Аналоги нуклеозида при лечении гепатита в

Обновлено: 17.04.2024

В исследование включены 101 больной ХГВ, которые получали лечение тенофовиром, энтекавиром или телбивудином в течение не менее трех лет. Оценивали динамику сывороточного уровня креатинина и расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), активности креатинфосфокиназы (КФК), другие нежелательные явления, а также приверженность к терапии.

При лечении тенофовиром в течение 5 лет отмечено увеличение креатинина сыворотки в среднем на 14 мкмоль/л (на 12,2%) и снижение СКФ в среднем на 12,3 мл/мин (на 13,5%). При лечении телбивудином в течение 8 лет СКФ увеличилась в среднем на 6,2 мл/мин (на 5,9%), а при лечении энтекавиром в течение 8 лет она практически не изменилась. У 5 (21,7%) пациентов, принимавших телбивудин, наблюдалось выраженное повышение активности КФК с клиническими признаками миопатии, у 3 из них терапия была прекращена. При лечении энтекавиром и тенофовиром клинически значимых изменений КФК и развития миопатии не отмечено. Частота “сохранения на терапии” при лечении телбивудином была ниже (48% к 8 году лечения), чем при применении тенофовира (72% к 5 году лечения) и энтекавира (89% к 8 году лечения). Хорошая приверженность к лечению при приеме энтекавира (91%) и тенофовира (92%) отмечалась чаще, чем при приеме телбивудина (70%)

Энтекавир и тенофовир – наиболее безопасные препараты при длитель- ном лечении ХГВ и характеризуется высоким уровнем “сохранения на терапии” и приверженности. При длительном лечении тенофовиром необходим контроль функции почек.

Вмире около 260 млн человек страдают хроническим гепатитом В (ХГВ) [1]. В России заболеваемость ХГВ достигает 12,6 на 100 тыс населения, а число больных составляет от 3 до 5 млн [2]. В настоящее время для лечения ХГВ применяют пегилированный интерферон-α или аналоги нуклеозидов и нуклеотидов (АН), главным образом, энтекавир, тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид и реже телбивудин 5. В последние годы чаще применяют АН, которые подавляют репликацию вируса, что, как правило, сопровождается нормализацией активности печеночных ферментов и улучшением гистологической картины печени (в том числе, регрессом фиброза) [5]. Лечение ХГВ предполагает длительный прием АН (не менее 3–5 лет), а в некоторых случаях, в частности, при циррозе печени, может потребоваться и пожизненное лечение, что определяет актуаль ность оценки безопасности и приверженности к терапии 8. Низкая приверженность снижает эффективность лечения, увеличивает риск осложнений, а также способствует селекции резистентных штаммов вируса 11.

Целью исследования было изучение безопасности и приверженности длительной терапии АН.

Материалы и методы

Для оценки безопасности терапии, наряду с опросом и осмотром, каждые 6 мес оценивали активность аминотрансфераз, креатинфосфокиназы (КФК) и сывороточный уровень креатинина. Для оценки почечной безопасности определяли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Cockcroft-Gault (в мл/мин).

На основании анкетирования и подсчета количества таблеток проводились оценка нежелательных явлений, приверженности пациентов к лечению и "сохранение на терапии". Анкетирование осуществлялось каждые 3-6 месяцев при встрече с пациентом или во время телефонного звонка. Приверженность к лечению оценивали на основании количества пропусков приемов препарата за один месяц (0-1 – хорошая; 2-3 – удовлетворительная; более 3 – плохая). "Сохранение на терапии" определяли как % от числа пациентов, продолжавших лечение исходно назначенным препаратом.

Статистический анализ был выполнен с использованием программы MedCalc (версия 11.2, 2011 MedCalcSoftwareb vba, Ostend, Belgium). Для определения различий количественных показателей между группами использовали ранговые тесты Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса или критерий Джонкхиера-Терпстры. Оценка приверженности к лечению проводилась по результатам U-теста Манна-Уитни при сравнении медианы наблюдений количества принятых таблеток в группе каждого препарата за 3 месяца. Оценка мощности производилась методом Монте-Карло. Средние значения креатинина сыворотки и СКФ представлены как медиана и интерквартильный диапазон (IQR).

Результаты

За период с 2008 по 2017 г. 101 больной ХГВ получал противовирусную терапию АН в течение не менее трех лет (максимально в течение 9 лет). У 12 пациентов было отмечено развитие резистентности к препарату, а один АН был заменен на другой, поэтому число наблюдений составило 113. В 65 случаях пациенты принимали энтекавир в дозе 0,5 мг/сут, в 25 – тенофовир дизопроксил фумарат в дозе 300 мг/сут и в 23 – телбивудин в дозе 600 мг/сут. Исходная характеристика пациентов приведена в (табл. 1).

ТАБЛИЦА 1. Характеристика пациентов

Показатели	Тенофовир (n=25)	Энтекавир (n=65)	Телбивудин (n=23)	Всего (n=113)
Возраст, годы	43±13	44±14	35±12	42±14
Мужчины, n (%)	21 (84)	45 (69)	4 (17)	85 (75)
Масса тела, кг	75±13	76±15	77±13	76±14
Цирроз, n (%)	5 (20%)	5 (8%)	0	10 (9%)
АСТ, МЕ/мл	75±53	93±75	79±34	86±64
АЛТ, МЕ/мл	121±83	100±69	110±52	108±70
Длит. лечения, мес	43±10	68±28	64±31	61±30

Почечная безопасность. Сывороточ ный уровень креатинина при лечении энтекавиром, телбивудином и тенофовиром оставался в пределах референсных значений на протяжении всего периода лечения. При лечении тенофовиром он увеличился в среднем на 14,0 мкмоль/л (7,0;27,0) за 5 лет (p=0,0034), или на 12,2% (8,0;27,5) от исходного (рис. 1).

Рис. 1. Изменение креатинина сыворотки (мкмоль/л) от исходного при терапии АН

ТАБЛИЦА 2. Увеличение активности КФК сыворотки при лечении телбивудином, n (%)

Степень повышения КФК	n=23
1 (до 3 норм)	6(26,1)
2 (от 4 до 7 норм)	3 (13,0)
3 (от 8 до 10 норм	2 (8,7)
4 (более 10 норм)	1 (4,4)

Рис. 2. Изменения СКФ (мл/мин) по Кокрофту-Голту при терапии АН

Другие нежелательные явления. Большинство нежелательных явлений в ходе терапии АН были легкими или умеренно выраженными и транзиторными (табл. 3). Наиболее частые нежелательные явления, которые, вероятно, были связаны с АН, включали повышение активности АЛТ и/или АСТ (19,8%), головную боль (9,8%), тошноту (20,7%) и астенический синдром (13,8%). Повышение активности АЛТ и/или АСТ за весь период наблюдения отмечено в 20 (19,8%) случаях в среднем через 13±5 мес терапии. При этом, у 8 пациентов повышение активности АЛТ и/или АСТ было преходящим, у 12 пациентов было обусловлено разви тием резистентности к препарату и рецидивом гепатита В (2 пациента исходно получали энтекавир и 10 – телбивудин). Во всех случаях развития резистентности и вирусологического прорыва терапия была изменена (10 пациентов начали прием тенофовира и 2 – прием энтекавира).

ТАБЛИЦА 3. Нежелательные явления при лечении АН, n (%)

Нежелательные явления	Тенофовир (n=25)	Энтекавир (n=65	Телбивудин (n=23)	Всего (n=113)
Миалгия	5 (21,7)	0	0	5(4,9)
Новообразования	1 (4,3)	1 (1,5)	0	2 (1,9)
Дискомфорт и боль в правом подреберье	2 (8,7)	2 (3,0)	1 (4,0)	5 (4,9)
Тошнота	6 (23,0)	12 (18,4)	3 (12,0)	21 (20,7)
Головная боль	12 (52,1)	5 (7,6)	3 (12,0)	20 (19,8)
Повышение АЛТ и/или АСТ	12 (52,1)	6 (9,2)	2 (8,0)	20 (19,8)
Желудочно-кишечные нарушения	1 (4,3)	1 (1,5)	1 (4,0)	3 (2,9)
Астенический синдром	5 (21,7)	5 (7,7)	4 (16,0)	14 (13,8)
Смерть	1 (4,3)	1 (1,5)	0	2 (1,9)

Два (1,9%) пациента умерли. Один случай смерти не был связан с гепатитом В и лечением, у второго пациента без цирроза печени, достигшего авиремии, причиной смерти было гепатоцеллюлярная карцинома.

"Сохранение на терапии" . Всего за период наблюдения (в среднем 61±30 мес) лечение исходно назначенным препаратом по различным причинам было прекращено в 25 (22,1%) случаях. "Сохранение на терапии" снижалось по мере увеличения длительности лечения и составило 100%, 99%, 99%, 90% и 82% через 12, 24, 36, 48 и 60 мес, соответственно (рис. 3).

Рис. 3. "Сохранение на терапии" (%) при лечении АН

Приверженность к терапии. При лечении энтекавиром хорошая приверженность к терапии (>97%) отмечена у 59 (91%) пациентов, удовлетворительная (90-97%) – у 2 (3%) и плохая (<90%) – у 4 (6%) пациентов, при лечении тенофовиром – у 23 (92%), 1 (4%) и 1 (4%) пациентов, соответственно, при лечении телбивудином – у 16 (70%), 1 (4%) и 6 (26%) пациентов.

Лечение АН, как правило, безопасно и хорошо переносится. В редких случаях, особенно у больных с декомпенсированным поражением печени, возможно развитие тяжелой миопатии, невропатии, почечной недостаточности и лактат-ацидоза вследствие повреждения митохондриальной ДНК [14]. В нашем исследовании ни у одного пациента не отмечено развитие этого тяжелого и часто фатального осложнения. Среди других нежелательных явлений АН описаны поражение почек, мышц и костной ткани.

Известно, что у больных ХГВ, особенно на стадии цирроза печени, чаще, чем в популяции, встречается нарушение функции почек. В одном исследовании СКФ у 20% больных ХГВ до начала терапии составляла 60-89 мл/мин/1,73 м2 [15]. В связи с этим, вопросы почечной безопасности при лечении АН приобретают особую актуальность. При лечении тенофовиром встречается поражение почек (включая синдром Фанкони) и костей (остеопения и остеопороз) вследствие тубулопатии [16,17]. В одной из работ показано, что терапия тенофовиром в течение 2 лет сопровождается уменьшением СКФ в среднем на 4,8 мл/мин, при этом у 18% пациентов отмечено снижение СКФ на 25% и более, а у 1,2% – ниже 50 мл/мин [18]. В исследовании Wu и соавт. СКФ при лечении тенофовиром в течение 3 лет снизилась в среднем на 6,5 мл/мин [22]. Мы также отметили снижение СКФ (в среднем на 12,3 мл/мин) и повышение уровня креатинина сыворотки (в среднем на 14 мкмоль/л) при лечении тенофовиром в течение 5 лет. У 16% пациентов наблюдалось снижение СКФ на 15% и более и лишь у 1 (4%) – на 25% от исходного. Ни у одного пациента не отмечено снижения СКФ менее 50 мл/мин. В связи с небольшим количеством пациентов (n=25) мы не выявили статистически достоверных факторов риска снижения СКФ при лечении тенофовиром. В литературе факторами риска повреждения почек при лечении тенофовиром считают наличие сахарного диабета, низкую концентрация витамина D в крови и исходное заболевание почек. Поэтому в настоящее время у пациентов с исходными признаками или факторами риска повреждения почек рекомендуется применять энтекавир или новую форму тенофовира (тенофовир алафенамид) [19]. Мы не обнаружили статистически достоверного изменения уровня креатинина сыворотки (–6,6 мкмоль/л) и СКФ (+0,2 мл/мин) при лечении энтекавиром в течение 8 лет. В исследовании Wu и соавт. также не отмечено клинически значимого изменения СКФ (в среднем +2,0 мл/мин/1,73м2) при лечении энтекавиром в течение 3 лет [22].

В нашем исследовании при лечении телбивудином (в среднем в течение 5 лет) наблюдалось снижение сывороточного уровня креатинина (в среднем на 8,1 мкмоль/л) и увеличение СКФ (в среднем на 6,2 мл/мин). Другие авторы также отмечают улучшение показателей азотовыделительной функции почек при лечении телбивудином, механизм которого остается неясным [20]. В частности в исследовании GLOBE показано, что СКФ увеличилась в среднем на 8,5% от исходной при лечении телбивудином в течение 2 лет. Более значительное повышение СКФ отмечено у пациентов с исходными факторами риска почечного повреждения: исходная СКФ в пределах 60-89 мл/мин/1,73 м2 (на 17,2%), возраст старше 50 лет (на 11,4%), компенсированный (на 7,2%) и декомпенсированный цирроз печени (на 2,0%) [21]. Могут ли эти данные рассматриваться как основание для применения телбивудина у больных с исходным нарушением функции почек или факторами риска ее развития остается неясным, особенно с учетом более высокой частоты развития резистентности при длительном приеме телбивудина по сравнению с энтекавиром и тенофовиром.

Удобный режим дозирования (1 таблетка в сутки), высокая безопасность и хорошая переносимость, как правило, обусловливают высокую приверженность к лечению АН при ХГВ. В нашей работе 87% пациентов пропускали прием не более одной таблетки в месяц, особенно при приеме тенофовира (92%) и энтекавира (91%) и реже при лечении телбивудином (70%). Мы не смогли выявить причины более низкой приверженности к лечению телбивудином. Хотя необходимо отметить, что средний возраст пациентов, получавших телбивудин, был достоверно ниже (35±12 лет) такового больных, принимавших тенофовир (43±13 лет) и энтекавир (44±14 лет). В ряде работ показано, что приверженность к терапии в среднем ниже у больных молодого возраста [32,39]. В связи с этим лицам молодого возраста необходимо чаще и более детально объяснять необходимость регулярного приема препарата, рекомендовать использование технических устройств для напоминания о времени приема препарата. В целом ряде работ показано, что низкая приверженность к лечению ассоциируется с более высоким риском развития резистентности к лечению [29,30]. В нашей работе среди пациентов с плохой приверженностью к лечению телбивудином чаще наблюдалось развитие резистентности к лечению и рецидива гепатита по сравнению с пациентами с хорошей приверженностью (66% и 35%, соответственно, p<0.05). Показано также, что приверженность к лечению, как правило, снижается при увеличении длительности терапии [36,37]. Среди других факторов, ассоциирующихся с приверженностью к терапии, выделяют уровень материального благо получия и образования пациента, количество других принимаемых лекарственных средств, степень взаимодействия врача и пациента [32,35,38,39]. В исследовании Peng и соавт. приверженность пациентов к терапии телбивудином и энтекавиром оказалась одинаковой (99% и 98%, соответственно), однако авторы оценивали ее через 12 мес от начала терапии [33].

Частота "сохранения на терапии" в нашей работе была ниже при лечении телбивудином (48%) и тенофовиром (76%) и выше – энтекавиром (89%). Если при лечении телбивудином основной причиной досрочного прекращения лечения было развитие резистентности к препарату или миопатии, то при лечении тенофовиром – отсутствие материальных возможностей продолжать покупать препарат. Более высокая частота "сохранения

на терапии" при лечении энтекавиром была обусловлен как высокой эффективностью и безопасностью по сраврению с таковыми телбивудина, так и тем, что подавляющее большинство пациентов получали терапию бесплатно в рамках федеральных и региональных программ (в отличие от тенофовира, который большинство пациентов приобретали самостоятельно). Аналогичные результаты были получены Chien и соавт., в работе которых терапия телбивудином была прекращена у 39% пациентов против 9% пациентов, принимавших энтекавир [34]. В исследовании Xu и соавт. также показана высокая частота прекращения лечения (в 48,7% случаев) вследствие высокой стоимости препаратов [35]. Таким образом, можно предполагать, что повышение доступности лечения и применение более эффективных и безопасных препаратов будет сопровождаться увеличением показателя "сохранения на терапии" при длительном лечении АН у больных ХГВ.

Заключение

Длительная терапия энтекавиром и тенофовиром безопасна и характеризуется высокой частотой "сохранения на терапии" и хорошей приверженностью к лечению. При длительной терапии тенофовиром необходим мониторинг функции почек. Лечение телбивудином ассоциируется с высокой частотой преждевременного прекращения терапии вследствие развития резистентности к препарату и поражения мышц. Плохая приверженность к лечению телбивудином наблюдалась у лиц молодого возраста и сопровождалась более высоким риском неэффективности терапии.

Повсеместное внедрение диагностики вирусов гепатитов В (HBV) и С (HCV) открыло грандиозную картину: HBV инфицировано 300–350 млн человек в мире, носителями HCV являются, по разным данным, от 170 до 500 млн. Следовательно, по меньшей мере каждый десятый житель Земли инфицирован одним из этих вирусов.

В мире и в нашей стране ведущее место среди всех ХВГ занимают гепатиты В и С. Именно они характеризуются непрерывным ростом заболеваемости и наиболее частым развитием ЦП и рака печени.

Лечение вирусных гепатитов — проблема трудная и неоднозначная. Имеющийся арсенал лекарственных средств базируется на гепатопротекторах, действие которых не является этиотропным. Ряд из них имеют побочные эффекты и достаточно высокую стоимость. Этиотропная противовирусная терапия остается дорогой и малодоступной для большинства пациентов. Это делает актуальным поиск новых эффективных и недорогих средств для лечения ХВГ.

Начиная с 1970–80-х гг. происходил поиск средств этиотропной терапии вирусных гепатитов [1, 7, 30, 31].

Основные группы лекарственных препаратов, применяющиеся для лечения ХВГ

Интерфероны. Интерфероны (ИФН) — группа гликопротеинов, действие которых связано с противовирусным эффектом — активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующие синтез вирусной ДНК (РНК), а также иммуномодулирующим эффектом — усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.

К 1 типу ИФН, действующему как ингибиторы репликации вируса, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и 1 подтип ИФН-β. К 2 типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.

Существует 3 класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, фибробластный ИФН (ИФН-β) и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-a, получаемый по молекулярной технологии [27].

Среди рекомбинантных ИФН: ИФН-α-2а (Роферон-А), ИФН-α-2b (Интрон А, Реаферон), ИФН-α-2с, а также лимфобластоидный ИФН-α (Вэллферон). В последние годы в клинике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия — PEG (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде препаратов Пегасис и ПегИнтрон. Пегасис — это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля (ПЕГ) с молекулярной массой 40 кДа, а ПегИнтрон — препарат ИФН-α-2-b, объединенный с молекулой ПЕГ с массой 12 кДа. Эти препараты обладают наибольшей противовирусной активностью [7].

Рекомбинантные ИФН-α являются в настоящее время основой лечения ХВГ В и С. Основным показанием для их назначения стало наличие репликации вируса, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции — HBeAg, DNA HBV, при HCV-инфекции — RNA HCV.

Благоприятными прогностическими факторами у больных ХВГ B и C при проведении ИФН-терапии являются: длительность заболевания менее 5 лет, возраст менее 45 лет, отсутствие гистологических признаков ЦП, низкий уровень аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартаминотрансферазы (АСТ) (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17–22 мкмоль/л) [1, 7, 8, 9, 10].

Схемы применения короткодействующих препаратов ИФН-α можно разделить на три основных режима.

Режим высоких доз — по 10 млн МЕ в/м ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем по 3 млн МЕ 3 раза в нед в течение еще 6 мес.

Режим средних доз — по 5 млн МЕ в/м 3 раза в нед в течение 2–3 мес, затем по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4–12 мес.

Режим малых доз — по 3 млн МЕ в/м 3 раза в нед в течение 3–6 мес.

Режим высоких доз чаще применяется при острых вирусных гепатитах. При ХВГ лечение начинают с режима средних доз; при плохой переносимости ИФН переходят на режим малых доз [8, 9].

Оценка эффективности ИФН-терапии проводится по нормализации уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), устранению маркеров репликации вирусов гепатитов В и С из крови и выраженности положительной динамики морфологических изменений ткани печени после курса лечения [6, 7, 11, 12].

На фоне терапии ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, такие как гриппоподобный синдром, развивающийся на 1–2 нед лечения. Он может быть уменьшен переносом инъекций ИФН-α на вечерние часы. Кроме того, могут отмечаться диспепсические явления, инсомния, похудание, слабость, лейко-, тромбоцитопения и гипертиреоз [13]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены при подборе дозы [1, 8, 9].

Эффективность монотерапии короткодействующими ИФН-α невысока. Только у трети больных с ХВГ В и С достигается устойчивый вирусологический ответ на лечение ИФН-α (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 мес после окончания терапии). В связи с этим большинство специалистов считает, что лечение ХВГ В и С не должно осуществляться одними только ИФН [7, 9, 12, 14, 15, 29, 33]. Очевидна необходимость одновременного использования разнонаправленных препаратов, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения.

С началом применения в клинической практике ПЕГ-ИФН-α открылись возможности для повышения эффективности лечения. Принципиальное преимущество ПЕГ-ИФН-α перед короткодействующими интерферонами — возможность их использования при ЦП, поскольку данные препараты не требуют для выведения высокосохранной печеночной перфузии [16]. Пролонгированные ИФН-α обладают меньшей антигенностью и могут применяться у больных с заболеваниями сердца, почек и гемоглобинопатиями [17]. Использование ПЕГ-ИФН-α удобно и тем, что инъекции вводятся гораздо реже. Введение осуществляется подкожно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела всего 1 раз в нед в течение 6–12 мес.

В последние годы в лечении ХВГ привлекает внимание также отечественный препарат интерферона Виферон. Это комплексный препарат противовирусного и иммуномодулирующего действия. В его состав входят генно-инженерный интерферон-альфа-2, витамины Е и С, усиливающие противовирусный эффект и активизирующие систему ИФН.

Виферон стимулирует Т-клеточный иммунитет, восстанавливает иммунорегуляторный индекс, повышает активность естественных киллерных клеток, приводит к возрастанию фракции цитотоксических Т-лимфоцитов, активирует фагоцитоз.

В комплексной терапии ХВГ В и С у взрослых назначают Виферон по 1 млн МЕ или по 3 млн МЕ (по 1 суппозиторию утром и 1 суппозиторию вечером) через 12 ч трижды в неделю через день в течение 6–12 мес.

Если после достижения первичной ремиссии возникает обострение заболевания, назначают повторный курс лечения Вифероном продолжительностью 6 мес. При отсутствии ремиссии по окончании курса лечения дальнейшее применение препарата нецелесообразно.

Перспективным следует считать применение комбинированных схем терапии — одновременное назначение ИФН + индуктора ИФН (например, Виферон + Амиксин) с целью предупреждения ускользания ремиссии.

Аналоги нуклеозидов. Аналоги нуклеозидов — это группа средств, проявляющих активность в отношении генома вирусов гепатита.

Ламивудин (Зеффикс, Эпивир ТриТиСи) является препаратом, ингибирующим РНК-зависимую обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV-РНК в HBV-ДНК. Ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью в отношении HBV [1, 18]. Лечение ламивудином показано больным с репликацией вируса гепатита В (наличие в крови НВеАg и ДНК HBV), при повышении активности АЛТ в 3 и более раз и изменении гистологической картины печени, а также у пациентов в стадии декомпенсации хронического гепатита и ЦП с сохраняющейся репликацией HBV [9, 18]. Взрослым ламивудин назначается в дозе 100–300 мг в день в течение как минимум 12 нед.

Критериями эффективности терапии ламивудином служат снижение концентрации HBV ДНК, исчезновение HBe-Ag и появление anti-HВe, нормализация АЛТ, уменьшение прогрессирования фиброза в печени и замедление перехода в цирроз по данным биопсии [18, 28].

Монотерапия ламивудином переносится хорошо. Побочные эффекты (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1–5% больных [18].

Терапия ламивудином позволяет через 1–3 мес лечения добиться подавления репликации и снижения уровня HBV ДНК до минимальных значений [19]. Длительное (в течение года и более) применение ламивудина приводит к исчезновению из крови ДНК HBV с нормализацией АЛТ и улучшению гистологической картины печени у 65% больных [20]. У остальных 35% больных после завершения годичного и даже трехгодичного курса терапии уровень HBV ДНК в крови вновь повышается.

Монотерапия ламивудином наиболее эффективна у больных с HBeAg-негативным вариантом ХВГ В. Тактика же лечения HBeAg-позитивного варианта HBV-инфекции требует комбинации ламивудина с ИФН [22].

Рибавирин (Копегус, Рeбетол, Веро-рибавирин) — аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Доза препарата составляет 800–1200 мг/сут. Препарат принимается дважды в сутки внутрь в течение 12–48 нед. Среди его побочных эффектов отмечаются головокружение, тошнота, депрессия, гемолиз эритроцитов. Даже длительная монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса. Поэтому рибавирин применяется только в комбинациии с ИФН-α, что значительно усиливает противовирусный эффект, особенно у больных, не ответивших на монотерапию ИФН, а также у больных, у которых не удалось добиться стойкого эффекта при лечении ИФН [14, 15, 23]. Схема комбинированного применения Интрона А в сочетании с Ребетолом в течение ряда лет являлась официально лицензированной схемой лечения ХВГ С [7]. Интрон А назначается в дозе 3 млн МЕ 3 раза в нед п/к или в/м в течение 24 нед, Ребетол — в дозе 800–1200 мг/сут per os в два приема также в течение 24 нед. После курса лечения у 40% больных стойко исчезала HCV РNA, снижалась активность АЛТ и уменьшался воспалительно-некротический процесс по данным биопсии печени [1].

Адефовира дипивоксил относится к группе аналогов нуклеозидов, является аналогом аденозина монофосфата (АМФ). Лечение препаратом в дозе 10 мг/сут приводит к достоверному улучшению гистологической картины печени у HBeAg-позитивных больных в сравнении с плацебо. Снижение уровня HBV DNA, скорость HВeAg-сероконверсии, нормализация АЛТ оказываются значительно выше в основной группе, чем в группе плацебо. Препарат эффективен и в лечении HВeAg-негативных больных. Важным качеством адефовира является его способность подавлять репликацию HBV DNA у ламивудин-резистентных мутантов.

Препарат в последние годы проходит клиническую апробацию как в виде монотерапии, так и в сочетании с ламивудином. Наибольший интерес вызывает последняя комбинация, хотя безопасность длительного курса адефовира дипивоксила еще предстоит уточнить.

Для пациентов с сочетанной HBV + HCV-инфекцией разработаны схемы лечения, включающие применение ПЕГ-ИФН-a в течение года и комбинацию с ламивудином в течение 6 мес, а затем рибавирина на тот же срок. При отсутствии стойкого эффекта возможно продление данной комбинированной терапии еще на 24–48 нед.

Индукторы ИФН (интерфероногены). Индукторы ИФН являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным противовирусным и иммуномодулирующим, т. е. корригирующим нарушения иммунной системы. Они представляют собой семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование эндогенного ИФН. Большинство препаратов индуцируют синтез смеси α- и β-интерферонов в разных пропорциях; некоторые (Амиксин) индуцируют синтез интерферонов α, β и γ. Комбинированное применение с другими препаратами приводит к потенцированию их эффектов [24].

Индукторы интерферонов имеют определенные преимущества перед рекомбинантными интерферонами:

индукторы ИФН не обладают антигенностью;
рекомбинантные ИФН стимулируют цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма;
некоторые индукторы ИФН (Амиксин) обладают способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что имеет преимущество перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов рекомбинантными ИФН;
рекомбинантные ИФН являются препаратами a-ИФН, что ограничивает их противовирусные свойства, т. к. для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов ИФН, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза;
индукторы ИФН обладают собственными иммуномодулирующими свойствами.

Индукторы ИФН, применяющиеся для лечения ХВГ:

А — синтетические соединения:

низкомолекулярные (ароматические) углеводы: флуореноны, акриданоны;
полимеры (двуспиральные РНК) — поли(А) поли(У), поли(Г) поли(Ц);

В — природные соединения:

низкомолекулярные полифенолы (производные госсипола).

Амиксин — наиболее известный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных ИФН α, β, γ. Он наиболее полно сочетает в себе преимущества индукторов ИФН. Являясь поликлональным стимулятором, Амиксин вызывает синтез ИФН 1 и 2 типов в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, клетках мозга. Важной особенностью Амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации ИФН (50–100 ЕД/мл в сыворотке крови) [25]. Препарат выпускается в таблетках по 125 мг, по 6 или 10 таблеток в упаковке.

Для лечения ХВГ В, С, В + С Амиксин назначается по схеме: в 1-й день — 2 таблетки по 125 мг, потом через каждые 48 ч по 125 мг — начальная фаза лечения (20 таблеток), затем следует фаза продолжения — по 125 мг 1 раз в нед на 10–20 нед (при HBV общее количество составляет 30 таблеток, при HСV и при HBV + HСV — 40 таблеток) [25].

Иммуномодуляторы. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и NK-клеток. ИЛ-2 активизирует функциональную активность Т-хелперов, продуцирующих ИФН-γ. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов.

Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2.

Для лечения ХВГ B ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2–5 раз в нед на 4–6 мес, что ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20% случаев. Однако после окончания лечения уровень АЛТ вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных [1].

Рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2 человека — Ронколейкин, является полным аналогом ИЛ-2 и обладает тем же спектром активности. Для лечения ХВГ С Ронколейкин вводят по 500000 МЕ в/в капельно 2–3 раза в нед в течение 8 нед. После курса монотерапии Ронколейкином нормальные биохимические показатели и негативная ПЦР наблюдаются у 40% пациентов [26].

Глицирризин — оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного γ-интерферона, повышением фагоцитоза и антителообразования. Применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в нед, затем 2 раза в нед. Терапию глицирризином продолжают не менее 1 года, после чего назначается ИФН. Такая адъювантная терапия потенцирует последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg, а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV [1].

При ХВГ С представляется обоснованным назначение отечественного комплексного препарата Фосфоглив, содержащего фосфатидилхолин и тринатриевую соль глицирризиновой кислоты, обладающего не только гепатопротекторными свойствами, но и противовирусной активностью.

Применение лечебных вакцин. Принципиально новым подходом в лечении ХВГ В явилась разработка лечебных вакцин. Среди них выделяют три типа: рекомбинантные, Т-клеточные и ДНК-вакцины.

Эффективность первых двух типов вакцин оценена в пилотных исследованиях, результаты которых пока не позволяют рекомендовать их внедрение в клиническую практику. Усиление иммунного ответа в этих случаях связывают со снижением исходной вирусной нагрузки (комбинация с противовирусными препаратами) и с дополнительной иммуностимуляцией (комбинация с гамма-интерфероном, интерлейкином-2).

Особый интерес представляют плазмидные ДНК-вакцины, которые вводятся внутримышечно и индуцируют иммунный ответ против антигенов, синтезированных in vivo. В экспериментальных исследованиях на мышах показана не только длительная персистенция антител к HВsAg, но и мощный Т-клеточный ответ со стороны как цитотоксических Т-лимфоцитов, так и Т-хелперов 1-го типа. После получения доказательств безопасности ДНК-вакцин планируется исследование их эффективности у больных HBV-инфекцией.

Мы располагаем личным опытом патогенетической терапии у 44 пациентов с ХВГ В и ХВГ С. Применявшиеся нами препараты ламивудин, Циклоферон и Неовир оказывали неплохой ближайший эффект (снижение маркеров цитолиза и холестаза после курса лечения в 72–73% случаев, элиминация вирусных маркеров из крови в 28–30% случаев). Вместе с тем спустя 6 мес после окончания лечения вирусологические маркеры не определялись лишь у 12–15% больных, отмечалось рецидивирование активности патологического процесса.

У пациентов, инфицированных HCV с 1-м генотипом, комбинация Пегасиса и Копегуса (рибавирина) обеспечивает самый высокий показатель сероконверсии — 52%. В случае инфицирования ХВГ С с 4-м генотипом терапия, проводимая в течение 48 нед Пегасисом (180 мкг/нед) и Копегусом (1000 или 1200 мг/сут), дает возможность получить уровень сероконверсии, сопоставимый с таковым при 2-м и 3-м генотипах — около 80%. Статистически достоверно большее количество больных с высокой исходной вирусологической нагрузкой (> 2 в 10₆ копий/мл), принимающих Пегасис + Копегус, продемонстрировало достижение сероконверсии по сравнению с пациентами, получающими простой ИФН альфа-2b + рибавирин (53% против 41%, р = 0,003).

APRICOT (AIDS PEGASYS Ribavirin International Coinfection Trial) — международное многоцентровое рандомизированное исследование, изучающее комбинированное применение Пегасиса и Копегуса у больных с ВИЧ + ВГС, — продемонстрировало уровень эффективности, равный 40%, при длительности терапии 48 нед. Это самый высокий показатель по данной коинфекции, полученный в международном исследовании. Пегасис и Копегус — единственные препараты в мире, одобренные Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) для лечения пациентов с ВИЧ + ВГС.

Клинические испытания проходит новый препарат ISIS-14803, нарушающий связывание РНК HCV с рибосомами.

В целом терапия вирусных гепатитов остается сложной и актуальной задачей на сегодняшний день. Можно утверждать, что будущее химиотерапии вирусных гепатитов принадлежит использованию комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия.

В. В. Скворцов, доктор медицинских наук
А. В. Тумаренко, кандидат медицинских наук
ВГМУ, Волгоград

Отделение вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН;
ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Применение аналогов нуклеотидов для лечения больных с хроническим гепатитом В

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2): 26‑30

Громова Н.И. Применение аналогов нуклеотидов для лечения больных с хроническим гепатитом В. Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2):26‑30.
Gromova NI. The application of nucleotides for the treatment of the patients presenting with chronic hepatitis B. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2013;(2):26‑30. (In Russ.).

По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире более 2 млрд человек контактировали с вирусом гепатита В (HBV). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что из них почти у 400 млн человек развивается

хроническая HBV-инфекция [1]. У пациентов, инфицированных HBV, повышен риск развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Хроническая HBV-инфекция характеризуется двумя вариантами течения - HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным. В России более 80% пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) имеют HBeAg-негативный вариант заболевания. Важным критерием прогноза при HBV-инфекции, а также эффективности противовирусной терапии (ПВТ) является уровень вирусной нагрузки. Высокая вирусная нагрузка (более 20 000 МЕ/мл) служит фактором риска развития ЦП и ГЦК, а также в сочетании с повышением уровня трансаминаз является показанием к проведению ПВТ. Эффективность применяемых в настоящее время методов лечения ХГВ, к сожалению, остается низкой. В отличие от хронического гепатита С (ХГС) при лечении хронической HBV-инфекции отсутствуют критерии стойкого вирусологического ответа (ВО) ПВТ. Эффективным считается лечение, позволяющее достичь нормализации уровня трансаминаз и подавления репликации вируса в течение длительного времени, поскольку это ведет к уменьшению выраженности гистологических изменений в ткани печени и замедлению прогрессирования болезни. Идеальная цель ПВТ - элиминация HBsAg, свидетельствующая о стойкой ремиссии заболевания и повышении показателей выживаемости. Однако проблемой лечения больных ХГВ является высокая частота рецидивов заболевания после прекращения ПВТ [2, 3].

Для лечения больных с ХГВ применяются как препараты интерферона (ИФН), обладающие иммуномодулирующей и противовирусной активностью, так и аналоги нуклеот(з)идов (АНК), оказывающие противовирусное действие.

Так, T. Chang и соавт. [8] провели сравнительный анализ эффективности лечения 709 больных ХГВ (HBeAg-позитивных) препаратами энтекавир (n=354) и ламивудин (n=355) в течение 96 нед. Из пациентов, получавших лечение в течение 2-го года (энтекавир, n=243; ламивудин, n=164) неопределяемого уровня вирусной нагрузки (ДНК HBV менее 300 коп/мл) достигли 74% больных в группе энтекавира и 37% - в группе ламивудина. Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) нормализовалась у 79 и 68% пациентов соответственно, кумулятивная частота сероконверсии по HBeAg составила 31 и 25%. Результаты исследования позволили авторам сделать вывод о благоприятном клиническом профиле и высоком барьере вирусной устойчивости препарата энтекавир [8].

В многоцентровом рандомизированном исследовании GLOBE продемонстрированы более высокая эффективность 2-летнего курса лечения телбивудином (себиво) и низкая частота формирования устойчивости к этому препарату по сравнению с ламивудином при аналогичном курсе лечения [9].

E. Manesis и соавт. [10], а также A. Korevaa и соавт. [11] изучали возможность количественного определения уровня HBsAg для прогноза течения HBV-инфекции и оценки эффективности ПВТ. M. Brunetto и соавт. [12] изучали связь между снижением уровня HBsAg и стойким ответом у HBeAg-негативных больных ХГВ (n=386), получавших в течение 48 нед монотерапию пегилированным (ПЕГ) ИФН-α 2a (n=127) или комбинированное лечение ПЕГ-ИФН-α 2a и ламивудином (n=137), или монотерапию ламивудином (n=122). Критериями стойкого ответа через 6 мес после окончания лечения были уровень ДНК HBV менее 400 коп/мл или активность АЛТ ниже 30 ЕД/л. В течение 3 лет после окончания лечения ответ оценивался на основании уровня ДНК HBV менее 400 коп/мл и клиренса HBsAg. Уровень HBsAg до лечения различался в зависимости от генотипа возбудителя и был наибольшим у больных с генотипами А и D (4,11 и 3,85 log 10 МЕ/мл соответственно). К концу лечения выявлено снижение уровня HBsAg на 1 log 10 в группах больных, получавших ПЕГ-ИФН-ИФН-α 2a , снижения уровня HBsAg у пациентов, получавших только ламивудин, не наблюдалось. В двух группах больных, получавших ПЕГ-ИФН-ИФН-α 2a , к концу лечения доля пациентов со снижением уровня HBsAg до значения менее 100 МЕ/мл составила 21 и 17% соответственно, тогда как у пациентов, получавших монотерапию ламивудином, только 1%. Кроме того, в случаях, когда уровень HBsAg к концу лечения был менее 10 МЕ/мл или снижался более чем на 1 log, была выявлена корреляция со стойким клиренсом HBsAg. Авторы сделали вывод о том, что мониторинг уровня HBsAg в ходе ПВТ позволяет прогнозировать ответ на лечение и оптимизировать стратегию терапии.

С целью оценки эффективности лечения больных ХГВ АНК нами проведен сравнительный анализ результатов ПВТ 30 пациентов, получавших энтекавир и другие АНК (ламивудин, адефовир и тенофовир).

Материалы и методы

Исследуемая группа состояла из 23 мужчин и

7 женщин, средний возраст которых составил 50,53±16,77 года. На основании медицинской документации и данных анамнеза была определена средняя длительность заболевания - 13,21±6,96 года. Средняя длительность наблюдения за пациентами составила 7,47±4,70 года.

Обследование пациентов включало клинические и биохимические анализы крови, исследование белков и белковых фракций, уровня α-фетопротеина, серологические маркеры вирусных гепатитов методом иммуноферментного анализа (ИФА), количественное определение уровня HBsAg, определение ДНК HBV (качественно и количественно) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной системы. С целью определения уровня фиброза печени 18 больным были проведены биопсия или фиброэластометрия печени. Вирусологические исследования крови выполняли в лаборатории вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН и в Центре молекулярной диагностики НИИ эпидемиологии.

Критериями исключения из исследования были ВИЧ-инфекция, микстинфицирование (HCV+HBV) и аутоиммунный гепатит.

Статистическую обработку данных выполняли с применением программы Statistica 7.0.

Результаты

Среди эпидемиологических факторов заболевания в большинстве случаев (53,33%, n=16) пациенты указывали только на посещение стоматолога

1 раз и более. У 26,67% (n=8) больных в анамнезе были операции или роды. Переливания крови или ее компонентов получали 4 (13,33%) больных.

У 1 (3,33%) пациента в анамнезе были указания на татуировки или пирсинг, еще 1 (3,33%) больной связывал свое заболевание со случайными половыми связями. Пациентов, получавших наркотические препараты, не было (рисунок). Рисунок 1. Эпидемиологические факторы заболевания в группе больных с хронической HBV-инфекцией (n=30).

При количественном определении ДНК HBV средняя вирусная нагрузка была высокой и составила 113 млн коп/мл. У всех пациентов в крови обнаруживался HBsAg и не выявлено антител к нему. Абсолютное большинство пациентов (27 человек) были HBeAg-негативными, и только у 3 (10%) в крови обнаружен HBeAg. При обследовании пациентов на маркеры HDV-инфекции у 4 (13,33%) больных ХГВ выявлены РНК HDV и анти-HDV.

Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по полу, возрасту и клинико-лабораторным данным (табл. 1).

На фоне ПВТ у 25 больных (83,33%) получен ВО, о чем свидетельствовали исчезновение ДК HBV в крови методом ПЦР, а также нормализация уровня трансаминаз (табл. 2). При этом ВО достоверно чаще развивался в 1-й группе больных ХГВ, получавших энтекавир.

Определяли уровни HBsAg до начала лечения, во время курса ПВТ и после его окончания. Снижение уровня HBsAg на 1 log и более на фоне ПВТ имело место у 5 пациентов из группы больных, получавших энтекавир, и у 4 пациентов, получавших другие АНК (табл. 3).

Таким образом, у больных ХГВ на фоне противовирусной терапии АНК уровень HBsAg в 2 раза чаще снижался у пациентов, получавших энтекавир.

Частота развития побочных эффектов лечения в сравниваемых группах была низкой и не имела статистической достоверности.

Таким образом, у абсолютного большинства пациентов после окончания лечения АНК развивается рецидив заболевания. В связи с этим целью назначения АНК является не эрадикация возбудителя, а снижение его репликации до неопределяемого уровня в течение максимально длительного периода времени, поскольку это позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов заболевания.

Заключение

Несмотря на то что на фоне лечения АНК у большинства больных ХГВ был достигнут ВО, сопровождавшийся нормализацией уровня трансаминаз, после отмены противовирусной терапии устойчивого ВО удалось добиться лишь в одном случае у пациента молодого возраста после курса лечения, проведенного в период формирования ХГВ. Снижение уровня HBsAg на фоне лечения чаще наблюдалось у больных ХГВ, получавших энтекавир. У большинства пациентов после окончания лечения развивался рецидив заболевания. Тем не менее больным ХГВ с высокой активностью и высоким уровнем вирусной нагрузки показана ПВТ АНК с целью подавления репликации ДНК HBV и предотвращения прогрессирования заболевания, учитывая риск формирования ЦП и ГЦК. Продолжительность такого курса лечения остается неопределенно длительной.

Таким образом, полученные нами данные - высокая частота развития ВО на фоне ПВТ, благоприятный профиль безопасности АНК, удобная

пероральная форма приема препаратов - позволяют рекомендовать больным ХГВ с высоким уровнем вирусной нагрузки и высокой активностью заболевания ПВТ с использованием АНК длительно, под контролем лабораторных признаков формирования резистентности возбудителя.

Ламивудин (Зеффикс ® ). Достоинства препарата — относительно низкая стоимость по сравнению с интерфероном, удобство применения, отсутствие серьезных побочных эффектов и хорошая переносимость лечения. Лечение ламивудином проводят в дозе 100 мг ежедневно. Ламивудин характеризуется хорошим профилем безопасности. По данным некоторых исследований, стойкий ответ (нормализация активности аминотрансфераз) наблюдается при 12-месячном курсе лечения ламивудином у 17-21% больных. При увеличении длительности лечения до 2 и 3 лет этот показатель повышается до 27-35% соответственно. У больных НВe-позитивным хроническим ВГВ удается достичь сероконверсии HBeAg/анти-НВe в 16–18% случаев в течение года терапии и в 27% случаев при применении этого препарата в течение 2 лет. Улучшение гистологической картины зафиксировано независимо от сероконверсии приблизительно у 50% больных уже через год от начала лечения. Комбинированная терапия интерфероном и ламивудином не показала преимуществ перед монотерапией пегилированными интерферонами по частоте развития УВО. Существенный недостаток терапии ламивудином – высокая вероятность развития генотипической резистентности к препарату (24 и 39% через 1 и 2 года соответственно).
В ходе лечения ламивудином у мужчин и пациентов с избыточной массой тела в ряде случаев наблюдается появление новых штаммов вируса гепатита В, которые приобретают устойчивость к этому препарату и вызывают обострение болезни.

Энтекавир (Бараклюд ® ). Препарат назначают в дозе 0,5 мг ежедневно пациентам, ранее не получавшим аналоги нуклеозидов. При развившейся резистентности или рефрактерности к ламивудину или телбивудину лечение проводят в дозе 1,0 мг ежедневно. Энтекавир характеризуется хорошим профилем безопасности, эффективно и быстро подавляет репликацию HBV в течение 48 недель лечения (67 и 90% эффективности при НВe-позитивном и НВe-негативном хроническом ВГВ). Частота достижения нормализации АлАТ составляет соответственно 68 и 78%. Гистологический ответ при обоих вариантах ВГВ регистрируют у 70–72% пациентов уже через 48 недель лечения. Частота сероконверсии НВe/анти-НВe через год терапии — 21%, но повышается до 31% при продолжении лечения до 2 лет. Существенным преимуществом энтекавира служит низкая вероятность развития резистентности к лечению (1,2% через 6 лет терапии). Однако у пациентов, которым энтекавир назначен вследствие уже развившейся резистентности к ламивудину или телбивудину, риск развития генотипической резистентности к энтекавиру повышается до 6 и 15% через 1 и 2 года терапии соответственно.

Телбивудин (Себиво ® ). Лечение проводят в дозе 600 мг ежедневно. Препарат характеризуется хорошим профилем безопасности, эффективно подавляет репликацию HBV в течение 48 недель лечения (60 и 88% эффективности при НВe-позитивном и НВe-негативном ХВГ соответственно и более чем 70% эффективности формирования биохимической ремиссии при той и другой форме гепатита). Гистологический ответ регистрируют у 65–67% пациентов при НВe-позитивном и НВe-негативном хроническом ВГВ. Частота сероконверсии НВe/анти-НВe через год терапии — 23%, но повышается до 29,6% при продолжении лечения до 2 лет. Риск развития резистентности к телбивудину существенно меньше, чем к ламивудину, но выше, чем при лечении энтекавиром (4 и 17% через 1 и 2 года терапии соответственно).

Читайте также: