Цнии эпидемиологии роспотребнадзора вирусный гепатит с

Обновлено: 17.04.2024

Ценностно-ориентированное здравоохранение (ЦОЗ) в настоящее время является новаторским направлением в медицинской индустрии, однако практические аспекты реализации данной стратегии в нашей стране до настоящего времени не формулировались. В статье рассматриваются принципы и задачи ЦОЗ, его роль и значение для результат-ориентированного здравоохранения. На примере реализуемой в Москве инновационной модели лекарственного обеспечения по механизму риск-шеринга (разделения рисков) продемонстрирована взаимосвязь финансовых стимулов и результатов лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Внаши дни разработка инновационных лекарственных препаратов в сочетании с появлением и внедрением новаторских медицинских технологий привели к закономерному изменению парадигмы оказания медицинской помощи. Если еще недавно решение насущных проблем здравоохранения заключалось непосредственно в изобретении/наличии самой новой медицинской технологии, то сегодня особое значение приобретает поиск наиболее ценных медицинских технологий, обладающих достаточной эффективностью при умеренной цене. Данный подход начал формироваться за рубежом в начале двухтысячных годов и получил название Value-Based Healthcare (ценностноориентированное здравоохранение [ЦОЗ]). Отличи тельной чертой ЦОЗ является фокус на оптимизации соотношения между затратами на лечение и его результатами [1,2]. Результат-ориентированное здравоохранение (РОЗ) предполагает количественную оценку клинических результатов (исходов) и параметров экономической и социальной выгоды. Сдерживание роста затрат является ключевой проблемой современных систем здравоохранения. Не вызывает сомнений, что единственным приемлемым способом, позволяющим это сделать без ущерба для качества, является оптимизация или повышение эффективности расходов на здравоохранение. Особый интерес вызывают изменения, произошедшие в оказании медицинской помощи и лекарственном обеспечении больных с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (HCV).

Социальная и экономическая значимость проблемы вирусных гепатитов в Российской Федерации определяется, прежде всего, высокой заболеваемостью хроническими формами: в 2015 г. по ориентировочным расчетам экспертов экономический ущерб для страны от впервые установленного ХГС составил 1 888 721,6 тыс. руб. Рейтинговый анализ величин экономического ущерба, нанесенного отдельными инфекционными болезнями в 2005-2015 гг., показал, что острый и хронический гепатит С остаются на прежних позициях [16].

Однако важным обстоятельством, снижающим эффективность терапии HCV-инфекции в России, сегодня является несвоевременное использование имеющегося ресурса в виде трехкомпонентных интерферонсодержащих схем противовирусной терапии (ПВТ) у людей трудоспособного возраста с минимальным или умеренно выраженным фиброзом. Лечение HCV-инфекции на продвинутых стадиях фиброза печени и цирроза печени в исходе ХГС, в том числе осложненного развитием гепатоцеллюлярной карциномы, является весьма трудоемким и экономически затратным, так как требует междисциплинарного подхода, применения дорогостоящих лекарственных препаратов и/или хирургических вмешательств в рамках высокотехнологичной медицинской помощи (трансплантация печени и/или почки).

На фоне расцвета возможностей новых медицинских технологий в лечении HCV-ассоциированных заболеваний системы здравоохранения во всем мире сталкиваются с одной и той же проблемой – попытки стабильного обеспечения медицинской помощью популяционно значимого числа пациентов путем сдерживания затрат приводят к уменьшению охвата целевой популяции и непосредственно пропускной способности системы. Отсутствия доступа к ПВТ в необходимом объеме и недостаточно эффективное использование имеющегося ресурса (с точки зрения фармакоэкономики) представляет собой существенную нагрузку на бюджет. Решением этой проблемы может быть разумное использование потенциала ПВТ с целью достижения максимальной частоты УВО при максимальном охвате ПВТ инфицированных пациентов. Стратегия лекарственного обеспечения определяется системой здравоохранения каждого государства и отличается в разных странах. Общемировая тенденция в лечении больных ХГС за счет государственных средств состоит в прагматичном управлении как спектром противовирусных препаратов, возмещаемых государством, так и соотношением данных препаратов [18,19]. Большинство стран Европы имеют национальные программы по лечению ХГС. По данным Института информатизации здравоохранения (IMS Institute for Healthcare Informa tics), Испания, Италия, Германия и Франция являются лидерами в Европе по числу пациентов, получивших противовирусную терапию ХГС [20]. Вместе с этим в каждом государстве ЕС собственный государственный орган здравоохранения определяет политику в отношении выбора программ лекарственного обеспечения: частым вариантом возмещаемого лечения является соглашение о разделении рисков (СРР) (RSA, Risk sharing agreement) между плательщиком (государством) и производителем препаратов. Традиционно детали данных соглашений (в первую очередь финансовые) остаются известными лишь участвующим сторонам.

Спецификой российской действительности является наличие двух направлений лекарственного обеспечения – “федерального” и “регионального”, в рамках которых производится организация медицинской помощи больным ХГС 24. С недавнего времени лекарственная терапия у пациентов, инфицированных HCV, может проводиться за счет средств ОМС в рамках территориальной программы государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи (Специа лизированные клинико-статистические группы №21–25 для проведения лекарственной терапии ХГС) в соответствие с плановыми объемами Государ ствен ного задания в субъекте РФ согласно Методическим рекомендациям по способам оплаты специализированной медицинской помощи за счет средств ОМС (совместное письмо Минздрава России №11-8/10/2-8266 и Феде раль ного фонда обязательного медицинского страхования [ФОМС] №12578/26/и от 22.12.2016 с разъяснениями, данными в Инструкции по группировке случаев, в том числе правилам учета дополнительных классификационных критериев – письма ФОМС №12708/26-2/и от 27.12.2016 и №2715/26-2/и от 07.03.2017).

Столичная целевая региональная программа, направленная на повышение качества оказания медицинской помощи жителям города Москвы, страдающим ХГС, и снижение смертности от инфекционных заболеваний, стартовала с 2016 г. согласно распоряжению Прави тельства Москвы №723-РП от 15 декабря 2015 г. Данная программа разработана для лекарственного обеспечения граждан, страдающих ХГС и не имеющих право на получение государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг (социально-значимая категория пациентов – москвичи трудоспособного возраста), в рамках реализации Государственной программы “Развитие здравоохранения города Москвы (Столичное здравоохранение)” на 2012-2020 гг. Выше указанная программа предполагает реализацию национальной стратегии профилактики, диагностики и лечения вирусных гепатитов в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Global health sector strategy on viral hepatitis, 2016-2021). По данным Городского регистра больных с хроническим вирусным гепатитом В и С на базе Центра по лечению хронических вирусных гепатитов инфекционной клинической больницы №1 в 2016 г. в Москве противовирусную терапию за счет бюджетных средств получили 1953 пациента: 1525 были обеспечены противовирусным лечением за счет региональной программы, а 428 – за счет средств федерального бюджета. Количество пациентов, которым необходимо проведение противовирусной терапии HCV-инфекции, в Москве не является постоянным. Однако с учетом распространенности HCV-инфекции, численности населения Москвы в 2016 г. (12 301 126 чел.) и наличия показаний к противовирусной терапии фактически у всех пациентов с диагностированным ХГС, можно заключить, что оно составляет как минимум 8702 человека. Как указано выше, в РФ доминирует генотип 1b (56,4%), поэтому минимальное расчетное число пациентов с HCV 1b генотипа, имеющих показания к назначению противовирусной терапии, составляет 4908 человек.

пациенто-ориентированность;
персонализированный учет исходов и финансовых затрат на лечение;
оплата за результат, а не за процесс.

Вариантом реализации данной модели с последующей возможностью широкомасштабного внедрения в практическое здравоохранение является концепция разделения рисков – инновационный подход к организации лекарственного обеспечения пациентов с различными заболеваниями. Анализ мирового опыта применения СРР позволил определить стороны, заинтересованные во внедрении схем, и их роли в процессе заключения соглашений. Так, производители видят в СРР способ расширения продаж дорогостоящих препаратов, а плательщики – экономию бюджетных средств [35]. Особое внимание стоит обратить на то, что среди многообразия вариантов СРР особо предпочтительными являются случаи лекарственного обеспечения на коротком временном отрезке с возможностью оценки “генерального” исхода (реконвалесценция). Данные примеры договоров являются популярными вариантами разделения рисков “Р4Р” – pay for performance (плата за действие) или pay for cure (плата за излечение) 36.

Организация медицинской помощи в городе Москве всегда находится на передовой и характеризуется целесообразным использованием актуальных подходов и медицинских технологий. Открытость и гибкость московской системы здравоохранения позволили в текущем году провести подготовительный этап реализации пилотного проекта инновационной модели лекарственного обеспечения больных c HCV 1b генотипа cимепревиром с применением инновационной модели лекарственного обеспечения в рамках СРР. Доста точ ная эффективность в сочетании с приемлемой стоимостью лечения – два очевидных факта, сделавшие трехкомпонентную интерферонсодержащую схему на основе симепревира наиболее распространенной в рамках СРР в мире [19]. На сайтах национальных органов здравоохранения ряда стран (США, Великобритания, Франция и Канада) можно найти некоторую информацию о данных соглашениях. Согласно заключению Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE) по состоянию на январь 2015 г. возмещение расходов на противовирусную терапию симепревиром возможно в случае достижения пациентом клиренса HCV RNA в результате 12-недельного лечения. Французским национальным органом здравоохранения (HAS) в 2014 г. рекомендовано включить симепревир в список возмещаемых лекарственных препаратов. Канадская экспертная комиссия по лекарственным препаратам (CADTH) в июне 2014 г. рекомендовала включение симепревира в комбинации с пегилированным интерфероном-α (ПегИФН) и рибавирином для лечения ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, у взрослых с компенсированным заболеванием печени при соблюдении ряда условий, причем стоимость противовирусной терапии тремя препаратами по мнению CADTH не должна превышать стоимость других существующих в указанное время противовирусных препаратов прямого действия.

Симепревир – ингибитор NS3/4A-протеазы HCV, который нековалентно и обратимо блокирует ключевой фермент репродукции HCV. Исследования показали, что in vitro и in vivo симепревир имеет выраженную противовирусную активность в отношении HCV 1, 2, 4, 5 и 6-го генотипов. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo признаков генотоксичности, репродуктивной токсичности, эмбрио- и фетотоксичности симепревира и неблагоприятного влияния препарата на пре- и постнатальное развитие не выявлено [42,43]. У первичных пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, частота УВО при лечении симепревиром в составе комбинированной ПВТ составила 80,4% (результаты исследований QUESTI + QUESTII). Принимая во внимание особенность российской популяции больных (доминирование HCV субгенотипа 1b), предполагается исключительно высокая эффективность симепревира в Российской Федерации (частота УВО более 90%). Результаты комбинированной ПВТ, включающей симепревир, в отличие от двухкомпонентной ПВТ, не зависят от пола, возраста, расы, индекса массы тела, исходной вирусной нагрузки, генотипа ИЛ-28В, стадии фиброза печени (в том числе у больных с компенсированным циррозом печени), субгенотипа HCV 1-го генотипа при отсутствии мутации Q80K. Следует отметить, что доминирование субгенотипа 1b в российской популяции больных, инфицированных HCV 1-го генотипа, делает проблему мутации Q80K незначимой [44].

Полученные в рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях данные позволили сформулировать правила прекращения терапии симепревиром. Если уровень HCV RNA снижается менее 25 МЕ/мл через 4 недели (даже если при этом определяется HCV RNA) и не определяется через 12 недель, то частота достижения УВО является высокой. В то же время она крайне низкая, если HCV RNA продолжается определяться через 4 и 12 недель после начала лечения (≥25 МЕ/мл) [45,46]. Соответственно, в последнем случае трехкомпонентную ПВТ, включающую симепревир, следует прекратить. Правила досрочного прекращения ПВТ действуют менее чем у 5% больных и позволяют избежать нарастания резистентности к симепревиру и неэффективных затрат финансовых средств 49.

Пилотный проект по инновационной модели лекарственного обеспечения планируется реализовать в период 2017-2021 гг. Данный вариант лекарственного обеспечения не противоречит ФЗ-44 и ФЗ-223, а проведение закупки лекарственных препаратов происходит в стандартном порядке (электронный аукцион), определенном Законом №44-ФЗ, с применением типовых (стандартных) форм документации о закупке и контракта, обычно используемых заказчиком. Законода тельство позволяет реализовывать инновационные модели лекарственного обеспечения за счет средств ОМС. Оценка эффективности и результативности трехкомпонентной терапии с симепревиром будет производиться на основании частоты достижения быстрого и раннего вирусологического ответа. В случае их отсутствия неэффективно затраченный препарат будет компенсироваться производителем, что позволит без дополнительных затрат расширить охват терапией дополнительного числа пациентов.

Ожидается, что излечение популяционно значимого числа пациентов с HCV 1b генотипа с умеренно выраженным фиброзом печени (F0-3 по шкале METAVIR) приведет к значительному уменьшению масштаба проблемы HCV-инфекции в московском регионе и позволит достичь оптимального результата при снижении финансовой нагрузки на бюджет города Москвы.

Реализуемая программа оказания медицинской помощи и лекарственного обеспечения пациентов с ХГС в Москве является свидетельством закономерного перехода от главенства процесса к РОЗ, так как оплата за лекарственный препарат в данном случае зависит от результата лечения. При этом внедрение СРР в рамках государственных программ позволяет обеспечить пациентам доступ к наиболее эффективным технологиям лечения. Концентрация на достижении улучшенных результатов, которые действительно важны как для пациентов, так и для государства, позволит повысить качество медицинской помощи, снизить вариабельность результатов лечения, улучшить доступ к медицинской помощи и в целом повысить эффективность затрат на здравоохранение.

Для данного исследования лаборатория принимает следующий биоматериал:

Подготовка к исследованию

Не менее 3 часов после последнего приема пищи. Можно пить воду без газа.

Метод исследования

При одновременном заказе услуги 030202 с количественным и генотипирующим исследованием, в случае положительного результата, срок исполнения может быть увеличен до получения окончательного результата.

Вирусный гепатит С (ВГС) — инфекционное заболевание с парентеральным механизмом передачи, возбудителем которого является РНК-содержащий вирус гепатита С. Инкубационный период — в среднем 6-8 недель. Заболевание характеризуется высокой частотой формирования хронических форм и последующим развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Выявление РНК ВГС является подтверждением острого или хронического гепатита С. Определяется в крови со 2-й недели инфицирования, появляется раньше anti-HCV, что позволяет диагностировать заболевание на ранних сроках. Определение РНК проводится у лиц с клиникой острого гепатита и лиц с положительными результатами определения anti-HCV.

Показания к исследованию:

Пациенты с признаками ОГ;
Пациенты с положительным результатом обнаружения anti-HСV IgG;
Пациенты с иммунодефицитом, имеющие заболевание печени неясной этиологии;
Больные ХГС во время и после противовирусного лечения;
Доноры.

Референсные значения (вариант нормы):

Параметр	Референсные значения	Единицы измерения
РНК Вируса гепатита С (качественное исследование)	Не обнаружено

Аналитическая чувствительность теста: 100 МЕ/мл РНК вируса гепатита С.

Выявление РНК вируса гепатита С - доказательство инфицированности ВГС.

Острый гепатит С
Хронический гепатит С (РНК ВГС персистирует в сыворотке более 6 месяцев)

Острый гепатит С
Ложноположительные и ложноотрицательные результаты исследования
Разрешение острого гепатита С
Пациенты с острым или хроническим гепатитом С, которым успешно была проведена терапия

Ранняя стадия острого гепатита С
Хронический гепатит С
Ложноположительный результат на РНК ВГС (редко)

Отсутствие инфицирования вирусом гепатита С

*Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С, 2013.

При единовременном заказе нескольких услуг, услуга по сбору биоматериала оплачивается только один раз.

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

anti-HCV — антитела к вирусу гепатита С

HCV — вирус гепатита С

HВV — вирус гепатита В

Глобальная значимость вирусных гепатитов как проблемы общественного здравоохранения впервые признана в 2010 г. на 63-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения [1]. Согласно современным оценкам ВОЗ общее число больных хроническим гепатитом С (ХГС) в мире составляет 130—150 млн и ежегодно от 350 до 500 тыс. умирают от неблагоприятных исходов этого заболевания [2].

ХГС служит основной причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в мире и основным показанием к трансплантации печени в западных странах [3]. Через 20—30 лет после инфицирования у 20—30% пациентов с ХГС развивается цирроз печени (ЦП) [4]. ГЦК ежегодно диагностируется у 1—4% пациентов с ЦП [5].

В России, как и в большинстве стран мира, ХГС является одной из главных причин тяжелого поражения печени, доля которого в этиологической структуре ЦП составляет около 26% [6]. Трансплантация печени в исходе этого заболевания выполняется в 32% случаев [7, 8]. Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV), выявляется во всех субъектах Российской Федерации, а более 60% заболевших отмечается среди лиц в возрасте 20—40 лет [9]. Ведущее место в структуре путей передачи вируса с момента начала официальной регистрации заболеваемости и до настоящего времени занимает употребление инъекционных наркотиков [9—13].

Высокие заболеваемость и распространенность ХГС в России, а также большая доля лиц трудоспособного возраста среди больных обусловливают значительный социально-экономический ущерб. В 2010 г. суммарные прямые медицинские затраты и социальные потери, связанные с гепатитом С и его последствиями, составили более 48 млрд рублей. При этом более 60% потерь связаны с временной нетрудоспособностью, потерей трудоспособности в результате инвалидности и преждевременной смерти [15].

Противовирусная терапия (ПВТ) ХГС имеет своей целью полную элиминацию вируса, что останавливает развитие болезни и снижает риск смерти от ЦП и ГЦК. В настоящее время стандартный подход к лечению больных ХГС предполагает использование комбинации интерферона и рибавирина и позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) в 50—90% случаев. Современные противовирусные препараты имеют более высокую эффективность (>90%), обусловливают необходимость меньшей продолжительности лечения (12—24 нед), характеризуются меньшим количеством побочных эффектов и противопоказаний по сравнению со стандартной ПВТ, а также не требуют инъекционного введения.

Вместе с тем доступность ПВТ ХГС остается крайне низкой, что в значительной степени определяется высокой стоимостью препаратов. По данным анализа региональных регистров больных хроническими вирусными гепатитами, в 2011 г. лечение получили 5500 больных [16]. В условиях ограниченного финансирования программа профилактики и лечения должна разрабатываться на основе наиболее эффективной стратегии борьбы с гепатитом С в стране. В связи с этим особую актуальность приобретает оценка влияния различных стратегий оказания медицинской помощи больным ХГС на распространенность заболевания, частоту возникновения неблагоприятных исходов и смертности от них.

Использование математической модели для расчета численности больных ХГС в соответствии с клиническими стадиями заболевания, а также числа случаев смерти в исходе заболевания в России и ряде других стран в период с 1950 по 2030 г. проведено в работе A. Hatzakis и соавт. [17]. В модель включены ранее опубликованные эпидемиологические данные, полученные из различных источников литературы и при обсуждении с экспертными группами [18]. По мнению экспертов, доля лиц с anti-HCV в России в 2010 г. составила 4,1% [10, 16, 19]. Учитывая вероятность хронизации инфекции, принимаемой в данной работе за 71% [20], число больных ХГС в 2010 г. оценивается в 4,2 млн, что соответствует 2,9% от общей численности населения. Распределение по генотипам * рассчитано с помощью данных региональных регистров, содержащих сведения более чем о 40 тыс. пациентах с ХГС [16]. По данным Российского трансплантологического общества, в 2011 г. в России проведены 204 трансплантации печени [21, 22]. Известно, что 32% всех случаев этого вмешательства проводится пациентам с тяжелыми поражениями печени в исходе ХГС [7, 8]. В соответствии с данными Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора к 2012 г. выявлено около 43% инфицированных лиц от предполагаемого числа больных ХГС в России. В этом же году по данным официальной статистики выявлено 55 900 новых случаев ХГС. Общее число всех новых случаев ХГС остается неизвестным и оценивалось расчетным путем.

Анализируемая стратегия предполагала сохранение текущих эпидемиологических показателей инфекции: ежегодное выявление 55 900 новых случаев и ежегодное лечение 5500 пациентов с ХГС в возрасте от 15 до 64 лет, имеющих стадию фиброза печени (F) 1 или выше. Предполагаемая частота УВО для больных, инфицированных HCV генотипа 1, принималась равной 50%, генотипа 2 — 75%, генотипа 3 — 60%.

В соответствии с полученными данными число больных ХГС в России увеличится к 2030 г. на 36% (до 6 164 000) по сравнению с 2013 г. (4 525 000). Доля пациентов с ГЦК, декомпенсированным ЦП и умерших вследствие заболеваний печени, увеличится на 220, 205 и 215% соответственно. Число ежегодно возникающих новых случаев ХГС составит 236 000. Расчетные характеристики популяции в 2013 г., использованные в модели, представлены в таблице. Среди включенных в анализ стран увеличение числа новых случаев ХГС вплоть до 2030 г. прогнозируется лишь в России, тогда как в остальных странах первоначальное увеличение к этому периоду сменится стабилизацией или снижением числа случаев инфекции. Это объясняется сочетанием высокой заболеваемости ХГС в Российской Федерации и относительно малым числом больных, ежегодно получающих ПВТ (см. рисунок). Снижение заболеваемости и смертности от исходов ХГС уже с 2013 г. прогнозируется лишь в Нидерландах, где высокая доступность лечения (ежегодно лечение получают 4,5% всех инфицированных) сочетается с использованием современной высокоэффективной ПВТ.

Расчетные показатели и официальные статистические данные 2013 г. и предыдущих лет

Применение данной математической модели для оценки бремени исходов ХГС в России при реализации стратегии повышения эффективности ПВТ без увеличения охвата и с увеличением охвата населения лечением описано E. Gane и соавт. [23]. Для повышения эффективности лечения предложено существенно увеличить частоту УВО в 2016 г. за счет использования высокоэффективных препаратов (до 90%). Результаты моделирования показали, что стратегия, предполагающая лишь использование высокоэффективных препаратов (повышение УВО) без увеличения доли пациентов, получающих лечение, не позволит добиться значительного снижения бремени исходов ХГС в Российской Федерации, поскольку число пациентов с ГЦК, декомпенсированным ЦП и умерших вследствие заболеваний печени к 2030 г. уменьшится лишь на 1%. Аналогичные результаты получены и для ряда других стран, включенных в исследование, в которых уровень охвата населения лечением также был низким: Южная Африка, Монголия, Аргентина, Индия. В странах с более высоким уровнем охвата (Финляндия, Греция, Словакия, Мексика, Израиль, Ирландия) доля больных ХГС к 2030 г. уменьшится на 2—5%. Наиболее значительное снижение распространенности ХГС (на 10% и более) и бремени его исходов наблюдалось в странах с самым высоким уровнем охвата лечением (Новая Зеландия, Норвегия, Польша, Люксембург, Нидерланды).

Наиболее перспективной является стратегия, сочетающая в себе как постепенное увеличение доли пациентов, получающих лечение на основе высокоэффективных прямых противовирусных препаратов, так и усиление мер по предупреждению дальнейшего распространения заболевания [24]. С учетом того, что одним из ведущих путей передачи HCV является употребление инъекционных наркотиков, реализация такой стратегии должна включать комплекс мер, направленных на борьбу с незаконным распространением психотропных препаратов, снижение риска передачи инфекции среди потребителей наркотиков (программы снижения вреда) [25], а также более активное их включение в программу лечения [26]. Большое значение имеет повышение качества эпидемиологического расследования случаев заражения с целью определения путей и факторов передачи инфекции, так как в настоящее время более чем в 40% случаев они остаются неустановленными [16].

Согласно данным модели стратегия повышения эффективности, охвата и профилактики, предполагающая снижение числа ежегодно возникающих новых случаев ХГС в сочетании с ежегодным увеличением популяции пациентов, получивших ПВТ высокоэффективными препаратами, до 123 800 человек к 2019 г. приведет к уменьшению числа пациентов с ХГС на 40%. Кроме того, число пациентов с ГЦК, декомпенсированным ЦП и умерших вследствие заболеваний печени уменьшится на 65, 74 и 68% соответственно. Задержка в реализации такой стратегии на 2 года выразится в уменьшении числа пациентов с ХГС, ГЦК, декомпенсированным ЦП и умерших вследствие заболеваний печени на 34, 54, 64 и 57% соответственно. Кроме того, эта стратегия приведет к увеличению количества смертей вследствие заболеваний печени более чем на 20 тыс. [24].

Следует отметить, что описанная модель имеет некоторые ограничения. Прогноз строился исходя из предположения, что характеристики когорты не выявленных больных ХГС аналогичны таковым когорты ранее выявленных больных. Однако нельзя исключить, что среди еще не выявленных пациентов доля таковых с тяжелым поражением печени меньше, а возрастное распределение и распределение генотипов HCV значительно различаются. Кроме того, модель не учитывает, что эффективность лечения со временем будет несколько снижаться ввиду увеличения доли больных, ранее не ответивших на лечение, возможного появления и распространения в популяции резистентных штаммов вируса [27], а также увеличения охвата ПВТ потребителей инъекционных наркотиков, у которых мотивация к лечению, как правило, ниже.

Модель не принимает во внимание остаточный риск прогрессирования болезни у пациентов с ЦП, достигших УВО [28], что может привести к некоторой недооценке бремени ГЦК. Ряд сопутствующих заболеваний, таких как алкогольная болезнь печени, сахарный диабет, смешанная инфекция вирусом иммунодефицита человека и вирусом гепатита В (HВV), могут оказывать значительное влияние на скорость прогрессирования ХГС. По данным А.И. Хазанова и соавт. [6], в России среди пациентов с ЦП в исходе ХГС у 32,6% выявлялось сопутствующее алкогольное поражение печени и у 11% — смешанная инфекция HВV. Таким образом, более чем у 40% больных ХГС скорость прогрессирования поражения печени может быть выше, чем у лиц без сопутствующих заболеваний.

Результаты моделирования социально-экономического бремени ХГС, полученные российскими исследователями, позволили установить, что наиболее значительное снижение бремени исходов ХГС будет достигнуто при первоочередном включении в программу лечения пациентов с ЦП и тяжелым фиброзом печени (F3—F4) [29]. Однако при повышении доступности лечения чрезвычайно важным является расширение рамок программы с включением пациентов, находящихся на ранних стадиях болезни. Известно, что ПВТ у таких больных более эффективная и менее затратная. Кроме того, это позволит снизить коллективный риск дальнейшего распространения инфекции среди населения страны [30].

Анализ современных особенностей и тенденций развития эпидемического процесса гепатита С в России позволяет сделать вывод, что для существенного снижения инвалидности и смертности от неблагоприятных исходов этого заболевания требуется дальнейшее совершенствование государственной программы оказания медицинской помощи. Опыт использования математических моделей для оценки влияния различных стратегий оказания медицинской помощи больным ХГС на распространенность заболевания, частоту возникновения неблагоприятных исходов и смертность от них показал, что значительное снижение социально-экономического бремени возможно при повышении охвата больных лечением с использованием современных высокоэффективных препаратов. При этом отсрочка в реализации данной стратегии неминуемо влечет снижение ее эффективности.

* Распространенность генотипов ВГС в России: генотип 1а — 2,1% генотип 1b — 52,8%, генотип 2 — 8,1%, генотип 3 — 36,3%, генотипы 4—6 — 0, другие генотипы — 0,7%.

ИП — ингибитор протеазы

ПВТ — противовирусная терапия

ПППД — препарат прямого противовирусного действия

ХГС — хронический гепатит С

ПЭГ-ИФН — пегилированный интерферон-α

УВО — устойчивый вирусологический ответ

Противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) в последние годы эволюционирует очень быстрыми темпами. В 2011 г. на смену комбинации пегилированного интерферона-α (ПЭГ-ИФН) с рибавирином (РБВ), в течение десятилетия являвшейся практически безальтернативным вариантом лечения, пришли трехкомпонентные схемы ПВТ, включающие (кроме ПЭГ-ИФН и РБВ) ингибитор вирусной протеазы (ИП) — препарат непосредственно действующий на вирус (рис. 1).

Рис. 1. Эволюция ПВТ ХГС. УВО — устойчивый вирусологический ответ.

В настоящее время существует 3 основных класса препаратов прямого противовирусного действия (ПППД): ингибиторы NS¾A-протеазы, ингибиторы NS5В-полимеразы (нуклеоз (т)идные и ненуклеоз (т)идные) и ингибиторы NS5A- комплекса вируса гепатита С (HCV).

В 2013—2014 гг. за рубежом появились схемы ПВТ, в которых ПЭГ-ИФН не является обязательным компонентом (так называемые безинтерфероновые варианты лечения, состоящие только из комбинаций ПППД различных классов). Вероятно, сейчас уже можно задумываться и о появлении идеального препарата для лечения больных гепатитом С. Однако ближайшие перспективы лечения больных ХГС, очевидно, связаны именно с применением комбинаций ПППД.

До недавнего времени в нашей стране основной стратегией лечения больных, инфицированных HCV 1-го генотипа, являлась трехкомпонентная терапия, состоящая из комбинации ПЭГ-ИФН и РБВ с одним из ИП (телапревиром, боцепревиром или симепревиром) [1].

В отличие от ПЭГ-ИФН и РБВ, влияющих на вирус преимущественно через иммунную систему организма больного, ПППД (в том числе ингибиторы NS¾A-протеазы) непосредственно подавляют вирусные белки. С началом применения ПППД для лечения больных ХГС появилась новая для этого заболевания проблема (хорошо знакомая специалистам, занимающимся гепатитом В и ВИЧ-инфекцией) — резистентность вируса. Этот феномен обусловлен формированием мутаций, позволяющих вирусу изменять свои свойства, в результате чего противовирусный препарат теряет эффективность.

Важной характеристикой любого ПППД является его генетический барьер, определяющийся минимальным количеством мутаций, которые одновременно должны присутствовать в геноме вируса, для приобретения им резистентности. Если для формирования резистентности достаточно лишь одной мутации, то препарат расценивается как имеющий низкий генетический барьер. Препарат, для возникновения устойчивости к которому необходимо одновременно наличие нескольких мутаций в геноме вируса, считается обладающим высоким генетическим барьером.

Ингибиторы NS¾A-протеазы как первой, так и второй волны относятся к препаратам с низким генетическим барьером (табл. 1).

Таблица 1. Основные характеристики ингибиторов NS¾A-протеазы HCV

Исходно в организме больного ХГС существует гетерогенная популяция вируса (в том числе различные резистентные к ПППД варианты). При монотерапии ПППД с низким генетическим барьером (например, одним из ингибиторов NS¾A-протеазы) вирусная нагрузка (ВН) вначале быстро, затем плавно снижается за счет эффективного ингибирования чувствительных вариантов HCV (дикого типа), доминирующих в начале ПВТ. При достаточной продолжительности такого воздействия можно добиться полной элиминации вируса дикого типа. Популяция резистентных (устойчивых к действию ПППД) вариантов HCV, присутствующих в начале терапии в незначительном количестве, при этом может расти в геометрической прогрессии.

Описано значительное количество мутаций в регионе NS¾A-протеазы HCV, в том числе ассоциированных с резистентностью вируса к ИП [2—4]. Аминокислотные замены, связанные со значительным снижением чувствительности к действию каждого из препаратов, выделены на рис. 2 жирным шрифтом.

Рис. 2. Варианты мутаций в гене NS¾A-протеазы вируса, ассоциированные с резистентностью к ИП.

Мутации в регионе NS¾A-протеазы HCV приводят к нарушению связывания препарата с каталитическим центром указанного фермента и как следствие ослаблению ингибирующего влияния ИП на репликацию вируса.

Формирование резистентности зависит не только от характеристик препарата, но также от особенностей вируса. Одним из основных свойств вируса является его способность выживать и размножаться в организме. Для формирования клинически значимой резистентности варианты вируса, устойчивые к действию ПППД в силу наличия определенных мутаций, должны быть способны заполнить собой пространство, освобожденное диким типом HCV под влиянием ПВТ. Поэтому штаммы вируса, обладающие высокой устойчивостью к действию препарата, в сочетании со слабой способностью к репликации, клинически не столь значимы (в плане неэффективности лечения), как варианты HCV, менее устойчивые к терапии, но способные на ее фоне активно размножаться.

Непременным условием эффективного воздействия на HCV является достаточная концентрация противовирусного препарата в организме. При адекватном количестве действующего вещества подавляется репликация не только дикого штамма HCV, но и его менее чувствительных к терапии вариантов. В связи с этим при проведении ПВТ с применением ПППД особое значение имеет точное соблюдение больным схемы приема лекарственного препарата.

Хорошо известно, что залогом успеха при проведении терапии ПЭГ-ИФН с РБВ является чувствительность пациента к действию интерферона (ИФН). При безинтерфероновых вариантах лечения эффективность напрямую зависит от наличия клинически значимой резистентности к применяемым ПППД.

Значение резистентности вируса при использовании схем ПВТ, сочетающих ПЭГ-ИФН/РБВ с ПППД (ИП), неясно. В клинических исследованиях II и III фаз показано, что у большинства пациентов, не достигших УВО в результате трехкомпонентной терапии с телапревиром и боцепревиром, после окончания лечения доминирует вирусная популяция, резистентная к действию ИП [5—7]. Несмотря на это отдельные специалисты при терапии ПЭГ-ИФН/РБВ и ИП решающую роль отводят чувствительности больного к действию ИФН, пренебрегая при этом вкладом резистентности в эффективность (или неэффективность) лечения [8].

Мы согласны, что при использовании схем ПВТ, включающих ПЭГ-ИФН (в любых сочетаниях), именно чувствительность пациента к ИФН в основном определяет успешность лечения. Вместе с тем считаем, что в некоторых случаях (в частности, при трехкомпонентной терапии с ИП) решающее значение для результата терапии может иметь наличие или отсутствие у вируса резистентности к ПППД.

При высокой чувствительности пациента к ИФН наличие мутаций устойчивости к ИП незначимо, так как подавление всех штаммов вируса (диких и резистентных) обеспечивается ПЭГ-ИФН/РБВ.

При низкой чувствительности к ИФН выявление мутаций резистентности незначимо в силу того, что проводимая в данном случае по сути монотерапия ИП дает слабый эффект и всегда обречена на неудачу.

Очевидно, что решающее значение для результата лечения устойчивость к действию ИП (наряду с продолжительностью ПВТ) может иметь при умеренной чувствительности к ИФН. Предполагаемая динамика концентрации чувствительных и резистентных вариантов вируса на фоне терапии ПЭГ-ИФН/РБВ в сочетании с ПППД, имеющим низкий генетический барьер (например, с ИП), представлена на рис. 3.

Рис. 3. Динамика В.Н. на фоне терапии с ИП при умеренной чувствительности к ИФН.

Материалы и методы

Обследовали 8 больных ХГС (4 мужчин и 4 женщины европеоидной расы) в возрасте от 21 года до 65 лет (медиана 52,5 года), инфицированных HCV генотипа 1b. Из 8 участников 7 имели генотип СТ IL-28B. Ни у кого из обследованных не выявлено ожирения и/или инсулинорезистентности.

Все 8 человек перед включением в исследование получили курс ПВТ с ИП (3 с боцепревиром, 4 с телапревиром, 1 с симепревиром), в результате которого они не достигли УВО. У 4 больных ранее имелся безуспешный опыт лечения ПЭГ-ИФН/РБВ. В сроке до 1 года после завершения лечения с применением ИП всем участникам проведено исследование для выявления мутаций в регионе NS¾A-протеазы HCV.

Результаты и обсуждение

У 5 из 8 обследованных обнаружены мутации в регионе NS¾A-протеазы вируса: у 2 человек не влияющие на эффективность действия препарата, у 3 существенно снижающие чувствительность к И.П. Сведения о предыдущем курсе лечения и основные результаты обследования пациентов приведены в табл. 2. Мутации в геноме HCV, ассоциированные с резистентностью к действию ИП, выделены жирным шрифтом.

Таблица 2. Данные анамнеза и основные результаты обследования* Примечание. * — подробное описание клинических случаев см. в тексте. P — пегинтерферон-α; R — рибавирин; BОС — боцепревир; TVR — телапревир; SMV — симепревир; МВО — медленный вирусологический ответ; НО — нулевой ответ; н/д — нет данных.

Почти всех участников нашего исследования на основании генотипа IL-28B, стадии фиброза, а также (главным образом) по ответу на курс ПВТ можно отнести к лицам с умеренной чувствительностью к ИФН. Исключение составил пациент № 5, исходно представлявшийся как идеальный кандидат для лечения. Молодой возраст, генотип СС IL-28B, отсутствие фиброза, отрицательный результат теста на РНК HCV после 4-недельной вводной фазы перед добавлением боцепревира внушали оптимизм относительно успешности результата лечения. Однако за 1 мес до окончания ПВТ у данного пациента произошел вирусологический прорыв. Благоприятное сочетание исходных характеристик, хорошая чувствительность к ИФН (подтвержденная достижением быстрого вирусологического ответа после вводной фазы) и отсутствие мутаций устойчивости в регионе NS¾A-протеазы HCV не позволяют объяснить неудачу лечения в данном случае ничем иным, кроме несоблюдения больным графика приема лекарственных препаратов (хотя сам больной это отрицает).

Анализируя результаты курса терапии у остальных 7 пациентов, следует отметить, что наряду с умеренной чувствительностью к действию ИФН решающими факторами неэффективного лечения у них стали наличие резистентности вируса к ИП и/или недостаточная продолжительность периода, в течение которого применялись 3 препарата.

Участники № 1, 4 и 7 нашего исследования, у которых обнаружены мутации в геноме HCV (см. табл. 2), существенно снижающие чувствительность к действию ИП (см. рис. 2), очевидно, имели очень скромные шансы на достижение УВО. Наличие у вируса резистентности к ИП по сути превращало их трехкомпонентную терапию в лечение лишь ПЭГ-ИФН с РБВ, безуспешный опыт которого у пациентов № 1 и 4 уже имелся. Несомненно, выявление резистентности вируса в начале периода применения трех препаратов обеспечило бы более точное раннее прогнозирование эффективности лечения и способствовало бы принятию адекватного решения о досрочном прекращении бесперспективного курса ПВТ у этих больных.

Вместе с тем участникам № 2, 3, 6 и 8 (см. табл. 2) отсутствие мутаций в регионе NS¾A-протеазы HCV, ассоциированных с клинически значимой резистентностью, давало шанс на успешное лечение, но только при достаточной продолжительности приема ИП.

У пациентки № 2 после вводной фазы, предусмотренной схемой терапии, в крови продолжала выявляться РНК HCV, что указывало на сниженную чувствительность больной к действию ИФН. При этом уже после 4 нед терапии с боцепревиром был достигнут ответ на лечение (в крови отсутствовала РНК HCV), который сохранялся до конца лечения. Однако спустя 3 мес после окончания курса ПВТ отмечен рецидив репликации вируса. Вероятно, продление периода терапии тремя препаратами, которая у данной пациентки была эффективной, могло бы существенно повысить ее шансы на выздоровление.

В исследовании SPRINT-2 показано, что у не леченных ранее пациентов ответ на 4-недельную терапию ПЭГ-ИФН/РБВ (по сути отражающий чувствительность к действию ИФН) является мощным прогностическим фактором достижения УВО. Больные ХГС, отвечающие снижением после вводной фазы уровня РНК HCV ≥1 log 10 от исходного, имеют значительно более высокие шансы на выздоровление при ПВТ с боцепревиром по сравнению с лицами, отвечающими снижением ВН р<0,001) [9].

У участников № 3, 6 и 8, получавших терапию с телапревиром, РНК HCV не обнаруживалась с 4-й недели лечения и в последующем в течение всех 12 нед периода применения 3 препаратов, после завершения которого (на фоне лечения ПЭГ-ИФН/РБВ) у всех 3 пациентов отмечен вирусологический прорыв.

Очевидно, что и у этих пациентов отсутствие клинически значимой резистентности давало шанс на успешный исход лечения, однако 12-недельная продолжительность терапии с телапревиром оказалась для них недостаточной.

Заключение

С началом применения ПППД для лечения больных ХГС возникла новая для этого заболевания проблема — резистентность вируса. Этот феномен обусловлен наличием у вируса мутаций, изменяющих его свойства и снижающих эффективность ингибирующего влияния ПППД. Мутации устойчивости описаны для всех трех классов ПППД: ингибиторов NS¾A-протеазы, ингибиторов NS5В-полимеразы и ингибиторов NS5A-комплекса HCV. Для нашей страны (с учетом текущих стандартов ПВТ) пока наибольший интерес представляет резистентность вируса к ингибиторам NS¾A-протеазы первой и второй волны (телапревиру, боцепревиру и симепревиру).

В связи с этим необходимо использовать все возможности для достижения максимального результата, в том числе при проведении трехкомпонентной терапии с ИП.

Наше исследование показало, что у больных ХГС, имеющих умеренную чувствительность к действию ИФН и получающих терапию с ИП, наличие резистентности к ИП может в некоторых случаях иметь решающее значение для эффективности лечения.

В отсутствие быстрого ответа на фоне терапии ПЭГ-ИФН/РБВ в комбинации с ИП определение мутаций устойчивости HCV может способствовать раннему прогнозированию эффективности лечения. При выявлении клинически значимой резистентности целесообразно досрочное прекращение ПВТ.

Пациентам с умеренной чувствительностью к ИФН, не имеющим клинически значимой резистентности к ИП, продление периода, на протяжении которого применяются три препарата, может повысить вероятность достижения УВО.

Безусловно, наши выводы носят предварительный характер и для их подтверждения нужны более масштабные исследования.

Читайте также: