЕ НАЗНАЧАЕТСЯ;
если вирус активный и печень уже поражена вирусом, то врач обязан назначить противовирусные препараты для того, чтобы остановить разрушительные процессы в печени и вернуть ее в здоровое состояние.
Во всех случаях пациент должен быть информирован о том, как контролировать вирусный гепатит в течение всей его жизни. Основными параметрами контроля является состояние печени по данным эластометрии (ФиброТеста, ФиброМакса) – то есть степень фиброза, а также активность вируса – его количество в крови. Желательно находиться под наблюдением квалифицированного гепатолога, который сможет вовремя принимать правильные решения, если ситуация изменится.
К сожалению, для вирусного гепатита В нет единого стандарта лечения и принятия решения о его назначении. Именно поэтому так важно своевременно обследоваться и консультироваться у специалиста, который умеет лечить вирусный гепатит В.
Как лечить гепатит В?
Цель лечения гепатита В
Полное удаление вируса гепатит В из организма невозможно, так как ДНК вируса встраивается в геном хозяина. В то же время, вирус не всегда опасен и не всегда требует лечения. Лечение необходимо только в том случае, если вирус активный и в печени происходят изменения, которые могут привести ее к циррозу.
Цель терапии хронического гепатита B (ХГВ) — предотвратить прогрессирование болезни в цирроз, тем самым повысить качество и продолжительность жизни.
При наличии цирроза целью лечения становится предотвращение декомпенсации цирроза и развития терминального поражения печени, первичного рака печени и смерти.
Эта цель может быть достигнута при стойком подавлении репликации HBV. Параллельное подавлению репликации вируса и уменьшение воспалительного процесса в печени снижает риск цирроза печени и рака печени.
Схемы лечения и противовирусные препараты для лечения ХГВ
Единого стандартного лечения вирусного гепатита В нет. Решения принимаются индивидуально в зависимости от вирусологических показателей и степени поражения печени.
В настоящее время существует две разные стратегии лечения: курсовое применение интерферонов-альфа, в том числе пегилированных, или аналогов нуклеозидов/нуклеотидов (АН).
Нуклеозидные аналоги: ламивудин, телбивудин, энтекавир.
Нуклеотидные аналоги: адефовир и тенофовир.
Преимуществом лечения интерферонами является то, что курс лечения ограничен и составляет 1 год. Кроме того, не развивается устойчивость вируса к интерферону, и стойкий вирусологический ответ сохраняется долго и после курса терапии. Возможно также полное удаление вируса с формированием иммунитета (образованием anti-HBsAg), хотя это происходит примерно в 20-30 % случаев.
В то же время, существенным недостатком этой тактики являются серьёзные побочные действия, а также необходимость подкожного введения, которые значительно снижают переносимость и мотивацию пациента к лечению.
Препараты интерферона противопоказаны при декомпенсированном циррозе, обусловленном HBV-инфекцией, аутоиммунным заболеванием, а также пациентам с неконтролируемой тяжелой депрессией и психозами и во время беременности.
Энтекавир и тенофовир обладают мощным противовирусным свойством и характеризуются высоким генетическим барьером к развитию резистентности. Их длительное применение не вызывает развития у вируса мутации устойчивости (резистентности) к препарату. Поэтому они могут уверенно использоваться в качестве монотерапии первой линии.
Ламивудин, телбивудин и адефовир рекомендуется применять для лечения ХГВ только при недоступности более мощных АН или же при развитии непереносимости более активных препаратов.
Ламивудин относится к недорогим препаратам, но длительная монотерапия очень часто сопровождается мутацией вируса и развитием резистентности. Адефовир менее эффективен и дороже тенофовира. Резистентность к нему возникает чаще.
Телбивудин — мощный ингибитор репликации HBV, но к нему быстро развивается резистентность у пациентов с высоким исходным уровнем ДНК HBV или с определяемым уровнем ДНК HBV через 6 мес. лечения. Частота резистентности к телбивудину относительно невелика у пациентов с низким исходным уровнем виремии (< 2 x 108 МЕ/мл у HBeAg-позитивных и < 2 x 106 МЕ/мл у HBeAg-негативных пациентов), ДНК HBV у которых не определяется через 6 мес. терапии.
Курсовая терапия пегилированным интерфероном
Пациенту должна быть предоставлена полная информация о достоинствах, нежелательных явлениях и недостатках терапии интерфероном по сравнению с АН, чтобы он мог участвовать в принятии решения о выборе препарата.
Длительное лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов
Эта стратегия необходима у HBeAg-позитивных пациентов без HBe-сероконверсии и у HBeAg-негативных пациентов. Такая же стратегия рекомендуется у больных с циррозом печени, независимо от статуса по HBeAg или формирования HBe-сероконверсии во время лечения. В качестве монотерапии первой линии должны использоваться наиболее мощные препараты с оптимальным профилем резистентности, т. е. тенофовир и энтекавир.
При монотерапии тенофовиром и энтекавиром в течение 3 лет и более удается поддерживать вирусологическую ремиссию у большинства больных.
При приеме любого препарата необходимо достижение и поддержание отрицательного уровня ДНК HBV, подтвержденного методом ПЦР в реальном времени. Кроме того, необходимо контролировать состояние печени в процессе лечения (биохимические показатели, УЗИ, ФиброМакс эластометрия, ФиброТест).
Поскольку полного удаления вируса достичь не удается, рекомендуется пожизненный контроль активности вируса и состояния печени.
Вирусный гепатит Б – это инфекционное заболевание печени, широко распространенное в мире. Его опасность заключается в том, что поражение печени, вызванное вирусом, может привести к тяжелым последствиям – циррозу и раку.
В случае, когда лечение пациента с диагнозом вирусный гепатит Б было назначено не своевременно или не было назначено вовсе, развитие болезни приводит к разрушению печени, причем не заметно для пациента. Именно по этой причине необходимо своевременно обратиться к специалисту гепатологу.
Чем раньше начато лечение гепатита Б / В, тем лучше его прогноз и выше вероятность сохранить здоровую печень на долгие годы.
- усталость, повышенная утомляемость
- тяжесть в правом подреберье
- тошнота, потеря аппетита
- желтуха, желтый цвет кожи и пожелтение склеры глаза
- светлый цвет кала
- темный цвет мочи
- боли в суставах
Рис.1 - Стадии развития хронического гепатита В
На сегодняшний день нет противовирусных препаратов, которые могли бы гарантировать выздоровление и полное удаление вируса из организма. Однако, терапия, дающая возможность сохранить здоровье печени надолго, существует и уже сейчас помогает миллионам пациентов с вирусом гепатита В. Подробнее о лечении гепатита Б / В и контроле над вирусом
Формы вирусного гепатита Б
Вирус гепатита В поражает печень в острой или хронической форме. При острой форме заболевания в течение 6 месяцев после заражения появляются характерные симптомы - желтизна кожи, тошнота, темная моча, повышенная утомляемость, температура, абдоминальные боли. Иногда острое течение вирусного гепатита В приводит к развитию печеночной недостаточности со смертельным исходом. У 15-20 % острый вирусный гепатит переходит в хроническую, бессимптомную форму, 30% из них — с прогрессирующим течением, из них в 70% случаев приводящим к циррозу печени в течение 2—5 лет. Гепатит В является высоким риском смерти от цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени).
Как можно заразиться вирусным гепатитом Б?
Гепатит В может попасть в кровь при различных медицинских манипуляциях — хирургических операциях, переливании крови, лечении зубов. Также заразиться можно при пирсинге, нанесении татуировок, при введении наркотиков внутривенно, а также половым путем. Вероятность заражения от полового партнера составляет 30%. Кроме того, возможно заражение ребенка от инфицированной матери во время беременности и родов.
Обследования на вирус гепатита Б
Поскольку хронический вирусный гепатит В протекает бессимптомно, диагностика возможна только лабораторными методами. Основной показатель наличия вируса – антитела к поверхностному антигену – HbsAg.
Для острого гепатита характерно наличие антител класса IgM к ядерному антигену – anti-HBcor IgM, маркер высокого уровня активности и заразности вируса – HBeAg. Главным показателем опасности вируса является вирусная нагрузка, которая определяется методом ПЦР с количественной оценкой концентрации вируса в мл крови – HBV-ДНК.
Для опредения в крови вируса гепатита В необходимо сдать три анализа :
- HBsAg — показывает наличие или отсутствие вируса в настоящее время;
- Анти-HBcor – показывает наличие или отсутствие вируса в прошлом;
- Анти-HBs – показывает наличие или отсутствие защитных антител.
- Стоимость комплексного обследования — 1850 руб.
Запишитесь на бесплатную консультацию для назначения обследования и возможности вакцинации. АНОНИМНО.
- с 9:00 до 17:30 по будням
- с 9:00 до 15:00 в субботу
Возможен ли бытовой путь передачи вируса гепатита В?
Контактно-бытовым путем вирус гепатита В не передается. Для окружающих пациент не опасен. Подробнее о том как передается гепатит В (Б)
Насколько заразен вирус гепатита В?
Вирус гепатита В очень заразен. Кроме того, он устойчив во внешней среде и может сохраняться в ней в течении целой недели.
Гепатитом В болеет более 2 миллионов человек в мире, а носителей вируса около 350 миллионов. 1 миллион человек ежегодно погибает от этого заболевания. Острый вирусный гепатит В отмечается у 4 миллионов человек в год.
В развитых странах болеет в основном взрослое население. Дети до 9 лет защищены прививкой, которую им делают по закону в первые часы после рождения.
Что происходит после проникновения вируса гепатита В в кровь?
Вирус гепатита В попадает в печень, внутрь печеночных клеток (гепатоцитов), и начинает там размножаться. Это приводит к гибели гепатоцитов, повреждению тканей печени и, при отсутствии своевременного лечения, циррозу.
Как протекает гепатит В?
Гепатит В может быть острым и хроническим.
Острый гепатит наступает через короткое время после заражения (до 6 месяцев) и проявляется чаще всего выраженными симптомами: температурой, ознобом, тошнотой, желтухой. Он продолжается 6-8 недель и может закончится либо выздоровлением с формированием естественного иммунитета, либо переходом гепатита в хроническую форму. При этом хроническая форма может быть как неактивной, без размножения вируса, так и активной.
В первом случае противовирусное лечение не требуется, но необходим контроль заболевания, во втором случае может возникнуть необходимость в противовирусных препаратах.
Хронический гепатит В остается пожизненным диагнозом
Течение хронического гепатита В и его исход зависят от скорости прогрессирования заболевания. Более чем в половине случаев болезнь прогрессирует очень медленно, а риск развития цирроза и рака печени довольно низок.
При активно прогрессирующем заболевании, риск развития цирроза и рака печени составляет около 20 %, однако при злоупотреблении алкоголем он намного выше.
Поскольку оценить характер течения и опасность прогрессирования гепатита Б может только специалист, во избежании необратимых последствий необходимо, как можно раньше, обращаться к гепатологу для уточнения тактики лечения и контроля над вирусным гепатитом В.
Когда появляются первые признаки гепатита B?
Инкубационный (скрытый) период составляет от 3-х недель до 6 месяцев. Симптомы появляются у 70 % заболевших, чаще всего это усталость, повышенная утомляемость, желтуха, темная моча, светлый кал, боли в суставах.
Что может сопровождать вирусный гепатит В?
Для вирусного гепатита В также характерны внепеченочные проявления – поражения сосудов, почек, боли в суставах.
Какие анализы подтверждает наличие вирусного гепатита В?
HbsAg — положительный. Лабораторные маркеры вирусного гепатита В появляются в среднем через 4 недели после заражения. Кроме того в крови значительно увеличиваются биохимические показатели АЛТ и АСТ, при желтушной форме также повышается билирубин.
Как протекает острый вирусный гепатит В?
Острый вирусный гепатит В может иметь одну из трех форм: безжелтушную форму, желтушную с признаками холестаза и затяжную форму.
При безшелтушной форме характерно легкое течение заболевания с невысокими биохимическими показателями.
Желтушная форма сопровождается желтухой, интоксикацией, выраженными биохимическими изменениями показателей крови.
При холестатической форме острого гепатита Б значительно выражены признаки функционального поражения печени.
Вирус гепатита D / Д – возможная опасная сочетанная инфекция
Вирус гепатита В может сопровождаться вирусом гепатита D (Д, дельта-вирус) , который практически всегда вызывает в печени необратимые изменения (цирроз), поэтому во всех случаях выявления гепатита Б необходимо проводить исследование на вирус гепатита D.
Какие обследования надо делать при остром вирусном гепатите В?
К лабораторным маркерам вирусного гепатита В относятся следующие: HBsAg, anti-HBcor JgM, anti-HBcor JgG, HBeAg, anti-HBe, anti-HBs и HBV-ДНК.
Разные сочетания этих маркеров дают различную информацию, в том числе о давности заболевания, активности вируса, возможном выздоровлении. Анализы на гепатит В.
Отдельно необходимо провести оценку состояния печени. Для этого выполняют биохимический анализ крови с показателями АЛТ, АСТ, ГГТП, щелочная фосфатаза, общий белок и белковые фракции, билирубин, Также проводится УЗИ органов брюшной полости.
Какими препаратами лечат острый вирусный гепатит В?
При остром вирусном гепатите В противовирусные препараты не назначаются. Лечение направлено на детоксикацию и восстановление печени.
Каких результатов лечения вирусного гепатита В можно ожидать?
Большинство пациентов с острым вирусным гепатитом В выздоравливает. Если острый вирусный гепатит переходит в хроническую форму, полное выздоровление происходит крайне редко. Современные препараты позволяют рассчитывать на полное выздоровления в 10-15% случаев.
Как правило целью лечения хронического вирусного гепатита В является снижение вирусной нагрузки и предотвращение перехода гепатита в цирроз или рак печени.
Какие препараты используются для лечения хронического вирусного гепатита В?
В настоящее время нет противовирусных препаратов для лечение гепатита В, которые могут обеспечить полное удаление вируса. Поэтому существующие в мире противовирусные препараты – аналоги нуклеозидов (нуклеотидов) применяются с целью подавить репликацию вируса, чтобы остановить или замедлить развитие цирроза, сократить риск рака печени и увеличить продолжительность и качество жизни пациентов с вирусным гепатитом В. К таким препаратам относятся энтекавир, тенофовир и другие препараты. В ряде случаев назначается альфа-интерферон.
В настоящее время идет разработка нового препарата – МЕРКЛЮДЕКС.
Выбор схемы терапии проводит квалифицированный гепатолог в зависимости от результатов полного обследования. Обследование позволяет установить не только степень поражения печени, но и активность и агрессивность вируса у конкретного человека.
Кому может быть назначена противовирусная терапия при гепатите В.
Для назначения противовирусной терапии необходимы серьезные основания. Поводом для начала терапии является высокий уровень ДНК HBV в крови, повышенная активность печеночных ферментов и умеренно или сильно выраженный фиброз (больше F2 по шкале МЕТАВИР).
Длительность терапии не может быть меньше, чем 5 лет. Иногда курс лечения назначается пожизненно, если степень поражения печени близка к циррозу, или цирроз уже сформирован. Противовирусные препараты представляют собой таблетки, которые хорошо переносятся и редко вызывают лекарственную устойчивость. Препараты обладают противофиброзным действием (обратное развитие фиброза).
Решение о назначении терапии должен принимать врач-гепатолог после соответствующего обследования. По рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени, все пациенты с циррозом печени должны получать лечение независимо от уровня виремии, также как и пациенты с семейным анамнезом по раку печени и циррозу.
Пациентам с уровнем виремии больше 20 000 МЕ в мл крови и АЛТ в 2 раза превышающим норму лечение назначается независимо от степени фиброза.
Пожизненный контроль при лечении
Если оснований для применения противовирусной терапии гепатита Б нет, то необходим регулярный контроль, не реже 1 раза в год. Под контролем должна быть вирусная нагрузка и состояние печени по биохимическим данным и степени фиброза
Побочные действия препаратов
Препараты интерферона имеют выраженные побочные действия (см. лечение вирусного гепатита С ). Однако, преимуществом этой схемы лечения является ограниченный по срокам курс лечения (1 год).
Аналоги нуклеозоидов выраженными побочными действиями не обладают. Крайне редко отмечается головная боль.
Заразна ли кровь пациента, прошедшего курс противовирусной терапии?
После курса терапии противовирусными препаратами вирус сохраняется в организме, поэтому кровь пациента заразна.
Как нельзя лечить вирусный гепатит В?
К сожалению, препаратов, позволяющих быстро и гарантированно получить выздоровление, не существует и в ближайшее время не ожидается. Однако, при правильном и вовремя начатом лечении сохранить здоровье печени удается в подавляющем большинстве случаев. Подробнее о лечении гепатита В
Как можно защититься от гепатита В?
Для профилактики гепатита В в мире уже больше 20 лет делают прививки. Вакцина вводится в мышцу плеча по стандартной схеме: после первой вакцинации через месяц вторая и через 5 месяцев после этого – третья.
Есть ли у вакцины побочные действия?
Крайне редко (примерно в 2 % случаев) возможно легкое повышение температуры.
Нужно ли специальное обследование для того, чтобы сделать прививку?
Прежде, чем вакцинироваться, необходимо пройти вирусологическое обследование, (анализы для прививки) подтверждающее отсутствие вируса не только в данный момент, но и в прошлом: HBsAg, anti-HBcor, anti-HBs.
Только при отрицательных значениях этих лабораторных показателей можно делать прививку.
Через полгода после вакцинации необходимо оценить результат прививки, сделав анализ anti-HBs количественный. Если титр составляет больше 100 МЕ/мл, можно считать себя защищенным от гепатита В.
Иммунитет сохраняется от 5 до 8 лет.
Кому нужно делать прививку от гепатита Б?
Всем. Учитывая легкость заражения, необходимость в вакцинации является актуальной для всех. По закону, согласно нормативным документам Минздрава, всем новорожденным делают первую прививку в течение 12 часов после рождения, вторую – в один месяц, третью – в шесть месяцев.
Детям, рожденным от инфицированной матери, прививку делают по особой схеме.
Исаков В.А. Отделение гастроэнтерологии и гепатологии ГУ НИИ питания РАМН, Москва
Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.
В последние 20 лет заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) в мире неуклонно снижалась в связи с осуществлением программ вакцинации населения против вируса гепатита В (ВГВ). Тем не менее в мире насчитывается около 350 млн инфицированных [8]. Полагают, что до 40% из этого числа умрут в ближайшие 50 лет вследствие прогрессирования ХГВ в цирроз печени, его декомпенсации и возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Опасность ХГВ в качестве предшественника цирроза печени и ГЦК всегда оценивалась специалистами как достаточно высокая. Однако, принимая во внимание значительные вариабельность и длительность течения заболевания, огромное количество кофакторов (со стороны макроорганизма и окружающей среды), влияющих на его течение, не было разработано критериев, которые помогали бы врачу определить риск неблагоприятного исхода заболевания у конкретного пациента. В последние годы были завершены крупные эпидемиологические исследования, созданы новые лекарственные препараты, эффективно подавляющие репликацию ВГВ, получены отдаленные результаты их использования, на основании которых были не только разработаны критерии прогрессирования ХГВ, но и изменилось представление о том, какие задачи должны решаться в процессе диагностики и лечения данного заболевания. Можно констатировать, что в начале XXI века была создана новая стратегия лечения ХГВ.
Если задаться вопросом, когда хронический вирусный гепатит В становится опасным и почему, то прежде всего следует вспомнить, откуда берутся больные ХГВ. Известно, что если взрослый заражается вирусом гепатита В, то в подавляющем большинстве случаев (около 90%) острая инфекция заканчивается выздоровлением, а в остальных 10% случаев течение заболевания напоминает таковое у лиц, заразившихся вирусом при рождении от инфицированной матери. Для них характерна фаза иммунной толерантности с медленной сероконверсией HBeAg и сохраняющимся умеренным уровнем ДНК ВГВ в крови (около 100 000 копий на мл). Именно такие пациенты и составляют большинство инфицированных ВГВ в мире на сегодняшний день [10]. Учитывая, что более чем у 80% из них заболевание протекает бессимптомно, а активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови флюктуирует, нередко принимая нормальные значения, такие больные выпадают из поля зрения врача, расценивающего их состояние как носительство, не предполагающее ни активного наблюдения, ни тем более проведения каких-либо лечебных мероприятий. Однако, как оказалось, у данных пациентов даже при стойко нормальном уровне АЛТ может развиваться цирроз печени [4]. Фактическое большинство случаев цирроза печени и ГЦК (> 75%) развиваются в позднюю фазу инфекции, то есть после сероконверсии HBeAg [13]. Также важно помнить, что ВГВ обладает значительным канцерогенным действием и может провоцировать возникновение ГЦК даже при отсутствии цирроза печени. Все это косвенно свидетельствует в пользу того, что пациенты с неактивным гепатитом имеют определенный и достаточно высокий риск неблагоприятного исхода заболевания при длительном течении.
Согласно опубликованным результатам нескольких эпидемиологических исследований, основным фактором, определяющим исход хронической инфекции ВГВ, является уровень вируса в крови пациентов, или вирусная нагрузка. Так, в исследовании REVEAL были проанализированы результаты наблюдения за 3653 пациентами (2925 из которых были HBeAg-негативными) в течение 11,4 лет [2]. Была выявлена прямая зависимость между уровнем вирусной нагрузки и заболеваемостью ГЦК (рис. 1). Кроме того, эта зависимость наблюдалась и среди лиц без HBeAg, нормальным уровнем АЛТ и без цирроза печени. Достоверность полученных результатов сохранялась после стандартизации по возрасту, полу, уровню потребления алкоголя и курения.
Рис. 1. Зависимость заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) от вирусной нагрузки ВГВ. Цит. по [2]
Интересно, что риск ГЦК был ниже у пациентов, у которых в процессе наблюдения вирусная нагрузка уменьшилась по сравнению с исходным уровнем, а у пациентов, вирусная нагрузка у которых увеличилась, была отмечена самая высокая заболеваемость ГЦК. Наибольший риск возникновения ГЦК был у пациентов с вирусной нагрузкой 100 000 копий/мл или выше (отношение шансов - 10,1). Даже при уменьшении в процессе наблюдения вирусной нагрузки ниже уровня в 10 000 копий/мл риск возникновения ГЦК все еще оставался достаточно высок (отношение шансов - 3,8). Иными словами ГЦК возникает у пациентов с высокой вирусной нагрузкой в 10 раз чаще, а у больных с низкой вирусной нагрузкой примерно в 4 раза чаще, чем у лиц контрольной группы, то есть не инфицированных ВГВ. Эти данные не только убедительно доказывают, что ГЦК может развиваться при отсутствии цирроза печени и активного гепатита, но что частота ее возникновения напрямую зависит от вирусной нагрузки. Все это позволяет предположить, что уменьшение вирусной нагрузки в течение заболевания (в том числе и с помощью терапии) существенно снижает риск возникновения ГЦК.
Рис. 2. Зависимость заболеваемости циррозом печени от вирусной нагрузки ВГВ. Цит. по [в]
И, наконец, результаты исследования, в котором в течение 46,9 месяцев наблюдали 3233 пациента, инфицированных ВГВ, также доказали связь между содержанием ДНК ВГВ в крови и возникновением ГЦК и цирроза печени [13]. В отличие от вышеприведенных исследований в этом было продемонстрировано, что даже при практически нормальном уровне АЛТ (в 0,5-1 раз выше нормы) развивается цирроз печени. В 50% наблюдений он развился при низкой вирусной нагрузке (менее 10 000 копий/мл).
Все эти исследования ставят принципиально важный вопрос: какой уровень ДНК ВГВ считается безопасным? Иными словами, насколько необходимо подавлять репликацию вируса, чтобы кардинально снизить или совсем исключить риск возникновения цирроза печени и ГЦК? До последнего времени считалось, что риск развития осложнений ВГВ существенен, если вирусная нагрузка составляет 100 000 копий/мл или выше. Однако вышеприведенные результаты опровергают правильность данного положения. Так, в ретроспективном исследовании на 165 пациентах с гепатитом В ни уровень АЛТ, ни сероконверсия HBeAg не были достоверно связаны с вирусной нагрузкой [3]. Более чем у половины пациентов после сероконверсии HBeAg вирусная нагрузка составляла больше 100 000 копий/мл, в то же время у 45% больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом вирусная нагрузка была меньше 100 000 копий/мл. В другом исследовании при сравнении групп больных с циррозом печени (79 человек) и носителями ВГВ (158 человек) оказалось, что цирроз печени развился у 67,1% пациентов значительно позже сероконверсии HBeAg [12]. Интересно, что у пациентов, у которых развился цирроз печени, в 37,7% наблюдений вирусная нагрузка составляла более 100 000 копий/мл, а в 24,5% наблюдений - менее 10 000 копий/мл. В целом, у пациентов с циррозом печени исходный уровень вирусной нагрузки был достоверно выше, чем у пациентов без цирроза (р = 0,02). Таким образом, хроническая виремия ВГВ даже на низком уровне может сопровождаться прогрессированием поражения печени и развитием осложнений, что совпадает с результатами эпидемиологических исследований. Таким образом, очевидно, что безопасным уровнем виремии считается наиболее низкий. На сегодняшний день это предельно определяемое количество ВГВ в крови с помощью полимеразной цепной реакции - 300-400 копий/мл.
Итак, если эти выводы справедливы, тогда в результате лечения, снижающего вирусную нагрузку, у больных должны реже развиваться осложнения и хронический гепатит не должен прогрессировать. Метаанализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований показал, что снижение вирусной нагрузки в процессе терапии - единственно независимый прогностический фактор успешного лечения как для HBeAg-позитивных, так и для HBeAg-негативных пациентов [11]. В исследовании на 63 HBeAg-позитивных пациентах, получавших в течение 3 лет лечение ламивудином в 56% случаев индекс гистологической активности (ИГА) уменьшился на 2 балла, в 33% наблюдений не изменился и только у 11% пациентов ухудшился [5]. Важно, что индекс фиброза уменьшился на 1 пункт у 63% пациентов, в том числе и у 73% пациентов с циррозом печени. Только у 3 (9%) пациентов фиброз, по данным серийных биопсий печени, прогрессировал в мостовидный и у 1 (2%) больного развился цирроз. Главный вывод этого исследования заключается в том, что и удачное лечение, и прогрессирование заболевания зависели от вирусной нагрузки. В процессе лечения у 65% пациентов ВГВ приобрел YMDD мутацию, вследствие которой возникла резистентность к ламивудину, и препарат не подавлял репликацию вируса столь же эффективно, как в начале лечения. Дополнительно проведенный анализ показал, что у больных без YMDD мутации (и низкой вирусной нагрузкой) вышеописанное улучшение гистологической картины печени наступило в 77% случаев, а ухудшение лишь в 5%, в то же время, в подгруппе пациентов с YMDD мутацией (и, соответственно, более высокой вирусной нагрузкой) эти показатели составили 44 и 15% соответственно. У всех пациенты с прогрессированием заболевания (3 с фиброзом и 1 с циррозом печени) наблюдались YMDD мутация и более высокий уровень вирусной нагрузки по сравнению с остальными.
В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 185 HBeAg-негативных пациентов, было показано, что у 71% пациентов, получавших адефовир в течение 96 недель, вирусная нагрузка составила меньше 1000 копий/мл, что сопровождалось уменьшением ИГА на 4,7 балла по сравнению с исходным уровнем. У них также достоверно уменьшился индекс фиброза. Характерно, что среди получавших плацебо такой же уровень вирусной нагрузки отмечался лишь в 8% наблюдений. Эти исследования показывают, что фиброз и даже цирроз являются обратимыми при стойком уменьшении вирусной нагрузки.
В другом исследовании была изучена связь между подавлением репликации вируса и осложнениями цирроза печени. В группе из 651 пациента (58% HBeAg-положительные) с гистологически подтвержденным выраженным фиброзом или циррозом печени изучали эффективность лечения ламивудином в сравнении с плацебо в течение 5 лет [9]. Исследование было завершено через 32 месяца в виду явного преимущества ламивудина. Гораздо меньше пациентов, принимавших ламивудин, умерло от осложнений цирроза печени или ГЦК (7,8 против 17,7%, р = 0,001). Прогрессирование цирроза печени (увеличение класса по классификации Чайлд-Пью) реже наступало в группе пациентов, получавших ламивудин (3,4 против 8,8%), также в этой группе снижался риск возникновение ГЦК (3,9 против 7,4%). И вновь, как и в предыдущих исследованиях, клинические показатели эффективности были обусловлены влиянием терапии на вирусную нагрузку. Среди лиц с прогрессированием цирроза печени на фоне приема ламивудина основную массу составили пациенты с YMDD мутацией, то есть вирусная нагрузка которых не контролировалась противовирусной терапией. Так, у пациентов с YMDD мутацией цирроз прогрессировал в 7% наблюдений, если же вирус оставался чувствительным к ламивудину и вирусная нагрузка контролировалась, цирроз прогрессировал менее чем у 1% пациентов.
Из вышепредставленных данных становится понятным, что основной задачей терапии хронического ВГВ является стойкое подавление репликации вируса в течение длительного времени, так как необходимы годы для регрессии воспалительного процесса в печени и ремоделирования сформировавшейся фиброзной ткани. Эта же задача стоит и при лечении циррозов печени, сформировавшихся вследствие хронического ВГВ. Только удержание репликации на как можно более низком уровне удлиняет ремиссию и уменьшает осложнения, включая возникновение ГЦК.
Очевидно, что для достижения этой цели в большей степени подходят аналоги нуклеозидов, как пероральные препараты с высоким профилем безопасности, которые могут применяться длительно и непрерывно. Недостаток, свойственный данному классу препаратов, резистентность вируса резистентности к ним.
Следует отметить, что частота возникновения резистентности связана с противовирусной активностью, так как при лечении препаратом с более выраженной противовирусной активностью резистентность возникает реже и в гораздо более поздние сроки. Данная закономерность отражена на рис. 3 и 4. Как видно из представленных на них данных, наиболее выраженным противовирусным действием и наилучшим профилем резистентности обладает энтекавир. За 2 года у пациентов, не получавших ранее терапию нуклеозидами, не были зафиксированы штаммы вируса, резистентных к энтекавиру. 3-летнее наблюдение показало, что вирусологический рецидив, обусловленный резистентностью к энтекавиру, наблюдался менее чем у 1% пациентов, не получавших ранее нуклеозиды [14]. Эти свойства и определяют клиническую эффективность препарата.
Puc. 3. Выраженность противовирусного действия различных препаратов на момент окончания курса терапии стандартными дозами в течение 48 недель
Рис. 4. Увеличение числа резистентных штаммов ВГВ на фоне терапии аналогами нуклеозидов. Цит. с изменениями по [14], а также Lai С. et at. Clin Infect Dis 2003; 36: 687-96 u Hadziyannis S. et al. Gastroenterology 2006 [in press]
В двух мультицентровых контролируемых исследованиях, в которые были включены как HBeAg-позитивные, так и HBeAg-негативные пациенты, энтекавир по всем клиническим показателям превосходил ламивудин в течение курса терапии длительностью 48 недель (табл. 1) [1, 7]. Увеличение терапии до 96 недель улучшило эти показатели в группе энтекавира. При HBeAg-позитивном хроническом гепатите количество пациентов с содержанием ДНК ВГВ было ниже порога чувствительности метода (менее 300 копий/мл) составил 80%, в то же время в группе, получавшей ламивудин, он составил всего лишь 39% (p < 0,001) [15]. Аналогично, при HBeAg-негативном хроническом гепатите на 96-й неделе лечения этот показатель составил 94% и 77% (p < 0,001) соответственно [17].
Таблица I. Результаты применения энтекавира и ламивудина в течение 48 недель у пациентов с активным хроническим гепатитом В
| Характеристики пациентов | HBeAg-позитивный хронический активный гепатит | HBeAg-негативный хронический активный гепатит | ||
| энтекавир 0,5 мг/сут | ламивудин 100 мг/сут | энтекавир 0,5 мг/сут | ламивудин 100 мг/сут | |
| % пациентов с ДНК ВГВ < 300 копий/мл | 67* | 36 | 90* | 72 |
| % пациентов с AЛT=N | 68++ | 60 | 78+ | 71 |
| % пациентов с улучшением ИГА (> 2 балла) | 72* | 62 | 70* | 61 |
Таким образом, выраженная репликация ВГВ под действием энтекавира выразилась в более быстром уменьшении вирусной нагрузки, сопровождавшейся регрессией патологического процесса в печени у значительного числа пациентов. Результаты крупных мультицентровых исследований вновь подтвердили справедливость представлений о том, что вирусная нагрузка у больных ХГВ является не только важным критерием отдаленных исходов болезни, но и важным фактором клинической эффективности применяемой противовирусной терапии. Небольшое исследование, выполненное на группе из 47 больных с циррозом печени, также подтвердило правильность подобных выводов (рис. 5) [16]. Как видно из представленных на рис. 5 данных, энтекавир превосходил ламивудин как по числу пациентов с неопределяемой ДНК ВГВ, так и по регрессии воспалительного процесса в печени. Следует отметить, что энтекавир - первый из нового поколения аналогов нуклеозидов, созданных специально для лечения вирусного гепатита В и обладающий выраженным противовирусным эффектом. Ближайшие 5-7 лет ознаменуются появлением целого ряда аналогов нуклеозидов разнообразных по механизму действия и так же обладающих выраженной противовирусной активностью (табл. 2). Современная стратегия лечения ХГВ предполагает, что основой определения риска осложнений и отдаленных исходов заболевания является вирусная нагрузка, она же является критерием эффективности лечения. Невозможность элиминации вируса у большинства пациентов предполагает, что основным методом лечения является длительное подавление репликации вируса. Уже сейчас ясно, что такая стратегия, пусть и не идеальная, гарантирует отсутствие прогрессирования заболевания у подавляющего числа пациентов, а в случае ранней фазы таких осложнений, как цирроз печени может обеспечить его стабилизацию, уменьшение риска возникновения ГЦК, а в ряде случаев и регрессию фиброзных изменений. Существующий недостаток нуклеозидов - появление резистентных штаммов ВГВ с созданием новых, более интенсивно подавляющих репликацию вируса препаратов существенно уменьшен, а для пациентов, у которых вирус уже резистентен, в качестве терапии выбора может быть предложен переход на новый препарат или применение комбинации препаратов.
Рис. 5. Сравнительная эффективность лечения цирроза печени энтекавиром или ламивудином в течение 48 недель. Цит. по [16]
Статья подготовлена при поддержке компании Bristol-Myers Squibb
Читайте также: