Арланса препарат от гепатита с

Обновлено: 27.03.2024

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Арланса ®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до желтого цвета, продолговатые.

1 таб.
нарлапревир100 мг

Вспомогательные вещества: коповидон (Plasdone S-630) - 100 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 52 мг, натрия лаурилсульфат - 15 мг, кроскармеллоза натрия - 30 мг, кремния диоксид коллоидный - 1.5 мг, магния стеарат - 1.5 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II желтый (32K92800) - 12 мг (лактозы моногидрат - 40%, гипромеллоза (E464) - 28%, титана диоксид (E171) - 23.1%, триацетин - 8%, краситель железа оксид желтый (E172) - 0.88%, краситель железа оксид красный (E172) - 0.02%).

56 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противовирусное средство, ингибитор NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

При изучении противовирусной активности в клеточной культуре было показано, что константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0.7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC 50 и IC 90 составляют 20 нМ и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа 1a IC 90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC 50 нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.

При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki= 12 нМ, IC 50 для репликона = 430 нМ, IC 90 = 940 нМ), V170A (Ki= 30 нМ, IC 50 = 300 нМ, IC 90 = 900 нМ) и Т54А (Ki= 40 нМ, IC 50 = 400 нМ, IC 90 = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Фармакокинетика

После приема внутрь после еды в дозах 300-1500 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут у здоровых лиц средние значения Т max нарлапревира находились в диапазоне от 2.5 ч до 4.5 ч. Значения С max , C min и AUC, количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.

Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при приеме после еды средние общие значения AUC и С max увеличивались в 1.8 и 2.8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Т max после приема пищи по сравнению с приемом натощак.

Связывание нарлапревира с белками плазмы умеренное (от 86.5% до 91.4%), V d большой, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Нарлапревир интенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Метаболизм нарлапревира и его основного метаболита происходит главным образом при участии изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - 1 раз/сут.

Нарлапревир выводится преимущественно через кишечник (на 81.1%) и почками (3.14%). Применение ритонавира снижает клиренс и существенно увеличивает T 1/2 нарлапревира.

Показания активных веществ препарата Арланса ®

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Нарлапревир не применяется в качестве монотерапии.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином). Нарлапревир с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином должны применяться по специальной схеме.

В составе комбинированной терапии разовая доза нарлапревира составляет 200 мг.

Частота приема и длительность применения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены нарлапревира по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Побочное действие

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение концентрации гемоглобина; часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела, гиперурикемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: нечасто - расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, дисгевзия; нечасто - сонливость, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - глазная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - тахипноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия, повышение активности ГГТ; нечасто - повышение активности АСТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто - ксеродермия, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы : часто - миалгия, артралгия; нечасто - боль в спине, боль в конечности.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гемаглобинурия, протеинурия.

Со стороны половой системы: нечасто - бартолинит.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто - гипертермия.

Противопоказания к применению

Поскольку нарлапревир следует применять только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать соответствующие противопоказания к применению этих лекарственных средств.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Применение при нарушениях функции печени

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Особые указания

Поскольку нарлапревир применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению этих лекарственных средств.

Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии

Совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ.

С осторожностью следует применять при нейтропении, анемии.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

Лекарственное взаимодействие

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении совместно с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению интервала QTc. Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTc. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Поскольку нарлапревир применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможное лекарственное взаимодействие сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением нарлапревира.

Введение.

В России, как и в большинстве стран мира, хронический гепа­тит С (ХГС) является одной из главных причин тяжелого поражения печени, оценочное число выявленных случаев ХГС в России составляет более 1,9 млн1.

Нарлапревир (НВР) - это первый отечественный ингибитор NS3-сериновой протеазы вируса гепатита С. Для лечения ХГС нарлапревир при­меняется совместно с ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром 2,3. В настоящее время завершена основная часть масштабного рандомизированно­го, плацебо-контролируемого, с двойным слепым контролем исследования 3 фазы PIONEER, по изучению эффективности и безопасности НВР у 420 первичных и ранее леченных пегинтерфероном альфа и рибавирином (ПР) боль­ных ХГС с 1 генотипом вируса без цирроза печени в 20 российских исследо­вательских центрах.

Материалы и методы:

НВР 200 мг назначался с ритонавиром 100 мг внутрь, однократно в сутки совместно с ПР в течение 12 недель с последую­щим долечиванием ПР в течение 12 недель (общая продолжительность курса терапии - 24 недели). Больные контрольной группы получали ПР в течение 48 недель из них первые 12 недель совместно с плацебо НВР и ритонавира.

Результаты:

У первичных пациентов, получавших в исследовании терапию с НВР, частота достижения УВ024 при исходной степени фиброза печени F0-F2 (по METAVIR) составила 90,8% (148/163) и 75% (15/20) при степени фиброза F3. У ранее леченных ПР больных, получавших терапию с НВР, частота дости­жения УВ024 при фиброзе F0-F2 составила 72,6% (61/84) и 53,3% (8/15) при фиброзе F3, соответственно. При детализированном анализе результатов ис­следования в зависимости от стадии фиброза, у пациентов без опыта лечения на терапии с НВР показатель УВ024 при степени фиброза F0 составил 91,9% (57/62), при F1 - 93,3% (56/60), при F2 - 85,4% (35/41), при F3 - 75% (15/20), соответственно. У пациентов, с предшествовавшей неудачей на двойной те­рапии ПР, при лечении в группе с НВР УВ024 составил при фиброзе F0 -71,4% (20/28), при F1 - 78,1% (25/32), при F2 - 66,7% (16/24) и при F3 - 53,3% (8/15), соответственно. При наличии у первичных пациентов двух критериев (степени фиброза F0-F1 и вирусной нагрузки (ВН) < 2 000 000 МЕ/мл) УВ024 составил 92,2%) (108/116), тогда как в группе пациентов с ВН >2 000 000 МЕ/мл и показателями фиброза F0-F1 - 93,8% соответственно.

В целом, добавление НВР, бустированного ритонавиром, к двойной те­рапии ПР не приводило к ухудшению профиля безопасности по сравнению с группой больных, получавших терапию ПР.

Выводы:

Комбинированная терапия с НВР продемонстрировала высо­кую эффективность, как у первичных, так и у ранее леченных больных ХГС 1 генотипа без цирроза печени. Отмечено, что первичные пациенты с низкими показателями фиброза печени в большем проценте достигают УВО, вне зави­симости от показателей исходной ВН.

1. Чуланов В.П. и соавт. Хронический гепатит С как проблема здраво­охранения России сегодня и завтра // Тер. архив. 2015 (11):5-10.

2. de Bruijne J. et al. Antiviral activity of narlaprevir combined with ritonavir and pegylated interferon in chronic hepatitis С patients // Hepatology. - 2010; 52 (5):1590-9.

3. Tong X, Arasappan A, Bennett F, Chase R, Feld B, Guo Z, Hart A, Madi­son V, Malcolm B, Pichardo J, Prongay A, Ralston R, Skelton A, Xia E, Zhang R, Njoroge FG. 2010. Preclinical characterization of the antiviral activity of SCH 900518 (narlaprevir), a novel mechanismbased inhibitor of hepatitis С virus NS3 protease. Antimicrob Agents Chemother 54:2365-2370.

В мире более 150 миллионов человек хрониче­ски инфицированы РНК-содержащим вирусом гепатита C (ВГС) [1, 2]. Более чем в 80% случаев болезнь переходит в хроническую форму и приводит к развитию цирроза [2]. Хронический гепатит С (ХГС) служит основной причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы в мире и основным показанием к трансплантации печени в развитых странах [1, 3]. Показатели заболеваемости и смертности, связанные с ВГС, остаются высокими, ежегодно до 700 000 че­ловек погибают от неблагоприятных исходов этого заболевания [4]. В России расчетное число пациен­тов с инфекцией ВГС составляет около 2 миллионов человек [1].На большинстве территорий Российской Федерации доминирует 1b генотип вирусного гепа­тита С, при этом наиболее высокие показатели забо­леваемости ХГС отмечаются у лиц трудоспособного возраста [1]. Через 20–30 лет после инфицирования более чем у 30% пациентов с ХГС развивается цирроз печени [1]. По официальным данным в 2012 году на территории РФ было выявлено 55 900 новых случаев ХГС, в 2011 году лечение получили 5500 больных [1, 5]. Своевременная и успешная терапия ХГС снижает риск развития тяжелых осложнений. Так, по результатам ретроспективного исследования достижение устой­чивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с ХГС приводило к снижению смертности в течение 5 лет на 62–84%, снижению риска развития ГЦК на 68–79%, при этом потребность в трансплантации печени снижалась на 90% [6].

Появление прямых противовирусных агентов кардинальным образом изменило взгляд на лечение ХГС: подавляющее большинство пациентов при их применении достигают УВО. Первыми среди прямых антивирусных агентов в клинической практике стали применяться ингибиторы NS3-протеазы. В настоящее время хорошо изучен профиль их безопасности, а также эффективность при их применении как в интерферон-содержащих, так и в безинтерфероновых схемах [7].

В исследовании PIONEER получены данные по при­менению нарлапревира в обширной российской популяции больных с преобладанием 1b генотипа ХГС. В данном исследовании комбинированная терапия с нарлапревиром характеризовалась вы­сокой эффективностью, удобством применения и улучшенным профилем безопасности. В России интерферон-содержащие схемы остаются ак­туальными и сохранят свою роль в ближайшем будущем. Комбинированная терапия с Нарлапревиром, обеспечивающая УВО свыше 90% у ранее не леченых пациентов с низкими показателями фиброза и хорошие показатели эффективности у пациентов с рецидивом заболевания, займет достойное место в современных схемах терапии ХГС. В перспективе для лечения ХГС на основе нарлапревира будет разработана пероральная комбинация, которая позволит лечить пациентов с более высокой эффективностью без применения интерферонов.

2. Sebastiani G, Gkouvatsos K, Pantopoulos K. Chronic hepatitis C and liver fibrosis // World Journal of Gastroenterology: WJG. 2014; 20(32):11033-11053.

3. Oliver M, Ortiz CC, Ortiz J. Challenging hepatitis C-infected liver transplant patients. Hepatic Medicine: Evidence and Research. 2016; 8:1-8.

4. Platt, Lucy et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis. 2016 //The Lancet Infectious Diseases, Vol. 16 , Issue 7. P. 797-808.

5. Saraswat V et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in select countries. - // J. Viral. Hepat. - 2015. - Vol. 2, 22: Suppl. 1. - P. 6-25.

6. Htising A et al. Hepatitis C in Special Patient Cohorts: New Opportunities in Decompensated Liver Cirrhosis, End-Stage Renal Disease and Transplant Medicine. Kanda T, ed. // International Journal of Molecular Sciences. 2015;16(8):18033-18053.

7. Bakulin I., Pasechnikov V, Varlamicheva A., Sannikova I. NS3 protease inhibitors for treatment of chronic hepatitis C: efficacy and safety // World Journal of Hepatology - 2014. - Vol. 6, Issue 5. - P. 326-339.

8. de Bruijne J. et al. Antiviral activity of narlaprevir combined with ritonavir and pegylated interferon in chronic hepatitis С patients // Hepatology. - 2010; 52(5):1590-9.

Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира IC50 и IC90 (концентрация, вызывающая 90% ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.

Резистентность

При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki=12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90=940 нМ), V170A (Ki=30 нМ, IC50=300 нМ, IC90=900 нМ) и Т54А (Ki=40 нМ, IC50=400 нМ, IC90=700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Фармакокинетика

После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300–1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения Тmах нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 ч. Значения Сmах, Cmin и AUC , количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира. Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Сmах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4%) и характеризуется большим Vd , что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом CYP3А4 цитохрома Р450. Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — один раз в день.

Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14 С-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1%), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14%) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает T1/2 нарлапревира.

Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира IC50 и IC90 (концентрация, вызывающая 90% ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.

Резистентность

При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki=12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90=940 нМ), V170A (Ki=30 нМ, IC50=300 нМ, IC90=900 нМ) и Т54А (Ki=40 нМ, IC50=400 нМ, IC90=700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Фармакокинетика

После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300–1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения Тmах нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 ч. Значения Сmах, Cmin и AUC , количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира. Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Сmах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4%) и характеризуется большим Vd , что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом CYP3А4 цитохрома Р450. Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — один раз в день.

Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14 С-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1%), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14%) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает T1/2 нарлапревира.

Показания к применению

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания

Ограничения к применению

Совместный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT , требует тщательного контроля параметров ЭКГ . Назначение многократных терапевтических доз нарлапревира (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению интервала QTс. При назначении нарлапревира в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.

Применение при беременности и кормлении грудью

Комбинация нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Нарлапревир в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, однако отмечались признаки токсичности для организма матери.

Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предупреждения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Побочные действия

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений); часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — фарингит, герпес-вирусная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто — гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: нечасто — расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — сонливость, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто — глазная боль.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — тахипноэ.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея; нечасто — боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто — ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия; нечасто — боль в спине, боль в конечности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гемоглобинурия, протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — бартолинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения; часто — гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто — гипертермия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня Hb; часто — снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности ГГТ , снижение количества тромбоцитов; нечасто — снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности АСТ , повышение активности ЩФ в крови, повышение АД , повышение уровня триглицеридов в крови.

Взаимодействие

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Передозировка

Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности не наблюдались. Данные по передозировке нарлапревира отсутствуют.

Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться под тщательным мониторингом врача, обладающего достаточным опытом терапии хронического гепатита С.

Внутрь, 200 мг 1 раз в день. Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии. Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавир, пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Меры предосторожности

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Отмена терапии. Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:

- при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ≥1 lg 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения);

- при сывороточном уровне РНК вируса гепатита С >100 МЕ/мл на 12-й нед лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;

- при наступлении беременности пациентки, получающей лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином;

- при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроз печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).

Коррекция дозы или приостановление терапии. Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии нарлапревиром по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Снижение Hb ниже нормы отмечалось на 8–12 нед лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-й нед группы лечения по этому показателю не различались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами. В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

Читайте также: