Что нового для лечения гепатита с в 2014 году

Обновлено: 25.04.2024

Проблема вирусного гепатита С (HCV), особенно в последние годы, стала одной из самых актуальных в современной медицине. В настоящее время уже ясно, что гепатит С является важнейшей проблемой современной инфектологии

Проблема вирусного гепатита С (HCV), особенно в последние годы, стала одной из самых актуальных в современной медицине. В настоящее время уже ясно, что гепатит С является важнейшей проблемой современной инфектологии, так как эпидемиологическая ситуация в мире, обусловленная быстрым его распространением, становится все более тревожной. Согласно последним данным, в мире насчитывается свыше 500 млн человек, инфицированных вирусом гепатита C.

Инфекционный процесс протекает в двух вариантах:

  • манифестная форма HCV-инфекции — острый гепатит в желтушной или безжелтушной форме, но обязательно с симптомами гепатита (интоксикация, астеновегетативный, диспептический синдром, увеличение печени и селезенки и т. д.);
  • бессимптомная (субклиническая) форма HCV-инфекции, когда отсут­ствуют жалобы и симптомы гепатита.

Острые манифестные формы HCV-инфекции (желтушная и безжелтушная) протекают как острый гепатит С с различной степенью тяжести заболевания (легкой, среднетяжелой, тяжелой и злокачественной). В ряде случаев наблюдается затяжное течение с длительной гиперферментемией и/или с затяжной желтухой (холестатический вариант).

В дальнейшем заболевание приводит либо к выздоровлению (15–25% случаев), либо к формированию хронической инфекции, протекающей по типу хронического гепатита с различной степенью активности.

Бессимптомная (субклиническая) форма HCV-инфекции является наиболее распространенной (до 70% всех случаев инфицирования), однако практически не диагностируется в период острой фазы. В дальнейшем субклинические формы (как и острые манифестные) завершаются выздоровлением или формированием хронического гепатита с различной степенью активности.

Таким образом, основной процент всех хронических поражений печени приходится на хроническую HCV-инфекцию, т. е. более чем у 50–75% инфицированных HCV людей в конечном итоге возникает хронический гепатит С (ХГС). При этом у каждого пятого развивается цирроз печени, а у каждого двадцатого — гепатоцеллюлярная карцинома.

Патогенез HCV-инфекции связан с прямым цитотоксическим действием вируса и нарушениями иммунологических реакций, что приводит к по­вреждению печени и других органов. Выявлена репликация HCV вне печени — в первую очередь, в иммунокомпетентных клетках (лимфоцитах), что снижает эффективность клеточного иммунитета и приводит к постепенному усилению вирусной инфекции.

Альфа-интерферон (α-ИФН) является базовым препаратом в лечении гепатита С с тех пор, как был открыт вирус гепатита С. В течение следующих 10 лет исследователи сфокусировали внимание на поиске оптимальных доз и длительности применения α-ИФН и подборе его комбинаций с другими препаратами.

Основное внимание было уделено синтетическим аналогам нуклеозидов. В настоящее время установлено, что наиболее эффективным из них в лечении гепатита С является рибавирин, вдвое увеличивающий эффективность монотерапии α-ИНФ.

Наибольшие успехи в лечении ХГС были достигнуты при проведении комплексной терапии с использованием пегинтерферона и рибавирина. При этом частота устойчивого вирусологического ответа увеличивается до 60–70% [1, 2, 3, 4].

В то же время число побочных эффектов существенно выше, поэтому больных, которым приходилось отменять противовирусную комплексную терапию с пегинтерфероном, в 3 раза больше, чем при аналогичной терапии с обычным α-ИФН [1].

Интерфероны обладают достаточно большим количеством побочных эффектов, в связи с чем нередко требуется снижение дозы или отмена назначенной терапии.

К числу побочных эффектов интерферонов относятся:

  • гриппоподобный синдром;
  • тромбоцитопения, лейкопения, анемия.
  • со стороны нервной системы;
  • со стороны сердечно-сосудистой системы;
  • со стороны желудочно-кишечного тракта и печени;
  • аллергические реакции.

В последние годы выяснилось, что недостаточная эффективность лечения гепатита С интерферонами и аналогами нуклеозидов обусловлена неспособностью организма реализовать полноценную иммунную реакцию — в первую очередь Т-клеточного типа в ответ на их введение [1, 5]. По данным исследований, у больных ХГС до лечения активность Т-хелперов CD4+(Th1) была низкой или вовсе отсутствовала. В ответ на монотерапию α-ИФН специфическая активность Th1 возрастала, но оставалась низкой, непостоянной и постепенно нивелировалась.

При этом в ответ на комбинированную терапию пегинтерфероном (пег-ИФН альфа-2а) и рибавирином у больных с полным, устойчивым ответом на нее отмечалась выраженная, непрерывная и длительная мультиспецифическая реакция специфических CD4+-клеток, сопровождающаяся существенным повышением продукции γ-ИФН.

Однако у больных, не ответивших на лечение или имевших рецидивы, отмечалась сначала такая же выраженная реакция CD4+-специфических клеток, которая затем уменьшалась или вообще исчезала.

Эти новые данные подчеркивают необходимость поиска и внедрения в инфектологию биологически активных препаратов, с одной стороны, способных к длительной активации специфических реакций Т-клеточного иммунитета, усилению активности В-лимфоцитов и макрофагов, с другой — обладающих собственной противовирусной активностью. При этом одним из важнейших требований к таким препаратам является отсутствие значимых побочных эффектов при длительном и, возможно, многолетнем применении.

В связи с этим постоянно предпринимаются попытки поиска альтернативных препаратов для лечения больных гепатитом С.

Одно из таких направлений терапии — применение препаратов, обладающих гепатопротекторным действием. В большинстве случаев в их состав входят эссенциальные фосфолипиды, которые выполняют следующие функции:

  • восстанавливают целостность наруж­ной и внутриклеточных мембран;
  • восстанавливают текучесть мембран и поляризацию фосфолипидов;
  • восстанавливают антигенную структуру мембран;
  • нормализуют метаболизм и транспорт липидов.

Другое альтернативное направление лечения — применение глицирризиновой кислоты (ГК), получаемой из корня солодки обыкновенной [6, 7, 8, 9, 10, 11, 18].

Первые препараты на основе ГК были получены и применяются в странах Юго-Восточной Азии. Биологические эффекты ГК многочисленны:

  • противовоспалительный;
  • противоаллергический;
  • противовирусный;
  • гепатопротекторный;
  • иммуномодулирующий;
  • антиоксидантный.

Уже более 20 лет ГК с успехом применяется в Японии и других странах при лечении вирусных гепатитов в составе инъекционного препарата Неоминофаген С (SNMC), включающего также аминокислоты, которые усиливают действие ГК и снижают побочные эффекты α-ИНФ при совместном применении.

Выявлено гепатопротекторное дейст­вие ГК при вирусных гепатитах — как при монотерапии [12, 13], так и в комбинации с урсодеоксихолевой кислотой [14] и эссенциальными фосфолипидами [15]. При этом у больных отмечали быструю нормализацию аминотранс­фераз и улучшение гистологических маркеров гепатита.

В отдельном исследовании показано, что применение ГК непрерывно в течение 10 лет более чем в 2 раза снижало частоту возникновения гепатоцеллюлярной карциномы у больных ХГС [10]. Особый интерес представляют клинические исследования по комбинированной терапии гепатита С с применением ГК и α-ИНФ у больных, не ответивших на предшествующую монотерапию α-ИНФ. В этих исследованиях было показано, что уже после 12 нед лечения элиминацию рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV в 3 раза чаще наблюдали в группе больных, применявших ГК и α-ИНФ, чем в группе больных, продолжавших монотерапию α-ИНФ [16, 17].

Показано, что иммуномодулирующий и противовирусный эффект ГК обусловлен активацией Т-лимфоцитов, усилением их пролиферации, продукции интерлейкина (IL2), экспрессией IL-2R специфических рецепторов и опосредованным усилением выработки γ-ИФН [9, 11].

Следует отметить, что большин­ство эффектов при лечении вирусных гепатитов было получено при использовании инъекционной формы ГК. Эффективность терапии вирусных гепатитов при пероральном применении ГК показана лишь в ограниченном числе работ [19, 20].

Наибольшее распространение в нашей стране получили препараты, в состав которых входят эссенциальные фосфолипиды: Эссенциале, Эссенциале Н, Лецитин, Фосфолип, Липостабил, Фосфоглив.

Сейчас в терапию больных гепатитом С включают препараты, в состав которых входит ГК (они представлены ниже):

  • Фосфоглив — капсулы (0,5 г), 65 мг фосфатидилхолина и 35 мг ГК, флаконы (2,5 г), 500 мг фосфолипида и 200 мг глицирризина;
  • Виусид — пакеты (3,2 г), 40 мг ГК;
  • Неоминофаген С (SNMC) — ампулы (20 мл), 40 мг глицирризина.

И только один препарат включает в себя эссенциальные фосфолипиды и ГК — это отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью — Фосфоглив.

Фосфоглив, сочетая свойства гепатопротектора (за счет эссенциальных фосфолипидов), обладает противовирусной активностью (за счет ГК) и, в отличие от препаратов, разработанных ранее, является принципиально новым. Проведенные ранее исследования показали его эффективность при лечении больных вирусными гепатитами [14, 15, 19, 20, 21].

В данном исследовании сравнивалась эффективность монотерапии различными препаратами на основе глицирризиновой кислоты у больных ХГС.

Все наблюдаемые были мужского пола в возрасте от 20 до 38 лет; длительность заболевания составляла от 2 до 5 лет у 64% обследованных, у остальных больных достоверно не установлена (антитела к HCV у них выявлены в результате скрининговых обследований).

У всех больных уровень аланиновой трансаминазы (АЛТ) в крови превышал две и более нормы, а по данным УЗИ определялись диффузные изменения в печени. Вирусная нагрузка, определенная методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), была более 2 млн копий (5+ в разведении 1 : 10000). Биопсия не проводилась. В исследование включались пациенты с различными генотипами вируса. Назначались Виусид и Фосфоглив.

Контрольную группу составили больные в количестве 15 человек, не получавшие противовирусного лечения — им назначалась базисная терапия.

В состав Виусида входят антивирусные компоненты (ГК — 40 мг, глюкозамин — 700 мг, яблочная кислота — 400 мг), а также аминокислоты, витамины, вспомогательные вещества.

Виусид назначали по 3,2 г 3 раза в сутки; общая продолжительность курса лечения составляла 12 нед. Суммарно больные принимали по 840 мг ГК в неделю. Виусид перорально получали 12 человек.

У 12 пациентов в течение 12 нед проводилась монотерапия Фосфогливом внутривенно.

В состав Фосфоглива входят: ГК — 200 мг, фосфатидилхолин — 500 мг, вспомогательные вещества (мальтоза) — 1800 мг.

Фосфоглив назначали по 5,0 г (2 флакона) 3 раза в неделю; предварительно растворив содержимое каждого флакона в 10 мл воды для инъекций, вводили препарат внутривенно медленно. Таким образом, больные получали по 1200 мг ГК в неделю.

Анализ клинической симптоматики показал, что у больных, которым проводилась монотерапия Фосфогливом или Виусидом, достоверно быстрее — по сравнению с контрольной группой (12 ± 2) — исчезала тошнота: 1,3 ± 0,2 и 4 ± 0,5 дня соответственно. При монотерапии Виусидом пациенты отмечали улучшение аппетита через 3 ± 0,4 дня после начала приема препарата. У больных, принимавших Фосфоглив, аппетит нормализовался через 3,6 ± 1 день. У пациентов контрольной группы анорексия исчезала лишь через 9 ± 1 день. Слабость и снижение работоспособности у больных, находящихся на базисной терапии, продолжались до 12 ± 2 дня, в группах, где применяли Фосфоглив и Виусид, достоверно короче — соответственно 4 ± 1 и 3 ± 1 день.

Более быстрая и достоверная нормализация трансаминаз по сравнению с контрольной группой отмечена у больных, получавших лечение препаратами ГК.

Так, при применении Виусида снижение АЛТ до верхней границы нормы наблюдалось уже через 15 ± 1,2 дня, Фосфоглива — 16 ± 2 дня от начала лечения; на базисной терапии снижение ферментов заняло более 60 дней (рис. 1).

Однако при отмене Фосфоглива через 6–8 нед уровень вирусной РНК вновь повышался, повышались и уровни ферментов — до 1,5–2 норм. Возможно, это связано с непродолжительным (12 нед) курсом лечения. Для достижения стойкой ремиссии сроки лечения должны быть продлены (по аналогии с применением ИФН) — возможно, до года и более. Для усиления противовирусной эффективности лечения следует добавлять к терапии аналоги нуклеозидов [21].

Таким образом, применение препаратов ГК эффективно у больных ХГС, что выражается в достижении первичной ремиссии.

Наряду с более быстрым исчезновением симптомов интоксикации на фоне лечения препаратами, содержащими в своем составе ГК, у больных быстрее нормализуются ферменты (АЛТ).

Отечественный препарат Фосфоглив снижает уровень вирусной нагрузки у больных ХГС, что подтверждается при определении РНК методом ПЦР.

Литература

  1. Kamal S. M., Fehr J., Roesler B., Peters T., Rasenack. Peginterferon alone or with ribavirin enhances HCV-specific CD4 T-helper 1 responses in patients with chronic hepatitis C // Gastroenterology, 2002; 123(4): 1070–83.
  2. Pockros S., Heathcote E. J., Shiffman M. L. et al. Efficacy of pegylated (40 kDa) interferon — alpha 2a (PEGASYSTM) in randomized trials of patients with chronic hepatitis C with and without cirrhosis: correlations of virologic responses with baseline liver histology and genotype. Hepatology, 2000; 32 (suppl): 442A.
  3. Ершов Ф. И., Касъянова Н. В. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. Т. 3. № 1. С. 17–24.
  4. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Российский государственный медицинский университет. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3 С. 7–11.
  5. Botarelli P., Brunetto M. R., Minutello M. A. et al. T-lymphocyte response to hepatitis C in different clinical courses of infection // Gastroenterology. 1993; 104: 58–67.
  6. Kroes B. H., Beukelman C. J., van den Berg A. J., Wolbink G.J., van Dijk H., Labadie R. P. Inhibition of human complement by beta-glycyrrhetinic acid // In: Immunology. 1997; 90(1): 115–20.
  7. Yang G., Yu Y. Immunopotentiating effect of traditional drugs-ginsenoside and glycyrrhiza polysaccharide // In: Proc. Chin. Acad. Med. Sci. Peking, Union Med. Coll 1990; 5(4): 188–93.
  8. Shibata S. A drug over the millenia: pharmacognosy, chemistry, and pharmacology of licorice // Yakugaku Zasshi. 2000; 120(10): 849–62.
  9. Yoshicava M., Matsui Y., Kavamoto H. et al. Effects of glycyrrhisin on immune-mediated cytotoxicity // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997; 12(3): 243–48.
  10. Arase Y. et al. The long term efficacy of glycyrrhizin in chronic hepatitis C patients // Cancer. 1997; 79: 1494–1500.
  11. Miyaji C., Miyakawa R., Watanabe H., Kawamura H., Abo T. Mechanisms underlying the activation of cytotoxic function mediated by hepatic lymphocytes following the administration of glycyrrhizin // Int. Immunopharmacol. 2002; 2(8): 1079–86.
  12. Okamoto Toshihiro, Kajino Kazunori, Hino Okio. Hepatoprotective Drugs for the Treatment of Virus-Induced Chronic Hepatitis: From Hypercarcinogenic State to Hypocarcinogenic State. // The Japanese Journal of Pharmacology. 2001; 87(3): 177–180.
  13. Acharya S. K., Dasarathy S., Tandon A., Joshi Y. K., Tandon B. N. A preliminary open trial on interferon stimulator (SNMC) derived from Glycyrrhiza glabra in the treatment of subacute hepatic failure // Indian. J. Med. Res. 1993; 98: 69–74.
  14. Tsubota A., Kumada H., Arase Y. et al. Combined ursodeoxycholic acid and glycyrrhizin Therapy for chronic hepatitis C virus infection: a randomizeed controlled trial in 170 patients // Eur. J. Gastroenterol Hepatol, 1999; 11.
  15. Арчаков А. И. Фосфоглив — новый отечественный гепатопротектор. Актуальные вопросы клинической медицины. М., 2001. С. 60–68.
  16. Fujisawa K. Interferon therapy in hepatitis C virus (HCV) induced chronic hepatitis: clinical significance of pretreatment with glycyrhizine // Trop. Gastroenterol. 1991; 12(4): 176.
  17. Abe F. Effectiveness of interferon, glycyrrhizin combination therapy in patients with chronic hepatitis // C. Nippon. Rinsho. 1994; 52(7): 1817–1822.
  18. Van Rossum T. G.; Vulto A. G.; de Man R. A.; Brouwer J. T.; Schalm S. W. Review article: glycyrrhizin as a potential treatment for chronic hepatitis C. // Aliment. Pharmacol. Ther. (England). 1998; 12(3): 199–205.
  19. Ипатова О. М. Фосфоглив: механизм дейст­вия и применение в клинике. М.: ГУ НИИ Биомедхим. РАМН, 2005. 318 с.
  20. Учайкин В. Ф., Лучшев В. Жаров С. Н. и др. Новый отечественный фосфолипидный препарат Фосфоглив как эффективное средство при лечении больных острыми вирусными гепатитами // Клин. мед. 2000. № 5. С. 39–42.
  21. Учайкин В. Ф., Арчаков А. И., Ипатова О. М. и др. Фосфоглив. Лечение и защита печени. Пособие для врачей. М.: ГУ НИИ БМХ РАМН, 2004.

С. Н. Жаров, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва

Возможности лечения хронического гепатита С в 2014 году в России

С мая 2014 года стало возможным использовать новый противовирусный препарат прямого действия симепревир (Совриад) для лечения хронического гепатита С.

Показания к использованию:

  • 1й генотип вируса гепатита С
  • неэффективность предшествующей терапии (пролонгированный интерферон+рибавирин)
  • неблагоприятный прогноз лечения по интерлейкину 28в
  • нелеченные больные хроническим гепатитом С 1й генотип

Переносимость его на порядок лучше по сравнению с ингибиторами протеаз первой волны (телепревир, боцепревир).

К сожалению, совриад должен использоваться только совместно с интерферонами, что затрудняет его применение у наиболее нуждающихся пациентов (компенсированный или декомпенсированный цирроз печени, тромбоцитопения, асцит ит.д.). Однако для этой категории больных уже существует безинтерфероновая схема: симепревир+софосбувир+рибавирин. Софосбувир, в частности, можно уже сейчас купить в европейских странах. Препарат симепревир (Совриад) нельзя применять в качестве монотерапии.

Как чаще всего больной узнает о том, что у него гепатит С?

Наиболее часто гепатит С диагностируется случайно, когда во время обследования по поводу какого либо заболевания или в профилактических целях в сыворотке крови обнаруживаются антитела к гепатиту С (anti-HCV, anti-HCV total, anti hcv суммарные и т.д.).

Дело в том, что антитела это не вирус, а ваши белки-иммуноглобулины, которые вырабатываются организмом для нейтрализации вируса. Вне зависимости от того, разовьется заболевание или нет, антитела к вирусу гепатита С вырабатываются у любого человека, который контактировал когда-либо с вирусом гепатита С.

Метод исследования сыворотки крови на антитела к гепатиту С (иммуноферментный метод) простой, недорогой и может применяться в любой поликлинике. Вот почему он приобрел такое широкое распространение. Кроме того, если у человека не обнаруживаются anti-HCV, то однозначно делается вывод, что человек здоров. Таким образом определение anti-HCV в сыворотке крови является скрининговым тестом.

Следовательно при обнаружении в сыворотке крови anti-HCV требуется дополнительное обследование (исследование концентрации вируса гепатита С, его генотипа, фибротест, УЗИ органов брюшной полости, гастроскопия и т.д.).

Чем отличается острый гепатит С от хронического ?

Инкубационный период (время от момента попадания вируса гепатита С в организм до появления первых симптомов) при инфицировании вирусом гепатита С колеблется от 3 до 5 недель. Острый гепатит С проявляется 5-10 кратным повышением трансаминаз, легкой желтухой, незначительным повышением температуры тела, недомоганием. Эти симптомы сохраняются непродолжительный период времени (до недели), поэтому в большинстве случаев остаются незамеченными ни самим пациентом, ни врачом.

Хроническим гепатитом С называется ситуация, когда клинические, биохимические, вирусологические признаки заболевания сохраняются у пациента более 6 месяцев.

Вероятность хронизации острого гепатита С в хронический высокая (более 90%)!! Чем более ярко протекает острый период, тем меньше вероятность хронизации (острый гепатит В в большинстве случаев протекает с выраженной клинической и лабораторной симптоматикой и хронизируется всего лишь в 15% случаев).

Опытный гепатолог по целому ряду симптомов в большинстве случаев может различить острый гепатит С от хронического, но нужно помнить, что абсолютных различительных признаков острого и хронического гепатитов С (кроме временного фактора) не существует!

Для чего на практике необходимо различать эти два состояния? Если у врача есть твердые убеждения, что перед ним больной с острым гепатитом С, то он может назначить очень короткий курс интерферонотерапии (3 месяца). При этом вероятность того, что у пациента не разовьется хронический гепатит С будет составлять более 70%.

К чему может привести хронический гепатит С?

В среднем через 15-20 лет от момента заражения вирусом гепатита С развивается цирроз печени или первичный рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома). Если больной все эти годы употребляет алкоголь, то сроки развития необратимых изменений в печени сокращаются в 2-3 раза!

При этом необходимо помнить, что дата обнаружения гепатита не является датой инфицирования. В среднем срок (по данным исследований) который проходит от момента инфицирования до обнаружения заболевания составляет 5 лет!

Для чего определяется генотип вируса гепатита С?

Для простоты понимания проблемы можно сказать, что существует не один вирус гепатита С, а несколько. Эти разновидности вируса называются генотипами. Они обозначаются цифрами от 1 до 6, кроме того существуют подтипы. В России наиболее распространены 1в, 1а, 3а, 3б, 2 генотипы. Считается, что первый генотип вируса хуже поддается лечению стандартной двойной терапией по сравнению с другими генотипами вируса гепатита С. При 1 генотипе вируса гепатита С курс двойной противовирусной терапии (Интерферон + Рибавирин) должен продолжаться до 1 года (48 недель), причем интерферон должен быть пегилированным. Иногда, при раннем вирусологическом ртвете курс лечения сокращается до 24 недель. Если пациент инфицирован 2 или 3 генотипом вируса можно воспользоваться менее дорогостоящей терапией и применить короткоживущие интерфероны. Безинтерфероновые схемы лечения можно применять при любом из генотипов и подтипов вируса, но в зависимости от генотипов меняются группы препаратов и длительность терапии. У пациента всегда есть возможность выбора из предложенных нескольких вариантов терапии.

Что такое ПЦР

ПЦР – это один из основных методов диагностики в медицине, в том числе диагностики вирусных гепатитов. В основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) лежит синтез нуклеиновых кислот. Весь генетический материал в природе записан в последовательности нуклеиновых кислот, которые в зависимости от индивидуальной последовательности, формируют молекулу ДНК или РНК. При помощи метода ПЦР можно идентифицировать предполагаемый генетический материал и определить его количество. Попросту говоря, если в сыворотке крови есть хоть малейшая частица РНК или ДНК вируса, то этот метод ее воспроизведет с точностью до 99,8%.

ПЦР может быть качественной, то есть, только подтверждает или опровергает наличие вируса, и количественное – определяет концентрацию вируса. Для любого доктора всегда важно знать результаты реакции ПЦР, поскольку она дает однозначный ответ на вопрос – есть ли вирус в крови. Так, не всегда наличие антител означает наличие заболевания, поскольку антитела могут быть лишь следствием перенесенного заболевания, при этом, человек может быть абсолютно здоров.

Важно знать количество вируса, поскольку это также может повлиять на выбор схемы терапии, ее длительность и необходимость ее начала в ближайшие сроки.

Что такое фибротест?

Чтобы понять, как давно длится вирусное воспаление, какой уровень изменений оно вызвало в печени – необходимо определить степень фиброза. Любой воспалительный процесс ведет к разрушениям клеток и их взаимосвязей, нарушает структуру органа. При хроническом гепатите С воспаление в печени практически беспрерывное, меняется только его выраженность.

ФиброТест — содержит 2 графические шкалы FibroTest – отображает уровень фиброза от F0 до F4, и ActiTest от А0 до А3.

У некоторых групп пациентов актуально выполнение другого схожего теста – ФиброМакс: он сожержит 5 графических шкал и дополнительно определяет нарушения метаболизма веществ, уровень стеатогепатита, уровень алкогольного гепатита. Этот тест актуален для пациентов с избыточной массой тела, наличием сахарного диабета или предрасположенностью к нарушению метаболических процессов, с алкогольными эксцессами и наличием других сопутствующих патологий.

Что такое интерлейкин 28 В?

Каждый пациент перед началом терапии хочет знать, какой шанс выздороветь именно у него. Назначая ту или иную схему противовирусной терапии, доктор полагается на индивидуальные показатели пациента (пол, вес, наличие сахарного диабета), данные обследования (количество, генотип вируса, уровень фиброза), данные статистики и проведенных клинических исследований, при помощи которых можно приблизительно составить прогноз на выздоровление.

Наличие быстрого вирусологического ответа — исчезновения вируса в первый месяц лечения – это один из самых главных прогностически значимых факторов положительной динамики лечебного процесса при применении схем двойной терапии (Интерферон+ Рибавирин). Но, к сожалею, для его получения, необходимо начать терапию.

Хотелось бы еще до начала терапии знать: правильно ли выбрана схема терапии, стоит ли ожидать полного выздоровления при применении двойной терапии или цель лечения будет заключаться в уменьшении фиброза, исчезновении вируса и воспаления в печени на весь период лечения; или стоит подключить третий препарат или выбрать безинтерфероновую терапию.

Не так давно в нашем арсенале появился тест, способный еще до начала терапии, ответить на вопрос, какой шанс на выздоровление мы получим именно у этого пациента при применении интерфероновой схемы терапии. Этот тест называется – генетическое исследование полиморфизма интерлейкина 28В или просто, IL28В.

Суть метода состоит в исследовании участка генов пациента, ответственных за противовирусную защиту, противовоспалительную реакцию. В зависимости от выявленной частоты встречаемости аллелей, с которой рождается пациент, мы можем определить вероятность положительного ответа на противовирусную терапию с применением интерферона. Так при получении неудовлетворительного ответа по интерлейкину 28В, доктор будет склонять пациента повысить шансы выздоровления путем присоединения к двойной схеме прямых противовирусных препаратов или к назначению безинтерфероновой терапии.

Что такое стандартная противовирусная терапия

В зависимости от используемого интерферона, с коротким периодом действия или продолжительным, схемы противовирусной терапии бывают с применением короткоживущего интерферона (инъекции выполняются через день) и с использованием пролонгированных, пегилированных интерферонов (инъекция 1 раз в неделю).

В первую очередь выбор интерферона и длительность терапии обусловлены генотипом вируса гепатита С. При выявлении первого генотипа вируса, что в России встречается намного чаще, допустимо применение только пегилированнных интерферонов, схема терапии составляет 48 недель (при достижении быстрого вирусологического ответа, длительность терапии может быть сокращена до 24 недель). При 2,3 генотипах – возможно применение интерферонов с коротким периодом действия, курс терапии 24 недели. Также обязательно учитываются желание и финансовые возможности пациента, ведь доказано, что применение пегилированных интерферонов при 2,3 генотипе и применение тройной терапии при первом генотипе повышает шансы на выздоровление.

Что такое пролонгированные интерфероны

Из-за неудобной схемы применения короткоживущего интерферона (инъекции выполняются с частотой 3 р в неделю) и его низкой эффективности по сравнению с пролонгированными интерферонами, а также невозможностью применения при первом генотипе вируса гепатита С, с течением времени эта схема применяется все более реже.

Молекула интерферона была модифицирована, присоединена к белку полиэтиленгликоля, что позволило добиться медленного и постепенного высвобождения интерферона в течение одной недели. К тому же, пегилирование (слияние интерферона и полиэтиленгликоля) позволило добиться уменьшения количества и выраженности побочных эффектов, которые свойственны обычному интерферону.

Что считать полным выздоровлением

Полное выздоровление – это цель всех гепатологов и инфекционистов, которые занимаются лечением вирусного гепатита С. К сожалению, не всегда применение даже самых современных препаратов приводит к полному выздоровлению.

Отсутствие вируса в течение полугода после полного окончания противовирусной терапии – называется устойчивым вирусологическим ответом – выздоровлением. Вероятность того, что вирус появиться позже, чем через 6 месяцев ничтожно мала.

Стоит сказать, что мы контролируем наличие вируса в крови методом ПЦР (РНК HCV). Антитела к вирусу гепатита С – это клетки нашего собственного иммунитета, которые выработались при контакте с вирусом, они могут сохранятся в течение всей жизни даже после полного выздоровления. Показатели общего и биохимического анализов крови обычно в течение первых месяцев после окончания терапии приходят в норму, в некоторых случаях допустима более длительная нормализация (в индивидуальном порядке обсуждается с лечащим доктором).

Современные схемы лечения

В России, стандартными схемами лечения считаются двойная (Интерферон + Рибавирин) и тройная терапия (Интерферон+ Рибавирин+ Ингибитор протеазы (боцепревир/телапревир/симепревир)). Применение комбинации трех препаратов позволяет добиться выздоровления у тех групп пациентов, которые ранее получали стандартную двойную терапию, у которых случился рецидив инфекции, и выявлен неблагоприятный прогноз при генотипировании интерлейкина 28В. Также эта схема позволяет сократить длительность применения лекарственных препаратов и значительно повысить эффективность противовирусной терапии.

Активное развитие гепатологии способствовало появлению новых препаратов, новых схем терапии. Новая веха в противовирусной терапии открывается благодаря прямым противовирусным препаратам. Так называемая безинтерфероновая терапия, позволяет избежать целого ряда побочных эффектов, связанных с интерфероном.

Среди новых препаратов:

1) Ингибиторы протеазы NS3/4A: Симепревир, Телапревир, Боцепревир– используются в России, ABT-450, ACH-2684, Асунапревир, Данапревир, Фалдапревир, GS-9451, MK-5172, Совапревир, Ванипревир

2) Ингибиторы NS5A: ABT-267, ACH-3102, Даклатасвир, Ледипасвир, MK-874, PPI-668

3) Нуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B: Софосбувир, Мерицитабин, VX-135

4) Ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B: ABT-072, ABT-333, BMS-791325, Делеобувир, GS-9669, Сетробувир, VX-222.

Возможные комбинации терапии (рекомендации EASL 2014):

1 генотип: Пегилированный интерферон + Рибавирин + Симепревир/ или Софосбувир/или Даклатасвир, Софосбувир+ Симепревир/ или Даклатасвир, Софосбувир+ Рибавирин

2 генотип: Пегилированный интерферон + Рибавирин + Софосбувир, Софофсбувир + Рибавирин

3 генотип: Пегилированный интерферон + Рибавирин + Софосбувир, Софофсбувир + Рибавирин, Софосбувир + Даклатасвир

Побочные эффекты противовирусной терапии

Одним из самых тяжелых испытаний для пациентов при применении двойной противовирусной терапии становится развитие побочных эффектов. Количество и выраженность побочных реакций всегда индивидуально.

Первые инъекции интерферона сопровождаются развитием гриппоподобного синдрома (повышение температуры тела, озноб, боль в мышцах и суставах, потливость). Спустя месяц-второй постепенно развивается: утомляемость, головная боль, бессонница, раздражительность, депрессия, снижение аппетита, тошнота, местные реакции на инъекции, кожная сыть, зуд, одышка, сухость кожи и слизистых, сухой кашель и др.

При лабораторном обследовании: выявляют анемию, нейтропению, тромбоцитопению, нестабильность уровня трансаминаз и др.

Применение прямых противовирусных препаратов по количеству возникших побочных эффектов сопоставимо с другим неспецифическим лечением. Так, принимая простой аспирин или прямой противовирусный препарат, человек одинаково редко рискует получить головную боль, бессонницу, головокружение, боль в животе и др. То есть, симптомы настолько неспецифичны и редки, что связать их появление с применением безинтерфероновой терапии практически невозможно.

Коррекция побочных эффектов противовирусной терапии

Самое лучшее лечение – это профилактика, поэтому схема противовирусной терапии сопровождается строгими точками клинико-вирусологического контроля.

В первый месяц лечения пациенту желательно посещать клинику раз в неделю, далее достаточно контроля раз в месяц. Если доктор выявит существенные отклонений от нормы, то решается вопрос, о назначении дополнительной терапии для коррекции пробочных эффектов (противовиоспалительных препаратов, антигистаминных) или проводится снижение дозировок противовирусной терапии. Если устранить побочные эффекты не удается, а степень и выраженность побочных эффектов продолжает нарастать, противовирусную терапию приходится отменять.

Изучена эффективность различных схем лечения больных вирусным гепатитом С (HCV-инфекция). Результаты позволяют признать приоритетное право использования противовирусной терапии у больных с сопутствующей соматической патологией и при тяжелых побочных эффек

По прогнозам ВОЗ, в ближайшие 10–20 лет ведущей проблемой в здравоохранении будет борьба с гепатитом С (HCV-инфекция), распространение которого приведет к тому, что на 60% увеличатся хронические гепатиты, на 70% увеличится заболеваемость раком печени, на 280% будет увеличиваться печеночная декомпенсация и в два раза возрастет смертность [1].

Правительство РФ предпринимает ряд мер, направленных на снижение угрозы заражения вирусными гепатитами и лечение больных вирусными гепатитами. Таким образом, проблема вирусных гепатитов заслуживает самого глубокого и комплексного изучения.

Современный подход к лечению вирусного гепатита С

Среди более чем 20 подтипов ИФН-α наиболее биологически значимы α2, рекомбинантными аналогами которого являются препараты Роферон-А (α2а), Интрон А (α2b), а также отечественный Реаферон-ЕС. Все вышеперечисленные препараты обладают высокой эффективностью. Однако препараты вводятся в организм больного парентеральным путем (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и, как правило, в высоких дозах (3–10 млн ME в сутки). При этом наблюдаются побочные эффекты: гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгия, депрессивное состояние, галлюцинации, выпадение волос, диарея [4, 5].

В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ (Москва) под руководством проф. Малиновской В. В., была найдена реальная возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферонов. В процессе углубленных исследований функционирования системы интерферона в онтогенезе [6] был выявлен ряд закономерностей, позволивший решить стоявшие перед разработчиками задачи: снижение дозировки интерферона при однократном его введении; пролонгирование действия интерферона; устранение побочных эффектов, характерных для парентерального введения препаратов интерферона; обеспечение возможности применения препаратов интерферона не только для лечения взрослых, но и в педиатрической (неонатологической) и акушерской практике. Результатом проведенной работы стал препарат Виферон®, производимый в четырех различных дозировках в зависимости от содержания интерферона (150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн МЕ, 3 млн МЕ) [7–9, 29].

Выбранная лекарственная форма — суппозитории обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ введения, что особенно актуально для педиатрии (неонатологии), а также при амбулаторном лечении и самостоятельном приеме препарата больными [9–11].

В качестве действующего начала был выбран человеческий рекомбинантный ИФН-α2b — один из наиболее распространенных в клинической практике. Кроме того, в состав препарата Виферон® помимо рекомбинантного ИФН-α2b вошли мембрано-стабилизирующие препараты — антиоксиданты α-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С) в терапевтически эффективных дозах [7, 12, 13].

Комбинированная терапия (КТ) ИФН с рибавирином в настоящее время является мировым стандартом в лечении HCV-инфекции [14–17].

Важно отметить, что свой противовирусный эффект при хроническом вирусном гепатите С рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия рибавирином неэффективна) и препятствует формированию резистентности вируса гепатита C к терапии.

Рандомизированное контролируемое исследование КТ рибавирина и ИФН в качестве первичной терапии HCV-инфекции показало увеличение устойчивого ответа в 2 раза. Причем у пациентов с высокой репликативной активностью — более 3 млн gE/мл — выявлено 10-кратное возрастание частоты постоянного ответа по сравнению с монотерапией ИФН (41% и 4% соответственно). У пациентов с низкой концентрацией вирусной РНК — менее 3 млн gE/мл — не наблюдали преобладания эффективности КТ по сравнению с монотерапией ИФН. Частота постоянного ответа составляла 29% и 25% соответственно [3, 18–20].

У больных HCV-инфекцией с исходно высоким уровнем виремии удлинение сроков КТ с 24 до 48 нед на 10% увеличивает эффективность, тогда как у пациентов с низким уровнем виремии существенной разницы между эффективностью курсов выявлено не было [21].

Немаловажным звеном в лечении HCV-инфекции является применение озонотерапии (ОТ). При этом используется доказанный многими авторами выраженный антивирусный эффект [22], который проявляется как через непосредственное воздействие озона на вирус, так и опосредованно — через воздействие на вирус пероксидов, образующихся в результате взаимодействия озона с биологическими структурами организма, иммуномодулирующим действием озона [22]. Важным оказывается и то, что озон стимулирует фагоцитоз, оказывает защитный эффект на здоровые клетки, в то же время повышая элиминацию клеток, пораженных вирусом.

Основным методом применения ОТ при гепатитах является внутривенное капельное введение 400 мл озонированного физиологического раствора в дозировке 4–6 мг/л, несколькими процедурами в зависимости от формы ВГ. Различие в дозах при остром и хроническом гепатите связано с тем, что при этом используются различные эффекты ОТ. При остром гепатите необходимо антивирусное воздействие, а при хроническом важны иммуномодулирующий, протективный, стимуляция репарации [22–24, 26].

Целью данной работы было изучить эффективность различных схем лечения HCV-инфекции с последующим сравнительным анализом.

Материалы и методы исследования

Проведено лечение 96 больных хроническим вирусным гепатитом С с высоким уровнем репликации (РНК HСV более 2 млн копий в 1 мл). Из них 55 мужчин и 41 женщина, средний возраст больных составил 33 ± 6 лет. При генотипировании HCV генотип 1b был выявлен у 83 человек, 1а — у 5 больных, 2а — у 1 больного и 3а — у 7 больных. Все больные были разделены на 3 группы. Длительность заболевания составила 5 ± 2,5 года, из всех обследованных HCV впервые выявлен был у 29 человек, 28 обследованных получали ранее противовирусную терапию в виде монотерапии α-интерферонами, длительностью не более 6 месяцев, первичный ответ был у 12 из этих больных. Лица, получавшие лечение ранее, были равномерно распределены в 2-й и 3-й группах. В 1-ю группу вошли больные с сопутствующей соматической патологией, а также 8 человек, ранее получавшие лечение, у которых были отмечены выраженные побочные эффекты интерферонотерапии (в том числе у 5 больных наблюдалась лейко- и тромбопения, вследствие чего ранее полученное лечение было прервано). Больные с генотипами 1а, 2а и 3а HCV были равномерно распределены в группах больных.

Первая группа больных (26 человек) получала лечение препаратом Виферон®, суппозитории ректальные в суточной дозировке 6 млн МЕ на двукратный прием, в течение 3 месяцев, далее трехкратно в неделю, в течение 48 недель в комбинации с Рибаверином из расчета 15 мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении всего периода терапии.

Вторая группа больных (32 человека) получала стандартную базисную терапию: диету № 5, противовирусную терапию препаратами Реаферон-ЕС (интерферон α2b) или Роферон-А (интерферон α2a) по схеме: 6 млн МЕ внутримышечного или подкожного введения ежедневно в течение месяца, далее трехкратно в неделю в течение 48 недель в сочетании с постоянным приемом противовирусного препарата Рибаверин из расчета 15 мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении всего периода терапии.

Третья группа больных (38 человек), изъявивших добровольное согласие, получали комплексное лечение, включавшее диету № 5 с расширением рациона, содержащего пищевые волокна, витаминотерапию и ИФТ (Реаферон-ЕС или Роферон-А в дозе 6 млн МЕ внутримышечного или подкожного введения ежедневно в течение месяца, далее трехкратно в неделю в течение 48 недель) в сочетании с постоянным приемом противовирусного препарата Рибаверин из расчета 15 мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении всего периода терапии. В дополнение к комбинированной противовирусной терапии все больные получали ОТ, проводимую двумя курсами по 10 инфузий озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 4–5 мг/л трижды в неделю на курс лечения в начале и спустя три месяца от начала интерферонотерапии.

Эффективность терапии оценивалась по степени выраженности побочных эффектов терапии, биохимическому ответу, вирусологическому (первичному и стойкому) ответу, а также по истечении трех месяцев от начала курса терапии была оценена внешнесекреторная функция печени путем проведения этапного хроматического дуоденального зондирования (ЭХДЗ) [27, 28].

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы Primer of Biostatistics (v 4.03). Для анализа качественных признаков таблиц сопряженности использовался критерий хи-квадрата (χ 2 ). Анализ эффективности лечения проводился с помощью критерия Стьюдента, используемого в непараметрической статистике при сравнении двух статистических выборок.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе проведенного исследования были получены следующие результаты. Все больные прошли полный курс терапии (48 недель), прерывания курса лечения в связи с выраженными побочными эффектами не было.

Оценка переносимости противовирусной терапии

Все больные HCV-инфекцией прошли полные курсы противовирусной терапии. В начале лечения были отмечены следующие побочные эффекты (рис. 1).

Как видно из данных, представленных на рис. 1, у всех больных HCV-инфекцией были отмечены побочные эффекты проводимой терапии, наиболее часто наблюдался астенический синдром, реже лихорадка и в отдельных случаях лейко- и тромбоцитопения. По частоте выявленных побочных эффектов — во 2-й группе наблюдались: астения — у 28 больных (87,5%), лихорадка — у 24 (75%) и лейко- и тромбоцитопения — у 5 (15,6%) больных HCV-инфекцией; в 3-й группе: астения — у 26 больных (68,4%), лихорадка — у 25 (65,8%) и лейко- и тромбоцитопения — у 4 (10,5%) больных; в 1-й группе, получавшей Виферон®, побочные эффекты выявлены: астения — у 11 больных (42,3%), лихорадка — у 5 (19,2%), лейко- и тромбоцитопении — не наблюдались. Полученные результаты, безусловно, положительно характеризуют препарат Виферон®, а использование озонотерапии снижает уровень возможных побочных явлений терапии, однако в группе, получавшей Виферон®, уровень побочных эффектов достоверно ниже.

Оценка биохимического ответа

У всех больных HCV-инфекцией проводилось изучение основных биохимических показателей. Результаты основных из них приведены в табице.

Из данных, приведенных в таблице, видно, что у всех групп больных HCV-инфекцией достоверно увеличены основные биохимические показатели печеночного метаболизма, после проведенного курса терапии у всех групп также достоверно улучшились все исследуемые критерии. В 1-й группе больных HCV-инфекцией результаты статистически сопоставимы с результатами во 2-й и 3-й группах, что положительно характеризует все использованные методы терапии.

Оценка вирусологического ответа при лечении вирусных гепатитов

Оценка вирусологических показателей проводилась с учетом первичного ответа (исчезновение РНК HCV и ДНК вируса гепатита В (HBV)), зафиксированные не менее 2 раз с интервалом не менее 2 недель) и стойкого ответа (исчезновение РНК HCV и ДНК HBV, зафиксированное через 6 месяцев после окончания курса лечения). Результаты представлены на рис. 2.

Как видно из результатов, представленных на рис. 2, у всех групп больных HCV-инфекцией получены достоверные результаты, так, в 1-й группе первичный ответ наблюдался у 14 (53,8%), стойкий — у 6 (23,1%) больных во 2-й группе; первичный ответ — у 18 (56,3%) больных, стойкий — у 9 (28,1%) больных, у больных в 3-й группе первичный ответ был — у 21 (55,3%) больного, стойкий — у 12 (31,6%) больных.

В 1-й группе, несмотря на более низкие показатели первичного и стойкого вирусологического ответа в лечении HCV-инфекции, нежели в группах больных, получавших парентеральные интерфероны, результаты сопоставимы с результатами во 2-й и 3-й группах, что заставляет признать приоритетное право использования препарата Виферон® у больных с сопутствующей соматической патологией и при тяжелых побочных эффектах лечения HCV-инфекции.

Оценка внешнесекреторной функции печени у больных HCV-инфекцией

При оценке внешнесекреторной функции печени путем проведения ЭХДЗ учитывалось наличие билиарной недостаточности (БН) (уменьшение количества желчи и желчных кислот, поступающих в кишечник за 1 час после введения раздражителя, меньше 1,2 ммоль/час [28]). Результаты представлены на рис. 3.

Из данных, представленных на рис. 3, видно, что у подавляющего большинства больных HCV-инфекцией присутствует синдром БН, при проведении противовирусной терапии отмечено достоверное купирование последнего, так, в 1-й группе до лечения БН присутствовала у 25 (96,2%), после — у 19 (73,1%) больных, во 2-й группе до лечения — 30 (93,8%), после — у 24 (75%) больных, в 3-й группе до лечения БН присутствовала — у 37 (97,4%) больных HCV-инфекцией, после — у 26 (68,4%).

Полученные результаты свидетельствуют о результативном использовании озонотерапии в комплексном лечении синдрома БН у больных HCV-инфекцией.

Выводы

  1. Введение больным озонированного физиологического раствора при лечении HCV-инфекции способствует уменьшению проявлений побочных эффектов интерферонотерапии (лихорадки, астении, лейко- и тромбоцитопении), однако уровень побочных проявлений лечения остается достоверно повышенным по сравнению с группой получавших ректальные интерфероны (Виферон®).
  2. Несмотря на более низкие показатели биохимического и вирусологического ответа, Виферон® является единственным альтернативным препаратом в лечении HCV-инфекции у лиц с сопутствующей соматической патологией и тяжелыми побочными проявлениями лечения парентеральными препаратами интерферонов.

Литература

В. А. Максимов* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. Л. Чернышев*, доктор медицинских наук, профессор
В. А. Неронов*, доктор медицинских наук
Е. Е. Шелемов*, кандидат медицинских наук
Г. Г. Евстигнеева**

Abstract. Different schema of treatment patients with viral hepatitis type C (HCV) have been examined. Results prove priority right to use antiviral therapy for patients with attended somatic pathology and in case of severe side effects of HCV treatment.

Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса. Проведена оценк

This article contains analysis of current combination treatment regimens for chronic hepatitis C. Combination of agents with direct antiviral effect considerably reduces risk of resistance, increasing probability of virus eradication. A critical estimation of interferon-free modes of antiviral therapy of chronic hepatitis C according to the analysis of clinical studies. Interferon-free variants of treatment have certain advantages over modes of interferon-? based treatment.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук
И. В. Семенова 1 , доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва

Читайте также: