Дендритно клеточная вакцина при герпесе отзывы

Обновлено: 25.04.2024

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Российский государственный медицинский университет, Москва

Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Современный взгляд на проблему лечения витилиго

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2012;10(2): 118‑123

Усовецкий И.А., Шарова Н.М., Короткий Н.Г. Современный взгляд на проблему лечения витилиго. Клиническая дерматология и венерология. 2012;10(2):118‑123.
Usovetskiĭ IA, Sharova NM, Korotkiĭ NG. The current view of the problem of vitiligo therapy. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2012;10(2):118‑123. (In Russ.).

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Представлены результаты собственных исследований, посвященных особенностям клинического течения разных форм витилиго, некоторым патогенетическим аспектам развития данного заболевания и оценке клинической эффективности комплексной терапии сегментарной и несегментарной формы витилиго.

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва

Российский государственный медицинский университет, Москва

Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Витилиго характеризуется внезапным возникновением депигментированных пятен вследствие нарушения секреторной функции меланоцитов или их гибели, развивается у лиц с генетической предрасположенностью, сопровождается выраженными дисрегуляторными изменениями клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, вегетативного дисбаланса с преобладанием симпатического тонуса и серьезной социальной дезадаптацией, обусловленной личностными особенностями и внешними социальными факторами.

Витилиго является распространенным дерматозом. В мире число больных с данным заболеванием превышает 1% всего населения. В 70% случаев заболевание начинается в возрасте 10—25 лет, дети младше 10 лет, в том числе новорожденные и грудного возраста, составляют приблизительно 25% всех больных витилиго [1]. Витилиго может возникнуть в любом возрасте, длиться неопределенно долго, самопроизвольное восстановление нормальной окраски кожи наблюдается редко.

Причины появления депигментированных очагов не известны. Недостаточно понятно, в результате каких нарушений резко прекращается синтез меланина и погибают меланоциты. Разные эндогенные и экзогенные факторы могут оказывать прямое и опосредованное повреждающее действие на меланоциты.

Среди внешних факторов наибольшее значение придают инфекционным и токсическим агентам, чрезмерному ультрафиолетовому облучению, стрессам. На протяжении многих десятилетий витилиго связывали с аутоиммунным тиреоидитом, ревматоидным артритом, красной волчанкой, атопическим дерматитом, заболеваниями печени инфекционного или токсического генеза, глистной инвазией и рядом врожденных синдромов [2]. Однако частота встречаемости витилиго у этих больных не выше, чем в популяции в целом. Ряд авторов [3, 4], подводя итоги многолетним исследованиям, считают, что больные витилиго в большинстве случаев не имеют никаких тяжелых или хронических сопутствующих заболеваний, а терапия выявленных у 28% больных функциональных расстройств органов пищеварения, вегетососудистой дистонии не оказывала влияния на результат репигментации.

Многие исследователи считают [5, 6], что витилиго является серьезным косметическим дефектом, возникает у лиц с генетической предрасположенностью и в у большинстве случаев, перенесших эмоциональные расстройства. Лишь у 4—7% больных витилиго сочетается с аутоиммунным тиреоидитом.

При витилиго обнаружено снижение антиоксидантного потенциала, приводящего к активному повреждающему воздействию на меланоциты свободных радикалов и накоплению продуктов перекисного окисления липидов [8, 9]. Позднее выяснилось, что свободные радикалы оказывают повреждающее действие на разные клетки, участвующие в воспалительных реакциях разного типа, и нарушения антиоксидантной защиты не являются основными механизмами депигментации при витилиго.

Теория нарушений иммунных механизмов регуляции является наиболее обоснованной. При длительном течении и распространенном патологическом процессе наблюдаются изменения в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов. Одновременно с этим, особенно на начальных стадиях заболевания, повышаются уровни активационных рецепторов лимфоцитов, отражающие степень активации иммунокомпетентных клеток [10]. В настоящее время большинство исследователей полагают, что ведущая роль в развитии аутоиммунных заболеваний принадлежит клеточно-опосредованным реакциям, при которых наблюдается выраженный дисбаланс цитокинов. При витилиго выявляется снижение активности регуляторных Т-лимфоцитов, что подтверждается уменьшением количества трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) в сыворотке крови больных [11].

Лечение витилиго является сложнейшей задачей. Так как причины его возникновения неизвестны, в большинстве случаев заболевание развивается на фоне полного физического благополучия. Предлагается применять в основном топические стероиды и/или иммуномодуляторы при площади поражения до 20%, а также длительную фототерапию [12, 13]. В комплексную терапию включают ферментные препараты, гепатопротекторы, витамины и микроэлементы (цинк, медь) [14, 15]. В ряде рекомендаций содержатся сведения о применении седативных и антидепрессивных средств.

Цель настоящего исследования — изучение клинических особенностей течения витилиго и эффективности комплексной терапии, включающей иммуномодулирующий компонент — тимоген и наружно 1% пимекролимус, и коррекцию аффективных расстройств у больных разными формами витилиго с использованием препарата антидепрессивного действия агомелатин.

Материал и методы

Все больные разными формами витилиго были полностью обследованы (проведены клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы, гормоны щитовидной железы Т₃, Т₄, тиреотропный гормон — ТТГ и антитела к тиреоидной пероксидазе — АТ-ТПО по показаниям, консультация невропатолога по показаниям, консультация психиатра, иммунологические исследования — популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов, уровень провоспалительных и регуляторных цитокинов).

Результаты

Под нашим наблюдением с 2006 по 2011 г. находились 84 больных витилиго (46 женщин, 38 мужчин) в возрасте от 18 до 56 лет.

Давность заболевания варьировала от 6 мес до 30 лет, средняя продолжительность составила 6,5±4,8 года. Среди вероятных причин развития витилиго большинство больных называли перенесенный стресс (39 пациентов, 46%). Витилиго возникло после оперативных вмешательств у 3 (3,5%) пациентов, после травм — у 4 (4,5%). По мнению 4 (5%) женщин, впервые депигментированные пятна появились у них после родов, в период лактации, причем 1 пациентка отмечала, что после 2- и 3-х родов увеличивалась площадь поражения и появлялись свежие очаги. У 14 (17%) больных заболевание возникло после воздействия длительного ультрафиолетового излучения, 20 (24%) пациентов не могли связать появление депигментированных пятен с какими-либо значимыми причинами (рис. 1). Рисунок 1. Вероятные причины развития витилиго. У 21 больного среди ближайших родственников имелись проявления витилиго разной давности и степени распространенности, у 2 из них, помимо поражений кожи были обесцвечены участки волос.

При обследовании больных витилиго обнаружено, что наиболее часто (у 48 больных, 57,1%) встречаются дискинезия желчевыводящих путей и желчекаменная болезнь, хронический холецистит, жировой гепатоз. Гастрит обнаружен у 16 (19%) больных. В процессе обследования патология щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, кисты щитовидной железы) выявлена или подтверждена у 13 (15,4%) больных витилиго. Только у 4 больных из 13 с патологией щитовидной железы были обнаружены АТ-ТПО, что подтверждало диагноз аутоиммунный тиреоидит.

Гинекологические заболевания (дисфункциональные нарушения менструального цикла, миома) обнаружены у 5 (5,9%) женщин. У 10 (11,9%) больных подтверждена гипертоническая болезнь I—II степени, у 1 (1,2%) выявлен сахарный диабет 2-го типа, у 3 (3,5%) обнаружено алиментарное ожирение II—III степени. Достоверных отклонений от нормальных значений в клинических анализах крови не обнаружено. Тяжелых хронических заболеваний или декомпенсированных состояний у больных витилиго не выявлено (табл. 1).

Мы наблюдали за больными с разными формами витилиго (табл. 2). Среди них 7 (8,3%) больных имели сегментарную форму с площадью поражения 2% (рис. 2). Рисунок 2. Сегментарная форма витилиго. Вульгарная форма наблюдалась у 44 (52,3%) больных. В этих случаях площадь поражения составляла 3—70% площади кожного покрова (рис. 3, а, б). Рисунок 3. Пациентка (а) и пациент (б) с вульгарной формой витилиго. Отдельную группу составили больные с акрофациальной формой (31 человек, 36,9%) с депигментированными очагами на лице и конечностях (рис. 4, а—в). Рисунок 4. Акрофациальная форма витилиго (а—в). У 10 (11,9%) пациентов при клиническом обследовании обнаружены невусы Сеттона (рис. 5). Рисунок 5. Невусы Сеттона.

Витилиго является серьезной психологической проблемой [16, 17]. При исследовании уровня тревожности методом Спилбергера—Ханина низкий уровень реактивной тревожности наблюдается у 52 (61,9%) больных, а у 32 (38,1%) — умеренно выраженная реактивная тревожность. У 55 (77,4%) больных витилиго отмечен высокий уровень личностной тревожности, причем он не зависел ни от площади поражения, ни от давности заболевания. Наличие депрессивных расстройств подтверждены с помощью госпитальной шкалы Гамильтона (средний показатель 13,9±2,4 балла) и шкалы Бека (средний показатель 22,4±2,8 балла). У большинства обследованных выявлялись депрессивные расстройства невротического уровня, характеризующиеся подавленностью настроения, нарушением сна, тревожными и астеническими проявлениями.

Таким образом, в ходе обследования каких-либо тяжелых сопутствующих заболеваний не выявлено. По данным литературы, аффективные и вегетативные нарушения наблюдаются практически у всех больных витилиго и требуют адекватной коррекции.

При иммунологическом исследовании, проведенном 25 больным витилиго, обнаружены достоверные отклонения от контрольных значений в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов и дисбаланс провоспалительных цитокинов (табл. 3; рис. 6). Рисунок 6. Содержание цитокинов в сыворотке больных витилиго. Примечание. ИЛ-2, ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-γ, ИЛ-10 в пг/мл; TGFβ, в нг/мл. Так, содержание CD8+ в крови больных витилиго было достоверно выше, чем у здоровых, иммунорегуляторный индекс (ИРИ) также имел достоверные отличия от контрольных значений. В сыворотке крови больных витилиго обнаружено повышенное содержание ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферона-γ (ИФН-γ) на фоне низкого уровня регуляторных цитокинов TGF-β и ИЛ-10 по сравнению с контролем.

Комплексное лечение больных проводили с учетом клинических особенностей витилиго, в том числе давности, распространенности и активности патологического процесса. Использовали направленную иммуномодулирующую терапию — тимоген (назальный спрей по 1 мл/сут в течение 20 дней) и пимекролимус (1% крем 2 раза в сутки в течение 4—6 мес). Психокорригирующую терапию проводили агомелатином, который является агонистом мелатонина (МТ₁- и МТ₂-рецепторов) и антагонистом 5НТ_2с. Агомелатин больные витилиго принимали по 25 мг/сут 1 раз в день не менее 6 нед. После консультации психиатра 5 больным с умеренно выраженными признаками депрессии агомелатин был назначен в суточной дозе 50 мг на 12—24 нед.

Мы провели комплексное лечение 57 больным разными формами витилиго (3 пациента — с сегментарной формой, 25 — с акрофациальной, 29 — вульгарной).

У всех больных с сегментарной формой витилиго 100% репигментация наблюдалась через 4 мес после начала терапии.

У больных акрофациальной формой полная клиническая ремиссия отмечена в 16 (64%) случаях через 5 мес терапии. Значительное улучшение со 100% репигментацией большинства очагов и уменьшением площади очагов депигментации более чем на 60% имелось у 7 пациентов. Незначительная эффективность отмечена у 2 больных, причем полностью восстановилась нормальная окраска кожи в периорбитальных и периоральной областях, на тыльной поверхности кистей и в области фаланг площадь депигментированных очагов практически не изменилась, частично (до 40%) уменьшилась площадь очагов в области голеностопных суставов.

Положительные изменения после проведенной комплексной терапии наблюдались у всех больных вульгарной формой витилиго. Клиническая ремиссия отмечалась у 20 из 29 больных данной группы.

В течение первых 3 мес терапии (12 нед) у этих пациентов началась активная репигментация очагов, площадь которых сокращалась на 30—60%. К концу 6-го месяца цвет кожи восстановился полностью.

У 6 больных наблюдалось сокращение площади депигментированных очагов на 50—70% за счет полной репигментации отдельных очагов и частичного восстановления нормального цвета кожи отдельных участков. У 3 пациентов отмечались незначительные позитивные изменения, которые выражались в восстановлении пигментации свежих, небольших по площади участков (не более 2 см 2 ), сглаживании границ по периферии очагов депигментации (табл. 4).

Все больные хорошо переносили лечение, побочных эффектов, осложнений, отказов от терапии не было. В процессе терапии удалось изменить отношение пациентов к своему заболеванию, оценить позитивные изменения в процессе лечения. На фоне активной репигментации очагов нормализовались иммунологические показатели и произошла редукция признаков депрессивных расстройств.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о возможности обоснованного эффективного и безопасного лечения витилиго.

Разработка эффективной вакцины Herpessimplexvirus (HSV) осложняется некоторыми из уникальных характеристик вирусов герпеса. К ним относятся: сложность цикла репликации вируса (т.е., первичный, скрытая и рецидивирующая фазы инфекции); относительно низкое понимание основных эффекторных механизмов иммунитета герпеса, которые контролируют каждую из трех фаз; сложные стратегии иммуносупрессии (например, подавление антигенпрезентирующего механизма – геном ICP47); идентификация защитных антигенов и эпитопов из более чем 84 видов белка, кодируемых геном вируса герпеса. Большинство крупных клинических испытаний HSV-2 вакцины были безуспешными несмотря на многообещающие результаты нескольких вакцин-кандидатов в исследованиях на животных и в начальной фазы испытаний на людях. Они были сосредоточены на использовании рекомбинантных HSV-вирусных эпитопов, таких как gB, gC, gD и gG (субъединичные гликопротеины разных классов), некоторых очищенных специфических пептидов, вирусных ДНК или плазмид, экспрессирующие один или более HSV белки (генетическая иммунизации), а также целых инактивированных/ генетически ослабленных / дефектных по репликации вирусов.

1. Абакарова П.Р. Генитальный герпес: возможности терапии // Гинекология. 2013. Т. 15. № 2. С. 47-50.

2. Абрамова Т.В., Мерцалова И.Б. Новые возможности терапии генитального герпеса // Terramedica. 2012. № 1. С. 26-33.

3. Баринский И.Ф., Ляшенко В.А., Алимбарова Л.М. … [и др.] Экспериментальные подходы к разработке мукозальных вакцин при вирусных заболеваниях, передающихся половым путем // Иммунология. 2013. Т. 34, № 2. С. 119-122.

4. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р. Инактивированная дивакцина против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа как средство эффективной иммунопрофилактики рецидивов генитального герпеса // Вопр. вирусол. 2010. Т. 55, № 1. С. 35-40.

6. Васильев А.Н. Оценка влияния антиоксидантов на специфическую противовирусную активность интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного в отношении вируса простого герпеса в культуре клеток // Антибиотики и химиотерапия. 2010. № 55. С. 20-25.

7. Венгеровский А.И., Пестерев П.Н., Зуев А.В. … [и др.] Применение препарата Генферон для терапии вирусных урогенитальных инфекций // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, косметологии и пластической хирургии. 2011. № 1(9). С. 9-11.

8. Веретенникова М.А. Современная фармакотерапия герпеса с использованием различных лекарственных форм // Фундаментальные исследования. 2014. № 8. С. 1630-1634.

9. Гомберг М.А., Винаров А.З., Евдокимов В.В. Герпетическая инфекция в урологической практике // Эффективная фармакотерапия. 2012. № 43. С. 6-9.

11. Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е., Щубелко Р.В. Индуктор интерферона кагоцел в комплексной терапии герпесвирусных заболеваний // Фарматека. 2014. № 3. С. 23-29.

12. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2006. С. 303.

13. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Исаков Д.В. Эффективность вакцины Витагерпавак для профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидивирования // Эффективная фармакотерапия. 2013. № 40. С. 6-12.

15. Камбачокова З.А. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных герпесвирусными инфекциями // Вестник Башкортостана. 2012. № 3. С. 112-117.

16. Караулов А.В., Юцковский А.Д. Клиническая иммунология в дерматовенерологии и косметологии: монография: Владивосток: Медицина ДВ, 2013. С. 204.

17. Карсонова А.В., Шульженко А.Е., Караулов А.В. Иммунодиагностика нарушений в системе ИФН-А/NK-клетка у пациентов с часто рецидивирующим простым герпесом // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014. № 3. С.27-34.

19. Маркелова Е.В., Красницкая А.С., Сайбель А.В., Гапоненко Е.К. Герпетическая инфекция: дискутабельные вопросы диагностики и лечения // Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии: мат. X региональной науч.-практ. конф. Владивосток: Мор. гос. ун-т им. Адм. Г.И. Невельского, 2012. – С. 21–25.

20. Молчанов О.Л., Кутуева Ф.Р., Николаева А.Е. Девирс в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса // ConsiliumMedicum. 2012. № 3. С. 40-45.

21. Осипова Л.С., Кононенко И.Я., Сольский С.Я. … [и др.]. Генитальный герпес: особенности течения и лечения в современных условиях // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2012. № 3 (46). С. 137-143.

23. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (дерматологические аспекты). М.: МЕДэкспресс -информ, 2002. 160 с.

24. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Нагорная А.В., Сотниченко С.А. Особенности клиники и состояния врожденного иммунитета при сочетанных герпесвирусных менингоэнцефалитах у ВИЧ-инфицированных пациентов // Тихоокеанский медицинский журнал. 2014. № 1. С. 82-85.

26. Чигвинцева Е., Жулимова Н., Фарленкова Е. Диагностика герпесвирусных инфекций у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе // Врач. 2011. № 7. С. 82-84.

27. Ali M.M., Karasneh G.A., Jarding M.J. … [et al.] A 3-O-Sulfated Heparan Sulfate Binding Peptide Preferentially Targets Herpes Simplex Virus 2-Infected Cells // J. of Virol. 2012. V. 86, № 12. P. 6434-6443.

28. Awasthi, S., Huang J., Shaw C., Friedman H.M. Blocking Herpes Simplex Virus 2 Glycoprotein E Immune Evasion as an Approach To Enhance Efficacy of a Trivalent Subunit Antigen Vaccine for Genital Herpes // J. of Virol. 2014. V. 88, № 15. P. 8421-8432.

29. Bassols J., Moreno J.M., Ortega F. … [et al.] Characterization of Herpes Virus Entry Mediator as a Factor inked to Obesty // Obesity. 2010. V. 18, № 2. P. 239-246.

30. Chentoufi A.A., Kritzer E., Yu D.M. Towards a rational design of an asymptomatic clinical herpes vaccine: the old, the new, and the unknown // Clinical and Developmental Immunol. 2012. V. 25, № 2. Р. 1875-1885.

31. Chiuppesi F., Vannucci L., De Luca A. … [et al.] A lentiviral vector-based, herpes simplex virus 1 (HSV-1) glycoprotein B vaccine affords cross-protection against HSV-1 and HSV-2 genital infections // J. of Virol. 2012. V. 86, № 12. P. 6563-6574.

32. Cortesi R., Ravani L., Rinaldi F. … [et al.] Intranasal immunization in mice with non-ionic surfactants vesicles containing HSV immunogens: a preliminary study as possible vaccine against genital herpes // International Jounal of Phamaceutics. 2012. V. 44092. P. 229-237.

34. Dhankani V., Kutz J.N., Schiffer J.T Herpes Simplex Virus-2 Genital Tract Shedding Is Not Predictable over Months or Years in Infected Persons // J. PLOS Comput Biol. 2014. V. 10, № 11. e1003922.

35. Dropulic L.K., Cohen J.I. The challenge of developing a herpes simplex virus 2 vaccine // J. Expert Review of Vaccines. 2012. V. 11, № 12. Р. 1429-1440.

36. Gorander S., Ali H.M., Lindqvist M. … [et al.]. Glycoprotein G of herpes simplex virus 2 as a novel vaccine antigen for immunity to genital and neurological disease // J. of Virology. 2012. V. 86, № 14. P. 7544-7553.

38. Mahajan B.B., Dhawan M., Singh R. Herpes genitalis – Topical zinc sulfate: An alternative therapeutic and modality // Indian Journal of Sexually Transmitted Diseases and AIDS. 2013. V. 34, № 1. P. 32-34.

41. Mundle S.T., Hernandez H., Hamberger J. … [et al.]. High-purity preparation of HSV-2 vaccine candidate ACAM529 is immunogenic and efficacious in vivo // PLOS ONE. 2013. V. 8. P. e57224.

42. Pan M., Wang X., Liao J. … [et al.]. Prediction and identification of potential immunodominant epitopes in glycoproteins B, C, E, G, and I of herpes simplex virus type 2 // Clinical and Developmental Immunology. V. 2012. Article ID 205313, 8 P.

43. Scoberne M., Cadin R., Lee A. … [et al.]. An adjuvanted herpes simplex virus 2 subunit vaccine elicits a T cell response in mice and is an effective therapeutic vaccine in guinea pigs // J. of Virol. 2013. V. 87, № 7. P. 3930-3942.

44. Sgaier S.K., Mony P., Jayakumar S. … [et al.]. Prevalence and correlates of Herpes Simplex Virus-2 and syphilis infections in the general population in India // Sex. Transm. Infect. 2011. V. 87. Р. 94-100.

45. Shin H., Iwasaki A. A vaccine strategy protects against genital herpes by establishing local memory T cells// J. Nature. 2012. V. 491, № 7424. Р. 463-467.

46. Shin H., Iwasaki A. Generating protective immunity against genital herpes // J. Trends Immunol. 2013. V. 34, № 10. Р. 487-494.

47. Stanfield B.A., Stahl J., Chouljenko V.N. … [et al.] A Single Intramuscular Vaccination of Mice with the HSV-1 VC2 Virus with Mutations in the Glycoprotein K and the Membrane Protein UL20 Confers Full Protection against Lethal Intravaginal Challenge with Virulent HSV-1 and HSV-2 Strains //J. PLOS One.2014. V. 9, № 10. 10.1371/journal.pone.0109890.

48. Uyangaa Е., PatilА.М., EoS.K. Prophylactic and Therapeutic Modulation of Innate and Adaptive Immunity Against Mucosal Infection of Herpes Simplex Virus // J. Immune Network. 2014. V. 14, № 4. Р. 187-200.

49. Wang J., Zeng W., Hu P. … [et al.] Treatment of human hepatocellular carcinoma by the oncolytic herpes simplex virus G47delta // J. Cancer Cell International. 2014. V. 14, № 1. P. 83-92.

50. Zheng M.C., Conrady C.D., Ward J.M. Comparison of the host immune response to herpes simplex virus 1 (HSV-1) and HSV-2 at two different mucosal sites // J. of Virol. 2012. V. 86, № 13. P. 7454-7458.

В мире проживает более 1 блн. человек, инфицированных Herpessimplexvirus (HSV) - 1 и 2, ежегодно прирост инфицированных составляет не менее 25 млн человек [49]. Распространенность и частота возникновения инфекции определяется наличием вирус-специфических антител у восприимчивых организмов. В 85-90 % случаев первичная инфекция протекает бессимптомно и только в 10-15 % - в виде клинической инфекции [38]. Около 1 млрд человек - одна шестая часть населения мира, инфицированы ВПГ-2 типа [29]. Генитальный герпес (ГГ) занимает 3-е место среди инфекций, передаваемых половым путем, уступая по частоте лишь гонорее и негонококковым уретритам [19]. Рост числа этого заболевания среди работоспособных людей репродуктивного возраста представляет социально-экономическую проблему для многих стран мира, у мужчин и женщин распространенность ВПГ-2 возрастает с увеличением возраста пациентов [25; 24; 16; 23; 43]. Вирусы герпеса обладают уникальными свойствами, оказывая непосредственное цитопатическое, тератогенное или мутагенное действие [15; 2; 7; 25]. Хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция ассоциирована со многими соматическими болезнями. Рецидивы заболевания HSV являются основным фактором повышенного риска развития слепоты, энцефалита, сахарного диабета 2 типа, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. васкулопатий (в связи с увеличением продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста в эндотелии сосудов), болезни Альцгеймера [28; 36; 39].

Терапия больных HSV индивидуальна и зависит от формы инфекции, тяжести, частоты рецидивов. Она включает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое направления. Целью этиопатогенетической терапии ГГ является прекращение выделения вируса из мочеполовых органов и предотвращение распространения инфекции [10]. Согласно клиническим рекомендациям стандартом фармакотерапии пациентов с ГГ является эпизодическая или супрессивная терапия ациклическими нуклеозидами, высокая эффективность которых в терапии различных форм герпесвирусных инфекций доказана многочисленными исследованиями [9; 20; 1; 17]. Однако стали появляться работы, свидетельствующие об увеличении резистентности к лечению ацикловиром [22; 6; 13]. При герпесе, как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных факторов иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма, и монотерапия противовирусными препаратами не позволяет достигать желаемых результатов [11]. Большинство авторов считают, что лечение герпетической инфекции должно быть комплексным: этиологическим и патогенетическим, с использованием комбинации различных лекарственных средств с различным механизмом действия как в остром периоде (первичная инфекция или рецидив), так в периоде реконвалесценции и в межрецидивном периоде [14; 9; 18; 20; 1; 8; 11].

Вакцинопрофилактика является более эффективной стратегией профилактического подхода, направленной на снижение заболеваемости генитальным герпесом [37; 47], хотя ряд исследователей считает, что надежды, возлагаемые на специфическую вакцинопрофилактику, не оправдали себя [8; 45].

В исследовании F. Chiuppesietal. (2012) оценивалась вакцина HSV-1 gB1 против HSV-1 и HSV-2 у мышей. Ученые заключили, что вакцинация gB1 вызвала образование перекрестно-нейтрализующих антител и клеточно-опосредованный иммунный ответ, который защитил 100 % особей от HSV-1 и 75 % особей от HSV-2 [30]. Важно отметить, что вакцинация предотвратила смерть 83 % животных, инфицированных HSV-2 такой дозой, которая убила 78 % невакцинированных особей [30]. Другой кандидат вакцины состоит из 32 синтетических пептидов, полученных из конъюгированного HSV с белками теплового шока человека 70 (hsp70) (Agenus). Эта вакцина вызывает продукцию IFNγ и Т-клеточные реакции, она безопасна и хорошо переносима для человека [45].

В качестве терапевтического средства также целесообразно применение G2 пептида, который способен выполнять роль молекулы доставки, уменьшать цитотоксичность в отношении здоровых клеток и оказывать противовирусное действие. G2 пептид предотвращает прикрепление вируса и его слияние с клетками хозяина, тем самым уменьшая его проникновение, а также подавляет передачу вирионов от клетки к клетке и образование бляшек, индуцированных HSV [26].

Североамериканские ученые разработали высокоочищенную версию вакцины против HSV-2 ACAM529, которая может быть применима в вакцинировании людей [40]. Целью исследования итальянских ученых было изучить возможность интраназальной иммунизации с помощью неионных поверхностно-активных везикул, содержащих либо переработанный гликопротеин B вируса герпеса 1 типа, или полилизин-пептиды для иммунизации мышей против HSV [31]. R. Cortesietal. (2013) пришли к выводу, что вакцинация мышей препаратом гликопротеина B приводит к Th 1-зависимому иммунному ответу и выражается в повышении уровня Ig2a в плазме, кроме того, интраназальная иммунизация везикулами гликопротеина B может обеспечить защиту от HSV-2.

M. Skoberne et al. (2013) оценивали вакцину GEN-003/MM-2 по ее способности индуцировать широкий спектр иммунного ответа у мышей и терапевтическую эффективность HSV-2 у инфицированных морских свинок. GEN-003 состоит из HSV-2 гликопротеина D2 (GEN-0032TMR340) и укороченной формы полипептида 4 (ICP4383-766), соединенной с матрицей М-2 (ММ-2). Вакцинация мышей GEN-003/MM-2 привела к значительному сокращению как распространенности, так и тяжести повреждений у HSV-2 инфицированных морских свинок. Авторами сделаны выводы о возможной роли иммунотерапевтической вакцинации GEN-003/MM-2 в качестве жизнеспособной альтернативы противовирусных препаратов в лечении и контроле генитального герпеса [42].

Ряд исследований MahajanB.B. et. al. (2013) подтвердили эффективность Zn 2 + в подавлении вирусов герпеса. Местное применение 4 % сульфата цинка (ZnSO₄) оказывает эффективное терапевтическое воздействие (образование корок в течение 1-3 дн.; полное заживление в течение 6-12 дн.) не только для лечения генитального герпеса, но и для предотвращения рецидивов и продления ремиссии, без каких-либо побочных эффектов, что было доказано с помощью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования [37].

Более новый подход получения вакцины из инактивированных субъединиц основан на попытке сгенерировать сбалансированный ответ Т-клеток и антител посредством использования Т-клеточных эпитопов, полученных из белка ICP4 и антител, продуцируемых на гликопротеин gD-2, в сочетании с фирменным адъювантом Matrix-M [46].

Рекомбинантная CJ9-gD вакцина вызывает сильные защитные иммунные ответы против первичной и рецидивирующей HSV-инфекций половых органов и подавляет степень латентной инфекции [47]. Синтетические агонисты TLR2,3,7 и 9 разработаны для активации врожденного иммунного ответа, тем самым увеличивая порог инфекции или ослабляя текущие эпизоды [47].

Сенсационная публикация J. Wangetal. (2014) гласит о создании онколитического вируса простого герпеса G47(∆)delta для лечения гепатоцеллюлярной карциномы человека. Вирус реплицируется в опухолевых клетках, после чего большинство из них регрессируют (>70%) [48].

Таким образом, мнения ученых о ключевом звене успешности вакцин расходятся: одни считают таковым гуморальные иммунные реакции (HSV - нейтрализующие антитела), а другие - клеточный иммунитет (CD4+ и CD8+ Т-клетки), имеющиеся вакцины-кандидаты могут послужить основой для дальнейших клинических исследований.

Рецензенты:

Онкоиммунология является достаточно новым и перспективным направлением в лечении рака. В клинике онкоиммунологии в НМИЦ им. Н.Н. Петрова в рамках этого направления успешно применяется инновационная методика – вакцинотерапия дендритными клетками. Вот уже полтора десятка лет она показывает хорошие результаты лечения при таких видах онкологических заболеваний, как кожная меланома, саркома мягких тканей, рак кишечника, а также рак почки. С 2010 года коллективом специалистов научного отдела онкоиммунологии проведено более 1580-и лечебных циклов для 203-х больных. Результаты впечатляют. Поэтому именно сейчас пришло время для определения путей более широкого использования методики и расширения спектра заболеваний, в борьбе с которыми она может применяться.

Центр развивает онкоиммунологию с 1998 года

Онкоиммунология преодолевает трудности лечения рака

Создание вакцины из дендритных клеток

Детям – бесплатное лечение

Отзывы пациентов

Лечение индивидуальной противоопухолевой вакциной на основе дендритных клеток пациента в клинике онкоиммунологии в Санкт-Петербурге может быть назначено пациентам, соответствующим определенным критериям включения и исключения, как взрослым, так и детям.

Хотим предупредить Вас, что, к сожалению, вакцинотерапия это не панацея. Она применяется при сОлидных опухолях (опухолях органов), в комплексе с другими методами лечения. Эффективность вакцин - стойкая ремиссия, зафиксирована у 46% пациентов, которые получали этот вид терапии.

Для того, чтобы определить возможность прохождения вакцинотерапии необходимо:

Записаться на первичный бесплатный прием онколога НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.
Врач соберет анамнез, уточнит, какие обследования необходимо сделать. Даст направление на иммунологическое и иные исследования, с результатами которых нужно записаться на прием онкоиммунолога НИИ.

В зависимости от заболевания врач первичного приема может отменить то или иное исследование из п. 1-3 стандартного списка, а также уточнить параметры исследования 4. Стандартный список см. ниже.

Обследования, результаты которых необходимо иметь на руках во время первичного приема онкоиммунолога (должны быть выполнены в течение последних 30 дней):

МРТ головного мозга, брюшной полости и малого таза с контрастированием.
КТ органов грудной клетки с контрастированием.
Остеосцинтиграфия.
Биохимический анализ крови: АлТ, АсТ, ГГТ, билирубин общий, общий кальций, мочевина, мочевая кислота, креатинин, общий белок, глюкоза, железо, СРБ, ЛДГ.
Срок выполнения: 1-2 рабочих дня.
Расширенный иммунный статус 9 параметров.
Срок выполнения: 5-14 рабочих дней. Материал: кровь.
Клинический анализ крови развернутый (с подсчетом лейкоцитарной формулы, подсчетом тромбоцитов, описанием морфологии клеток).
Срок выполнения: 1-2 рабочих дня.
Во время приема онкоиммунолог, как правило, назначает пациенту молекулярно-генетическое исследование. Его стоимость варьируется в зависимости от диагноза и показателей, которые надо проанализировать.
Срок выполнения от 14 до 30 рабочих дней. Материал: блоки, стекла (предварительно пересмотренные в лаборатории НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова).

МРТ и КТ выполняются с промежутком 1 день.

Обследования после остеосцинтиграфии проводятся через 3 дня (начиная с дня, следующего за днем проведения этого обследования).

Рекомендуем Вам выполнить исследования 4 и 6 в лаборатории НМИЦ онкологии.

Внимание!! Мы ждем Вас на консультации в клинике онкоиммунологии со всеми имеющимися медицинскими документами и их ксерокопиями: эпикризами, результатами обследований и анализов за прошедшие периоды (чтобы врач мог проанализировать динамику) и пр. Обязательно возьмите с собой свою гистологию: блоки и стекла.

Эффективность противорецидивной вакцинации вакциной Витагерпавак у больных генитальным герпесом с монотонным типом рецидивирования, имеющих в анамнезе неудачные попытки профилактической вакцинации по стандартным программам, достигается индивидуальным подбором доз и схем вакцинации аллергометрическим методом. Это способствует снижению антигенной нагрузки и десенсибилизации организма, увеличению более чем в 3 раза продолжительности межрецидивного периода у 85% пролеченных пациенток, усилению Тh₁-зависимых иммунных реакций.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: герпес, вакцинация, Витагерпавак

Таблица. Динамика иммунологических показателей периферической крови у вакцинированных пациенток (n = 40)

Терапия больных рецидивирующей герпетической инфекцией (РГИ) затруднительна вследствие многообразия клинических форм заболевания, пожизненной персистенции вирусов, достаточно высокой стоимости эффективных противогерпетических средств. Противовирусные химиопрепараты подавляют репродукцию вируса простого герпеса (ВПГ), вызывают клиническую ремиссию, но не влияют на частоту рецидивов [1].

Трудно поддается лечению генитальный герпес (ГГ) с монотонным типом рецидивирования и тяжелым течением – так называемый менструальный герпес, характеризующийся обострениями инфекционного процесса до, во время или после менструации [2]. Для молодой женщины это сильный психотравмирующий фактор, ограничивающий социальную активность и снижающий качество жизни [3]. Европейские стандарты диагностики и лечения ГГ рекомендуют длительную супрессивную терапию противовирусными химиопрепаратами (аналоги нуклеозидов – ацикловир, валацикловир) [4]. К сожалению, такая тактика не исключает рецидивирования заболевания и бессимптомного вирусовыделения, способствует увеличению риска развития побочных эффектов и формированию устойчивости вирусов герпеса к химиопрепаратам [4, 5]. В связи с этим остается актуальной разработка эффективных способов лечения и профилактики рецидивов ГГ у женщин с монотонным типом рецидивирования.

Цель исследования – оценить эффективность вакцины Витагерпавак для профилактики ГГ у данной категории больных.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 100 молодых женщин с менструальным герпесом, характеризующимся монотонным типом рецидивирования с ежемесячными обострениями (12 и более рецидивов в год). Были сформированы 4 группы по 25 человек в зависимости от применяемой терапии: в 1-й группе больные получали Фамвир, во 2-й – Фамвир и Амиксин, в 3-й – Фамвир и Циклоферон, в 4-й – Фамвир и Виферон (ректальные суппозитории).

После курса подготовительной терапии (1-й этап) при условии, что рецидивы герпеса отсутствовали в течение 1,5–2 месяцев, были отобраны 40 пациенток для противорецидивной вакцинотерапии (2-й этап), которую проводили инактивированной герпетической вакциной (ИГВ) Витагерпавак по аллергометрической методике согласно рекомендациям [6, 7].

Определяли количество клеток CD4+, CD8+, CD16+ периферической крови (ПК) пациенток методом непрямой иммунофлуоресценции с моноклональными антителами [8].

При исследовании уровня продукции лейкоцитами ПК пациенток ИФН-альфа/бета, индуцированной вирусом болезни Ньюкасла, а также продукции ИФН-гамма, индуцированного фосфоглицериновым альдегидом, использовали методику, изложенную Ф.И. Ершовым и Е.П. Готовцевой [9, 10].

Диагноз ГГ верифицировали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), исследуя клинический материал (отделяемое из уретры, цервикального канала и шейки матки) на наличие ВПГ 1 и 2 типов. ДНК из материала выделяли с помощью китов компании QAIGEN (Голландия) в соответствии с инструкцией.

Математическую обработку полученных данных осуществляли с использованием компьютерных программ Excel (Microsoft Inc., 1985–1997), STATISTICA for Windows 5.0 (Stat Soft Inc., 1995) [11], рассчитывая среднюю арифметическую, стандартную ошибку средней арифметической, доверительный интервал. Достоверность различий между средними величинами оценивали по t-критерию Стьюдента (уровень значимости р 0,05). Это может быть связано с прямым эффектом ИФН-гамма или со снижением их миграционной способности (накопление в периферических тканях). Таким образом, эффективность профилактической вакцинотерапии объясняется не только применением разработанной нами схемы вакцинации, но и правильным выбором комплексной терапии на подготовительном этапе.

1. Баринский И.Ф., Самойленко И.И., Зайцев А.В. Комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции // Российский журнал кожных и венерических болезней. Герпес. 2006. № 1. С. 43–47.

2. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 632 с.

3. Халдин А.А., Самгин М.А., Львов А.Н. Алгоритм ведения больных рецидивирующим простым герпесом: от науки к практике // Российский журнал кожных и венерических болезней. Герпес. 2008. № 1. С. 21–25.

4. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.: Медицинская литература, 2006. 264 с.

5. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпеcвирусные инфекции человека: руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.А. Исакова. СПб.: СпецЛит, 2013. 667 с.

7. Краснов М.М., Каспаров А.А., Лахова Е.Л. и др. Диагностика, клинические особенности и лечение внутриглазного герпеса. Методические рекомендации Всесоюзного центра по диагностике и лечению офтальмогерпеса. М., 1989. 29 с.

8. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека. Рекомендации рабочей группы Санкт-Петербургского регионального отделения Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов // Медицинская иммунология. 1999. Т. 1. № 5. С. 21–43.

10. Ершов Ф.И., Готовцева Е.П. Интерфероновый статус в норме // Вопросы вирусологии. 1989. Т. 34. № 1. С. 16–22.

11. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА, 2002. 266 с.

12. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 363 с.

13. Belyakov I.M., Kuznetsov V.A., Kelsall B. et al. Impact of vaccine-induced mucosal high-avidity CD8+ CTLs in delay of AIDS viral dissemination from mucosa // Blood. 2006. Vol. 107. № 8. P. 3258–3264.

14. Alexander-Miller M.A., Leggatt G.R., Berzofsky J.A. Selective expansion of high- or low-avidity cytotoxic T lymphocytes and efficacy for adoptive immunotherapy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. № 9. P. 4102–4107.

15. Марченко Л.А. Генитальный герпес у женщин (клиника, диагностика, лечение) // Materia Medica. 1996. № 2 (10). С. 53–73.

ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ СТОРОНЫ ПРИМЕНЕНИЯ ДЕНДРИТНО-КЛЕТОЧНЫХ ВАКЦИН

Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Вакцинотерапия – метод, основанный на использовании антигена или комплекса антигенов в сочетании или без адъювантов для модуляции иммунного ответа" (Restifo N., Sznol M., 1997). Это метод активной специфической иммунотерапии, в основе которой лежит стимуляция иммунного ответа пациента на свою собственную опухоль. Вакцинация (вакцинотерапия) при раке может использоваться с адъювантной и лечебной целью.

Отрицательные стороны применения дендритно-клеточных вакцин.

Отсутствие готовой вакцины. Для каждого пациента должна быть приготовлена индивидуальная вакцина – та, которая подействует именно на его опухолевые клетки. Для этого исследователи тщательно изучают опухолевые клетки, взятые у больного. Измельчив биоматериал, пытаются полностью охарактеризовать опухоль – выявить все особенности её поведения, все иммуносуппрессирующие факторы, которые она продуцирует. На создание такого препарата требуется,как минимум,десять дней, если процесс пройдёт удачно с первой же попытки.

Отсроченный клинический эффект.Формирование эффективного противоопухолевого иммунного ответа на вакцинотерапию, как правило, требует от нескольких недель до нескольких месяцев. Поэтому клинический эффект активной специфической иммунотерапии является отсроченным (Jefford M. etal., 2001). Понятно, что этот метод должен быть более эффективным при применении с адъювантной целью в случае, так называемой,резидуальной опухолевой болезни. При большой опухолевой массе эффективность вакцинотерапии a priori значительно ниже, так как в этих случаях часто наблюдается недостаточное проникновение в опухоль клеток-эффекторов, генерированных в результате вакцинации.

Неэффективность вакцины у некоторых пациентов.Вакцинотерапия может быть неэффективной у пациентов с быстрым опухолевым ростом, так как при прогрессировании злокачественные опухоли генетически нестабильны (следствие мутаций), и это может способствовать "уклонению" новых опухолевых клонов от распознавания иммунной системой хозяина. В связи с этим многие клинические исследования ДК-вакцинотерапии проводятся на пациентах с минимальной остаточной болезнью. Это направлено на решение таких важных задач, как увеличение выживаемости и длительности безрецидивного периода. Вместе с тем применение современных методов иммунотерапии у больных с диссеминированными опухолями, устойчивыми к традиционным методам лечения, помогают более полно понять эффективность иммунологического ответа, биологию опухолевого роста, а также определить место иммунотерапии в комплексном лечении онкологических больных.

Возможные побочные явления.Вакцинация, помимо сильного защитного воздействия, может привести и к некоторым негативным последствиям. Фактически речь идет о проявлениях, сопровождающих общую реакцию иммунной системы организма. Во время такого процесса происходит высвобождение тех веществ, которые принимают участие в воспалительных инфекционных заболеваниях. Если говорить о конкретных признаках, то стоит упомянуть слабость и повышенную температуру. В некоторых случаях возможно покраснение кожи в том месте, где была сделана инъекция. Иногда приходится иметь дело с увеличением лимфоузлов.

Таким образом, при разработке методов адоптивной иммунотерапии необходимо учитывать не только положительные эффекты данного метода лечения, но и рассматривать возможность побочных явлений в ходе вакцинотерапии, а также привести к минимуму отрицательные стороны данного перспективного способа терапии злокачественных новообразований и тяжёлых инфекций.

Киселевский М.В. Адоптивная иммунотерапия злокачественных новообразований с использованием лимфокин-активированных киллеров и дендритных клеток / Киселевский М.В., Лебединская О.В // Пермский медицинский журнал. 2004. — № 3. —С. 116–127.

Коростелев С. А. Противоопухолевые вакцины // Современная онкология. – 2003. – № 5. – С. 9-15.

Москалева Е.Ю.,Северин С.Е. Перспективы создания противоопухолевых вакцин с использованием дендритных клеток человека // Иммунология. – 2002. –№ 1. – С. 8–15.

Читайте также: