Цитокины при хроническом гепатите с

Обновлено: 22.04.2024

В настоящее время проблемой хронической HCV-инфекции интересуются как врачи-специалисты, так и люди, никак не связанные с медициной. От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек.

В настоящее время проблемой хронической HCV-инфекции интересуются как врачи-специалисты, так и люди, никак не связанные с медициной.

От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек. Последствиями перенесенного заболевания могут быть хронический гепатит, цирроз и первичный рак печени.

Эпидемиология

Распространенность хронической HCV-инфекции на земном шаре варьирует от 0,5 до 2%. Существуют регионы, для которых характерна более высокая распространенность этого заболевания: 6% в Заире и Саудовской Аравии, 16% в изолированных поселениях в Японии. В России наблюдается рост заболеваемости гепатитом С (3,2 на 100 тыс. населения в 1994 году и 19,3 в 1999 году). Источниками заражения вирусным гепатитом C служат больные острыми и хроническими формами HCV-инфекции, причем в основном это люди, у которых отсутствует желтуха и наблюдается бессимптомное или малосимптомное течение заболевания.

В настоящее время HCV чаще всего инфицируются молодые люди, преимущественно мужчины в возрасте около 20 лет, примерно 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Основным путем инфицирования HCV является парентеральный. Так, у 6,1% больных, которым производилось переливание крови и ее компонентов во время кардиохирургических операций, развивался острый вирусный гепатит C, у 60% из них гепатит принимал хроническую форму.

Существует и риск заражения гепатитом C половым путем, однако он невелик (5-8%). Возможна передача HCV от матерей с острой или хронической формой инфекции; это также редкое явление, встречается не чаще чем в 5-6% случаев. Риск заражения вышеуказанными путями уступает таковому при гепатите В.

Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV установить не удается.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита С относится к семейству флавивирусов. Геном вируса представлен однонитевой РНК протяженностью около 10 000 нуклеотидов. Вирус гепатита С вызывает заболевание только у человека. В экспериментальных условиях воспроизвести инфекцию можно у высших обезьян.

Определение генотипов вируса гепатита С имеет большое значение для практической медицины. Хотя до сих пор не установлено четкой корреляции между генотипами и уровнем виремии, характеристиками пациента, тяжестью течения заболевания, большинство исследователей соглашаются с выводами о значении генотипов вируса как важного фактора, влияющего на эффективность противовирусной терапии.

Вакцину против гепатита С создать пока не удалось из-за высокой изменчивости вируса гепатита С (ВГС).

Патогенез

Считают, что вирус оказывает прямое цитопатическое действие и вызывает иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов. Высокая степень хронизации вирусного гепатита С обусловлена некоторыми особенностями действия вируса:

  • возможностью внепеченочной репликации вируса, включая иммунокомпетентные клетки (клетки, предшественники гемопоэза, лимфоциты и моноциты периферической крови, миофибробласты);
  • гетерогенностью генотипов и частыми мутациями генома вируса;
  • индукцией каскада иммунопатологических реакций;
  • активизацией процессов перекисного окисления липидов в печени.

В течении хронической HCV-инфекции может происходить нейтрализация мажорного варианта вируса, но тогда генерируются минорные варианты. Квазивиды HCV представляют собой движущуюся мишень, которую ограничивает иммунная система хозяина. Появление нового мажорного квазивида сопровождается повышением виремии и увеличением титра Ig M антител к вирусным белкам. Постепенно и этот новый мажорный вариант заменяется. Такой процесс приводит к периодической волнообразной виремии, сопровождающейся обострением хронического гепатита С (ХГС) и повышением уровня антител.

Возможно, антивирусному Т-клеточному ответу отведена центральная роль в элиминации ВГC, так как нейтрализующие антитела, по-видимому, очень часто оказываются неэффективными. Т-хелперные (Th) лимфоциты распознают вирусные антигенные пептиды, представленные HLA-комплексом II класса на поверхностной мембране антиген-презентирующих клеток. В зависимости от типа цитокинового профиля Th-клетки делятся на две группы: Th1 и Th2. Первые продуцируют IFNg и IL2, стимулируя Т-клеточный ответ и цитотоксическую Т-лимфоцитную активность, а вторые продуцируют IL4 и IL10, стимулируя В-клеточный ответ. Таким образом, Тh-лимфоциты играют существенную роль в регуляции иммунного ответа. У пациентов, у которых болезнь перешла в хроническую стадию, в острой фазе вирус-специфический Th ответ был ниже и преобладали цитокины типа Th2.

У хронически ВГC-инфицированных пациентов значительно увеличено содержание вирусоспецифических Th2-клеток и их цитокинов. Нарушение баланса Th1/Th2 цитокиновой продукции может играть важную роль в иммунопатогенезе хронической ВГC-инфекции. Показано снижение уровня IFNg и IL12 при ХГС. Этот дефицит является следствием повышенного уровня IL10, предполагаемого отрицательного регулятора для IFNg. Повышенное содержание Th2-клеток при ХГС может снижаться при комбинированной терапии рибавирином и IFNa. Обнаружено, что у пациентов с клинико-биохимическим улучшением после лечения IFNa произошло увеличение уровня Th1-цитокинов.

Цитотоксические лимфоциты (CTL) играют, по-видимому, некоторую роль в ограничении репликации ВГС. Этот ответ недостаточен для полной элиминации вируса при хронической инфекции и, кроме того, может вызывать повреждение печени. Известно, что CTL способны быстро опознавать и направленно лизировать клетки, несущие ВГC-антигены, не провоцируя значительного воспаления, с помощью перфоринового, FasL- и TNFα-базируемых механизмов.

ТNF, как предполагается, индуцируют апоптоз клеток, опосредуя высвобождение свободных радикалов из митохондриальных электронно-транспортных путей и модуляцию синтеза некоторых белков. Взаимодействие нуклеокапсидного белка ВГC с внутрицитоплазматической частью рецептора TNFb, вероятно, представляет собой эволюционно-отобранный механизм, с помощью которого вирус препятствует преждевременному апоптозу клетки-хозяина. В отсутствие доступных модельных клеточных культур прямая цитопатичность вируса гепатита С не может быть исследована в полном объеме.

В подавляющем большинстве случаев острого гепатита С иммунной системе не удается элиминировать вирус. До сих пор нет ясного представления о том, почему это происходит. Очевидно, ВГС обладает эволюционно-закрепленными способностями, обеспечивающими ему персистенцию.

Однако иммунная система может оказывать существенное влияние на ВГC-инфекцию. В 15% случаев острого гепатита С она эффективно уничтожает вирус, а у хронически ВГC-инфицированных обеспечивает умеренное ограничение инфекции в течение почти 20 лет. Возможно, ослабление какого-либо звена антивирусных иммунных механизмов позволяет вирусу активно воздействовать на иммунную систему. Длительная ВГC-персистенция может привести к развитию В-клеточных лимфопролиферативных нарушений, таких, как смешанная криоглобулинемия, злокачественная не-Ходжкинская лимфома и появление органоспецифических и неспецифических аутоантител. Таким образом, хроническую ВГC-инфекцию следует рассматривать как мультисистемное заболевание.

Диагностика

Лабораторная диагностика гепатита С основана на выявлении специфических маркеров инфицирования ВГС (анти-ВГС-IgM/G, РНК ВГС) и должна проводиться разрешенными МЗ РФ к применению диагностическими препаратами отечественного или зарубежного производства в лабораториях, имеющих лицензию на проведение данного вида лабораторных исследований.

HCV RNA — самый ранний маркер репликации вируса, определяемый с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) спустя несколько недель после заражения. Для выявления анти-ВГС применяют иммуноферментный анализ (ИФА). В настоящее время используют тест-системы третьего поколения ELISA-3. Подтверждающим методом является рекомбинантный иммуноблотинг (RIBA). У 60% больных анти-ВГС определяются в острой фазе, у 35% они появляются спустя 3-6 месяцев после инфицирования, у 5% инфицированных лиц анти-ВГС не определяются.

Болезнь может протекать бессимптомно. Наиболее распространенным симптомом является слабость. Целенаправленный опрос больных часто помогает выявить такие факторы риска, как переливание крови, внутривенное введение наркотиков, хронический гемодиализ и др. Кроме слабости больной может жаловаться на быструю утомляемость, тяжесть в правом подреберье, боли в правом верхнем квадранте живота, диспепсические явления.

Критериями постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия и анти-ВГС в крови в течение не менее 6 месяцев.

Гепатоспленомегалия выявляется не более чем у 50% обратившихся за помощью больных, активность сывороточных трансаминаз редко превышает верхнюю границу нормы в 6 раз. Следует обратить внимание на то, что активность сывороточных трасаминаз не отражает степени изменений в печени: она может быть нормальной, несмотря на значительные морфологические изменения. Концентрация РНК ВГС в сыворотке имеет существенное значение для определения контагиозности и для мониторинга результатов лечения. При наличии в крови HCV-РНК биопсия печени, как правило, выявляет ряд изменений. Концентрация HCV-РНК в сыворотке, превышающая 105 молекулярных эквивалентов (копий) в 1 мл, наблюдается в активной фазе заболевания и совпадает с пиками активности трансаминаз.

Наличие или отсутствие РНК ВГС, как правило, не является диагностическим критерием хронического гепатита С и определяет фазу процесса (активный, неактивный).

Для раннего выявления ГЦК у больных циррозом печени, особенно у мужчин старше 40 лет, каждые 6 месяцев определяют уровень сывороточного α-фетопротеина и выполняют УЗИ печени.

Естественное течение и прогноз

Инфицирование ВГС приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в манифестной (желтушной) или чаще в латентной (безжелтушной) формах, которые развиваются в соотношении 1:6. Около 17-25% больных острым гепатитом С выздоравливают спонтанно, у остальных 75-83% развивается хронический гепатит С. Большинство больных с биохимическими и иммунологическими признаками хронического гепатита имеют слабовыраженную или умеренную степень воспалительно-некротического поражения печени и минимально выраженный фиброз. Примерно у 26-35% больных хроническим гепатитом С в течение 10-40 лет развивается фиброз печени и может наступить смерть от цирроза печени и его осложнений. У 30-40% больных с циррозом печени высок риск заболевания раком печени.

Считается, что не более чем у 30% больных ВГС с минимальной морфологической активностью через 20 лет возможно развитие цирроза печени. Таким образом, больные, у которых при гистологическом исследовании биоптата печени выявляется наличие минимального воспаления и минимального фиброза, нуждаются в динамическом наблюдении.

Если персистенция РНК ВГС сохраняется более 6 месяцев, то спонтанное разрешение хронической HCV-инфекции маловероятно.

Клиническая картина

У большинства больных с хроническим гепатитом С заболевание протекает бессимптомно. Если жалобы существуют, то это чаще всего слабость, тупые боли в правом подреберье, тошнота, снижение аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Физикальный осмотр пациента помогает установить диагноз зачастую только на стадии цирроза печени.

Внепеченочные проявления HCV-инфекции

Ассоциация хронического гепатита С с различными внепеченочными проявлениями — хорошо известный врачам факт. Наиболее вероятным для большинства заболеваний и синдромов, наблюдаемых при HCV-инфекции, представляется иммунный патогенез, хотя конкретные механизмы во многом еще не выяснены. Доказанные и предполагаемые иммунные механизмы включают:

  • моно- или поликлональную пролиферацию лимфоцитов;
  • образование аутоантител;
  • отложение иммунных комплексов;
  • секрецию цитокинов.

Частота иммуноопосредованных заболеваний и синдромов у больных хроническим гепатитом С достигает 23%. Наиболее характерны аутоиммунные проявления для больных с гаплотипом HLA DR4, который ассоциируется с внепеченочными проявлениями при аутоиммунном гепатите. Этот факт подтверждает гипотезу о триггерной роли вируса в инициации аутоиммунных процессов у генетически предрасположенного индивидуума.

Заболевания, ассоциированные с HCV-инфекцией

Ассоциированные с продукцией или отложением иммуноглобулинов:

  • Криоглобулинемия
  • Лейкоцитокластерный васкулит
  • Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит
  • В-клеточная лимфома
  • Плазмоцитома
  • MALTома
  • Тиреоидит
  • Синдром Шегрена
  • Гемолитическая анемия
  • Тромбоцитопения
  • Красный плоский лишай

Ассоциированные с неизвестным механизмом:

Выявление сывороточных аутоантител отражает наиболее частый феномен аутоиммунизации при HCV-инфекции, который диагностируют у 40-65% больных. Спектр аутоантител достаточно широк и включает ANA (до 28%), SMA (до 11%), анти-LKM-1 (до 7%), антифосфолипидные (до 25%), антитиреоидные (до 12,5%), ревматоидный фактор, анти-ASGP-R и др. Чаще всего титры этих антител не достигают диагностических значений, показательных для той или иной аутоиммунной патологии.

Анти-GOR являются антителами, специфичными для HCV-инфекции, и их выявляют не менее чем у 80% больных. Эпитоп, распознаваемый анти-GOR, локализуется на пока неидентифицированном ядерном белке, гиперэкспрессию которого наблюдают при гепатоцеллюлярной карциноме. Выработка анти-GOR ассоциирована только с HCV-инфекцией, но не с АИГ.

Аутоиммунные расстройства наблюдаются в среднем у 23% больных хроническим гепатитом С. Наиболее часто встречаются патология щитовидной железы.

Гистологическое исследование печени

Гистологическая картина не является патогномоничной, при этом достаточно часто выявляются характерные изменения. Отличительная особенность ее — лимфоидные агрегаты или фолликулы в портальных трактах, которые могут быть как изолированными, так и частью воспалительных изменений портальных трактов. По клеточному составу эти агрегаты напоминают первичные лимфоидные фолликулы в лимфатических узлах. Жировая дистрофия обнаруживается в 75% случаев. Кроме того, выявляются следующие характерные изменения: негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков; лимфогистиоцитарная инфильтрация перипортальной зоны; слабовыраженные ступенчатые некрозы; мостовидные некрозы (обнаруживаются редко), пролиферация и активация сателлитных клеток печени, пролиферация эпителия желчных канальцев.

Отмечено, что индекс гистологической активности (ИГА) и индекс фиброза (ИФ) у больных хроническим гепатитом С с наличием жировой дистрофии достоверно выше, чем у пациентов без сопутствующей жировой дистрофии. У 93% больных с жировой дистрофией в гепатоцитах обнаруживался Core-протеин ВГС, при отсутствии жировой дистрофии — лишь у 39%. Этим фактом подчеркивается роль Core-протеина в развитии жировой дистрофии гепатоцитов.

Биопсия печени играет существенную роль в уточнении диагноза и оценке активности и стадии заболевания.

РНК ВГС можно определить в ткани печени методом ПЦР.

Лечение

Основная цель лечения — предотвратить прогрессирование заболевания.

Режим отдыха, диета и прием витаминов не оказывают лечебного действия.

Отбор пациентов для лечения. Показанием к назначению терапии интерфероном служит умеренное (но не минимальное) либо тяжелое воспаление и/или фиброз. Решение о лечении пациентов с циррозом печени принимают индивидуально в каждом конкретном случае. Больные, у которых гистологическая активность минимальна, должны находиться под динамическим наблюдением, так как они имеют хороший жизненный прогноз без лечения и очень низкий риск развития цирроза печени через 10-20 лет.

Факторы, связанные с благоприятным эффектом противовирусной терапии при хронической HCV-инфекции:

  • Возраст моложе 45 лет
  • Женский пол
  • Отсутствие ожирения
  • Срок инфицирования менее 5 лет
  • Отсутствие коинфекции HBV
  • Отсутствие иммунодепрессии
  • Отсутствие алкоголизма
  • Умеренное повышение АЛТ
  • Отсутствие цирроза
  • Низкое содержание железа в печени
  • Низкий уровень HCV RNA в сыворотке
  • Генотип 2 или 3
  • Однородность популяции вируса

Больным с нормальным уровнем АЛТ и положительным тестом на HCV RNA без результатов гистологического исследования противовирусное лечение проводить не рекомендуется.

Основной препарат, эффективность которого в лечении гепатита С доказана, — это интерферон альфа (ИФα).

В настоящее время принята оптимальная схема монотерапии ИФ: разовая доза составляет 3 млн МЕ, ее вводят подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Через 3 месяца необходимо исследовать РНК ВГС. Если результаты ПЦР положительные схему лечения меняют. Если же РНК не выявляется, лечение продолжают до 12 месяцев. Стойкий положительный ответ в этом случае регистрируется у 15-20% больных.

Оптимальная схема лечения хронического гепатита С в настоящее время — это комбинация ИФa и рибавирина.

  • в течение 6 месяцев - при генотипах 2 и 3;
  • в течение 6 месяцев - при генотипе 1 и низком уровне виремии;
  • в течение 12 месяцев - при генотипе 1 и высоком уровне виремии.

Стойкий положительный ответ при комбинированном лечении ИФa с рибавирином наблюдается в 40-60% случаев.

Суточная масса рибавирина составляет 1000-1200 мг в зависимости от массы тела.

В последние годы для повышения эффективности интерферона применяют пегилирование, которое заключается в присоединении к молекуле интерферона полиэтиленгликоля. В итоге образуется ПЭГ-интерферон, имеющий более длительный период полураспада. Предварительные данные свидетельствуют о большей эффективности такого лечения по сравнению с терапией интерфероном альфа.

Другие противовирусные препараты в лечении хронического гепатита С

Имеются данные, свидетельствующие о положительном действии таких препаратов, как ремантадин, урсодеоксихолевая кислота, пегилированные интерфероны, препараты глициризиновой кислоты, однако эта информация нуждается в дальнейшей проверке.


Известно, что воспаление паренхимы печени при хроническом вирусном гепатите С (ХВГС) является результатом цитокин-опосредуемой активации сину­соидальных клеток, экспрессии ими адгезионных моле­кул, дальнейшего локального высвобождения провоспалительных цитокинов и мобилизации цирку­лирующих лейкоцитов. Нарушение баланса продук­ции цитокинов Th1/Th2 имеет большое значение в патогенезе хронизации и прогрессирования HCV-ин­фекции. Несмотря на многочисленные исследования, остается открытым вопрос о том, возможно ли оце­нить степень активности воспаления и фиброгенеза в печени при ХВГС на основании определения сыворо­точных и местных концентраций цитокинов с различ­ным спектром действия, что в конечном итоге будет способствовать разработке новых подходов к лечению заболеваний печени.

Целью настоящего исследования послужило изу­чение взаимосвязи между клинико-иммунологиче­скими и морфологическими параметрами у 30 боль­ных с ХВГС в возрасте 19-30 лет. Были статистически обработаны и проанализированы данные комплекс­ного клинико-лабораторного (биохимического, вирусо­логического, иммунологического и гистологиче­ского обследования). РНК HCV методом ПЦР выявлена у 58% в сыворотке крови, у 29% - в гепатобиоптате и сыворотке крови и у 12% больных только в гепатобиоптате. Преобладал генотип 1в и ему соответствовал индекс умеренной и выраженной сте­пени гистологической активности процесса (8 баллов и выше) на стадии умеренного фиброза в основном за счет лобулярного компонента. У больных с гепатитом С, вызванным генотипом 3а и 2а индекс гистологиче­ской активности соответствовал минимальной сте­пени (от 1 до 7 баллов) на стадии слабого фиброза. У большинства обследованных нами больных ХВГС с отсутствием клинических проявлений и протекаю­щего с репликацией вируса и минимальными биохими­ческими сдвигами (не более 1,5-2 норм), повышение содержания ИЛ-1α и ФНО-α в сыворотке крови носило умеренный характер (в 2-3 раза выше нормы). Показатель ИФН-γ в сыворотке не отличался от нормы (Р>0,05). Концентрация ИЛ-4 также не изме­нялась. У больных с клинически манифестными проявлениями обострения ХВГС и, соответственно, присутствующим цитолизом (более 2-х норм) уровень цитокинов в сыворотке крови (преимущественно ФНО-α и ИЛ-1α) был в 5-10 раз выше показателей здоровых. Отмечалось достоверное снижение сыворо­точного ИФН-γ (3,86±1,1 против 17,04±1,85, р<0,01). Проведенные исследования показали, что локальный уровень содержания ФНО-α и ИЛ-1α в биоптатах пе­чени был высоким у больных с ХВГС по сравнению со здоровыми (155,36 ±12,8 пг/мл против 25,77±8,3 пг/мл и 67,43±2,26 пг/мл против 16,41±2,9 пг/мл соот­ветственно, при Р<0,01). Наиболее выраженные изме­нения тканевой концентрации установлены у больных с манифестными формами ХВГС. При этом усиление процесса фиброзирования сопровождалось увеличе­нием уровня ФНО-α и ИЛ-1α в биоптатах. Имелась положительная корреляция между этими параметрами (r=0,56, p=0,03 и r=0,55, р=0,02 соответственно). Не получено корреляций между обнаружением РНК HCV, АлАТ и гистологическими изменениями в ткани пе­чени.

Таким образом, избыточное содержание провоспа­лительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-1α) способствует поддержанию воспалительного про­цесса и усилению фиброгенеза в печени больных HCV-гепатитом.

Введение. Хронический вирусный гепатит С (ХГС) – одна из наиболее актуальных медико-социальных проблем современного общества, так как заболевание характеризуется длительным бессимптомным течением с манифестацией патологического процесса на поздних стадиях. Приблизительно 150-160 миллионов человек в мире инфицировано вирусом гепатита С и имеют высокий риск развития осложнений, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [1, 2].

Цель исследования: изучение некоторых особенностей цитокинового профиля больных ХГС на фоне интерферонотерапии.

Материалы и методы. Под наблюдением находилось 70 человек, проходивших стационарное лечение в гепатологическом отделении центра инфекционных болезней ГБУЗ АО "Архангельская областная клиническая больница" г. Архангельска за период с 2013 по 2015 г. по поводу хронического вирусного гепатита С. Мужчины составили 54,3%, женщины 45,7%. Возраст обследованных находился в интервале от 25 до 45 лет, средний возраст 35,0±1,0 лет (табл. 1). Верификация диагноза проводилась с помощью обнаружения специфических серологических маркеров вируса гепатита С (HCV) методом полимеразной цепной реакции (анти-HCV, анти-HCV core IgM, анти-HCV core IgG, анти-HCV NS3, NS4, NS5). Диагноз хронического вирусного гепатита С ставился в соответствии с современными требованиями, с учётом классификации хронических гепатитов Лос-Анджелес, 1994 г. [9], МКБ 10 пересмотр [10].

Группа больных в количестве 33 человек (47,14%) получала комбинированную противовирусную терапию (ПВТ) пегилированным интерфероном ИНФ-α2 в комбинации с рибавирином, по дозам и длительности лечение соответствовало генотипу вируса и массе больного [10], остальные 37 (52,86%) больных получали базисную терапию.

Группу контроля составили 30 здоровых доноров в возрасте от 25 до 45 лет, средний возраст 35,0±1,0 лет. Женщин было 60,0% (18 человек), мужчин – 40,0% (12 человек). Обследование проводилось однократно, в ходе профилактического осмотра. От всех обследованных получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Таблица 1. Характеристика пациентов с ХГС

Таблица 1. Характеристика пациентов с ХГС

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета программ для статистической обработки данных STATA (Stata Corp, TX, USA). Применялись статистические методы описательной статистики, корреляционного анализа, вычисляли среднюю арифметическую (M), среднюю ошибку арифметической (m). Также описание выборки проведено с помощью подсчёта медианы (Ме) и интерквартального размаха в виде 25 и 75 процентилей (С25 и С75). Учитывая отсутствие нормального распределения уровней цитокинов, был использован непараметрический критерий Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при p

Результаты и их обсуждение. При исследовании цитокинового профиля у больных ХГС отмечался достоверно повышенный уровень провоспалительных цитокинов, по сравнению с показателями здоровых лиц (табл. 2). Наибольшее различие обнаружено в уровнях провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8: их среднее значение у больных ХГС более чем в 8 раз превышало показатели контрольной группы. Также повышенными по сравнению с контролем были уровни других провоспалительных цитокинов: ИЛ-1β более, чем в 3 раза; ФНО-α более, чем в 5 раз; ИФН- γ в 2 раза. Высокий уровень провоспалительных цитокинов можно объяснить длительным воздействием HCV на организм человека, что ведёт к повышенной активации макрофагально-моноцитарных клеток и способствует поддержанию воспалительного процесса в печени больных. Обратная закономерность отмечена в отношении уровня противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-4 и ИЛ-10 (снижение по сравнению с контролем в 2,7 раз), что может свидетельствовать о дисбалансе цитокиновой системы в пользу преобладания продукции провоспалительных цитокинов, что приводит к затяжному, распространённому и интенсивному воспалению печеночной ткани.

Таблица 2. Цитокиновый профиль у больных ХГС и у здоровых лиц, пг/мл (M±m)

Таблица 2. Цитокиновый профиль у больных ХГС и у здоровых лиц, пг/мл (M±m)

Примечание: p – статистическая значимость различий по сравнению с контрольной группой.

Исходя из распределения количества РНК вируса гепатита С, больные были разделены на две подгруппы: с низким уровнем вирусной нагрузки (менее 200*10 4 копий РНК/мл) n=42 и высоким уровнем вирусной нагрузки (более 200*10 4 копий РНК/мл) n=28. Содержание РНК вируса гепатита С в сыворотке крови характеризовалось: Ме =106,6 *10 4 копий РНК/мл, С25=1,77*10 4 копий РНК/мл, С75=178,2*10 4 копий РНК/мл. Минимальное содержание РНК вируса = 0 копий РНК/мл, максимальное - 381*10 5 копий РНК/мл (табл. 3).

Таблица 3. Распределение количества РНК вируса гепатита С в крови больных в зависимости от степени вирусной нагрузки (Ме, С25 - С75)

Таблица 3. Распределение количества РНК вируса гепатита С в крови больных в зависимости от степени вирусной нагрузки (Ме, С25 - С75)

Примечание: p – статистическая значимость различий по сравнению с группой больных ХГС с низкой вирусной нагрузкой.

При оценке состояния спонтанной цитокиновой секреции отмечалась повышенная активность мононуклеарных клеток к выработке провоспалительных цитокинов и угнетение активности к синтезу противовоспалительных цитокинов вне зависимости от степени вирусной нагрузки, по сравнению с контрольной группой (рис. 1).

Рис. 1. Уровень синтеза цитокинов в крови больных ХГС с разной степенью вирусной нагрузки, по сравнению с контрольной группой, пг/мл. Примечание: группа 1 – низкая степень вирусной нагрузки, группа 2 – высокая степень вирусной нагрузки.

На фоне проводимого лечения (после 3-х месяцев от начала соответствующей терапии) можно отметить достоверные различия в уровнях про- и противовоспалительных цитокинов в обеих группах, по сравнению с состоянием до лечения (табл. 4).

Таблица 4. Цитокиновый профиль у больных ХГС, в зависимости от проводимой терапии, пг/мл (M±m)

Таблица 4. Цитокиновый профиль у больных ХГС, в зависимости от проводимой терапии, пг/мл (M±m)

Примечание: p - статистическая значимость различий по сравнению с показателями до лечения, p* - статистическая значимость различий в сравниваемых группах.

Исследование профиля провоспалительных и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ХГС может иметь важное диагностическое и прогностическое значение и требует дальнейшего изучения.

Выводы:

  1. Особенностью цитокинового профиля больных хроническим гепатитом С является дисбаланс между уровнями провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-γ и противовоспалительных ИЛ-4, ИЛ-10, что может свидетельствовать о дезинтеграции воспалительного процесса в печени и длительном хроническом течении заболевания.
  2. При исследовании цитокинового статуса в зависимости от степени вирусной нагрузки установлено, что наименее выраженные изменения выявляются при низкой степени вирусной нагрузки: низкий уровень вирусной РНК оказывает слабое влияние на развитие иммунного ответа. Высокая степень вирусной нагрузки в наибольшей степени ведёт к повышению уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ФНО-α, что говорит об их ведущей роли в механизмах иммунного воспаления.
  3. Применение препаратов интерферона α у больных хроническим гепатитом С приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов, что свидетельствует об эффективности интерферонотерапии в качестве иммунокоррегирующей.

Список использованных источников:

Подписано в печать: 25.01.2016

При этом не в полной мере выяснены вопросы, касающиеся состояния системы иммунитета в зависимости от клинических факторов – наличия репликации, активности процесса, стадии и длительности заболевания, наличия сопутствующей патологии, генотипа HCV, что может иметь важное практическое значение [1].

Таким образом, многие аспекты иммунного ответа при гепатите С остаются невыясненными, в том числе в зависимости от стадии фиброза печени и длительности заболевания, хотя это актуально как в теоретическом, так и в практическом плане.

Цель исследования: изучить некоторые показатели иммунного статуса больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от ряда клинических характеристик заболевания.

Диагноз хронического вирусного гепатита С выставлен на основании клинико-лабораторных данных и обнаружения рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Длительность заболевания до 5 лет выявлена у 66,7%, свыше 5 лет – у 33,3%. Первая степень биохимической активности процесса определялась у 55,0% больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС), вторая – у 45,0%. Стадия заболевания по Metavir F0-F1 была диагностирована у 43,5% (30); F2 – у 42,0% (29); F3-F4 – у 14,5% (10).

Группу контроля составили 9 здоровых человек в возрасте от 27 до 42 лет, средний возраст 34,0±2 лет. Женщин было 66,7% , мужчин – 33,3%. От всех обследованных получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Определение показателя лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) проводили по методу, предложенному Ю.А. Витковским и соавт. (1999) [2]. Свежую гепаринизированную кровь обследуемых больных наслаивали на градиент урографин-фикол (плотность 1,077) и выделяли лимфоциты. Собирали интерфазное кольцо, содержащие клетки и кровяные пластинки, однократно промывали фосфатно-солевым буфером (рН 7,4) и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 3-4 минут. Надосадочную жидкость сливали, осадок микроскопировали в камере Горяева. Показатель ЛТА выражали числом лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов на 100 клеток (норма – 13-15%). Степень адгезии (ЛТИ) определяли как число кровяных пластинок, адгезированных на поверхности одного лимфоцита (норма – 3,0±0,3).

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием пакета анализа Microsoft Excel. Она включала описание выборки, нахождение средней арифметической, среднеквадратического отклонения и ошибки средней арифметической, определялись частоты встречаемости признаков, группировка данных. Достоверность различий определялась по t-критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение. Установлено, что у всех больных хроническим вирусным гепатитом С изменены показатели иммунограммы, по сравнению с контролем, при этом аналогичные закономерности определялись вне зависимости от стадии фиброза печени (табл. 1). Общими изменениями, по сравнению с контролем, явились значимое повышение относительного и абсолютного количества лимфоцитов, субпопуляций CD3+, CD3+CD4+, активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+), активированных Т-хелперов (CD3+CD4+HLA-DR+), активированных Т-киллеров (CD3+CD8+HLA-DR+). Одновременно отмечено снижение, по сравнению с контролем, процента и количества субпопуляций лимфоцитов CD19+ и CD3-CD16+CD56+. Повышенным оказался и иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+).

Не выявлено отличий, в сравнении с контролем, по таким показателям клеточного иммунитета, как абсолютное и относительное количество Т-киллеров (CD3+CD8+) и относительного количества субпопуляции CD3+CD16+CD56+.

В настоящее время широко изучаются межклеточные взаимодействия, особенно между системой гемостаза и иммунитета. Установлено, тромбоциты

Таблица 1. Сравнительная характеристика средних значений показателей иммунного статуса у больных ХВГС на разных стадиях фиброза печени (M±m)

Таблица 1. Сравнительная характеристика средних значений показателей иммунного статуса у больных ХВГС на разных стадиях фиброза печени (M±m)

Примечания: р1 – достоверное различие показателей группы F0-F1 с контролем; р2 – достоверное различие показателей группы F2 с контролем; р3 – достоверное различие показателей группы F3-F4 с контролем; р4 – достоверное различие показателей группы F0-F1 с группой F2; р5 – достоверное различие показателей группы F0-F1 с группой F3-F4; р6 – достоверное различие показателей группы F2 с группой F3-F4

Таблица 2. Сравнительная характеристика средних значений показателей иммунного статуса у больных ХВГС в зависимости от степени активности процесса (M±m)

Таблица 2. Сравнительная характеристика средних значений показателей иммунного статуса у больных ХВГС в зависимости от степени активности процесса (M±m)

Примечания: р1 – достоверное различие показателей группы с 1 степенью активности с контролем; р2 – достоверное различие показателей группы со 2 степенью активности с контролем; р3 – достоверное различие показателей группы с 1 степенью активности с группой со 2 степенью активности

имеют отношение к протеканию воспалительных реакций: адгезивные взаимодействия между тромбоцитами и лейкоцитами являются важными звеньями механизмов, обеспечивающих миграцию лейкоцитов в зону повреждения, а, следовательно, воспаления и развития иммунных и репаративных реакций [2, 3]. Этот феномен получил название лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

Установлено, что у больных хроническим вирусным гепатитом С общий показатель ЛТА оказался пониженным – 9,13 ± 0,56%, при этом значимых отличий от стадии фиброза печени, активности процесса и длительности заболевания не выявлено (табл. 4). При этом заметна тенденция к повышению лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии с ростом степени активности и снижение ее с увеличением стажа болезни.

Таблица 3. Сравнительная характеристика средних значений показателей иммунного статуса у больных ХВГС в зависимости от длительности заболевания (M±m)

Таблица 3. Сравнительная характеристика средних значений показателей иммунного статуса у больных ХВГС в зависимости от длительности заболевания (M±m)

Примечания: р1 – достоверное различие показателей группы с длительностью заболевания 5 лет и менее с контролем; р2 – достоверное различие показателей группы с длительностью заболевания более 5 лет с контролем; р3 – достоверное различие показателей группы с длительностью заболевания 5 лет и менее с группой с длительностью заболевания более 5 лет

Среднее число тромбоцитов, вступивших в контакт с лимфоцитами, у больных ХВГС было уменьшенным – 2,60 ± 0,12. Нами не получено зависимости изменения этого показателя от изучаемых характеристик заболевания, но заметно снижение ЛТИ с увеличением степени активности процесса.

Таблица 4. Показатели ЛТА и ЛТИ у больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от некоторых клинических характеристик заболевания

Таблица 4. Показатели ЛТА и ЛТИ у больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от некоторых клинических характеристик заболевания

Выводы. Таким образом, у больных хроническим вирусным гепатитом С, в сравнении с контролем, установлен значительный рост популяции активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+), активированных Т-хелперов (CD3+CD4+HLA-DR+) и активированных Т-киллеров (CD3+CD8+HLA-DR+), что является проявлением дизрегуляции клеточного иммунитета и отражает иммунопатогенез HCV-инфекции. При этом данные изменения зависят от длительности заболевания, и не коррелируют со стадиями фиброза печени и степенью активности процесса.

Одновременно с этим, выявлено значимое снижение процента и количества субпопуляций лимфоцитов CD19+ и CD3-CD16+CD56+.

Показатель лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии оказался сниженным у больных ХВГС, особенно у лиц с более высоким стажем болезни, что свидетельствует о дисфункции Т-лимфоцитов, проявляющейся в уменьшении их способности к адгезии тромбоцитов.

Полученные результаты демонстрируют необходимость изучения иммунограммы и теста лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии для оценки иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Список использованных источников:

1. Баранов А.В. Эпидемиологические факторы и клинико-иммунологические аспекты патогенеза хронического гепатита С: Автореф. дис. … докт. мед. наук. – М., 2009. – 47 с.

2. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования/ Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, А.В. Солпов// Иммунология. – 1999. – № 4. – С. 35-37.

3. Агрегация тромбоцитов, лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и группы крови АВ0 у больных гриппом A(H1N1)/2009/ Е.Е. Гергесова, Ю.А. Витковский, А.В. Солпов// ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. – 2011. – № 1. – С. 4-9.

4. Марченко Л.И. Оценка иммунологической реактивности больных хроническим вирусным гепатитом С// Матер. VI Росс. съезда врачей-инфекционистов. – СПб., 2003. – С. 381.

6. Хронический гепатит С/ И.И. Орлова, З.М. Зайнудинов, Б.С. Каганов// Вопросы современной педиатрии. – 2004. – Т. 3, № 4. – С. 37-47.

7. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С// Вирусные гепатиты. – 2000. – № 1. – С. 11-17.

8. Скляр Л.Ф. Система цитокинов и показатели оксидативного стресса при хроническом гепатите С с учетом иммунокорригирующей терапии: дис. … канд. мед. наук. – Владивосток, 2006. – 270 с.

Подписано в печать: 21.10.2013

Структура и механизм повреждающего действия HCV описаны в главе 3.

Эпидемиология. Распространенность хронической HCV-инфекции варьирует от 0.5% до 2% во всем мире. Существуют области с ее высоким распространением: более 6% в Заире и Саудовской Аравии, выше 16% в изолированных поселениях Японии. В России заболеваемость гепатитом С впервые официально регистрировалась в 1994 г. и составила 3.2 на 100 тыс. населения. В 1999 г. эта цифра выросла до 19.3 на 100 тыс. населения.

В настоящее время чаще всего инфицируются HCV молодые люди, преимущественно мужчины, в возрасте около 20 лет. 38% - 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV определенно выяснить не удается.

Пути передачи HCV. Основной путь передачи HCV – парентеральный: трансфузии, трансплантация органов от инфицированных доноров, внутривенная наркомания. Возможно инфицирование половым путем, от матери к ребенку и при бытовых контактах (см. ниже).

В прошлом HCV был основной причиной развития посттрансфузионного гепатита (минимум – 85% случаев). В пользу этой точки зрения свидетельствует тот факт, что 37% - 58% больных с ХГС старше 50 лет имеют в анамнезе переливания крови до 1990 года. В настоящее время гемотрансфузии ответственны менее, чем за 4% острых случаев гепатита С.

В течение последних 10 лет ведущим фактором риска инфицирования HCV стала внутривенная наркомания. Заражение происходит очень быстро после начала применения наркотиков: 50% - 80% наркоманов становятся anti-HCV позитивными в течение 12 месяцев от первой инъекции. Кроме того, выявлена ассоциация HCV-инфекции с интраназальным введением кокаина (например, совместное использование одной трубочки для вдыхания порошка). Риск инфицирования HCV существует при выполнении татуировок, пирсинга, маникюра и прочих подобных манипуляций.

Работники здравоохранения представляют собой группу риска инфицирования HCV . По данным американских авторов риск заражения HCV у стоматологов составляет 1.75% по сравнению с 0.14% у их пациентов. Для хирургов-стоматологов эта цифра возрастает до 9.3%.

Нозокомиальное распространение инфекции происходит при несоблюдении мер безопасности, неправильной дезинфекции и обработке медицинского оборудования.

Риск инфицирования HCV половым путем намного ниже в сравнении с HBV, ВИЧ и другими передающимися половым путем инфекциями. Моногамные пары могут не использовать методов барьерной контрацепции. Половой путь инфицирования HCV более актуален для лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь и гомосексуалистов, его частота по данным авторов составляет 0.8% - 22%.

Перинатальное инфицирование также не имеет ведущего значения. В среднем, только 5% детей от anti-HCV позитивных матерей имеют маркеры HCV-инфекции.

Спорадические случаи (путь инфицирования выявить не удается) острого гепатита С составляют 30 – 40%.

Течение HCV-инфекции. В нескольких проспективных исследованиях показано, что у 60% - 70% от всех инфицированных HCV лиц развивается хронический гепатит с повышением сывороточных трансаминаз и виремией. Однако, реальная цифра выше, т.к. нормализация АЛТ после острой инфекции не всегда сопряжена с ее разрешением: персистенция HCV RNA наблюдается приблизительно у половины больных. Если она сохраняется более 3 или 6 месяцев, то ее спонтанное разрешение представляется мало вероятным.

Клиническая картина. У большинства пациентов с ХГС на фоне высоких сывороточных трансаминаз заболевание протекает бессимптомно. Только 6% больных ощущают слабость. Достаточно частый симптом - тупая непостоянная или связанная с положением тела боль в верхнем правом квадранте живота. Реже встречаются тошнота, потеря аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Клинические признаки поражения печени или внепеченочные знаки отсутствуют. Физикальный осмотр пациента помогает в диагнозе только на стадии ЦП.

Уровень АЛТ обычно изменяется незначительно и только у четверти больных превышает верхний лимит нормы в 2 раза. Однако колебания этого показателя могут быть очень широкими, но периоды его повышения не сопровождаются клиренсом HCV. В целом, сывороточные трансаминазы у пациентов с ХГС имеют ограниченное клиническое значение за исключением периода противовирусного лечения. Несмотря на то, что общепринято традиционное мнение о корреляции между уровнем печеночных ферментов с тяжестью гистологических изменений в ткани печени, АЛТ не является основным ориентиром для оценки воспалительной активности у конкретного больного. Только при ее десятикратном и более повышении можно достоверно предполагать существование мостовидных некрозов. Подобно этому, уровень вирусной нагрузки HCV также плохо коррелирует с гистологическими изменениями.

Проспективные и ретроспективные исследования показали, что пациенты с ХГС представляют собой группу риска развития ЦП и ГЦК. Достаточно часто прогрессирование заболевания протекает бессимптомно, и пациент обращается к врачу уже на конечной стадии патологического процесса. Однако, относительно течения ХГС мнения ученых расходятся. Одни считают, что это заболевание неизбежно прогрессирует в свою конечную стадию и потенциально летально, другие не разделяют эту точку зрения. По данным проведенных исследований частота ЦП в результате ХГС колеблется от 2.4% до 24%. В среднем, процесс формирования ЦП занимает около 20 лет, иногда удлиняясь до 50. Скорость развития цирроза в основном зависит от воспалительной активности и фиброза (гистологические признаки), и в меньшей степени от других факторов (табл. 4.8).

Таблица 4.8. Вероятность развития цирроза печени в зависимости от степени гистологических изменений.

Диагноз при выявлении ХГС в зависимости от степени воспалительной активностиРиск развития цирроза печени (%) через
5 лет10 лет20 лет
ХГС с минимальной или слабо выраженной активностью7730
ХГС с умеренной активностью254495
Тяжелый ХГС68100100
Выраженный фиброз58100100

ГЦК является достоверным осложнением HCV-инфекции, хотя очень редко встречается в отсутствие цирроза печени. В США и большинстве стран Европы для больных с ЦП ежегодный риск развития ГЦК составляет 1.4% . В Италии и Японии он выше и колеблется от 2.6% до 6.9%. Средняя продолжительность развития ГЦК для больных с HCV-инфекцией составляет 28 – 29 лет.

Другие факторы, способствующие прогрессированию HCV-инфекции.

Алкоголь. Ассоциация между алкогольным повреждением печени и HCV-инфекцией впервые была отмечена в эпидемиологических исследованиях по изучению выживаемости носителей anti-HCV. В настоящее время четко определено, что регулярный прием алкоголя увеличивает повреждение печени у лиц с HCV-инфекцией. Механизм этого процесса остается не вполне ясным: усиливает алкоголь репликацию HCV, или является дополнительным фактором повреждения печени. Однако, прием алкоголя лицами, инфицированными HCV, запрещается.

Роль таких факторов окружающей среды, как токсины, курение и т.д. четко не доказана в прогрессировании HCV.

Возраст может играть роль в прогрессировании заболевания, если инфицирование произошло до 50-55 лет.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что фенотип HLA DRB1 может отвечать за восприимчивость к инфекции, а другие фенотипы играют роль в регуляции репликации HCV.

Такие факторы, как этническая принадлежность требуют дальнейших исследований, так как прогрессирование заболевания и развитие ГЦК чаще всего встречается в Японии и Италии.

Есть предположения, что женщины реже болеют тяжелыми формами HCV-инфекции, но этот факт требует дальнейших исследований.

Роль генотипа вируса в прогрессии заболевания обсуждается.

Морфологические признаки ХГС. Для этой формы довольно характерны участки крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов (рис. 4.9), плотное расположение, агрегация лимфоидных клеток в портальных трактах с образованием в части случаев лимфоидных узелков ( с или без центров размножения) (рис. 4.10), негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков. Клеточная инфильтрация перипортальной зоны наблюдается часто (рис. 4.11), но ступенчатые некрозы выражены обычно довольно слабо. Мостовидные некрозы наблюдаются нечасто. Несмотря на относительно слабую выраженность некротических и воспалительных изменений, отмечается тенденция к прогрессированию фиброза, нередко приводящая к циррозу (рис. 4.12, 4.13). Этому, возможно, способствуют быстро протекающие очаговые некротически-воспалительные изменения в дольках. Для идентификации антигенов вируса гепатита С используют полимеразную цепную реакцию.


Рис. 4.9. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х200). Расширение, деформация, фибриоз портального тракта, выраженная лимфоидная инфильтрация с распространением инфильтрата на периферию дольки. Рядом - небольшой участок крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов


Рис. 4.10. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные септы окружают формирующуюся ложную дольку. В одной из септ виден лимфоидный узелок


Рис. 4.11. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска г/э, х200). Портальный тракт со слабой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией, без фиброзных изменений. Минимальная активность гепатита


Рис. 4.12. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени,). Фиброзная порто-портальная септа. В портальном тракте - выраженная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация с аггрегацией лимфоидных элементов


Рис. 4.13. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные изменения и выраженная клеточная инфильтрация портального тракта и периферии дольки с развитием ступенчатого некроза. Ложная долька слева. Гидропическая дистрофия гепатоцитов.

Внепеченочные проявления HCV. Внепеченочные проявления HCV-инфекции перечислены в табл. 4.9, истинный патогенез их развития не известен. Предполагается, что большинство из них иммуноопосредованы и проявляют себя через следующие события: индукция моноклональных или поликлональных лимфоцитов, отложение в тканях иммунных комплексов, образование аутоантител или активация специфических лимфоцитов, эффекты вирусиндуцированых цитокинов или высвобождение медиаторов воспаления и.д.

Таблица 4.9. Внепеченочные проявления HCV-инфекции.

У пациентов с ХГС часто обнаруживают различные аутоантитела. Антиядерный фактор (ANF), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антитела к щитовидной железе встречаются в 40-65% случаев. Однако, их присутствие не влияет ни на клинические проявления, ни на течение заболевания и ответ на противовирусную терапию. Антитела к печеночно-почечным микросомам-1(anti-LKM-1) заслуживают особого внимания, т.к. считаются маркером аутоиммунного гепатита 2 типа. Однако, при исследовании европейских пациентов с anti-LKM-1 в 48% - 88% случаев у них были обнаружены anti-HCV. Более того, выявлено несколько очень важных различий между пациентами позитивными к anti-LKM-1 и anti-HCV и позитивными только к anti-LKM-1 (аутоиммунный гепатит тип 2). У пациентов с аутоиммунным гепатитом 2 типа anti-LKM-1 реагируют с сегментом 33АА цитохрома Р450 IID6, в то время как у anti-HCV-позитивных пациентов anti-LKM-1 связываются с клеточным протеином GOR 47-1.Iia. Это предполагает молекулярную мимкрию между Р450 IID6 и HCV, хотя гомологичных эпитопов не обнаружено. В заключение необходимо отметить, что иногда у пациентов с аутоиммунным гепатитом 1 типа и высоким уровнем гаммаглобулинов встречается ложно позитивный тест на анти-HCV.

Смешанная криоглобулинемия относится к лимфопролиферативным расстройствам. В ее основе лежит отложение иммунных комплексов в сосудах мелкого и среднего калибра. Наиболее часто она проявляется триадой симптомов: пальпируемой пурпурой, артралгиями и слабостью. Однако, в патологической процесс могут быть вовлечены различные органы и нервная система. В последние годы отмечена четкая связь смешанной криоглобулинемии с HCV-инфекцией. Anti-HCV и HCV RNA выявляют в 42-54% и 84% соответственно у больных со смешанной криоглобулинемией II типа. Криоглобулины обнаруживают у 19 – 54% больных с гепатитом С, особенно, на стадии цирроза. Однако, клиническая симптоматика имеется только в 25% случаев. Более часто криоглобулины встречаются у пациентов с высокой вирусной нагрузкой, генотип не имеет клинического значения. Лечение ИФ приводит к уменьшению или исчезновению криоглобулинов, кожных и других симптомов. Клиническое улучшение не всегда сочетается с вирусологическим ответом и наоборот. Однако, положительный вирусологический ответ и нормализация АЛТ сочетаются с исчезновением криоглобулинов, и, в свою очередь рецидив виремии часто сочетается с рецидивом криоглобулинемии.

Мембранозный гломерулонефрит. HCV четко ассоциируется с развитием мембранопролиферативного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Anti-HCV и HCV RNA у таких пациентов обнаруживаются в циркулирующих иммунных комплексах; их депозиты, криоглобулиноподобные структуры и сердцевинный протеин HCV локализуются в гломерулах. ИФ-терапия часто приводит к уменьшению протеинурии, однако, рецидив виремии сочетается с обострением гломерулонефрита. Есть предположения о том, что в таких ситуациях высокие дозы ИФ более эффективны.

Лимфома. Получены данные о широком распространении HCV у больных с В-клеточной не-Ходжкинской лимфомой (20 – 40%). Также описана ассоциация HCV с MALT-лимфомами. Есть результаты об эффективности лечения ИФ HCV-ассоциированных лимфом, однако, этот опыт ограничен.

Аутоиммунные расстройства встречаются в среднем у 23% больных с HCV, ассоциации с генотипом вируса не отмечается.

Наиболее часто наблюдаются расстройства со стороны щитовидной железы. Антитела к щитовидной железе встречаются в 5.2-12.5% случаев. Среди расстройств функции преобладает гипотироидизм (3.1 – 5.5%), преимущественно - у пожилых женщин и пациентов с высоким титром антител к пероксидазе. Лечение ИФ, в свою очередь, может индуцировать заболевание щитовидной железы и выработку к ней антител. Однако, прекращение лечения останавливает этот процесс.

Синдром Съегрена (сухой синдром) связан с прогрессирующей деструкцией экзокринных желез (слюнных и слезных) в связи с их хронической лимфоцитарной инфильтрацией активированными Т- и иногда – В-клетками. HCV-инфекция не связана с первичным синдромом Съегрена, однако, в одном из исследований у 57% больных с ХГС был обнаружен лимфоцитарный сиалоденит, подобный таковому при синдроме Съегрена.

Аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. У 10-19% больных с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой обнаруживаются anti-HCV. Причинно-следственные связи этих состояний находятся в процессе исследований.

Плоский лишай (Lichen planus). Anti-HCV присутствуют у 10-38% с этой патологией. Механизм ассоциации HCV с Lichen planus не ясен. В процессе ИФ-терапии часто наблюдается обострение Lichen planus.

Поздняя кожная порфирия. Причиной поздней кожной порфирии является снижение активности уропорфириноген декарбоксилазы. Прием алкоголя, эстрогенов и перегрузка железом приводят к клиническим проявлениям этого патологического состояния. Поздняя кожная порфирия ассоциируется с алкогольной болезнью печени и гемосидерозом. Сообщается о выявлении anti-HCV у 62-91% больных с поздней кожной порфирией, что заставляет рассматривать anti-HCV как важнейший фактор развития этого заболевания, хотя конкретная роль HCV в его патогенезе в настоящее время не ясна.

Читайте также: