Аутоиммунный гепатит и вич

Обновлено: 19.04.2024

Вирусный гепатит А (ГА) традиционно считался преимущественно детским, легким, доброкачественным, самолимитирующим заболеванием и потому не привлекал особого внимания ни клиницистов, ни ученых.

ГА — одно из самых распространенных на земле заболеваний человека, в мире ежегодно регистрируется около 1,4 млн случаев [5]. И в России до настоящего времени заболеваемость ГА остается высокой; в общей структуре острых вирусных гепатитов на его долю приходится более 50%. По экономическим затратам ГА занимает в России 5?е место среди всех регистрируемых инфекций. Неудивительно, что ГА в последние годы привлек внимание как практикующих врачей различных специальностей (инфекционистов, педиатров, гастроэнтерологов, терапевтов), так и представителей медицинской науки. В июне 2010 г. в Москве состоялась Всероссийская научно-практическая конференция, на которой были обобщены современные аспекты эпидемиологии, клиники, специфической лабораторной диагностики и профилактики гепатита А [1].

Возбудитель гепатита А — вирус (ВГА, Hepatitis A virus, HAV), впервые идентифицирован Файнстоуном с соавторами в 1973 г.; является гепатотропным, обладает слабым цитопатогенным действием на печеночные клетки. ВГА относится к числу наиболее устойчивых к факторам внешней среды вирусов человека, способен длительно сохраняться в воде, пищевых продуктах, сточных водах, на различных объектах внешней среды [2, 6].

Эпидемиология. ГА — классический антропоноз, единственным источником (резервуаром) возбудителя инфекции является человек. Вирус выделяется больными с различными формами заболевания, в том числе наиболее частыми (особенно у детей): безжелтушной и стертой, которые обычно не диагностируются, соответственно, заболевшие этими формами не госпитализируются, ведут активный образ жизни и могут заражать окружающих. От больных желтушной формой вирус выделяется с фекалиями наиболее интенсивно в конце инкубационного и в течение преджелтушного периодов, т. е. тоже еще до распознавания ГА. С появлением желтухи в большинстве случаев заразительность больных значительно уменьшается. Именно эта особенность — наиболее активное выделение вируса из организма больного до появления желтухи в сочетании с высокой устойчивостью ВГА во внешней среде обуславливает широкое распространение гепатита А. Вирус ГА обладает высокой инфекционностью, для заражения гепатитом А достаточно всего нескольких вирусных частиц [7–9].

ГА — типичная кишечная инфекция с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Пути передачи: водный, пищевой и бытовой. Факторами передачи, как при всех кишечных инфекциях, являются различные пищевые продукты (в том числе морепродукты, замороженные овощи и фрукты), не подвергающиеся термической обработке, а также вода и грязные руки. Крупные вспышки ГА связаны с загрязнением фекалиями водоемов, являющихся источником водоснабжения, или с попаданием сточных вод в водопроводную сеть. В детских коллективах большое значение имеет контактно-бытовой путь передачи через грязные руки и различные предметы обихода: игрушки, посуду, белье и т. д. Водные и пищевые вспышки неоднократно регистрировались в России (в том числе в Москве, Санкт-Петербурге, Нижнем Новгороде, Тверской обл.) в 2005–2010 гг. [1].

Восприимчивость людей к гепатиту А всеобщая. В регионах с широким распространением вируса ГА (страны Африки, Юго-Восточной Азии, Латинской Америки) большинство случаев инфицирования приходится на детей раннего возраста [8, 11].

В развитых странах первая встреча с вирусом ГА может произойти в подростковом возрасте и позже. Особенно велик риск заражения при выезде в жаркие страны (туризм, путешествия) с дефицитом воды, плохой системой канализации и водоснабжения и низким уровнем гигиены местного населения. Не случайно ГА называют болезнью путешественников. Развитие массового туризма, посещение регионов мира, эндемичных по ГА, представляют повышенный риск инфицирования для россиян. Массовая миграция также способствует активной циркуляции ВГА на территории России.

В России прежде ГА был преимущественно детской инфекцией, но в последние годы вследствие ряда причин (снижение рождаемости, уменьшение числа детей, посещающих детские дошкольные учреждения, и др.) заболеваемость ГА сместилась на более старшие возрастные группы.

Иммунитет после перенесенного гепатита А прочный и длительный, практически пожизненный.

Клиника. Продолжительность инкубационного периода колеблется от 7 до 50 дней, составляя в среднем около одного месяца.

Клиническая классификация ГА предусматривает выделение нескольких вариантов: желтушного, безжелтушного, стертого и субклинического (инаппарантного).

В конце преджелтушного периода, продолжительность которого чаще всего от трех до семи дней (с колебаниями от двух до 14) моча становится темно-желтой, а кал — осветленным. Однако эти очень важные для своевременной диагностики гепатита А симптомы не всегда замечаются больными.

У детей уже в преджелтушном периоде может быть выявлено увеличение печени.

В сыворотке крови заболевших ГА в преджелтушном периоде значительно (в 10 и более раз) повышается активность аминотрансфераз — АЛТ и АСТ, а в моче увеличивается содержание уробилина. Через 3–5 дней от дебюта болезни температура тела обычно нормализуется, но появляется иктеричность — вначале склер, затем кожи. Начинается желтушный период. Впрочем, в 2–5% случаев описанные выше симптомы преджелтушного периода не выявляются, и тогда ГА начинается с изменения окраски испражнений и желтушного окрашивания склер.

Обычно с появлением желтухи самочувствие больных довольно быстро начинает улучшаться, нормализуется температура тела, исчезают симптомы преджелтушного периода. Дольше остальных сохраняются слабость и снижение аппетита. В последние годы нередко у больных ГА на фоне появившейся желтухи продолжается лихорадка и нарастают симптомы интоксикации; обычно это бывает у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией или наркотической зависимостью.

Желтуха при ГА нарастает быстро, достигая максимума обычно за 3–5 дней, в последующие 5–10 дней держится на одном уровне, а затем интенсивность ее уменьшается. В среднем продолжительность желтушного периода около двух недель. При осмотре выявляется увеличение печени, которая уплотнена, с закругленным краем, чувствительна при пальпации; увеличение селезенки отмечается в 10–15% случаев, у детей чаще. На высоте желтухи характерна брадикардия.

По мере уменьшения интенсивности желтухи нормализуется окраска кала и мочи, постепенно уменьшаются размеры печени.

В желтушном периоде сохраняется выраженная гиперферментемия с преимущественным повышением активности АЛТ по сравнению с АСТ (соответственно коэффициент де Ритиса всегда менее 1). Гипербилирубинемия обычно умеренная и непродолжительная, обусловлена преимущественно связанной фракцией билирубина. Характерно значительное повышение показателя тимоловой пробы.

В гемограмме отмечаются нормоцитоз или лейкопения, относительный лимфоцитоз; СОЭ нормальная.

Период реконвалесценции характеризуется обычно достаточно быстрым исчезновением клинических и биохимических признаков вирусного гепатита, в частности гипербилирубинемии. Позднее нормализуются показатели активности АЛТ и АСТ; повышение тимоловой пробы может сохраняться долго, в течение нескольких месяцев. Самочувствие переболевших ГА, как правило, бывает удовлетворительным, возможны утомляемость после физической нагрузки, неприятные ощущения в животе после еды, иногда сохраняется незначительное увеличение печени. Продолжительность этого периода в большинстве случаев не превышает трех месяцев.

В некоторых случаях период реконвалесценции может затягиваться до 6–8 и более месяцев, возможны обострения (ферментативные или клинические), а также (в 3–20%) рецидивы. Последние возникают обычно у лиц 20–40 лет через 1–3 месяца после основной волны и протекают, как правило, легче, чем первая волна заболевания. Впрочем, описаны рецидивы с острой почечной недостаточностью, а также с летальным исходом.

Описанный выше желтушный вариант ГА чаще всего протекает в легкой или среднетяжелой формах. Тяжелая форма ГА встречается не более чем у 1% больных, преимущественно у лиц старше 40 лет, у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией или наркотической зависимостью, хроническими вирусными гепатитами иной этиологии (В, D, С). Среди детей тяжелая форма ГА регистрируется в период полового созревания, а также на фоне ожирения и отягощенного аллергологического анамнеза.

Фульминантная форма ГА с развитием острой печеночной недостаточности, энцефалопатией встречается редко, в 0,1–1% всех случаев.

Иногда, особенно у лиц старших возрастных групп, ГА сопровождается выраженным холестатическим компонентом, при этом желтушный период удлиняется до нескольких месяцев, интенсивность желтухи велика, болезнь сопровождается зудом кожи, в сыворотке крови значительно повышается активность щелочной фосфатазы [3, 6].

Синдром холестаза характерен и для ГА с аутоиммунным компонентом, сочетаясь в этом случае с другими системными иммунными нарушениями, как то васкулит, нефрит, полиартралгия, пурпура, острая гемолитическая анемия, лихорадка и др. В сыворотке крови появляются криоглобулины и ревматоидный фактор, повышены показатели ЦИК, гамма-глобулиновой фракции белкового спектра, могут выявляться аутоантитела (в частности, к гладкой мускулатуре).

Безжелтушный вариант характеризуется теми же клиническими и лабораторными признаками, что и желтушный, однако отсутствие одного из самых заметных проявлений гепатита — желтухи и соответственно гипербилирубинемии затрудняет диагностику. Клиническая симптоматика безжелтушного варианта соответствует проявлениям преджелтушного периода классического желтушного варианта. Возможны кратковременное повышение температуры тела, диспепсические явления, слабость, катаральный синдром и др. в течение 3–5 дней. Увеличивается и становится слегка болезненной при пальпации печень, может быть потемнение мочи. Выявляется гиперферментемия, показатели АЛТ и АСТ повышаются почти так же существенно, как и при желтушной форме, увеличивается показатель тимолового теста.

Безжелтушный вариант развивается в десятки раз чаще, чем желтушный, однако регистрируется редко, обычно только при целенаправленном обследовании детских коллективов и в эпидемических очагах ГА. Чем младше ребенок, тем больше вероятность именно безжелтушного варианта ГА; у подростков и взрослых преобладает желтушный.

Стертый вариант проявляется минимальными и быстро проходящими клиническими симптомами (в том числе желтухой) в сочетании с гиперферментемией и повышенной тимоловой пробой.

При субклиническом (инаппарантном) варианте, в отличие от безжелтушного и стертого, самочувствие заболевших не нарушается, печень не увеличивается, желтуха не появляется, но показатели активности АЛТ и АСТ повышены, в сыворотке крови определяются специфические маркеры ГА.

В последние годы в России наблюдался рост заболеваемости не только гепатитом А, но и вирусными гепатитами другой этиологии (прежде всего В и С), а также ВИЧ-инфекцией. Следствием является учащение случаев гепатитов смешанной этиологии, отличающихся по течению и исходом от моноинфекции, вызванной ВГА. В частности, в одной из первых работ, посвященных особенностям ГА у лиц с вирусным гепатитом С (ВГС-инфекцией), отмечено: волнообразная гиперферментемия у реконвалесцентов ГА с ВГС наблюдается в 68% случаев в течение 6 месяцев и в 41% — до года. С другой стороны, при ко-инфекции ВГА и ВГС выявлено конкурирующее взаимодействие вирусов, что приводит к временному подавлению репликации ВГС.

ГА и хроническая алкогольная интоксикация оказывают взаимоотягощающее влияние. При таком сочетании лихорадка может продолжаться более двух недель на фоне желтухи, нередко сочетание клинических признаков ГА и алкогольного абстинентного синдрома вплоть до метаалкогольного психоза; часто развивается декомпенсация алкогольной болезни печени, возможен летальный исход, что подтверждают наши наблюдения.

Летальный исход от ГА представляет исключительную редкость, тем не менее возможен у лиц старших возрастных групп и пациентов с предшествующими заболеваниями печени (алкогольной болезнью печени, хроническими гепатитами различной этиологии). Причиной смерти может быть отек мозга у больных с острой печеночной недостаточностью.

Таким образом, основными особенностями современного гепатита А являются:

увеличение среди заболевших удельного веса взрослых, в том числе старших возрастных групп;
частое сочетание с хронической алкогольной интоксикацией, хроническими гепатитами В и С, ВИЧ-инфекцией;
наличие холестатического синдрома и аутоиммунного компонента;
более частое развитие среднетяжелой, тяжелой и фульминантной форм;
склонность к затяжному течению с обострениями и рецидивами.

Диагностика. Диагноз гепатита А устанавливают с учетом клинических, эпидемиологических и лабораторных данных. Основанием для предположения о ГА являются:

острое начало болезни с высокой температурой тела, диспепсическими и астеновегетативными явлениями;
короткий преджелтушный период;
увеличение печени;
улучшение самочувствия, нормализация температуры при появлении желтухи;
гиперферментемия (АЛТ, АСТ) с коэффициентом де Ритиса менее 1;
гипербилирубинемия (преимущественно за счет связанной фракции);
высокий показатель тимоловой пробы;
указание на контакт с больным(и) желтухой за 7–50 дней до заболевания или употребление сырой воды из случайных источников, немытых овощей и фруктов и т. д.; случаи ГА в коллективе, местности, где находился пациент в соответствующие инкубационному периоду сроки, выезд в страны Африки, Азии, Латинской Америки.

В последние годы появилась возможность тестирования РНК ВГА с помощью молекулярно-генетических методов (полимеразная цепная реакция (ПЦР)). РНК ВГА в сыворотке крови может быть выявлена за несколько дней до повышения активности АЛТ, то есть ПЦР — высокоспецифический ранний метод диагностики ГА, но на практике пока используется редко.

Лечение. Больные гепатитом А, протекающим в легкой форме, могут лечиться на дому; остальные подлежат госпитализации и лечению в инфекционных больницах или отделениях. Этиотропная терапия не разработана, противовирусные препараты не используются [4].

При легкой форме ограничиваются базисной терапией, которая включает в себя соответствующую диету и щадящий режим. Из рациона исключают жареные, копченые, маринованные блюда, тугоплавкие жиры (свинина, баранина). Категорически запрещается алкоголь в любых видах. Рекомендуется обильное питье (до 2–3 литров в сутки) некрепко заваренного чая с молоком, медом, вареньем, а также отвара шиповника, свежеприготовленных фруктовых и ягодных соков, компотов, щелочных минеральных вод.

Больным среднетяжелой формой ГА с целью дезинтоксикации назначают энтеросорбенты (Энтеродез, Энтеросгель и др.), а при тошноте, отказе от питья внутривенно капельно 5% раствор глюкозы, раствор Рингера и др.; при тяжелой форме проводится интенсивная патогенетическая терапия, включая плазмаферез. В случаях с выраженным холестатичесим синдромом рекомендуются жирорастворимые витамины А и Е, энтеросорбенты, препараты урсодезоксихолиевой кислоты.

Пациентам ГА с хронической алкогольной интоксикацией показан адеметионин в первые две недели внутривенно по 800–1600 мг ежедневно, затем по 2–4 таблетки в день.

Потребность в витаминах должна обеспечиваться за счет натуральных пищевых продуктов. Если это невозможно, дополнительно назначаются поливитаминные препараты (Аевит, Аскорутин, Ундевит и др.) 3 раза в день после еды. Необходимо следить за ежедневным опорожнением кишечника. При запорах следует использовать лактулозу, дозу которой подбирают индивидуально (30–60 мл/сутки) таким образом, чтобы стул был ежедневно, оформленный или кашицеобразный.

Все реконвалесценты ГА должны находиться на диспансерном наблюдении в течение 3–6 месяцев в зависимости от их самочувствия, быстроты нормализации размеров печени и динамики результатов биохимических исследований. При отсутствии у реконвалесцентов каких-либо клинических и лабораторных отклонений от нормальных показателей они могут быть сняты с учета с рекомендацией освобождения от тяжелой физической работы и занятий спортом. В течение шести месяцев противопоказаны профилактические прививки, кроме (при наличии показаний) противостолбнячного анатоксина и антирабической вакцины. Нежелательно проведение плановых операций, противопоказано назначение гепатотоксичных медикаментов в течение полугода после перенесенного ГА.

При возобновлении у реконвалесцента ГА желтухи и гиперферментемии (АЛТ, АСТ) необходима повторная госпитализация для разграничения возможного рецидива ГА от манифестации гепатита иной этиологии (в т. ч. аутоиммунного). Реконвалесцентам со стойким умеренным повышением активности АЛТ и АСТ целесообразно назначение одного из гепатопротекторов: Фосфоглива по 1 капсуле 3 раза/сутки, силибинина (Карсила), Эссенциале Н по 1–2 капсуле 3 раза/сутки, адеметионина по 2–4 таблетки/сутки, урсодезоксихолиевой кислоты по 15 мг/кг/сутки.

Прогноз при ГА благоприятный. В подавляющем большинстве случаев наступает полное выздоровление в течение одного-трех месяцев после выписки из стационара. Среди других исходов ГА возможны остаточные явления в виде затянувшейся реконвалесценции (на протяжении 3–6 месяцев сохраняются астенический синдром, функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта, небольшое повышение активности аминотрансфераз и/или тимоловой пробы). В некоторых случаях в периоде реконвалесценции ГА впервые проявляется синдром Жильбера. Кроме того, после перенесенного ГА могут выявиться дискинезия или воспаление желчевыводящих путей.

В любом случае гепатит А, протекающий в виде моноинфекции, заканчивается полным выздоровлением, формирование хронического гепатита не происходит.

Профилактика ГА, как и других кишечных инфекций, включает санитарно-гигиенические мероприятия (в т. ч. соблюдение личной гигиены, регулярное мытье рук, употребление только кипяченой воды), обеспечение населения доброкачественными питьевой водой и продуктами питания, надлежащая утилизация сточных вод. Ранняя диагностика ГА и изоляция заболевших еще до появления у них желтухи может предотвратить заражение окружающих.

Специфическая профилактика осуществляется инактивированными вакцинами, как отечественными, так и зарубежными. В России в Национальный календарь профилактических прививок вакцинация против ГА включена по эпидемическим показаниям. Прививкам подлежат: дети с трех лет, проживающие на территориях с высоким уровнем заболеваемости гепатитом А; медицинские работники, воспитатели и персонал детских дошкольных учреждений; работники сферы общественного питания; рабочие, обслуживающие водопроводные и канализационные сооружения; лица, выезжающие в гиперэндемичные по ГА регионы и страны, а также контактные в очаге гепатита А. Вакцинируются и воинские контингенты, дислоцированные в полевых условиях [1].

Вакцинация против гепатита А показана также пациентам с хроническими заболеваниями печени, в том числе бессимптомным носителям австралийского антигена (НВsAg), больным хроническими гепатитами В и С. Высокая эпидемиологическая и экономическая эффективность вакцинопрофилактики определяют ее в настоящее время как наиболее эффективное средство контроля за вирусным гепатитом А.

Литература

Г. Н. Кареткина, кандидат медицинских наук, доцент

МГМСУ, Москва

В настоящее время аутоимунный гепатит (АИГ) определяется как "персистирующее (неразрешившееся) воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественно перипортальным гепатитом или более обширным воспалительным процессом, сопровождающееся гипергаммаглобулинемией, присутствием тканевых аутоантител в сыворотке и в большинстве случаев отвечающее на иммуносупрессивную терапию".

АИГ является частью так называемого "синдрома хронического гепатита", который характеризуется устойчивым гепатоцеллюлярным воспалением в течение последних 6 месяцев и подъемом трансаминаз более чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы (см. рубрику "Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.-). В редакциях МКБ-10 до сентября 2013 г. АИГ кодировался как "Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.2.

Примечание 1
Первое описание хронического гепатита с "сосудистыми звездочками", высокими показателями СОЭ, гипергаммаглобулинемией, аменореей и хорошим эффектом от лечения кортикотропином у 6 молодых женщин относится к 1950 году (Waldenstrom). В последующем была отмечена ассоциация данного варианта хронического гепатита с различными аутоиммунными синдромами и наличием антинуклеарных антител в сыворотке, в связи с чем появился термин "люпоидный гепатит" (Mackay, 1956). В 1965 году был предложен термин "аутоиммунный гепатит".

Систематизированные исследования клеточной и молекулярной иммунопатологии, клинических симптомов и лабораторных показателей впоследствии привели к выделению АИГ как отдельной нозологической единицы, являющейся серологически гетерогенным заболеванием, которое требует определенной терапевтической стратегии (Strassburg, 2000). Исследования последних лет показали, что АИГ представляет гетерогенную группу заболеваний, отличающихся по антигенам и соответствующим циркулирующим в сыворотке антителам (см. раздел "Классификация").

- "Печеночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках (острые и подострые поражения печени)" - K72.-

Классификация

Вопросы классификации аутоиммунного гепатита (АИГ) остаются спорными в связи с разнородностью выявляемых иммунологических изменений.

I. Традиционно выделялось два типа АИГ (тип I и тип II). В настоящее время дополнительно выделяется тип III, что признается не всеми авторами.

В основу общепринятой классификации АИГ положен спектр выявляемых аутоантител:

АИГ типа I (АИГ-1) характеризуется циркуляцией антинуклеарных антител (ANA) у 70-80% больных и/или антигладкомышечных аутоантител (SMA) у 50-70% больных , нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA).

АИГ-1 может развиваться в любом возрасте, но более типичен в 10-20 лет и в период постменопаузы. Формирование цирроза отмечают у 43% нелеченых больных в течение первых 3 лет. У большинства пациентов наблюдают хороший ответ на терапию ГКС , при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров.

АИГ типа II (АИГ-2) характеризуется циркуляцией антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l), определяемых у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LКМ-3 и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-1).

АИГ-2 встречают существенно реже (10-15% больных АИГ) и преимущественно у детей от 2 до 14 лет. Взрослые составляют 20% от общего числа пациенток в Европе и лишь 4% в США.
Течение заболевания характеризуется более высокий биохимической и гистологической активностью. Цирроз за 3-летний период формируется в 2 раза чаще (у 82%), чем при АИГ-1 , что определяет худший прогноз. При АИГ-2 наблюдают более выраженную резистентность к медикаментозной иммуносупрессии; отмена препаратов обычно ведет к рецидиву.

АИГ типа III (АИГ-3) характеризуется наличием в крови антител к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Этот тип выделяют не все авторы; многие рассматривают его как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (74%) выявление соответствующих серологических маркёров (ANA и SMA).

II. В последние годы спектр классификации АИГ дополнен следующими формами:
- "криптогенный хронический гепатит" (около 20% пациентов) при наличии диагностических критериев АИГ-1, но в отсутствие аутоантител (так называемый "4-й тип АИГ);
- вариантными формами аутоиммунного гепатита (перекрестные синдромы).
Хотя споры по поводу уточнения форм, перекрывающихся с другими аутоиммунными заболеваниями печени, ведутся, следующие ниже вариантные формы АИГ считаются наиболее общепризнанными.

1. Синдром перекрытия АИГ и первичного билиарного цирроза (см. "Первичный билиарный цирроз" - K74.3):

1.1. Гистологические признаки АИГ положительны и одновременно серологический диагноз первичного билиарного цирроза (антимитохондриальные антитела (АМА)) также положительный.
1.2. Присутствуют гистологические признаки первичного билиарного цирроза и серологические результаты АИГ (ANA или SMA-положительные, AMA-отрицательные). Данная форма иногда считается аутоиммунным холангитом или АМА-негативным первичным билиарным циррозом.

2. Синдром перекрытия АИГ и первичного склерозирующего холангита (см. "Холангит" - K83.0): имеются серологические признаки АИГ, но гистологические результаты и нарушения, выявленные при холангиографии, характерны для первичного склерозирующего холангита.

Этиология и патогенез

Этиология аутоиммунного гепатита (АИГ) неясна.
Существует множество гипотез, пытающихся объяснить возникновение АИГ. Однако разнообразная иммунологическая картина и вариабельность ассоциированной патологии затрудняют задачу.

Вероятно, АИГ возникает вследствие сложного взаимодействия следующих факторов:

1. Генетическая предрасположенность. Гены HLA главного комплекса гистосовместимости (MHC), расположенные на коротком плече хромосомы 6, по-видимому, играют основную роль в предрасположенности к болезни. Существует также доказательство роли других, не HLA локусов, которые кодируют факторы комплемента, иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов.

2. Триггеры.
В качестве возможных запускающих факторов АИГ, помимо HAV, HBV, HCV, EBV, рассматриваются также вирус простого герпеса (HSV1), цитомегаловирус (CMV) и вирус кори. При этом обращается внимание на то, что некоторые из них (в частности HAV, HCV, EBV и вирус кори) могут в течение ряда лет персистировать "незамеченными" в лимфоцитах периферической крови.
Немаловажная роль отводится лекарствам (например, оксифенизатин, миноциклин, тикринафен, дигидралазин, метилдопа, нитрофурантоин, диклофенак, атровастатин, интерферон, пемолин, инфликсимаб, эзетимиб) и некоторым травам, применяемым в народной медицине.

3. Аутоантигены. Наиболее часто рассматриваемые:
- асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R) для антител против ASGP-R;
- цитохром P450 2D6 (CYP2D6) для anti-LKM-1 аутоантител.

4. Дисфункция иммунорегуляторных механизмов. АИГ может развиться как компонент синдрома аутоиммунной полиэндокринопатической эктодермальной дистрофии (APECED) у 10-20% пациентов. При этом достаточно часто в процесс вовлекается не только печень, но и крупные железы внешней и внутренней секреции, в том числе поджелудочная железа, щитовидная железа, слюнные железы.

Патогенез
Главный патогенетический механизм развития повреждения печени - потеря иммунной толерантности к собственным тканям, что обусловливает прогрессирование некро-воспаления и фиброза в печени и отражает сложное взаимоотношение между запускающими аутоиммунный процесс факторами, аутоантигенами, генетической предрасположенностью и иммунорегуляторными процессами.

Гистологические изменения, отмечающиеся при АИГ, не являются патогномоничными, однако достаточно типичны.
Наблюдается круглоклеточная инфильтрация портальных полей различной плотности (преимущественно Т-лимфоцитами). Воспалительные инфильтраты не захватывают желчные протоки или сосудистую систему, но могут проникать через основную пластинку к печеночной дольке, вызывая отшнуровку и разрушение отдельных гепатоцитов или их небольших групп (ступенчатые некрозы, часто обозначаемые как пограничный гепатит (interface hepatitis)).
В случае когда дорожки некроза соединяются с подобными участками соседних перипортальных полей, говорят о мостовидных некрозах. Они могут распространяться вплоть до центральных участков печеночной дольки.
Таким образом, АИГ характеризуется соседством перипортального и лобулярного гепатита.

В далеко зашедших стадиях очаги некроза замещаются соединительной тканью и развивается цирроз с островками паренхимы и узлами-регенератами различных размеров. Изменения желчных протоков, гранулёмы, скопления железа и меди при этом отсутствуют.
Поражение желчных протоков ранее считалось возможным признаком гистологической картины АИГ-1. В настоящее время оно исключает данный диагноз и указывает на билиарный цирроз печени. Все вышесказанное относится и к отложению меди, наблюдающемуся при всех формах холестаза и свидетельствующему о холестатическом заболевании (билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит) или перекрестном синдроме, но не об АИГ (определение Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита, IAIHG).

Эпидемиология

Возраст: кроме младенцев

Признак распространенности: Редко

Соотношение полов(м/ж): 0.27

Частота. 1-1,9 случаев на 100 000 населения европеоидной расы в США и Европе.
Есть мнение, что заболеваемость существенно ниже в странах Азии и Африки, в связи с превалированием там вирусных гепатитов и генетических особенностей, присущих европеоидной расе.

Пол. Женщины страдают чаще, чем мужчины.
АИГ-1 является наиболее распространенной формой АИГ, и 78% больных составляют женщины (соотношение женщин и мужчин составляет - 3,6:1).
Около 95% больных АИГ-2 составляют женщины.
В среднем соотношение полов женщины/мужчины оценивается как 4:1.

Возраст. Заболеваемость АИГ характеризуется возрастной бимодальностью, то есть двумя пиками.
АИГ может развиться в любой возрастной группе, но АИГ-1 чаще всего затрагивает людей в возрасте от 10 до 30 лет и от 40 до 60 лет.
АИГ-2 поражает главным образом детей в возрасте от 2 до 15 лет.
Таким образом, наибольшая заболеваемость встречается в группе молодых девушек и женщин европеоидной расы. Тем не менее, АИГ может возникнуть у людей любого возраста, включая младенцев и пожилых людей. Не следует упускать из виду у лиц старше 70 лет, причем мужчины в этом возрасте могут быть затронуты чаще, чем женщины.

Соотношение заболеваемости АИГ-1 к АИГ-2 оценивается как 1.5-2:1 в Европе и Канаде и 6-7:1 в Северной Америке, Южной Америке и Японии.

Факторы и группы риска

Основные факторы риска:
- женский пол;
- генетическая предрасположенность;
- нарушения регуляции иммунного ответа.

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

недомогание, снижение аппетита, дискомфорт в животе, гепатомегалия, желтуха, энцефалопатия, кожный зуд, артралгия мелких суставов, тошнота, лихорадка, телеангиоэктазии, спленомегалия, асцит, диарея, миалгии, гирсутизм, аменорея, кровоточивость

Cимптомы, течение

I. Аутоиммунный гепатит (АИГ) может проявляться как острый или хронический гепатит, а также как сформировавшийся (и/или прогрессирующий) цирроз печени Цирроз печени - хроническая прогрессирующая болезнь, характеризующаяся дистрофией и некрозом печеночной паренхимы, сопровождающимися ее узловой регенерацией, диффузным разрастанием соединительной ткани и глубокой перестройкой архитектоники печени.
Подробно .
Примерно у трети пациентов имеется симптоматика острого гепатита, характеризующаяся лихорадкой, болями в печени и желтухой.
В редких случаях АИГ протекает как молниеносная печеночная недостаточность (см. "Острая и подострая печеночная недостаточность" - K72.0).
Цирроз печени выявляется изначально у 20% пациентов с АИГ и еще у 20-40% гепатит в дальнейшем прогрессирует в цирроз.

Наиболее часто начало заболевания бессимптомное или характеризуется очень неспецифичными жалобами, либо жалобами, связанными с ассоциированной аутоиммунной патологией.

II. Общие, но неспецифические, симптомы включают в себя следующие:

При исследовании детей с АИГ зафиксированы следующие основные клинические признаки:

- анорексия Анорексия — синдром, заключающийся в отсутствии аппетита, чувства голода, либо в сознательном отказе от пищи
(47%);

III. Параллельно с АИГ у 38% взрослых пациентов могут выявляться внепеченочные иммунные заболевания, в том числе:

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменения, приводящие к фиброзу и циррозу печени (ЦП). Генетически детерминированная предрасположенность к этому заболеванию выявлена во многих исследованиях. Доказано, что большая часть больных АГ имеют фенотип по антигенам главного комплекса гистосовместимости HLA-B8, HLA-DR4, DR3 и DR52a. Пусковой агент пока неизвестен, однако есть некоторые данные о роли вирусов гепатита [31, 26], кори [27], Эпштейн-Барр вируса [32], а также интерферона (ИФН) [14] как инициаторов начала АГ.

Аутоиммунный гепатит (АГ) — хроническое воспалительное заболевание печени невыясненой этиологии, характеризующееся определенными лабораторными, клиническими и гистологическими признаками. Болеют им в основном женщины молодого возраста

АГ — это прогрессирующее воспаление печени, характеризующееся наличием некрозов в перипортальной, септальной зонах (ступенчатые некрозы) или, более широко, лобулярным гепатитом (ЛГ), гипергаммаглобулинемией и аутоантителами в сыворотке крови [7]. Портальные тракты печени на биоптатах находят расширенными с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих разный клеточный состав: лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки. ЛГ — дольковый гепатит, когда некрозы выявляются во второй и третьей зонах ацинусов, а также обнаруживается внутридольковая лимфоидноклеточная инфильтрация, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. ЛГ является частью гистологической картины АГ, если он выявляется одновременно с перипортальным гепатитом. По гистологической картине на АГ может указывать, кроме вышеперечисленного, наличие многоядерных гепатоцитов [2].

Наконец, картина фиброза может присутствовать в той или иной степени даже при умеренной степени активности АГ, а в запущенных случаях, особенно при отсутствии эффективной терапии, формируются мостовидные некрозы и, в конце концов, ЦП.

Хотя гистологическая картина при АГ очень характерна, все-таки она неспецифична. Отличительной чертой АГ является обнаружение в биоптатах преимущественно плазматических клеток, так как выраженная инфильтрация в портальной, перипортальной зоне, вовлечение в процесс долек печени — в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту (ХВГ).

Одной из основных клинических характеристик АГ является обнаружение аутоантител к клеточным и субклеточным структурам клеток разных органов [22]. Типичным маркером АГ являются антитела к ядрам клеток — ANA. Из других маркеров выявляются антитела к клеткам гладкой мускулатуры (SMA), антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек (LKM), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA), антитела к антигенам (цитокератины 8, 18) мембран гепатоцитов — LMA.

Клинические проявления АГ очень разнообразны [1, 3, 4]. С одной стороны, встречаются бессимптомные формы, когда случайно выявляется повышение АЛТ, АСТ, а с другой — острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития фульминантного гепатита (ФГ).

Нередко заболевание начинается незаметно с астеновегетативных проявлений, болей в области правого предреберья, незначительной желтухи. Однако у большинства больных АГ начало болезни острое, как при остром вирусном гепатите (ОВГ), и при осмотре пациента врач впервые выявляет признаки хронического гепатита (ХГ) — телеангиоэктазии, пальмарную эритему, увеличение печени и селезенки, а также изменения в анализах крови — гипергаммаглобулинемию, увеличение IgG, снижение содержания общего белка, резкое увеличение СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются у больных на поздних стадиях болезни или при развившихся гиперспленизме и синдроме портальной гипертензии.

Когда АГ впервые проявляется желтухой, как при ОВГ, приходится дифференцировать его от гепатитов А, В, Е и особенно С, при котором антитела в сыворотке крови могут появляться через достаточно продолжительное время после начала болезни. Желтуха у пациентов с АГ может быть разной степени выраженности, часто появляется на поздних стадиях заболевания, бывает непостоянной и усиливается в период обострений. В общем же у большинства больных чаще всего изменяются аминотрансферазы, нежели щелочная фосфотаза (ЩФ) или билирубин.

Аутоиммунный гепатит был выделен из группы болезней печени и впервые описан как отдельная нозология в начале 50-х годов [33]. В научной литературе существовал под разными названиями. Термин люпоидный гепатит, который часто использовался в нашей стране, ввел в 1956 году Дж. Маккей с соавторами в журнале Lancet, так как при этом заболевании нередко в сыворотке крови больных выявлялись волчаночные клетки. Потом, в последующие годы, люпоидный, или классический, АГ стали называть аутоиммунным активным хроническим гепатитом, но в 1993 году Международная группа по изучению болезней печени предложила термин АГ, а также критерии установления его диагноза [17]

Для АГ характерно поражение кожи в виде геморрагической сыпи, оставляющей после себя пигментацию. Из других симптомов встречаются волчаночная и узловатая эритемы, очаговая склеродермия, пальмарная эритема и телеангиоэктазии. У всех больных выявляются изменения в эндокринной системе — аменорея, угри, гирсутизм, стрии. Диагностическое значение отдельных симптомов болезни при АГ неодинаково. К наиболее значимым относятся длительная лихорадка и арталгии. В большинстве случаев АГ они присутствуют одновременно, являясь наиболее частыми и постоянно встречающимися жалобами больных [4].

Один из вариантов начала АГ — появление лихорадки с внепеченочными проявлениями, из которых следует назвать аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гипертиреоидизм, гемолитическая анемия, идеопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, гломерулонефрит и т. д. Желтуха при этом варианте появляется позже [20].

Часто АГ сопровождается бесплодием, однако при возникновении беременности и последующих родах на фоне компенсированного процесса это не влияет на течение АГ и судьбу ребенка даже при постоянном приеме преднизолона (ПР) [30]. Беременность на стадии сформировавшегося ЦП и синдрома портальной гипертензии, которые выявляются у трети больных на момент выявления АГ, нежелательна [3].

В отличие от ХВГ течение АГ у больных непрерывно прогрессирующее, без самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических процессов не происходит. Прогноз течения АГ хуже у пациентов с острым началом болезни по типу ОВГ, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Как правило, больные, пережившие критический период, имеют лучший прогноз.

Диагноз АГ выставляется на основании соответствия лабораторных и гистологических данных, отсутствия маркеров ВГ, исключения злоупотребления алкоголем и контактов с препаратами крови, гипотоксическими веществами, повышения гамма-глобулинов не менее чем в 1,5 раза выше нормы. Повреждение желчных протоков, отложение меди, гемосидероз, при которых также могут выявляться ЛГ и ступенчатые некрозы, предполагают другую причину ХГ и исключают диагноз АГ. ANA, SMA и LRM-1 должны быть в титрах не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей (рекомендации Международной группы, 1993).

Дифференциальный диагноз между АГ и другими аутоиммунными заболеваниями, в основном первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), ХВГ основывается на клинических, гистологических и иммунологических параметрах. Однако нередко выявляется так называемый overlap-синдром, когда одновременно у пациентов выявляются признаки АГ и вышеперечисленных хронических заболеваний печени. Далее они будут описываться как варианты АГ [7, 13]. Предполагаемый диагноз АГ в данном случае подразумевает сходство с клиникой АГ (жалобы на слабость, арталгии, миалгии), а биохимический анализ крови отражает преимущественно изменения холестатического порядка, имеет место кожный зуд разной степени выраженности. Пациенты с такими вариантами АГ могут быть обоего пола, любого возраста, но все же чаще это женщины в возрасте до 40 лет и моложе. На гистологии находят перипортальный гепатит с или без ЛГ, часто с поражением желчных протоков, жировой дистрофией гепатоцитов и лимфоидной инфильтацией портальных трактов в виде гранулем [7, 10].

Деление АГ на подтипы практического значения не имеет, однако следует иметь в виду, что подтип 2 АГ может быть связан с гепатитом С либо HCV может индуцировать появление АГ у генетически предрасположенных лиц. Нет данных о различиях гистологической картины при отдельных подтипах АГ

Большинство больных с ПБЦ можно точно отделить от пациентов с АГ с помощью характерных лабораторных и иммунологических данных. Однако при этом варианте наряду с характерными параметрами АГ нередко выявляются гистологические признаки холангита и АМА (антитела к антигенам внутренней поверхности мембраны митохондрий), что очень характерно для ПБЦ. Наиболее важным для подтверждения диагноза ПБЦ является обнаружение АМА подтипа М2 [6]. АМА выявляются у 20-27% больных АГ в разных титрах [19]. Это может отражать диагностические ошибки в определении иммуносерологических маркеров, другие заболевания или одну из стадий ПБЦ. Если у больного повышена щелочная фосфатаза (ЩФ), IgM сыворотки крови и обнаружена АМА — вероятен диагноз ПБЦ. Трех-шестимесячный курс лечения стероидами помогает расшифровать преобладающую патологию — при реакции на лечение можно говорить о превалировании АГ.

Установлено, что у 16% больных АГ выявляется язвенный колит (ЯК), наличие которого характерно для пациентов с ПСХ (от 40 до 60% больных). К тому же при таком сочетании — АГ и признаки ПСХ (наличие ЯК, поражение желчных протоков, слабый ответ на стероиды) — также обнаруживают фенотип HLA-B8, HLADR3, HLA DR4. Поэтому наличие кожного зуда у больных АГ и повышение ЩФ более чем в четыре раза против нормы указывают на необходимость проведения холангиографии (ХГР) и вероятность развития варианта АГ и ПСХ. Поражения желчных протоков несовместимы с диагнозом АГ. Они редки, но когда появляются у больных АГ с сопутствующей патологией кишечника или атипичным повышением ЩФ, можно допустить этот вариант АГ. Окончательный диагноз зависит от результатов ХГР. ХГР выявляет признаки склерозирующего холагнита у 42% больных АГ и ЯК. Но иногда ХГР бывает в норме у 14% больных ПСХ при гистологически подтвержденном диагнозе. Об этом необходимо помнить [24].

АГ считается заболеванием невирусной этиологии, но у 4% больных АГ выявляются антиHCV и еще у 4% — маркеры вируса гепатита В. Больные АГ, имеющие атипичное течение болезни либо плохо отвечающие на терапию стероидами, нередко имеют в сыворотке крови HCV RNA. Любопытно, что 11% больных ХВГ имеют SMA и 28% — ANA. У 62% выявляются аутоантитела к щитовидной железе и ревматоидный фактор. Большая часть этих больных имеют низкие титры SMA и ANA (1:80 и ниже), а пациенты с точным диагнозом АГ — SMA в титрах 1:160 и ANA 1:320. Поэтому больные АГ и с выявляемыми SMA или ANA в титрах ниже 1:320 могут быть отнесены к группе с превалированием вирусного заболевания [11].

Тем не менее пациенты с АГ имеют более выраженную инфильтрацию портальных трактов плазматическими клетками, более выраженные воспалительные изменения в дольках и больше ступенчатых и перисептальных некрозов по сравнению с пациентами ХВГ, особенно ХГС. У больных ХВГ/ХГС наоборот — в портальных трактах преобладает лимфоидноклеточная инфильтрация, чаще выявляется стеатоз и повреждения желчных протоков, особенно при ХГС.

У 13% взрослых больных с признаками АГ не обнаруживаются аутоантитела, а все остальные признаки — иммунологические, биохимические и гистологические, а также возраст и пол соответствуют критериям постановки диагноза АГ. Что важно, эти больные также хорошо реагируют на лечение стероидами [8, 9]. Отмечено, что с течением времени при динамическом наблюдении у некоторых из них появляются соответствующие аутоантитела, характерные для АГ.

Несмотря на разнообразие клинической картины, при АГ основой лечения является назначение преднизолона (ПР). Ответ на данную терапию — один из критериев постановки диагноза АГ. Целесообразность назначения ПР при АГ доказана в многочисленных исследованиях и обусловлена редкими самопроизвольными ремиссиями в течении болезни, высокой смертностью и ухудшением качества жизни [12, 18, 23, 28, 29]. При назначении ПР смертность удается снизить в течение пяти лет с 50 до 20%, а частоту индуцированных ремиссий довести до 80%. У большинства больных ремиссии появляются в течение первых двух лет терапии и почти у всех в последующие четыре года лечения.

Лечение ПР следует назначать всем больным АГ высокой степени активности с фиброзом и циррозом или без. У больных с умеренной степенью активности болезни назначение ПР часто определяется наличием жалоб и симптомов болезни. Больные без симптомов и с умеренной степенью активности процесса по гистологической картине не нуждаются в лечении, но должны тщательно и регулярно наблюдаться для своевременного выявления признаков прогрессирования болезни.

Как правило, начальная доза ПР составляет 20-30 мг/сутки с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей — обычно 10 мг/сутки. Из всех схем лечения предпочтителен ежедневный прием однократно утром. Осложнения терапии наблюдаются при дозе более 10 мг/сутки. Нет точных рекомендаций по отмене или снижению дозы иммуносупрессоров, некоторые больные могут долго оставаться в ремиссии после отмены ПР.

Однако было установлено, что у большей части больных в дальнейшем, даже спустя несколько лет после ремиссии, появляются признаки обострения и часто требуется большая доза для ее достижения [15].

Комбинация ПР с азатиоприном (АЗА) может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза ПР). Лучше давать 10 мг/сутки ПР с 50 мг/сутки АЗА, чем один ПР, но в большей дозе. Сам АЗА не способен индуцировать ремиссию, но его добавление к ПР поддерживает ее даже в дозе 1 мг/кг/сутки. При неэффективности лечения АЗА назначали 6-меркаптопурин с хорошим эффектом [25]. У 20% больных АГ не удается достигнуть ремиссии — чаще всего у пациентов с признаками ЦП, лиц молодого возраста, при длительном анамнезе болезни до начала терапии ПР и у больных с фенотипом HLA-B8, DR3 [28]. Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов редкие, это в основном диспепсический синдром, сыпи, кушингоидизм, нарушение роста и развития у детей, сахарный диабет и остеопороз у женщин в менопаузе. АЗА может индуцировать миелосупрессию, возникновение катаракты, обладает онкогенным и, возможно, тератогенным эффектами.

Лечение вариантов АГ представляет определенные трудности. Основа терапии, препарат выбора для начала лечения — и здесь ПР. При сочетании АГ и ПБЦ назначают ПР в дозе 20 мг/сутки от трех до шести месяцев, а при отсутствии эффекта — урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) или ее коммерческие препараты (урсофальк, урсосан, урсодиол и др.) по 13-15 мг/сутки от трех до шести месяцев.

Тактика лечения больных с вариантом АГ и ПСХ та же, что и при АГ и ПБЦ. Больные АГ и ЯК отвечают на терапию ПР хуже, чем больные с одним АГ (не столь часты ремиссии, чаще и быстрее выявляют прогрессирование к ЦП). Эти пациенты, возможно, должны лечиться УДХК большими дозами (до 15-20 мг/кг/сутки), если признаки холестаза выражены.

При сочетании АГ и ХВГ назначают ПР 20 мг/сутки или 10 мг/сутки ПР и 50 мг/сутки АЗА на три–шесть месяцев, если превалируют признаки АГ. Рекомбинантный ИФН в дозе 3 млн. МЕ/сутки три раза в неделю до 6 месяцев назначают при выявлении признаков ХВГ и маркеров репликации вируса либо неэффективности стероидной терапии [21, 5]. Лечение таких больных представляет собой сложную задачу, так как ПР усиливает вирусную репликацию, а ИФН может усилить иммуноопосредованный печеночно-клеточный некроз, перевести ХВГ в АГ, который до этого мог быть в латентном состоянии, обострить течение болезни с развитием внепеченочных аутоиммунных проявлений, индуцировать выброс антител с неясным клиническим значением. Поэтому лечение состоит в правильном определении преобладания тех или иных клинических синдромов или признаков. В любом случае обострение болезни печени или внезапное появление признаков аутоиммунного заболевания у пациентов с признаками АГ, но с преобладанием вирусного поражения указывает на необходимость прерывания лечения ИФН.

Тактика лечения больных криптогенным ХГ состоит в назначении ПР 10-20 мг/сутки вместе с 50 мг/сутки АЗА до появления ремиссии или максимального эффекта.

Литература

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – прогрессирующее гепатоцеллюлярное воспаление неясной этиологии, характеризующееся наличием перипортального гепатита, гипергаммаглобулинемии, печеночно-ассоциированных сывороточных аутоантител и положительным ответом на иммуносупрессивную терапию.

Классификация

• Аутоиммунный гепатит 1-го типа, высокой степени активности с внепеченочными проявлениями (аутоиммунный тиреоидит).

АИГ 1-го типа характеризуется наличием в сыворотке антинуклеарных (antinuclear antibodies, ANA) и/или антигладкомышечных антител (smooth muscle antibody, SMA) в титре ≥1:80 у взрослых и ≥1:20 у детей. На долю этого типа, представляющего собой классический вариант болезни, приходится более 90% всех случаев АИГ. АИГ 1-го типа встречается в любом возрасте, но чаще от 10 до 20 лет или от 45 до 70 лет.

При АИГ 2-го типа в сыворотке определяются антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек типа 1 (anti-LKM 1). АИГ 2-го типа составляет около 3-4% всех случаев АИГ, большую часть больных составляют дети от 2 до 14 лет. Заболевание может протекать тяжело, вплоть до развития фульминантного гепатита и быстрым прогрессированием до стадии цирроза. Возможно сочетание АИГ 2-го типа с инсулинзависимым диабетом, витилиго и тиреоидитом. АИГ 2-го типа более резистентен к иммуносупрессивной терапии; отмена препаратов обычно ведет к рецидиву.

Выделение АИГ 3-го типа большинством специалистов не поддерживается, так как его серологический маркер антитела к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) встречается как при АИГ 1-го типа, так и при АИГ 2-го типа [1, 2,3,4,5,6].

Этиология и патогенез

Эпидемиология

АИГ рассматривается как относительно редкая болезнь: его распространенность в Европе и США составляет 3-17 случаев на 100 000 населения, а ежегодная заболеваемость – 0,1-1,9 случаев на 100 000.

В России в структуре хронических гепатитов у детей доля АИГ составляет 2,0%. Девочки и женщины составляют 75% больных.

Диагностика

• отсутствие в анамнезе недавнего приема гепатотоксичных препаратов [1,2,3,4,9,10, 12].

• При проведении клинического осмотра рекомендуется включать: измерение роста и массы тела, температуры тела; состояния сердечно-сосудистой системы; выявление иктеричности кожи и склер, телеангиэктазий; гепато- или спленомегалии [1,2,3,6]. У ряда больных определяется пальпаторная болезненность в правом подреберье

Комментарии: Аутоиммунный гепатит характеризуется широким спектром клинических проявлений: от бессимптомного до тяжелого, с наличием или без внепеченочных проявлений, которые могут касаться почти всех органов и систем.
АИГ у детей в 50-65% характеризуется внезапным началом и проявлением клинических симптомов, сходных с симптомами острого вирусного гепатита (резкая слабость, тошнота, анорексия, выраженная желтуха, иногда лихорадка).
В ряде случаев заболевание развивается незаметно с астеновегетативных проявлений, артралгий, миалгий, болей в области правого подреберья, незначительной желтухи. Иной вариант начала болезни – появление лихорадки с внепеченочными проявлениями (аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, гломерулонефрит и др.). Желтуха при этом варианте течения появляется позже. Заболевание непрерывно прогрессирует и не имеет самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических показателей не происходит. [4,9,10, 12, 20].

• Уровень щелочной фосфатазы обычно нормальный или слегка повышен, может быть повышена активность гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТ).

Комментарии: у большинства больных с АИГ в сыворотке крови обнаруживают антинуклеарные (ANA) и/или антигладкомышечные антитела (SMA) - при АИГ 1-го типа или антитела к микросомам клеток печени и почек (anti-LKM 1) - при АИГ 2-го типа. Серонегативность по антимитохондриальным антителам (AMA).

Пациентов с клинической картиной АИГ серонегативных по ANA, SMA, anti-LKM 1 необходимо протестировать на наличие других аутоантител: anti-SLA, anti-LC1, pANCA и др.

Комментарии: Клинический анализ крови больных с АИГ может выявить повышение СОЭ (часто значительное), умеренно выраженную тромбоцитопению, реже – лейкопению; анемию.

Комментарии: УЗИ печени и селезенки позволяют выявить увеличение печени и реже селезенки, признаки портальной гипертензии и цирроза печени.

• Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии [3,5,6].

• Рекомендуется проведение биопсии печени, дающей возможность определения степени активности воспалительного процесса и стадии заболевания, а также исключения других нозологических форм.

Комментарии: Гистологическая картина при АИГ характеризуется наличием перипортального или перисептального гепатита: лимфоплазмоцитарная инфильтрация в сочетании или без лобулярного компонента и порто-портальных или порто-центральных ступенчатых некрозов, часто с образованием розеток печеночных клеток и узловой регенерации.

Необходимо отметить, что специфических гистологических признаков АИГ не существует, и отсутствие плазмоцитарной инфильтрации не исключает диагноз. Портальные повреждения обычно не затрагивают желчные протоки, гранулемы встречаются редко. Иногда встречаются центролобулярные (в 3-й зоне ацинуса) повреждения. При всех формах заболевания присутствует выраженный в той или иной степени фиброз.

• Скрининговое обследование на АИГ не проводится ввиду относительной редкости заболевания и отсутствия надежных скрининговых маркеров. Вместе с тем АИГ рекомендуется включать в круг дифференциального диагноза в случаях любого (острого или хронического) гепатита неуточненной этиологии, а также известной этиологии при атипичном течении, принимая во внимание возможность развития перекрестных синдромов.

Лечение

• В связи с оотсутствием возможности проведения этиотропного лечения рекомендуется проводить патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой в настоящее время являются глюкокортикостероиды (ГКС). [2,3,5,6, 10, 12].

Комментарии: Препаратами выбора служат преднизолонж,вк или метилпреднизолонж,вк; применение последнего может быть сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности. С целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы и, соответственно, побочного действия кортикостероидов, к терапии нередко добавляется азатиопринж,вк, представляющий собой производное 6-меркаптопурина и обладающий антипролиферативной активностью.

• Рекомендуется иммуносупрессивную терапию у детей начинать сразу после постановки диагноза АИГ, вне зависимости от клинической симптоматики

- монотерапия преднизолономж,вк в высокой начальной дозе 60 мг/сут с быстрым снижением в течение 1 месяца до 20 мг/сут.

- комбинированная терапия включает назначение преднизолона в дозе 30 мг/сут и азатиопринаж,вк в дозе 50 мг/сут с быстрым снижением дозы преднизолона на 10 мг/сут после первой недели и на 5 мг/сут после второй недели терапии до поддерживающей дозы 10 мг/сут

Комментарии: Целью лечения является достижение полной ремиссии не только на биохимическом, но и на морфологическом уровне. При этом уменьшение выраженности морфологических признаков активности запаздывает по сравнению с клиническими данными и лабораторными показателями. По данным литературы, полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене препаратов, наблюдается лишь у 30% пациентов.

Возможность отмены иммуносупрессоров рассматривается у пациентов не ранее, чем через 24 мес после достижения биохимической ремиссии. Перед отменой терапии целесообразно выполнение биопсии печени для констатации отсутствия некровоспалительных изменений. Учитывая высокую частоту рецидива заболевания, обязательно динамическое наблюдение за пациентом с исследованием биохимических показателей (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ)) 1 раз в 3 мес, иммунологических (γ-глобулинов, IgG) – 1 раз в 6 мес.

Рецидив констатируется по повышению активности аминотрансфераз, с клинической симптоматикой либо без нее, во время лечения, в период снижения доз иммуносупрессоров или на фоне полной отмены препаратов. По обобщенным литературным данным, рецидив наблюдается у 50% пациентов в течение 6 мес после прекращения терапии и у 80% через 3 года. Рецидив АИГ требует возвращения к инициирующим дозам преднизолона и азатиоприна, с последующим снижением доз до поддерживающих.

Первичная резистентность к иммуносупрессивной терапии, встречается у 5-14% больных с подтвержденным диагнозом АИГ. Эту небольшую группу пациентов можно четко выделить уже через 2 недели после начала лечения: показатели печеночных проб у них не улучшаются, а субъективное самочувствие остается прежним или даже ухудшается, что требует тщательного пересмотра первоначального диагноза для исключения других причин острого или хронического гепатита. Если диагноз АИГ подтверждается, такой пациент рассматривается в качестве кандидата на альтернативные методы терапии, либо, в случае неуклонного прогрессирования, на трансплантацию печени.

• Отсутствие достаточного эффекта или плохая переносимость преднизолона и азатиоприна дает основание попытаться назначить другие иммуносупрессоры.

Рекомендуется терапия с применением циклоспоринаж, будесонидаж,вк, такролимусаж, циклофосфамидаж,вк при АИГ, в том числе и у детей.

Комментарии: Циклоспорин А является селективным блокатором Т-клеточного звена иммунного ответа посредством репрессии гена, кодирующего интерлейкин 2. Применялся у пациентов с АИГ в дозировке 2,5-5 мг/кг/сут. Была продемонстрирована индукция стойкой ремиссии АИГ на фоне лечения циклоспорином как у детей, так и взрослых. В некоторых случаях комбинировался с преднизоном и азатиоприном. Применение представляет собой возможную терапевтическую альтернативу при АИГ, резистентном к другим препаратам. Назначение циклоспорина может рассматриваться и в тех случаях, когда речь идет о предупреждении задержки роста у детей и подростков [8].

Синтетический глюкокортикостероид будесонид характеризуется активным печеночным метаболизмом, высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам и низкой частотой системных побочных эффектов. При пероральном приеме препарат на 90% задерживается печенью, где в высоких концентрациях воздействует на патогенные лимфоциты. Исследования продемонстрировали неоднозначные результаты относительно частоты достижения ремиссии АИГ. По-видимому, основное преимущество будесонида перед преднизолоном заключается в возможности длительной поддерживающей терапии у больных на доцирротической стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов.

Такролимус - макролидное лактоновое соединение, имеющее аналогичный циклоспорину механизм действия, но более выраженный и опосредованный связыванием с другим иммунофиллином. Пилотные исследования продемонстрировали возможность достижения биохимической ремиссии на фоне длительного применения такролимуса, в том числе у стероидорезистентных больных АИГ. Дозировка – 0,05-0,1 мг/кг/сут. Из нежелательных явлений чаще всего отмечается умеренное повышение креатинина и азота мочевины.

Циклофосфамид назначается вместе с преднизолоном в дозе 1–1,5 мг/кг/сут, как правило, у пациентов с непереносимостью азатиоприна. У некоторых больных возможен альтернирующий прием (50 мг через день). Длительное лечение нежелательно ввиду риска гематологических побочных эффектов.

• В связи с наличием в настоящее время реальной возможности проведения трансплантации печени у детей рекомендуется стремиться к наиболее ранней диагностике АИГ и своевременному выявлению показаний к проведению трансплантации печени у детей с признаками цирроза печени (ЦП), печеночно- клеточной декомпенсацией и развитием гепатоцеллюлярной карциномы

Комментарии: Обычно основанием для включения в лист ожидания служит появление признаков декомпенсации цирроза или кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. Однако явная резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания позволяют рассматривать в качестве кандидатов на пересадку печени больных на доцирротической стадии. В этих случаях показания определяются как множественными рецидивами на фоне применения стандартных и альтернативных схем медикаментозной иммуносупрессии, так и выраженными побочными эффектами стероидной и цитостатической терапии: остеопорозом, артериальной гипертензией, изъязвлениями пищеварительного тракта, диабетом, лейкопенией. В качестве признаков угрожающей печеночной недостаточности рассматриваются нарастающая гипербилирубинемия и мультилобулярные некрозы в биоптате.

Прогноз трансплантации благоприятный: 5-летняя выживаемость превышает 90%. Вместе с тем следует учитывать возможность рецидива, частота которого составляет в среднем 10-35%. В то же время посттрансплантационная иммуносупрессия, в первую очередь ГКС, не только предотвращают отторжение, но и позволяют купировать рецидив.

Прогноз

АИГ без проведения необходимого лечения имеет плохой прогноз: 5-летняя выживаемость у таких больных составляет 50%, 10-летняя - 10%. В то же время, своевременное применение современных схем иммуносупрессии позволяет контролировать течение заболевания.

Факторами риска неблагоприятного течения являются: поздняя диагностика, высокая активность воспаления, позднее начало лечения, детский возраст, а также генотип HLA DR3. Менее благоприятен прогноз у пациентов с АИГ 2-го типа. У них заболевание характеризуется более быстрым прогрессированием с исходом в цирроз печени, а эффективность иммуносупрессивной терапии значительно ниже.

Профилактика

Первичная профилактика не разработана, вторичная заключается в ранней диагностике, диспансерном наблюдении больных и длительной иммуносупрессивной терапии.

Диагностика и подбор иммуносупрессивной терапии осуществляется в специализированном стационаре, в котором имеются специалисты (гастроэнтеролог, гепатолог) с опытом ведения данной категории пациентов.

Дальнейшее наблюдение ребенка с АИГ включает: регулярное контрольное обследование с оценкой эффективности проводимой терапии в стационаре/дневном стационаре не менее 2 раз в год (средняя длительность пребывания в зависимости от тяжести состояния может составить от 14 до 28 дней).

При достижении ремиссии больной АИГ подлежит наблюдению педиатром, гастроэнтерологом (гепатологом) не реже 1 раза в три месяца на протяжении 2 лет с обязательным определением лабораторных и серологических маркеров активности процесса; в дальнейшем – наблюдение специалистами и лабораторный контроль с частотой в 6-12 месяцев (по показаниям).

В период обострения врачебное наблюдение и лабораторное обследование проводится не реже 1 раза в 10 дней; по показаниям ребенка госпитализируют для коррекции терапии и стабилизации состояния.

Читайте также: