Цитостатиков или противовирусных препаратов

Обновлено: 25.04.2024

В настоящее время отсутствуют научно обоснованные данные, чтобы рекомендовать применение циклофосфамида в качестве лечения пациентов с COVID-19. Применение данного препарата может отрицательно влиять на ход течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, включая появление неблагоприятных побочных эффектов. Требуется проведение клинических испытаний по оценке эффективности и безопасности применения цитостатиков, включая циклофосфамид, для пациентов с COVID-19.

Введение

Скоординированный иммунный ответ может быть важен для эффективного избавления от вируса на ранних этапах инфицирования SARS-CoV-2. Однако нерегулируемый, чрезмерный иммунный ответ на более поздних этапах развития инфекции, обусловленной SARS-CoV-2 может приводить к гипервоспалительному острому повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). При этом тяжелое течение COVID-19 характеризуется неконтролируемой активацией врожденного иммунного ответа наряду с нарушением адаптивного иммунного ответа [2].

Также существуют мнения о схожести симптомов течения клинико-лабораторных проявлений COVID-19 и аутоиммунных ревматологических заболеваний, а именно наличие артралгии и миалгии, цитопений: лейкопении (преимущественно лимфопении), тромбоцитопении, острой интерстициальной пневмонии, миокардита, вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и цитокинового шторма, повышенного риска венозной тромбоэмболии [3]. В связи с этим оценка возможности применения препаратов, используемых в качестве лечения ревматических заболеваний, включая цитостатики, при COVID-19 актуальна.

Циклофосфамид (АТХ код L01AA01) является цитостатиком с алкилирующим механизмом действия. Цито-токсический эффект циклофосфана основан на нарушении синтеза ДНК на этапе фосфорилирования (присоединение алкильной группы СH2 к гидроксильной группе ОН фосфорной кислоты. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксический эффект циклофосфана не является фазовоспецифичным, он действует все фазы клеточного цикла [4].

применение для лечения опухолей как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами (острые и хронические лейкозы, лимфомы, множественная миелома, злокачественные солидные опухоли и др.);
лечение реакции отторжения трансплантата;
кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга;
прогрессирующие аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка и др.).

Возможность применения циклофосфамида при COVID-19

В описании клинического случая пациентка женского пола 69 лет с Т-клеточной лейкемией-лимфомой (ATL) получала циклофосфамид,

Больные, находящиеся на лечении по поводу злокачественных новообразований, за счет измененного иммунного статуса подвержены простудным заболеваниям, которые в свою очередь еще больше истощают защитные силы организма и затрудняют терапию основного диагноза

ОРВИ при злокачественных новообразованиях: риски и сложности терапии

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, составляющие основную долю инфекционной патологии населения всех возрастов, представляют существенную угрозу пациентам из групп риска: пожилым, беременным, детям младшего возраста и пациентам с хроническими заболеваниями, в том числе онкологическими.

При ОРВИ на фоне онкологического процесса лечащий врач сталкивается со следующими трудностями:

Длительность ОРВИ у иммунокомпрометированных пациентов может достигать нескольких недель, в течение которых состояние больных значительно ухудшается, и не только по иммунным показателям.
Инфекционный процесс заставляет откладывать очередной курс химиотерапии, что сильно сказывается на прогнозе.
Назначение противовирусной терапии может вызвать осложнения, а в частности лекарственную гепатотоксичность, так как ее эффект накладывается на гепатотоксичное действие фармакотерапии злокачественного заболевания 1 .

Таким образом, можно сказать, что необходимость в профилактике и терапии ОРВИ у онкологических пациентов неоспорима, но последнее упомянутое обстоятельство резко ограничивает выбор конкретного средства.

Варианты противовирусной терапии

Вирус-специфические препараты римантадин, занамивир и осельтамивир доказали свою эффективность, которая распространяется однако только на вирус гриппа. Кроме того, эти средства имеют ряд противопоказаний, которые зачастую делают невозможным их применение у онкологических пациентов.

В случае назначения средств, действующих на определенные вирусные белки, следует учитывать также проблему резистентности, которую вырабатывают к ним вирусы 2 . Так, появились данные о повышении до 18% частоты устойчивости вирусов гриппа А (H3N2) к осельтамивиру среди детей, получавших данный препарат для лечения гриппа 3 .

В связи с вышесказанным сегодня как никогда высока потребность в противовирусных препаратах, действующих не на инфекционный агент, а на иммунные защитные механизмы.

Оптимальное противовирусное средство, которое может быть рекомендовано для онкологической практики, должно:

не вызывать резистентности, вероятно вследствие отличного механизма действия;
быть безопасным, в частности при длительном применении;
иметь минимальный риск побочных эффектов при лекарственном взаимодействии.

Перспективы использования иммуномодуляторов

Указанным критериям в полной мере соответствуют иммуномодулирующие средства, благодаря чему интерес к ним клиницистов-онкологов в последние годы резко возрос.

Иммуномодуляторы – это лекарственные средства, которые обладают иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливают эффективную иммунную защиту. Растущая опухоль вызывает существенные изменения в иммунном ответе, а проводимая химио- и лучевая терапия, а также любые оперативные вмешательства вызывают или усугубляют иммунную недостаточность 4 . Поэтому использование иммуномодуляторов, в частности для лечения сопутствующих инфекций, является оправданным.

Эргоферон: элегантное решение непростого вопроса

Главной особенностью релиз-активных препаратов является способность воздействовать на биологически активные молекулы мишени (эндогенные регуляторы), модифицируя их физико-химические свойства. Эффект проявляется не только на молекулярном, но и на клеточном, органном, системном и организменном уровнях.

Так, прием Эргоферона усиливает функциональную активность макрофагов, натуральных киллеров и ИФН при помощи релиз-активных антител к ИФН-γ и CD4+. На этапе цитотоксических клеточных реакций CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов Эргоферон поддерживает противовирусный иммунитет при участии компонента релиз-активных антител к CD4+. На более поздних этапах релиз-активные антитела к CD4+ через стимуляцию рецепторов CD4 Тх2 поддерживают гуморальный противовирусный иммунитет.

Третий компонент Эргоферона – релиз-активные антитела к гистамину – обеспечивает противовоспалительный и антигистаминный эффекты, которые проявляются уменьшением длительности и выраженности катаральных симптомов и аллергических реакций, сопутствующих инфекционному процессу 7 . Это является важным преимуществом Эргоферона перед другими противовирусными препаратами, так как позволяет снизить потребление других средств и нивелировать риск лекарственного взаимодействия при параллельно проводящейся противоопухолевой терапии.

Клинический опыт

Эргоферон применяется в клинической практике с 2011 года, и его эффективность была доказана в ходе рандомизированных клинических исследований. На данный момент завершено 3 клинических исследования и продолжаются еще 4.

Исследований по лечению ОРВИ именно у онкологических больных не проводилось. Однако в клинической практике накоплен опыт назначения Эргоферона госпитализированным больным с солидными опухолями (Шаповалова Ю.С). Учитывая актуальность проблемы отсрочек курсов химиотерапии и продления сроков госпитализации, в 2012 г. был разработан внутрибольничный протокол лечения ОРВИ у госпитализированных пациентов с солидными злокачественными новообразованиями. В него включены следующие противовирусные препараты: для лечения гриппа – ингибиторы нейраминидазы занамивир и осельтамивир, а также римантадин, умифеновир и Эргоферон; для лечения ОРВИ – умифеновир и Эргоферон. Эргоферон применялся в виде монотерапии (37 пациентов) или в комбинации с римантадином (14 пациентов) в течение первых 48 часов от начала проявления симптомов заболевания. Все пациенты выздоровели через 5-9 дней лечения; нежелательных реакций, связанных с изучаемой терапией, отмечено не было. Учитывая благоприятный профиль переносимости Эргоферона и отсутствие гепатотоксичности, его применение может быть востребовано для лечения ОРВИ у пациентов онкологического профиля, в том числе находящихся в процессе химиотерапии.

Следует также отметить, что согласно экспериментам использование релиз-активных антител к ИФН-γ не приводит к гиперпродукции ИФН-γ. Этот факт немаловажен в свете недавних исследований, показавших, что ИФН-γ в больших дозах может приводить к увеличению метастазирования в легкие и резистентности клеток меланомы к терапии 11 .

Учитывая безопасность Эргоферона, доказанную в исследованиях высокого методологического качества, можно сделать вывод, что препарат стоит рекомендовать для лечения ОРВИ у пациентов со злокачественными новообразованиями 12 .

Выводы

Как доказали результаты экспериментальных и клинических исследований Эргоферон является перспективным противовирусным препаратом с принципиально новым механизмом и мишенями воздействия, и он может помочь решить проблему лечения больных в условиях изменчивости антигенных свойств вирусов и исходно скомпрометированного иммунного статуса. Комплексный препарат, сочетающий противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антигистаминное действие, оказывает выраженный терапевтический эффект при ОРВИ у пациентов с онкологической патологией. Препарат имеет благоприятный профиль безопасности, и его назначение позволяет снизить лекарственную нагрузку и риск лекарственного взаимодействия с противоопухолевыми препаратами.

2 Heaton NS et al. Genome-wide mutagenesis of influenza virus reveals unique plasticity of the hemagglutinin and NS1 proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 25.

3 Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. Под ред. Д.Гилберта, Р.Меллеринга мл., Дж.Элиопулоса и др. М.: ГРАНАТ, 2013.

5 Сыроешкин А.В., Никифорова М.В., Колдина А.М., Горнак А.А., Тарабрина И.В. Лекарственные препараты на основе релиз-активных антител. Справочник поликлинического врача. 2018 (3):15-20

6 Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008.

7 Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований. Детские инфекции. 2014; 1: 40-3.

8 Архивъ внутренней медицины. 2013; 14 (6): 46.

9 Шиловский И.П., Корнилаева Г. В., Хаитов М.Р. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата Эргоферон. Иммунология. 2012; 33 (3): 144-8.

11 Taniguchi K, Petersson M, Höglund P et al. Interferon gamma induces lung colonization by intravenously inoculated B16 melanoma cells in parallel with enhanced expression of class I major histocompatibility complex antigens. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84 (10): 3405-9.

Что такое цитостатики?

Цитостатики повреждают все быстро делящиеся клетки — любые злокачественные и нормальные клетки крови, костного мозга и половых желез. Со временем клеточные клоны вырабатывают устойчивость к цитостатикам, снижая результативность химиотерапии.

Классификация цитостатиков

Все цитостатические препараты разделены на 4 больших группы по механизму действия или происхождению:

алкилирующие цитостатики, которые запутывают нити ДНК образованием внеплановых связок с ними;
антиметаболиты внешне очень схожи с человеческими белковыми веществами, участвующими в клеточной жизнедеятельности, но в отличии от естественных, вмешательством своим приводят к клеточной гибели;
противоопухолевые антибиотики по химическому происхождению такие же антибактериальные препараты, что мы используем для борьбы с воспалением и инфекциями, но на бактериальную флору они не влияют, зато убивают раковые клетки;
цитостатики растительного происхождения имеют схожесть механизмов повреждения клеточных структур, но главное объединяющее начало — первоначальное их получение из растительного сырья, теперь большинство лабораторно синтезируется.

Гормоны никакого отношения к цитостатикам не имеют, поскольку их действие заключается в антагонизме с натуральными половыми гормонами либо в прямой или косвенной блокаде их выработки. Недостаток гормонов или подмена их антигормоном тоже приводит к клеточной гибели.

Как действуют цитостатики?

В конечном итоге все способы цитостатического воздействия приводят к одному — клеточному апоптозу. Апоптоз закономерный этап клеточной жизни, в отличии гибели при воспалении, инфицировании, некрозе. Это запрограммированная гибель, к ней приходит в своё время каждая клетка, а цитостатики приводят к ней вне программы. Каждый день в организме человека апоптозу подвергается 100 миллиардов клеток, можно считать, что каждые два года клеточный состав организма полностью обновляется. В упрощенном виде апоптоз представляется так:

Область применения цитостатиков

Цитостатики применяются при всех злокачественных опухолях, не исключая заболевания крови и лимфатической ткани, опухоли мозга и половых желез. Циклофосфан и антиметаболиты в несоизмеримо меньших дозах, нежели в онкологии, используются в ревматологии.

У каждого цитостатического препарата свой спектр противоопухолевой активности, к примеру, доксорубицин и фторурацил отлично работают при раке молочной железы, но неэффективны при мелкоклеточном раке легкого. Без фторурацила не обходится химиотерапия карцином кишечника, а доксорубицин бесполезен при них.

Показания и противопоказания к применению цитостатиков

Нельзя применять препараты при заведомой их неэффективности — вне спектра активности.

Временное противопоказание: воспалительные и инфекционные заболевания, остаточные осложнения после предыдущего курса лечения.

Сегодня выбор противоопухолевых средств настолько широк, что не составляет большого труда подобрать оптимальный препарат и даже комбинацию. Тем не менее, при неэффективности, как минимум, двух линий терапии и прогрессивном ухудшении состояния третий вариант химиотерапии не всегда целесообразен.

Побочные эффекты цитостатиков

Токсические реакции обусловлены повреждением нормальных тканей, как правило, очень чувствительны к цитостатикам:

клетки крови, что клинически проявляется изменением в анализах, чаще всего лейкопенией и нейтропенией, тромбоцитопенией и много реже — анемией;
костный мозг постепенно замедляет скорость восстановления ростков кроветворения, активная ткань замещается соединительной и жировой, а в анализах крови снижается уровень всех форменных элементов;
слизистые оболочки реагируют некрозом с отторжением, что проявляется стоматитом, колитом, энтеритом, пневмонитом и воспалением венозного эндотелия;
половые железы отвечают нарушением сперматогенеза и прекращением менструаций;
придатки кожи — волосы выпадают, ногти грубеют и меняют свою структуру.

У препарата могут быть не только общие, но и индивидуальные токсические проявления, при которых избирательно погибают нервные клетки или почечные канальцы, гепатоциты или мышечные волокна сердца. Чувствительность к лекарствам очень индивидуальна, спектр и выраженность побочных реакций тоже разняться.

Механизм действия цитостатиков

Два ведущих механизма:

изменение строения ДНК, в том числе аномальные скручивания, мешающие расходится нитям во время деления, а также нарушения репарации — восстановления непрерывности нити при повреждении;
разлад клеточного деления — типичное для растительных препаратов нарушение формирования клеточного веретена, разводящего хромосомы в дочерние клетки.

Не только каждая группа, но и каждый цитостатик имеет собственный механизм противоопухолевого действия, а вернее, несколько механизмов повреждения, большая часть из которых неизвестна.

Какие цитостатики назначают чаще всего?

Назначаются только активно работающие при этой злокачественной нозологии и оптимальные в конкретном клиническом случае. Самый широкий диапазон активности у антибиотика доксорубицина, алкилирующих платиновых производных и циклофосфана, растительных таксанов и антиметаболитов фторурацила и метотрексата.

Клинические рекомендации предлагают использовать самые эффективные комбинации лекарств с оптимальным соотношением эффективности и токсичности. В нашей клинике мы подбираем цитостатическую терапию индивидуально — по чувствительности раковой опухоли. Мы не гарантируем отсутствия токсичности, но умеем минимизировать её проявления и ускорять восстановление нормальных тканей.

Цитостатики в низкой дозе могут быть эффективны при тяжелом течении COVID-19 и массивном фиброзе легких. У ряда пациентов, которым назначалась такая терапия, снижалась потребность в респираторной поддержке, постепенно восстанавливалась картина КТ.

Применение цитостатиков оказалось успешным при массивном неразрешающемся фиброзе легких при тяжелых формах COVID-19. Такие данные представил заместитель главного врача по анестезиологии и реаниматологии ГКБ № 52 Москвы Сергей Царенко со ссылкой на обобщенный опыт лечения пациентов в течение 2020 года.

Положительно реагировали на терапию примерно 60% больных. Из них пятая часть демонстрирует поразительно быструю динамику – восстанавливается за 3–5 дней, рассказал он.

В среднем на достижение положительной динамики нужно около двух недель. При этом 40% пациентов не показывают даже такой медленной реакции, уточнил специалист.

По его словам, только при кумулятивной дозе циклофосфана около 1500–2000 мг у 10–15% больных появлялись намеки на лейко- и тромбоцитопению. При прекращении введения препарата показатели восстанавливались через несколько суток.

Опыт коллег, использовавших в таких ситуациях сурфактант, не подтвердился. Поэтому, убежден Царенко, мейнстрим лечения вирусной пневмонии – это иммуносупрессивная терапия. Препараты выбора в острых ситуациях – ингибиторы интерлейкина 6 и рецепторов к нему. Есть положительный опыт использования более слабых ингибиторов ИЛ 17, особенно в условиях дефицита мощных препаратов, для разрешения раннего фиброза легких возможно и безопасно применение небольших доз цитостатиков.

По словам специалиста, несмотря на противоположное мнение большинства коллег, он также продолжает поддерживать назначение плаквенила (гидроксихлорохина) амбулаторным пациентам (при отсутствии противопоказаний).

Царенко отметил, что назначению цитостатиков пациентам с тяжелыми формами COVID-19 предшествовала длительная исследовательная работа: врачи проанализировали опыт больницы по успешному применению цитостатиков при ANCA-васкулитах с поражением легких, при системной красной волчанке и склеродермии с легочными осложнениями, а также уроки немецких и шведских коллег во время мастер-классов по проведению ЭКМО.

Известно, что интерфероновые белки-цитокины выделяются многими клетками организма в ответ на вирусную агрессию. Основная цель интерферонов — обеспечить иммунологический механизм защиты клеток от вирусной атаки за счет предотвращения размножения вируса в самой пораженной клетке, а также передача сигнальных молекул другим, свободным от заражения клеткам на выработку ими собственных белков-интерферонов. Также интерфероны активируют функцию цитотоксических Т-лимфоцитов, других клеток иммунной системы, индуцируют экспрессию интерферон-стимулирующих генов для синтеза белковых продуктов этих генов. По сути, открытие интерферонов в 50-х годах прошлого века позволило полностью пересмотреть наши взгляды на проблему лечения и профилактики вирусных инфекций [1—3].

В норме, в отсутствие вирусной агрессии концентрация интерферона в плазме низкая и составляет в среднем 2—8 МЕд/мл, в интактных клетках синтез интерферона не осуществляется, однако уже через 30 минут после внедрения вируса в клетку наблюдается увеличение продукции интерферона: доказано, что при острой вирусной инфекции концентрация сывороточного интерферона достигает 128 МЕд/мл. При этом, чтобы достичь такого уровня интерферона, необходимо время от 15 часов до 2—3 суток [4—7].

В процессе эволюции многие вирусы создали молекулярно-биологические механизмы противодействия интерфероновой защите — они подавляют синтез интерферона в клетке, что способствует уклонению вирусного патогена от иммунного ответа. А научными исследованиями последнего времени установлено, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий инфекцию COVID-19, так воздействует на альвеолярные макрофаги легочной ткани, что они вообще не дают интерферонового ответа и не стимулируют экспрессию интерферон-стимулированных генов [8—10]!

Именно по этой причине целесообразно в первые часы от начала заболевания и в профилактических целях создавать повышенную концентрацию экзогенного интерферона в плазме крови, иными словами, вводить лекарственные препараты на основе нативного белка-интерферона. В течение многих лет в мировой медицинской практике для этих целей весьма успешно используются препараты генно-инженерного или рекомбинантного интерферона-α2b. Сегодня интерфероновые препараты применяют для лечения таких патологий, как ОРВИ и грипп, вирусные гепатиты, герпес-вирусная и папилломавирусная инфекции, онкологическая патология, рассеянный склероз и ряд других заболеваний [11, 12].

Особую роль в использовании интерфероновых препаратов в клинической практике играет та или иная лекарственная форма, с помощью которой интерферон доставляется в организм: рынок изобилует такими лекформами, как водные растворы для интраназального применения, лиофилизированные формы для приготовления инъекционных растворов, мази, гели, ректальные и вагинальные суппозитории, аэрозоли [15, 16].

В работе отечественных авторов показано, что препарат рекомбинантного интерферона в форме геля или мази имеет свои преимущества, он позволяет достичь пролонгированного действия препарата, редко вызывает аллергию, хорошо всасывается, особенно в виде геля, что повышает эффективность лекарственного средства, а также оказывает увлажняющее действие, что позволяет применять их у детей в комплексной терапии ОРВИ и гриппа. По мнению авторов, действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или поступать в организм извне [19].

В педиатрической практике, для пожилых и маломобильных пациентов наиболее предпочтительны ректальные свечи (суппозитории): они удобны и безболезненны в применении, не причиняют дискомфорта больному, а строение кровеносной системы человека позволяет доставлять действующее вещество из прямой кишки — минуя печень, где метаболизируются поступившие перорально лекарственные вещества — сразу в большой круг кровообращения, таким образом сокращая время доставки интерферона к тканям и клеткам. Важно отметить, что препараты рекомбинантного интерферона-α2b, в частности с антиоксидантами, можно применять беременным и детям с первых дней жизни [20—22].

Сочетанное применение двух лекарственных форм — ректальных суппозиториев и геля, реализованных в препарате рекомбинантного интерферона-α2b с антиоксидантами (витаминами Е и С), позволило снизить в 2—4,5 раза продолжительность синдрома острого тонзиллита у пациентов с инфекционным мононуклеозом. Также, по данным российских ученых, при применении ректальных суппозиториев в сочетании с гелем отмечен более быстрый регресс клинико-лабораторных показателей и существенно сократилось время пребывания в стационаре [23].

Метаанализ исследований по оценке эффективности комбинированного препарата на основе интерферона-α2b в сочетании с витаминами Е и С показал, что его добавление в схему лечения ОРВИ и гриппа у детей позволяет достоверно сократить продолжительность катаральных явлений, ринореи, интоксикации, лихорадочного синдрома, периода вирусовыделения, улучшить показатели иммунного ответа, что сопровождается снижением частоты осложнений и повторных заболеваний [24].

Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 усилила интерес ученых к препаратам на основе интерферона. В научной литературе последнего времени сообщаются факты о высокой чувствительности вируса SARS-CoV-2 к интерфероновым белкам: так, человеческий рекомбинантный ИФН-α2b полностью подавляет репродукцию вируса SARS-CoV-2 в культуре клеток Vero Cl008 при применении в концентрациях 102—106 МЕ/мл через два часа после инфицирования. А при обработке интерфероном культуры клеток, инфицированных коронавирусом, количество вирусной РНК в них снижалось в три раза и репликация коронавируса уменьшалась на 90% [25—27].

В этой связи применение препаратов рекомбинантного интерферона для лечения коронавирусной инфекции становится этио-патогенетически оправданным.

Рациональная интерферонотерапия инфекции COVID-19 у детей позволила снизить время элиминации вирусного РНК антигена в мазках до трех дней (по сравнению с 10 днями в контрольной группе), а также уменьшить продолжительность клинических симптомов от трех до пяти дней (по сравнению с 12 днями в контрольной группе [28].

По данным китайских исследователей, ни один из 2415 медицинских работников, контактировавших с больными COVID-19 и применявших профилактически в интраназальной форме препарат экзогенного интерферона-α2b, не заразился коронавирусом SARS-CoV-2 [30].

Таким образом, опыт зарубежных и отечественных ученых убедительно свидетельствует о необходимости широкого использования препаратов рекомбинантного интерферона в целях профилактики и терапии ОРВИ, включая инфекцию COVID-19.

Читайте также: