Что такое лекарственный гепатит при беременности

Обновлено: 23.04.2024

Вирусы гепатита В и С, попав в организм человека, вызывают воспаление в печени – гепатит. Вначале оно протекает бурно и называется острым гепатитом, затем, если организм справляется с инфекцией, наступает выздоровление. В случае с гепатитом В это происходит гораздо чаще. До 95% взрослых выздоравливают от острого гепатита В самостоятельно, от острого гепатита С – лишь 20% людей. Часто человек даже не знает о том, что он заразился вирусом гепатита, так как симптомы болезни в обоих случаях могут быть слабозаметными или отсутствовать вовсе.

Если в течение 6 месяцев острый гепатит не проходит самостоятельно, наступает хронический гепатит. Это означает, что с этого времени вирус существует в клетках печени постоянно, а значит, в ней происходит постоянное воспаление. С годами это может привести к тяжелым последствиям – циррозу и раку печени. Поэтому проблеме вирусных гепатитов В и С уделяют столько внимания.

Как передаются вирусы гепатита В и С?

Вирусы гепатита В и С содержатся в крови и биологических жидкостях больного человека. Заражение происходит, когда его кровь, слюна, сперма или отделяемое из влагалища попадают в кровь или на поврежденные кожу и слизистые другого человека. Оба вируса могут передаваться от матери ребенку, это называется перинатальным путем заражения.

Вирус гепатита В гораздо более заразный, чем вирус гепатита С, поэтому довольно часто передается при половых контактах и от матери ребенку. Риск заражения выше, в случае если болезнь протекает активно и в крови обнаруживается высокая концентрация вируса.

Риск передачи вируса гепатита С при половых контактах и от матери ребенку очень мал, он не превышает 5%. В основном этот вирус передается при прямом контакте с инфицированной кровью.

Искаженное представление о вирусных гепатитах В и С

К сожалению, такое искаженное восприятие нередко встречается даже среди врачей.

Этот подход к болезни заставляет больных людей стыдиться ее, скрывать свои переживания даже от близких, бояться осуждения окружающих.

На самом деле все обстоит далеко не так. Конечно, у людей, употребляющих наркотики или занимающихся проституцией, риск заразиться гепатитами очень высок, но важно помнить, что вирусы гепатита В и С передаются далеко не только при использовании общих шприцев или беспорядочных половых связях. Ситуаций, при которых происходит контакт с инфицированной кровью, очень много, это, например, переливание крови, операции, выполнение таких, казалось бы безобидных процедур, как маникюра, педикюра, татуировок.

Существует еще много неверной или сильно искаженной информации о вирусных гепатитах В и С, и один из центральных вопросов – вопрос о возможности зачать здорового ребенка.

Если выявлен гепатит В или С, возможна ли беременность?

Итак, болеющих хроническими гепатитами В и С довольно много, среди них – масса молодых женщин и мужчин, готовых создать семью и иметь детей. Однако бытующее по сей день в обществе опасное заблуждение о том, что эти болезни чуть ли ни смертельно опасны, мешает многим осуществить свое желание.

Важно помнить, что вирусы гепатита В и С не влияют на развитие плода. Яйцеклетки и сперматозоиды, которые участвуют в формировании ребенка, не инфицированы этими вирусами. Если в семье кто-то из будущих родителей болен гепатитом В или С, они могут планировать детей. Важно лишь помнить некоторые детали, о которых речь пойдет дальше.

Что делать, если во время беременности впервые выявлен гепатит В или С?

Как правило, в 1-м и 3-м триместрах беременности женщин обследуют на гепатиты В и С. Нередко именно тогда впервые выявляются эти инфекции. Далее необходимо провести дополнительное обследование, чтобы правильно поставить диагноз и понять, как поступать дальше. В этом случае лучше обратиться к гепатологу – врачу, который занимается гепатитами.

В случае в гепатитом В определяют наличие HBeAg в крови, количественный анализ на ДНК вируса гепатита В, некоторые биохимические показатели крови, основные среди них – АЛТ, АСТ, билирубин. При положительном анализе на гепатит С проводят уточняющий анализ на РНК вируса гепатита С (качественный и количественный), а также исследуют биохимические показатели крови. И при гепатите В, и при гепатите С определяют стадию болезни, чаще всего при помощи безопасного исследования – эластометрии печени.

Как уже сказано, эти вирусы не влияют на развитие плода, поэтому необходимости прерывать беременность нет.

Как нужно обследоваться во время беременности?

Если диагностирован хронический гепатит В или С, и не обнаружен цирроз печени (он бывает крайне редко среди молодых женщин), обследование во время беременности во многом носит формальный характер, так как активных действий, как, например, лечение, проводить нельзя (в случае с гепатитом С) или с осторожностью (в случае с гепатитом В). Как правило, контролируются биохимические показатели крови и вирусная нагрузка (количественное определение ДНК вируса гепатита В и РНК вируса гепатита С).

Нужно ли лечение гепатита во время беременности?

Лечение гепатита С во время беременности строго запрещено, гепатита В – допустимо некоторыми препаратами, но при условии крайней необходимости. Поэтому, если у будущей мамы вируса гепатита В в крови очень много, некоторые врачи иногда назначают противовирусные препараты, чтобы снизить риск передачи инфекции ребенку. Но такое решение принимается в каждом случае индивидуально.

Где проводят роды у инфицированных вирусными гепатитами В и С?

Прием родов у таких будущих мам производят в специально выделенной палате, предпочтительно в боксе. Для подтверждения и уточнения диагноза в роддомах требуют заключение гепатолога.

При выборе роддома необходимо поинтересоваться, есть ли у него возможности принимать роды у инфицированных вирусами гепатита.

Имеет ли смысл применить кесарево сечение для того, чтобы снизить риск заражения ребенка?

Нет, вариант родоразрешения не имеет какого-либо предпочтения. Гепатит В или С у беременной не является противопоказанием для естественных родов.

Обязательно ли заразится ребенок?

Заражение ребенка может произойти только от инфицированной матери, как правило, это происходит во время родов. То есть если в семье болен только отец, инфекция ребенку не передастся.

Риск передачи вируса гепатита C от матери ребенку очень мал, от 1 до 5%. Он возрастает при высоких концентрациях вируса гепатита C в крови будущей мамы, а также при наличии у нее ВИЧ-инфекции.

Риск передачи вируса гепатита В значительно выше и зависит от активности болезни у мамы, то есть от концентрации вируса в ее крови и от наличия HBeAg. При очень высокой активности болезни вероятность заражения ребенка доходит до 85-100%. У детей, заразившихся вирусом гепатита В от инфицированных мам, гораздо чаще, чем у взрослых, возникает хронический гепатит В. Это происходит в 90% случаев (а у взрослых, как уже говорилось, всего в 5%, так как 95% выздоравливают самостоятельно). Поэтому так важно провести вакцинацию ребенка против гепатита В в первые часы жизни, о чем пойдет речь дальше.

Можно ли кормить грудью ребенка?

Да, ребенка можно кормить грудью.

Случаев передачи вируса гепатита C от матери ребенку при грудном вскармливании не выявлено.

Вирус гепатита В может передаваться при кормлении грудью, но если ребенку была вовремя сделана вакцина против гепатита В, кормить можно.

Вакцины против гепатитов

Вакцины против гепатита С нет.

Вакцина против гепатита В существует, она безопасна, так как не содержит вирус, и очень важна, потому что позволяет сильно снизить риск заражения гепатитом В. Это особенно актуально для новорожденного, если мама болеет хроническим гепатитом В. Если ребенок рождается от инфицированной мамы, ему должны ввести вакцину в первые часы жизни. Промедление опасно, с каждым пропущенным днем эффективность вакцины будет снижаться.

Что делать, если ребенок заразился от мамы гепатитом В или С?

Информация о центрах с консультацией гепатологов

Врачи, которые занимаются хроническими гепатитами В и С, называются гепатологами. По специальности это либо гастроэнтерологи, либо инфекционисты. В каждом субъекте страны есть городские или областные инфекционные больницы, в которых, как правило, консультируют гепатологи. Кроме того, в некоторых городах есть частные центры, специализирующиеся на вирусных гепатитах.

Вот список основных центров Москвы, куда можно обратиться за консультацией гепатолога:

Школа для пациентов с хроническими вирусными гепатитами

В Центральном НИИ эпидемиологии с 2009 г. проводится школа для людей, больных гепатитами. На занятиях обсуждаются все вопросы, связанные с этими болезнями, есть возможность задать вопрос специалистам.

Профессор Полунина Т.Е.: – Лекарственный гепатит – это поражение печени, которое возникает вследствие токсического эффекта лекарственных препаратов на клетки печени с развитием в них воспаления и даже некроза.

Более 1000 лекарственных препаратов обладают потенциальной гепатотоксичностью. Желтухи возникают у 3-5% госпитализированных пациентов, и это обусловлено приёмом лекарственных препаратов. 10% случаев острой печёночной недостаточности вызвано приёмом лекарственных средств.

Лекарственные поражения в эпидемиологии заболеваний печени вызывают от 4% до 28% поражения, хотя статистика недостоверна. Хотелось бы обратить внимание, в эпидемиологии острой печёночной недостаточности такие лекарственные препараты, как парацетамол, галотан, противотуберкулёзные, наркотические препараты, а также настойки на травах вызывают достаточно высокий процент, 78% печёночной недостаточности.

Здесь представлен перечень лекарственных препаратов, вызвавших острую печёночную недостаточность, приведшую к трансплантации печени. Обратите внимание, противотуберкулёзные препараты, противоэпилептические, антибактериальные и противогрибковые препараты, статины, в частности аторвастатин, и другие статины являются гепатотоксичными препаратами. Также нестероидные противовоспалительные препараты, и единичные случаи возникают на галотане, на амитриптилине, метотрексате и препаратах, которые сегодня уже обсуждались.

Лекарственные поражения печени, в своём клиническом проявлении, могут протекать от транзиторных повышений аминотрансфераз до, соответственно, циррозов и острых гепатитов, сопровождающихся острой печёночной недостаточностью, и могут имитировать различные повреждения печени. Вы видите: сосудистые реакции, гранулематоз, стеатоз печени, сладж-синдром, неопластические реакции.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения печени зависят не только от возраста и пола, но и от сопутствующих заболеваний, а также от питания. Дефицит веса, ожирение, приём алкоголя, генетика, беременность, потенциально гепатотоксические лекарственные препараты, но очень важный момент – это полипрагмазия. Назначение более чем 5-ти препаратов пациенту, имеет высокий риск развития лекарственного поражения печени.

Хотелось бы обратить внимание на механизм повреждения гепатоцита. На данном слайде вы видите нормальный гепатоцит и его мембрану. Мембрана гепатоцита страдает при различных повреждениях, в частности гомеостаза кальция, и нарушения актиномицел. И вы видите, что структура мембраны гепатоцита повреждается, фибриллы актина повреждают так же в ряде случаев и желчевыводящие пути, желчные ходы. И вы видите, что в ряде случаев нарушается обмен билирубина, в частности это возникает при холестатических гепатитах, и нарушается транспортный насос таких белков, как MRP. Гепатоцеллюлярное поражение печени идёт чаще всего в эндоплазматической сети при встрече с цитохромом Р-450, и лекарственный препарат, который не подходит к различным цитохромам, а их насчитывается более 50, как ключ к замку. Мы имеем в ряде случаев, так называемый, иммунологический ответ и активируются цитокины, и, соответственно, возникает иммуноаллергическое повреждение, которое запускает каскад некрозов, в частности апоптоз, и повышается фактор некроза опухоли и фас-лиганд.

Отдельный вид гепатотоксичности связан с поражением митохондрий. И это очень частый вариант гепатотоксичности. В частности, накапливаются свободные жирные кислоты, триглицериды, нарушается метаболизм в митохондрии, и возникает смерть и повреждение ДНК в митохондриях.

Вы видите фазы метаболизма лекарственных препаратов, и обратите ваше внимание на то, что имеются 3 метаболических фазы воздействия на гепатоцит. И в первой фазе – это фаза гидроксилирования, которая проходит в эндоплазматическом ретикулуме, вы видите, что цитохром Р-450 проводит гидроксилирование, и появляются токсические метаболиты. Они находятся именно в печёночной ткани, и поэтому эти токсические метаболиты и являются чаще всего причиной развития лекарственных поражений печени.

Следующая фаза – это фаза биотрансформации лекарственных препаратов, которая проводится различными ферментами, и в частности глутатионами, и в частности глюкуронил-трансфераза. Вот эти конъюгаты, которые возникают при связывании и эффекте биотрансформации, должны быть экскретированы. Они экскретируются через мочу и через желчь, и важнейшим моментом является экскреция токсинов. Если экскреция токсинов не происходит, то метаболиты повреждают митохондрии, ядра мембран, и возникает проблема лекарственного поражения печени.

Прямые повреждения гепатоцита – это чаще всего галотан, в настоящее время не является актуальным. Митохондриальная токсичность, иммуннообусловленная гепатотоксичность, прямое повреждение холангиоцитов, воздействие на транспортные насосы, активация апоптоза – это наиболее современные механизмы повреждения печени, и зависят они от ряда факторов. Не только лекарственные формы, не только от дозы препарата, иногда бывает передозировка лекарственных препаратов, не рассчитанных на килограмм веса, но и от путей введения препарата. Внутривенная или таблетированная форма, или препарат введён в свечах – имеет значение.

Генетическая предрасположенность, учитывая, что цитохром Р-450 – это генетическая зависимость, важнейший момент – особенности пациента. Характер фармакокинетики препарата, выводится ли препарат через желчевыводящие пути, печень или через урогенитальный тракт. Возраст, пол и особенности сопутствующие патологии. Такие и прочие факторы, как беременность, идиосинкразия, приём алкоголя и экологические факторы, всегда крайне важны.

Взаимодействие лекарственных препаратов, а в частности индукторы препаратов, такие, как барбитураты, рифампицин, стероидные гормоны, имеют значение во взаимодействии лекарственных препаратов, и могут приводить к снижению эффекта и, соответственнцио, к усилению эффекта.

Дозозависимый эффект мы видим на приёме таких препаратов, как антидепрессанты, седативные, транквилизаторы, противоязвенные препараты, гормональные, цитостатики. Идиосинкразия, которая непредсказуема – это нестероидные противовоспалительные препараты, противодиабетические, диуретики, тиреостатики и противопаразитарные препараты.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения протекают по различным типам. И в частности холестаз, он может быть канальцевый, канальцево-паренхиматозный, дуктулярный, сладж-синдром. Возникает в зависимости от дозы препарата. И может быть и без желтушной формы. Желтуха может быть различной степени тяжести, возможен даже приступ желчной колики при псевдохирургической симптоматики. И возникает на вышеперечисленных препаратах, которые здесь представлены.

Цитолиз. Цитолиз возникает в различных зонах некрозов, в частности зона 3 некроза, где находится эндоплазматическая сеть, возникает как стеатогепатит, и он обратимый, дозозависимый. Желтуха средней степени тяжести – имеется в виду повышение уровня билирубина более 2-х норм. Острый гепатит, который сопровождается мостовидными некрозами, различными нарушениями пигментного обмена. Возникает на статинах, противотуберкулёзных препаратах, нейролептиках, противогрибковых препаратах, антидепрессантах и мочегонных.

Аллергические реакции часто сопровождаются гранулематозом, и возникают на антиаритмиках, сульфаниламидах, нестероидных противовоспалительных препаратах.

Фиброз и портальная гипертензия – при цитолизе это реальные вещи. Они возникают на антитиреоидных препаратах, противоподагрических препаратах, и антихолинэстеразных препаратах.

Алгоритм диагностики лекарственных гепатитов – это сложнейший вариант диагностики, потому что он связан, несомненно, с огромным спектром заболеваний, который мы должны отдифференцировать. Несомненно, очень важно исключить острый вирусный гепатит, потому что стационарное пребывание пациента с острым вирусным гепатитом, и пациента с лекарственным гепатитом – это разные, как бы, точки пребывания. Несомненно, важно иметь чёткую позицию: оперативное лечение необходимо проводить больному или это лекарственная терапия, которая проводится в стационаре терапевтическом. Несомненно, уточняется алкогольный анамнез пациента, количество лекарственных препаратов, которые принимает пациент, перенесенные ранее заболевания, наследственные заболевания, тяжёлые заболевания сердца. И вопрос, который, несомненно, связан со сбором анамнеза.

Биохимический анализ крови, который включает не только расширенный печёночный спектр, о котором подробно говорил предыдущий лектор, но также и различные заболевания накопления. Поэтому маркёры вирусных гепатитов, а также таких вирусов, как Эпштейн-Бара, цитомегаловирус, вирус герпеса 1 и 2 типа, несомненно, необходимо проверять, и ферритин - обмен железа и т.д., мы обязательно должны делать.

Хотелось бы обратить внимание на классификацию, которая сегодня уже прозвучала, международного Совета и подразделения на гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный тип, острое поражение дополняется ещё фульминантными гепатитами и тяжёлыми гепатитами, которые связаны с нарушением протромбина и печёночной энцефалопатией. В диагностике лекарственных поражений печени, несомненно, важны и инструментальные методы диагностики. В частности, ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, которая даёт возможность исключить желчнокаменную болезнь, опухоль, стриктуры. Соответственно, на фоне тяжёлых течений инфекционных заболеваний – описторхоза, сальмонеллеза – необходимо проводить дифференциальную диагностику, потому что в ряде случаев имеются сопутствующие реактивные гепатиты. И по уточнению исключения опухолевых процессов, алкогольного поражения, доброкачественной гипербилирубинемии, активных гепатитов, вирусных гепатитов, ставится лекарственный гепатит как заболевание-исключение.

Хотела бы обратить ваше внимание, что обзор по применению эссенциальных фосфолипидов, из зарубежной литературы представлены последние данные, это данные, которые представлены Карлом-Иосифом Гундерманном, Анной Кейнкер и Эрвином Кунтцем. Это данные по обзорным, последним желаниям, которые у нас представляются по литературе.

В заключение я хотела бы сказать, что печень – прекрасный орган, который регенерирует, и у нас в настоящее время есть возможность лечить его хорошими препаратами. Спасибо большое!

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Профессор Кузьмин Владимир Николаевич расскажет нам о внутрипеченочном холестазе беременных.

Владимир Николаевич Кузьмин, профессор, доктор медицинских наук:

– Хотелось бы остановиться на важной проблеме – проблеме патологий печени у беременных и, в частности, внутрипеченочном холестазе беременных. Хотелось бы сказать, что в целом отмечается рост различных патологий печени в популяции, и беременные не являются исключением. К сожалению, этой проблемой занимаются разные смежные специалисты: и гастроэнтерологи, и инфекционисты, и, конечно, этой проблемой занимаются акушеры-гинекологи.

. приблизительно того, что имеются довольно тяжелые осложнения при различных формах патологий печени. К сожалению, пациентки, которые уже имеют заболевания печени до беременности, отягощают ситуацию беременности. И наоборот, иногда беременность может способствовать каким-то срывам адаптационных процессов, заболеваниям печени, патологиям печени, вызывая тяжелую акушерскую патологию и осложнения беременности.

В целом, чего мы боимся для матери и плода, когда имеется та или иная патология печени? В первую очередь, развития осложнений печеночной недостаточности в связи с высокой нагрузкой на печень на фоне беременности, особенно когда у пациентки имеются различные хронические заболевания печени.

Также опасность представляет срыв адаптационных процессов с развитием акушерской патологии, как развитие гестозов, преэклампсии, внутрипеченочного холестаза, более тяжелых форм осложнений в виде HELLP-синдрома и развитие плацентарной недостаточности. Также проблемы инфекционного генеза – в первую очередь, инфицирование вирусами гепатита В и С, как во время беременности, так и во время родов. И осложнения различных хронических объемных поражений и образований печени или осложнения, связанные с течением злокачественного опухолевого процесса печени, которое может быть утяжелено самой беременностью.

На сегодняшний день по классификации заболевания печени принято делить на патологии печени, обусловленные беременностью, то есть связанные напрямую с беременностью. В первую очередь, это внутрипеченочный холестаз беременности, это такие тяжелые состояния как острый жировой гепатоз беременных, и различные формы гестозов, преэклампсии, тяжелых форм в виде HELLP-синдрома. Вторая часть – это заболевания печени, не связанные с беременностью. Эту огромную группу представляют вирусные гепатиты, другие инфекции, передающиеся половым путем, ВИЧ-инфекции, герпетическая инфекция, а также общесоматические заболевания – в первую очередь желчнокаменная болезнь. Выделяют еще хронические заболевания печени при беременности, обусловленные, в основном, либо диффузными заболеваниями печени, либо какими-то различными объемными образованиями в области печени.

Появление такого фактора как желтуха зачастую у беременных классифицируется только в одну сторону – это развитие вирусного гепатита. Но, к сожалению, причины могут быть различные, и нельзя сводить понятие желтухи только к развитию вирусного гепатита.

В первую очередь, это связано с надпеченочными факторами, в основном, с развитием гемолиза, HELLP-синдрома как тяжелого осложнения, ДВС-синдрома. Обусловлено увеличением билирубина, других показателей. Конечно, такие тяжелые осложнения, в первую очередь, с точки зрения акушерской тактики направлены на экстренное родоразрешение.

Вторая категория факторов, которыми может быть обусловлена желтуха во время беременности, связана с печеночными факторами. К ним относятся как раз и гепатит, и дистрофия печени, а также внутрипеченочный холестаз беременности, а также различные формы ферментопатии. В основном, связаны именно с изменением уровня ферментов печени: билирубина, и других функциональных проб, что влечет за собой различную тактику ведения таких пациенток.

Третья группа – это подпеченочные факторы, связанные, в основном, с желчнокаменной болезнью и обструкцией желчевыводящих путей, которые купируются, в основном, либо хирургическим, либо консервативным выведением желчи из организма.

На сегодняшний день среди причин нарушений функций печени у беременных две основные причины: это вирусные гепатиты, а также холестаз беременных. Конечно, две эти причины, в основном и образуют всю патологию функций печени у беременных, и в основном приходится дифференцировать между этими составляющими. Поэтому в обязательный комплекс обследования беременных женщин должно входить более расширенное понятие обследования, в первую очередь, на вирусные гепатиты. Не только на Hbs-антиген, который больше применяется и на который обследуются беременные женщины, а более детализированная ситуация, потому что, к сожалению, просто по общим маркерам как гепатита В, так и гепатита С не всегда представляется возможным выработка тактики ведения беременных, как во время беременности, так и решение вопроса о родоразрешении.

Также необходимо расширение вопросов об обследовании беременных пациенток с точки зрения биохимического исследования, связанного с определением различных показателей биохимического состава крови. Но здесь хочется сказать, что некоторые изменения биохимических показателей иногда меняются в зависимости от срока беременности или на фоне беременности. Речь идет о следующих показателях: альбумин может снижаться примерно на 20%, это тоже нужно иметь в виду; это щелочная фосфатаза, которая может повышаться; это холестерин. Из различных форм глобулинов могут несколько снижаться гамма-глобулины. Неизменные показатели, которые, мы считаем, надо обобщать и акцентировать внимание у беременных женщин: в первую очередь, это показатели билирубина; это показатели ферментов печени АЛТ и АСТ; это различные формы триглицеридов, которые могут тоже, кстати, повышаться, но незначительно с увеличением сроков беременности; и другие показатели биохимического состава крови, на основании которых можно заподозрить или поставить диагноз о различных изменениях функций печени.

В частности, по частоте развития на сегодняшний день среди беременных присутствует большое количество женщин, у которых диагностируется такое понятие как внутрипеченочный холестаз беременных – это дистрофическое поражение печени, обусловленное именно чувствительностью гепатоцитов к половым гормонам, в основном эстрогенам, во время беременности. Эта ситуация возникает на фоне беременности, и после родоразрешения внутрипеченочный холестаз и его симптомы постепенно исчезают. В основном, по частоте возникновения внутрипеченочного холестаза больше характерно развитие во второй половине беременности, и даже после 30 недель беременности.

С точки зрения различного написания диагнозов иногда фигурирует как понятие внутрипеченочного холестаза, как холестатический гепатоз беременности, как идиопатическая внутрипеченочная желтуха беременных. Но по классификации МКБ-10 все это поражения печени во время беременности, родов или послеродовом периоде.

На сегодняшний день различные степени тяжести внутрипеченочного холестаза классифицируются в основном по тяжести заболевания: это легкая степень, среднетяжелая и тяжелая. Врачам, в основном, приходится иметь дело со средней тяжестью либо с тяжелой формой внутрипеченочного холестаза.

Хочется сказать о нескольких факторах, которые предрасполагают развитие внутрипеченочного холестаза и на которые иногда необходимо обращать внимание при поступлении таких женщин в различные стационары, в частности, в родильные дома. В первую очередь, имеется генетически обусловленная повышенная чувствительность гепатоцитов, и это является генетически детерминированным заболеванием. Внутрипеченочный холестаз, в основном, передается по материнской линии, поэтому из анамнеза тоже можно обращать внимание на эти факторы. Возможно наличие врожденного дефекта синтеза ферментов и врожденный дефект синтеза желчных кислот, вследствие чего и происходит такая атипичная реакция.

Далее хотелось бы обратить внимание врачей на рецидивирующий характер внутрипеченочного холестаза при повторных беременностях. Поэтому, если женщина в повторной беременности или повторно родящая, обязательно надо обратить внимание, не было ли похожих клинических симптомов, проявлений холестаза у данной беременной в предыдущих беременностях.

Клинические проявления, в основном, характеризуются развитием холестаза как во втором, так и в третьем триместре беременности. Причем имеется тенденция к нарастанию клинических проявлений ближе к родам, и полное исчезновение их после родоразрешения.

Однако данная патология может иметь за собой и осложнения с точки зрения акушерской патологии. Это, в первую очередь, конечно, развитие большого количества осложнений в виде прерывания беременности, в основном, на позднем сроке с развитием преждевременных родов, с развитием состояния дистресс-синдрома плода, и воздействие на плацентарный комплекс, и в целом на беременность, может вызывать даже гибель плода на поздних сроках.

Для оценки клинических проявлений необходимо оценивать, в первую очередь, ситуации, связанные с женщинами после 20 недель, но чаще холестатический гепатоз дебютирует все-таки после 30-й недели беременности. В первую очередь, нужно обращать внимание на такое клиническое проявление как кожный зуд, который может быть как легкой степени интенсивности, так и выраженной, и тяжелой интенсивности. Причем кожный зуд намного опережает развитие желтухи, иногда желтуха может не развиваться. Мы рекомендуем делать акцент именно на том, что для холестатического гепатоза беременных не характерны увеличение печени и селезенки, не характерны различные виды интоксикации и отсутствуют диспепсический синдром и болевой синдром, и общее состояние женщины не страдает. Вот этот дисбаланс, когда имеются выраженные проявления, например, кожного зуда, и при этом женщина себя чувствует хорошо, это как раз и является одним из клинических проявлений внутрипеченочного холестаза беременных. Однако ВХБ необходимо дифференцировать с другими формами возможной холестатической реакции и развития, в том числе и желтухи, в первую очередь, с холестатической формой острого вирусного гепатита, с лекарственным гепатитом и различными формами хронических заболеваний печени.

Дифференциальная диагностика на сегодняшний день как в амбулаторном режиме, так и в стационаре, в основном, дифференцируется с вирусным гепатитом у беременных; с таким тяжелым осложнением беременности как острый жировой гепатоз беременных, где требуется именно экстренное разрешение; а также с тяжелыми формами гестоза, такими как HELLP-синдром. В целом, хочется подчеркнуть то, что при дифференциальной диагностике для холестатического гепатоза, в отличие от других, характерно то, что повышение тех же ферментов не является слишком высоким. Да, они повышаются, но не так высоко как, например, при вирусном гепатите. И так же отличиями является то, что изменения в свертываемости крови больше характерны для других форм, в первую очередь, для жирового гепатоза, чем для холестатического гепатоза, а для холестаза беременных больше превалирует в сторону клиники кожного зуда.

При развитии холестаза у беременных после родоразрешения обычно нормализуются лабораторные показатели в течение первых суток, иногда в течение первой недели, в зависимости от течения данного заболевания. Если холестаз беременных развивается намного раньше во время беременности, то обычно имеется тенденция к утяжелению в сторону каких-то осложнений, в первую очередь преждевременных родов, а также возможность осложнения, опасного для нас, акушеров-гинекологов – это кровотечение в родах, в основном обусловленное недостаточностью витамина К. Поэтому таких пациенток надо очень внимательно обследовать и оценивать с точки зрения как ведения беременности, так и с точки зрения ведения родов, оценивая и факторы риска, которые на сегодняшний день имеются, в том числе не только анамнестические – многоплодная беременность тоже может давать осложнение в виде холестаза беременных.

С точки зрения постановки диагноза внутрипеченочный холестаз позволяет нам устанавливать диагноз на основании концентрации сывороточных желчных кислот. Это наиболее оптимальный маркер для холестаза беременных, на основании которого можно поставить диагноз внутрипеченочного холестаза и дальше решать вопрос о дальнейшей тактике ведения такой пациентки. Также к маркерам внутрипеченочного холестаза относится повышение щелочной фосфотазы, которая является одним из маркеров холестаза; повышение гамма-глутамилтрансферазы; возможно изменение альфа-, бета-глобулинов, повышение билирубина, триглицеридов, и возможно незначительное снижение альбумина; гамма-глутамилтранспептидаза может оставаться даже в пределах нормы. В связи с этим, на наш взгляд, только комплексное лабораторное обследование позволяет четко поставить данный диагноз. Что касается повышения активности ферментов АЛТ, АСТ, то здесь может быть повышение от незначительного до значительного. Но при значительном повышении ферментов (более, чем в 10 раз от нормы) необходимо в первую очередь дифференцировать с острым вирусным гепатитом.

Как я уже сказал, при длительном течении холестаза у беременных возможно снижение содержания витамина К, которое напрямую коррелирует со снижением концентрации протромбина, что может вызывать или иногда вызывает тяжелые акушерские осложнения в виде акушерских кровотечений. Поэтому в плане и в тактике ведения таких пациенток обязательно должен быть осуществлен прогноз по возможным осложнениям не только в беременности, но и во время родов, в частности, по развитию послеродового кровотечения; или должны предприниматься определенные шаги для профилактики кровотечения в родах и послеродовом периоде.

Что касается дополнительных методов обследования, в частности ультразвукового исследования печени и желчевыводящих путей, то здесь не представляется возможным поставить этот диагноз в связи с отсутствием каких-то специфических изменений при ультразвуковом исследовании.

Лечение внутрипеченочного холестаза. Конечно, целью лечения является, в первую очередь, купирование симптомов холестаза беременных, исчезновение и купирование симптомов угрозы прерывания беременности и улучшение маточно-плацентарного кровотока. Это является основными пунктами для лечения, и в связи с тем, что холестаз беременных, который возникает на фоне беременности, обусловлен беременностью, добиваться полностью исчезновения возможных симптомов не всегда представляется возможным. Но максимально купировать эти симптомы и самое главное пролонгирование беременности до нормального срока родов – это основная наша задача.

Методы лечения. Из немедикаментозных методов лечения возможно применение различных эфферентных методов лечения, которые позволяют элиминировать какие-то соединения, но на сегодняшний день все-таки основными методами медикаментозного лечения являются гепатопротекторы, холеретики, антиоксиданты.

Оценка эффективности лечения. В первую очередь, это исчезновение кожного зуда или его интенсивности, или улучшение с точки зрения снижения интенсивности кожного зуда как клинического симптома, на основании которых мы можем определить эффективность лечения. Во-вторых, это снижение биохимических показателей: снижение уровня первичных желчных кислот и активности щелочной фосфотазы, гамма-глутамилтрансферазы, ферментов печени и билирубина. Третье: исчезновение симптомов угрозы прерывания беременности и пролонгирование ее, а также снижение частоты как невынашивания беременности, снижение частоты преждевременных родов и рождение здоровых детей без каких-то перинатальных заболеваний и осложнений.

На сегодняшний день имеет место распространенная терапия с применением урсодезоксихолевой кислоты, в частности препаратом Урсосан, для применения эффективной терапии холестаза, и в частности холестаза беременных. Данным препаратом в нашей клинике мы пользуемся уже давно у беременных женщин, он показал довольно хорошие результаты. Этот препарат может применяться именно у беременных женщин, не является противопоказанием для беременности, что в ряду ограниченного применения препаратов, в частности гепатопротекторов, нам позволяет бороться с внутрипеченочным холестазом беременных. При применении данного препарата в течение определенного времени снижаются как клинические симптомы с точки зрения развития кожного зуда, исчезновение проявлений кожного зуда, а также снижается уровень желчных кислот в крови.

Достоинством препаратов урсодезоксихолевой кислоты все-таки является возможность применения во время беременности в связи с низким развитием побочных эффектов и отсутствием каких-либо поражений для плода. Эти препараты ходят в категорию В по классификации FDA, где показан низкий риск воздействия препаратов на развитие патологий плода. На основании многочисленных опытов клиник мира, и в частности нашей клиники, препараты урсодезоксихолевой кислоты (препарат Урсосан, в частности) уменьшают и кожный зуд, нормализуют биохимические показатели, что очень важно для пролонгирования беременности таких женщин и рождения детей в нормальном сроке беременности, а также возможности добавления в комбинацию препаратов, в том числе для улучшения состояния маточно-плацентарного комплекса.

Применение препарата Урсосан в третьем триместре беременности не вызывало никаких побочных эффектов на основании нашего многочисленного опыта, а также не осложняло и без того тяжелое течение беременности данной пациентки, а только улучшало дополнительное пролонгирование беременности и чаще рожали именно доношенных и здоровых детей.

В целом хочется сказать, что на сегодняшний день для лечения внутрипеченочного холестаза оптимальными являются препараты урсодезоксихолевой кислоты. Также в случаях тяжелого течения холестаза беременных, даже длительного течения холестаза беременных рекомендуется для профилактики осложнений еще введение витамина К за несколько дней до родов с целью снижения риска кровотечения во время родов и послеродовом периоде. Также обязательно лечение фето-плацентарной недостаточности во время беременности с включением различных комплексов препаратов, включая и инфузионную терапию, на основании чего будет как пролонгирование беременности, так и снижение частоты перинатальных осложнений. С учетом того, что мы перешли на новый критерий живорожденности с 22 недель, мы должны даже на маленьких сроках пытаться рожать здоровых детей.

В целом, хочется сказать, что прогноз при холестатическом гепатозе беременных благоприятный. Данная патология полностью исчезает после родов, однако, риск возможных осложнений в виде преждевременных родов и кровотечений врач должен помнить, когда поступает такая женщина или такую пациентку необходимо наблюдать или лечить и дальше проводить ее в течение беременности и родов.

В заключение, мне хотелось бы сказать, что развитие любого патологического состояния в печени у беременных женщин всегда происходит не стандартно, не по акушерским канонам, иногда не по инфекционным канонам, дифференциальная диагностика всегда происходит в какие-то сжатые сроки. При этом, мне хотелось бы обратить внимание, что не всегда в этой ситуации необходим перевод таких пациенток из одного учреждения в другое, потому что любой перевод таких пациенток только ухудшает ситуацию. А вот решительных действий и усилий больше требует именно не инфекционные заболевания печени, особенно болезни печени в третьем триместре беременности.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Острый лекарственный гепатит развивается лишь у незначительной части больных, принимающих препараты, и проявляется примерно через 1 нед после начала лечения. Вероятность развития острого лекарственного гепатита обычно предсказать невозможно. Она не зависит от дозы, но повышается при многократном употреблении лекарства.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Код по МКБ-10

Изониазид

Описано тяжёлое поражение печени у 19 из 2231 здорового служащего, которому с связи с положительной туберкулиновой пробой был назначен изониазид. Симптомы поражения появились в течение 6 мес после начала приёма препарата; у 13 больных развилась желтуха, 2 больных умерли.

После ацетилирования изониазид превращается в гидразин, из которого под действием лизирующих ферментов образуется мощное ацетилирующее вещество, вызывающее некрозы в печени.

Токсическое действие изониазида усиливается при одновременном приёме его с индукторами ферментов, например с рифампицином, а также с алкоголем, анестетиками и парацетамолом. Значительно увеличивается смертность при сочетании иониазида с пиразинамидом. В то же время ПАСК замедляет синтез ферментов и, возможно, этим объясняется относительная безопасность применявшейся ранее для лечения туберкулёза комбинации ПАСК с изониазидом.

Возможно, повреждение печени происходит с участием иммунных механизмов. Однако аллергические проявления не наблюдаются, а частота субклинического повреждения печени очень велика - от 12 до 20%.

В течение первых 8 нед лечения часто наблюдается повышение активности трансаминаз. Обычно оно протекает бессимптомно, и даже на фоне продолжения приёма изониазида их активность в дальнейшем снижается. Тем не менее активность трансаминаз следует определять до и после начала лечения через 4 нед. При её повышении анализы повторяют с интервалом 1 нед. При дальнейшем повышении активности трансаминаз препарат необходимо отменить.

Клинические проявления

Тяжёлый гепатит чаще развивается у лиц старше 50 лет, особенно у женщин. Через 2-3 мес лечения могут появляться неспецифические симптомы: анорексия и уменьшение массы тела. Через 1-4 нед развивается желтуха.

После прекращения приёма препарата гепатит обычно быстро разрешается, но, если развивается желтуха, смертность достигает 10%.

Тяжесть гепатита значительно увеличивается, если после развития клинических проявлений или повышения активности трансаминаз приём препарата продолжается. Если после начала лечения прошло более 2 мес, гепатит протекает более тяжело. Недоедание и алкоголизм усугубляют повреждение печени.

При биопсии печени выявляют картину острого гепатита. Продолжение приёма препарата способствует переходу острого гепатита в хронический. Отмена препарата, по-видимому, предупреждает дальнейшее прогрессирование поражения.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Рифампицин

Рифампицин обычно применяют в сочетании с изониазидом. Рифампицин и сам по себе может вызывать лёгкий гепатит, но обычно он протекает как проявление общей аллергической реакции.

Метилдофа

При лечении метилдофой повышение активности трансаминаз, обычно исчезающее даже на фоне продолжающегося приёма препарата, описано в 5% случаев. Возможно, это повышение связано с действием метаболита, поскольку в микросомах человека метилдофа может превращаться в мощное арилирующее вещество.

Кроме того, возможны иммунные механизмы гепатотоксичности препарата, связанные с активацией метаболигов и продукцией специфических антител.

Поражение чаще наблюдается у женщин в постменопаузе, принимающих метилдофу более 1-4 нед. Обычно гепатит развивается в течение первых 3 мес лечения. Гепатиту может предшествовать кратковременная лихорадка. При биопсии печени выявляют мостовидные и мультилобулярные некрозы. В острой стадии возможен летальный исход, однако обычно после отмены препарата состояние больных улучшается.

Другие антигипертензивные препараты

Метаболизм других антигипертензивных препаратов, как и дебризохина, определяется генетическим полиморфизмом цитохрома P450-II-D6. Установлена гепатотоксичность метопролола, атенолола, лабеталола, ацебутолола и производных гидралазина.

Эналаприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) может вызывать гепатит, сопровождающийся эозинофилией. Верапамил также способен вызывать реакцию, напоминающую острый гепатит.

Галотан

Поражение печени, вызванное галотаном, наблюдается очень редко. Оно протекает либо мягко, проявляясь только повышением активности трансаминаз, либо фульминантно (обычно у больных, уже подвергавшихся воздействию галотана).

Механизм

Гепатотоксичность продуктов восстановительных реакций усиливается при гипоксемии. Продукты окислительных реакций при этом также активны. Активные метаболиты вызывают ПОЛ и инактивацию ферментов, обеспечивающих метаболизм лекарства.

Галотан накапливается в жировой ткани и выделяется медленно; галотановый гепатит часто развивается на фоне ожирения.

Учитывая развитие галотанового гепатита, как правило, при повторных введениях препарата, а также характер лихорадки и развитие в ряде случаев эозинофилии и кожных высыпаний, можно предполагать участие иммунных механизмов. При галотановом гепатите в сыворотке выявляются специфические антитела к микросомальным белкам печени, с которыми связываются метаболиты галотана.

У больных и членов их семей выявляется повышенная цитотоксичность лимфоцитов. Чрезвычайная редкость фульминантного гепатита свидетельствует о возможности у предрасположенных лиц биотрансформации препарата по необычному механизму и/или патологической реакции тканей на полярные метаболиты галотана.

Клинические проявления

У больных, у которых обезболивание галотаном проводят повторно, галотановый гепатит развивается значительно чаще. Особенно высок риск у тучных пожилых женщин. Возможно поражение печени и у детей.

Количество лейкоцитов в крови обычно нормальное, иногда возможна эозинофилия. Уровень билирубина в сыворотке может быть очень высоким, особенно в случаях летального исхода, но у 40% больных не превышает 170 мкмоль/л (10 мг%). Галотановый гепатит может протекать и без желтухи. Активность трансаминаз соответствует значениям, свойственным вирусному гепатиту. Иногда наблюдается значительное повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки. При развитии желтухи летальность существенно возрастает. По данным одного исследования, из 310 больных галотановым гепатитом умерли 139 (46%). При развитии комы и значительном увеличении IIb шансов на выздоровление практически нет.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Изменения в печени

Изменения в печени могут ничем не отличаться от свойственных острому вирусному гепатиту. Лекарственную этиологию можно заподозрить на основании лейкоцитарной инфильтрации синусоидов, наличия гранулём и жировых изменений. Некрозы могут быть субмассивными и сливными или массивными.

Кроме того, на 1-й неделе картина поражения печени может соответствовать прямому повреждению метаболитами с массивными некрозами гепатоцитов зоны 3, охватывающими две трети каждого ацинуса и более.

При малейшем подозрении даже на слабовыраженную реакцию после первого галотанового обезболивания повторное введение галотана недопустимо. Перед введением любого другого анестетика следует тщательно проанализировать историю болезни.

Повторную анестезию галотаном можно проводить не ранее чем через 6 мес после первой. Если возникает необходимость в операции до истечения этого срока, следует использовать другой анестетик.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Кетоконазол (низорал)

Клинически значимые реакции печени при лечении кетоконазолом развиваются очень редко. Тем не менее у 5-10% больных, принимающих это лекарство, отмечается обратимое повышение активности трансаминаз.

Поражение наблюдается в основном у пожилых больных (средний возраст 57,9 года), чаще у женщин, обычно при длительности лечения более 4 нед; приём препарата менее 10 сут токсической реакции не вызывает. При гистологическом исследовании часто выявляют холестаз, который может стать причиной смерти.

Реакция относится к идиосинкразии, но не является иммунной, поскольку при ней редко отмечаются лихорадка, сыпь, эозинофилия или гранулёматоз. Описано два случая смерти от массивных некрозов печени, в основном зоны 3 ацинусов.

Гепатотоксичность может быть свойственна и более современным противогрибковым средствам - флуконазолу и итраконазолу.

Цитотоксические препараты

Гепатотоксичность этих препаратов и ВОБ уже рассмотрены выше.

Флутамид, антиандрогенный препарат, применяемый для лечения рака предстательной железы, может вызывать как гепатит, так и холестатическую желтуху.

Острый гепатит могут вызывать ципротерон и этопозид.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45]

Средства, влияющие на нервную систему

Такрин, препарат для лечения болезни Альцхаймера, почти у 13% больных вызывает гепатит. Повышение активности трансаминаз, обычно в течение первых 3 мес лечения, отмечается у половины больных. Клинические проявления наблюдаются редко.

При отмене препарата активность трансаминаз снижается, при возобновлении приёма обычно не превышает норму, что позволяет предположить возможность адаптации печени к такрину. Случаев смерти от гепатотоксического действия препарата не описано, тем не менее в течение первых 3 мес лечения такрином следует контролировать активность трансаминаз.

Пемолин - стимулятор центральной нервной системы, применяемый у детей, вызывает острый гепатит (вероятно, обусловленный метаболитом), который может привести к смерти больных.

Дисульфирам, применяемый для лечения хронического алкоголизма, вызывает острый гепатит, иногда фатальный.

Глафенин. Реакция печени на этот анальгетик развивается в течение 2 нед - 4 мес после начала приёма. Клинически она напоминает реакцию на цинхофен. Из 12 больных с токсической реакцией на глафенин 5 погибли.

Клозапин. Этот препарат для лечения шизофрении может вызвать ФПН.

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (ниацин)

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (в отличие от кристаллических форм) могут оказывать гепатотоксическое действие.

Токсическая реакция развивается через 1-4 нед после начала лечения в дозе 2-4 мг/сут, проявляется психозом и может быть фатальной.

[46], [47], [48], [49], [50], [51], [52]

Симптомы острого лекарственного гепатита

В преджелтушном периоде появляются неспецифические симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, наблюдающиеся при остром гепатите. Вслед за этим развивается желтуха, сопровождающаяся обесцвеченным стулом и потемнением мочи, а также увеличением и болезненностью печени. Биохимическое исследование выявляет повышение активности печёночных ферментов, указывающее на наличие цитолиза гепатоцитов. Повышается уровень у-глобулинов в сыворотке.

У выздоравливающих больных уровень билирубина в сыворотке начинает снижаться со 2-3-й недели. При неблагоприятном течении печень уменьшается и больной умирает от печёночной недостаточности. Смертность среди лиц с установленным диагнозом велика - выше, чем среди больных со спорадическим вирусным гепатитом. При развитии печёночной прекомы или комы смертность достигает 70%.

Гистологические изменения в печени могут ничем не отличаться от картины, наблюдаемой при остром вирусном гепатите. При умеренной активности выявляются пёстрые некрозы, зона которых расширяется и может диффузно охватить всю печень с развитием её коллапса. Часто развиваются мостовидные некрозы; воспалительная инфильтрация выражена в разной степени. Иногда впоследствии развивается хронический гепатит.

Механизм такого поражения печени, возможно, заключается либо в непосредственном повреждающем действии токсичных метаболитов лекарств, либо в их опосредованном действии, когда эти метаболиты, выступая в роли гаптенов, связываются с белками клеток и вызывают иммунное повреждение печени.

Лекарственный гепатит могут вызвать многие препараты. Иногда это свойство препарата обнаруживают уже после того, как он поступает в продажу. Сведения об отдельных препаратах можно получить в специальных руководствах. Детально описаны токсические реакции на изониазид, метилдофу и галотан, хотя они могут возникнуть и при применении других препаратов. Каждый отдельный препарат может вызывать несколько видов реакций, и проявления острого гепатита, холестаза и аллергической реакции могут сочетаться.

Реакции обычно протекают тяжело, особенно если не прекратить приём лекарства. В случае развития ФПН может потребоваться трансплантация печени. Эффективность применения кортикостероидов не доказана.

Острый лекарственный гепатит особенно часто развивается у женщин старшего возраста, в то время как у детей он наблюдается редко.

Читайте также: