Джон каннингем вирус анализ

Обновлено: 14.05.2024

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, вызванная вирусом JC, является демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы и характеризуется многочисленными поражениями головного мозга. Инфекция вызывается нарушением функции олигодендроцитов человеческим паповавирусом.

Данный вирус был идентифицирован как этиологический агент в 1967 году и назван вирусом JC в 1971 году по имени ученого Джона Каннингема, впервые выделившего вирус. Заболевание свойственно пациентам с ослабленным иммунитетом, а также больным СПИДом, лицам с гематологическими и лимфоретикулярными злокачественными опухолями, аутоиммунными ревматическими заболеваниями или пациентам, перенесшими трансплантацию органов.

Кроме указанных категорий пациентов, вирус JC поражает также больных, проходящих иммунную терапию с использованием моноклональных антител (натализумаб, ритуксимаб) и других иммунодепрессантов, в том числе преднизона, циклофосфамида, метотрексата и циклоспорина.

Распространение заболевания

В 5% случаев болезнь поражает около 85% ВИЧ-инфицированных и является своеобразным индикатором СПИДа у этой категории пациентов. Возникает лейкоэнцефалопатия вследствие воспалительной реакции в мозге и образования множественных очагов воспаления. У многих пациентов фиксируется низкий уровень CD4 клеток.

Паповавирус в некотором роде можно представить как эндемическую форму полиомавируса. Около 90% здоровых людей имеют в своей крови антитела к этому вирусу, однако у остальных 10% наблюдается репликация вируса, то есть его распространение, умножение в организме. Когда пациент проходит высокоактивную антиретровирусную терапию, иммунная система становится в состоянии распознать субклиническую форму вируса JC.

Вирус, как полагают ученые, попадает в организм человека через дыхательные пути или перорально. После попадания он принимает латентную форму и локализуется в основном в почках, лимфоретикулярных тканях и головном мозге больного. На начальных этапах инфекция протекает бессимптомно.

Существует определенный период размножения вируса без проявления клинических симптомов. Во время этой стадии JC возможно обнаружить только в моче. Под воздействием иммуносупрессии наступает репликация вируса, после чего вирус распространяется на головной мозг. С другой стороны, скрытая активация вирусного процесса может происходить уже непосредственно в мозгу. Исследования доказали, что частицы вируса попадают в центральную нервную систему с помощью лимфоцитов группы B.

Механизм действия вируса JC внутри человеческого тела

По данным исследователей, у трети пациентов из всех исследовательских подгрупп вирус JC был обнаружен в моче. У 43% он содержался в лимфоцитах, а у 63% - в плазме крови. У ВИЧ-инфицированных пациентов вирус в лейкоцитах был обнаружен только у 13% испытуемых, а в образцах плазмы – у 22% подопытных.

Вирусная инфекция в олигодендроцитах является литической. Это означает, что в момент гибели одного олигодендроцита содержащиеся внутри клетки вирусы поражают соседние клетки, а далее процесс повторяется. Вирус заражает близлежащие клетки таким образом, что происходит прогресс демиелинизирующих поражений.

Астроциты (нейроглиальные клетки), инфицированные вирусом, увеличиваются и принимают странный внешний вид (искажение ядер с увеличением или образованием нескольких ядер), в результате чего напоминают гигантские раковые клетки.

В США за период с 1998 по 2005 год было изучено 9675 случаев прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии. Статистика показала, что 82% случаев заболевания были связаны с ВИЧ-инфекцией. В Африке и Индии, например, низкий показатель диагностики этой болезни, но не потому, что там меньше ВИЧ-инфицированных, чем в США, а потому, что большинство случаев заболевания остаются неуточненными.

Клинические проявления

Пациенты с прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией (ПМЛ), как правило, на первых этапах болезни испытывают слабые, однако устойчивые симптомы, которые со временем переходят в хронические. Прежде всего, у больных ослабевают когнитивные функции, отмечаются заметные изменения в поведении, речи, двигательной активности. Больной, к примеру, может начать плохо видеть. Еще одно проявление мозговых нарушений – наличие постоянного тремора головы.

Симптомы могут варьироваться по интенсивности, например, слабость какой-либо из ног может перейти в гемипарез. Пациенты с высоким иммунным статусом имеют не такой интенсивный прогресс, как пациенты со слабым иммунитетом.

Среди наиболее распространенных симптомов вируса JC можно выделить такие:

афазия;
гемипарез;
атаксия;
корковая слепота;
апраксия конечностей;
нарушения деятельности, связанные с функцией задней части мозга (например, затылочных долей);
тремор головы (возникает не во всех случаях заболевания).

Около 60% больных начинает испытывать затруднения при ходьбе, еще 30% проявляют признаки когнитивной дисфункции, а именно:

ухудшение памяти, настроения;
утрата способности концентрации внимания;
агрессивность или чрезмерная чувствительность, плаксивость;
подозрительность.

Вирус JC сопровождается нарушениями зрения, и этот симптом общий для всех больных, независимо от их иммунологического статуса. Все симптомы прогрессируют до наступления комы или вегетативного состояния.

Методы диагностики лейкоэнцефалопатии:

компьютерная томография;
магнитно-резонансная томография;
поясничная пункция (спинного мозга);
биопсия мозга.

При проведении диагностики отмечаются характерные для заболевания поражения мозга. Компьютерная томография может показать одиночные или множественные поражения в теменно-затылочной области головного мозга. Такие поражения, как правило, ассиметричны. Демиелинизирующие бляшки располагаются на подкорковых волокнах, но могут находиться также и в глубоких слоях серого вещества.

Поясничная пункция, однако, находится у больных в пределах нормы, однако у больных в незначительной степени могут быть повышены уровни протеина. Вирус обычно не поражает спинно-мозговую жидкость.

Тест ПЦР в некоторых случаях помогает избежать биопсии мозга, поскольку его правдивость составляет от 92 до 99%. По результатам биопсии можно судить о наличии и степени прогресса заболевания. Больше всего инфекция выражена в белом веществе, стволе мозга, мозжечке и отделах мозга, отвечающих за движение конечностей. Вирус JC поражает не только олигодендроциты и астроциты, но и зернистые клетки мозжечка. На снимках МРТ хорошо видно, как в мозгу располагаются микроскопические демиелинизирующие очаги. Еще одним признаком заболевания является наличие внутриядерных базофильных или эозинофильных вкраплений в олигодендроцитах.

Лечение и профилактика лейкоэнцефалопатии

К сожалению, в настоящее время утвержденных методов лечения заболевания не существует. Заболевание так или иначе приводит к летальному исходу. В зависимости от состояния иммунитета больного оно прогрессирует в большей или меньшей степени. Основным терапевтическим методом является антиретровирусная терапия несколькими классами препаратов. Чаще всего используют такие препараты как оланзапин, зипразидон, миртазапин, ципрогептадин и рисперидон. Одним из экспериментальных вариантов лечения являлся препарат Мефлохин, однако мнения ученых в вопросе его эффективности разошлись.

Профилактика заболевания заключается прежде всего в профилактике ВИЧ-инфекции. Поскольку ВИЧ-инфицированные наиболее рискуют заразиться вирусом JC, необходимо принимать меры по предотвращению распространения ВИЧ-инфекции. Прежде всего, это:

контроль качества половой жизни;
отсутствие половых связей с малознакомыми людьми;
отказ от употребления наркотиков в любых формах, и от инъекционной формы употребления в особенности.

Летальный исход после постановки диагноза обычно наступает в течение 9 месяцев. В некоторых случаях больной живет чуть дольше (около двух лет).

Verywell Health articles are reviewed by board-certified physicians and healthcare professionals. These medical reviewers confirm the content is thorough and accurate, reflecting the latest evidence-based research. Content is reviewed before publication and upon substantial updates. Learn more.

Anju Goel, MD, MPH, is a board-certified physician who specializes in public health, communicable disease, diabetes, and health policy.

John Cunningham virus (JC virus) is another name for human polyomavirus 2. The virus is very common; between 70% to 90% of the world’s population would test positive for it. It doesn’t cause problems for most healthy people. The virus becomes inactive (dormant), meaning most people will never get sick or even know that they carry it. However, people who have weak immune systems are at risk for developing a serious, potentially fatal, illness from JC virus.

Researchers have known about the JC virus since the 1960s. A healthcare provider found the virus in the brain of a cancer patient named John Cunningham. When scientists figured out it was a type of polyomavirus, they renamed it (though many people still know it as JC virus).

Symptoms

The JC virus is very common throughout the world. Most humans will be exposed to it during childhood, particularly within their family.

Research has indicated that members of the same familiar tend to carry similar, if not the same, strains of the virus. Parent-to-child transmission is likely one of the most frequent ways JC virus is spread.

The virus is most often found in the tonsils, but sometimes it can be in the gastrointestinal tract or kidneys. Unlike other pathogens, the JC virus is able to cross the blood-brain barrier.

While researchers aren’t exactly sure how the mechanism works, they know that once the virus gets into the brain it infects the cells that produce myelin. Myelin is the protective coating on nerves. Without it, nerves become demyelinated and the brain is damaged.

When the JC virus gets into the brain, the biggest concern is that a person will develop a rare, but potentially fatal, disease called progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).

PML causes severe and rapidly progressing damage to the brain’s white matter. Of people diagnosed with PML, 30% to 50% die within the first few months, and many people who survive have a lasting neurological disability.

In healthy people, the JC virus doesn’t cause symptoms because it isn’t active. If it becomes reactivated in someone with lowered immunity, PML develops and starts to damage different parts of the body—usually the brain.

A person’s symptoms will depend on where the damage is but can include:

Weakness
Clumsiness
Having a hard time thinking
Trouble talking or being unable to speak
New problems with eyesight or loss of vision
Loss of feeling in or difficulty moving your limbs
Dementia-like symptoms and personality changes
Seizures, and headaches (more common in people who have HIV/AIDS)

The symptoms may not start all at the same time. Even if they come on gradually, the symptoms tend to get worse quickly once they start. It usually doesn’t take long before a person becomes so sick they cannot get out of bed.

If it’s not treated PML can cause death as soon as a month after someone gets sick, though people may live up to a year (rarely two).

Symptoms of PML are similar to the symptoms of the disorders that make a person more likely to develop it, such as multiple sclerosis (MS). Your healthcare provider will educate you about your chance of developing PML and assess your risk regularly.

Causes

When the virus is in the kidneys, it can come out along with urine and be spread to other people who come into contact with it. Most healthy people will not have any symptoms of an infection and probably won’t realize they’ve been exposed.

Once the virus is inside someone’s body, it stays there, but it’s dormant, which means it isn’t doing anything that could cause illness. It’s only if something reactivates the virus that a person can become sick.

If the immune system is weak due to a disease like cancer or HIV/AIDS, a person is taking drugs to quiet (suppress) their immune system because they have an autoimmune disease, or they receive an organ transplant, there is more of a chance that the JC virus will be able to become active again.

People who don’t have a strong immune system are more at risk for many different types of infections, including JC virus. Even if a person has not been exposed to the virus, there is a risk that exposure can occur at any time as the virus is so common.

If someone is at high risk for infection, they will need to have repeated tests to check for JC virus even if they tested negative for it before. While the complications from JC virus can be serious, a person has a better chance of getting better if the virus is caught early and treatment is started right away.

Risk Factors

Having certain diseases, including HIV/AIDS, cancer, and autoimmune diseases, or taking specific medications can increase your risk for developing PML from the JC virus.

One condition frequently associated with this risk is multiple sclerosis (MS), mostly due to the medications used to treat it. People with MS already have areas of damage (called lesions) in their nervous system, including their brain. The condition is usually treated with medications that try to stop the immune system from attacking the body and causing these lesions to develop.

The FDA has specifically identified several drugs used to treat MS as having the potential to increase a person’s risk of PML, including:

Special drugs given to people who need organ transplants that can help prevent rejection may also increase the risk of PML, including:

Other drugs used to treat autoimmune diseases have been associated with an increased risk of PML, including:

Methotrexate
Corticosteroids
Cyclophosphamide

If you take these medications, your risk for PML will increase the longer you keep taking them. If your healthcare provider thinks your risk is high, they may have you stop the medications or switch to another type of treatment.

Diagnosis

Your healthcare provider can order a special blood test to find out if you have JC virus antibodies. If the test shows the virus is in your body, it does not mean you will definitely get PML. Your healthcare provider will monitor you for signs of illness or any additional factors that could increase your risk, such as a new medication.

If the test says you do not have the virus, you will need to continue to be tested (typically every six months at least) because you can be infected by the JC virus at any time.

As long as the test for JC virus remains negative, your risk of PML will be lowered—about one in 10,000 (compared to one in 125 for people who test positive for JC virus and are taking medications that have been linked to PML).

However, it’s important to know that healthcare providers still aren’t sure why some people develop PML from the JC virus and others do not. You may not develop PML even if you have more than one risk factor. There are likely other factors, such as your genetics, environment, and lifestyle, that also affect your risk.

If you are having symptoms that could be related to the JC virus, your healthcare provider might want to do other tests, such as a spinal tap (lumbar puncture). While a regular spinal tap is usually normal, your healthcare provider can order a special test called a PCR to look for DNA from the JC virus in your spinal fluid.

Imaging tests like an MRI or a CT scan can be used to look at your brain, kidneys, or other organs. If the JC virus is active, your healthcare provider may be able to see lesions where it has done damage in your body.

If you begin to show signs of PML, your healthcare provider may need to take a sample of tissue from your brain (biopsy) to check for JC virus, though it’s usually not required to make the diagnosis.

Treatment

There is no way to cure JC virus or PML if it develops, but there are some ways healthcare providers will try to treat it. If you get sick, your healthcare provider will take several steps to give you the best chance at recovery.

If you take medication to suppress your immune system, such as steroids, your healthcare provider will start by having you stop taking them. Depending on the condition the drugs were treating, you may need to be closely monitored by your medical team.

Stopping these drugs comes with risks. Your healthcare provider will compare these risks to the risk of taking them if you could develop PML.

There is no cure once the JC virus enters the brain and causes PML, but if the infection is caught soon enough there are treatments that may reduce the risk of longterm complications.

Sometimes people with PML do start to feel better once they stop these medications, though the JC virus can continue to do damage, and any damage to the brain that has already happened may not heal. People with certain conditions such as HIV/AIDS are more likely to experience long term complications and may have different symptoms, such as a headache.

Other people do not feel better when they stop taking medication and may even feel worse. This is because, without the drugs to calm down their immune system, it will mount a major response against any virus—including the JC virus—which can make the symptoms more intense. If this happens, your healthcare provider may prescribe other kinds of medication or treatment to help you feel better and try to prevent complications such as brain swelling.

If you have been taking medications such as Tysabri, your healthcare provider will want to perform a special procedure to help flush the drug out of your system as quickly as possible. Plasma exchange is a procedure that will help clear the medicine from your body and allow your immune system to try to fight the JC virus on its own. You may need to have more than one plasma exchange to make sure all the medication is out of your body.

A Word From Verywell

While having the JC virus in your body paired with other factors can increase your risk of PML, it does not mean you will definitely get sick. However, because there is no cure for PML and many people who develop it will die soon after they get sick, it is very important that people who are at risk are being closely monitored by their healthcare team.

If caught early, PML can be treated and some people do recover, though they may have long term neurological symptoms. Treatment is mostly focused on stopping any medications that can increase a person’s risk for PML, such as drugs used to treat multiple sclerosis (MS) and other autoimmune conditions.

If you have a condition or take a medication that increases your risk for PML, your healthcare provider will regularly test you for JC virus antibodies. Even if you do not have it at your first test, you can be infected with it at any time, so you will need to repeat testing as long as you have other risk factors for PML.

Полиомавирус человека 2, обычно называемый JC вирус или же Вирус Джона Каннингема, это тип человека полиомавирус (ранее известный как паповавирус). [3] Он был идентифицирован с помощью электронной микроскопии в 1965 году ZuRhein и Chou, [4] и Сильверманом и Рубинштейном, которые позже были выделены в культуре и названы двумя инициалами пациента, Джона Каннингема, с прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). [5] Вирус вызывает ПМЛ и другие заболевания только в случаях иммунодефицит, как в СПИД или во время лечения препаратами, предназначенными для того, чтобы вызвать состояние иммуносупрессия (например. трансплантация органа пациенты). [6]

Содержание

Инфекция и патогенез

Первоначальным местом заражения может быть миндалины, [7] или, возможно, желудочно-кишечный тракт. [8] Затем вирус остается латентным в желудочно-кишечном тракте. [9] а также может инфицировать трубчатые эпителиальный ячейки в почки, [10] где он продолжает воспроизводиться, распространение вируса частицы в моче. Кроме того, недавние исследования показывают, что этот вирус может латентно инфицировать человеческую сперму. [11] а также ткани ворсинок хориона. [12] Сывороточные антитела против Полиомавирус человека 2 также были обнаружены у женщин, пострадавших от самопроизвольного аборта, а также у женщин, перенесших добровольное прерывание беременности. [13]

Полиомавирус человека 2 может пересечь гематоэнцефалический барьер в Центральная нервная система, где он заражает олигодендроциты и астроциты, возможно, через 5-HT_2А серотонин рецептор. [14] Полиомавирус человека 2 ДНК может быть обнаружена как в тканях мозга, не пораженных ПМЛ, так и в пораженных ПМЛ (см. Ниже). [15]

Полиомавирус человека 2 найдено в Центральная нервная система пациентов с ПМЛ почти всегда имеют различия в промоутер последовательность для Полиомавирус человека 2 встречается у здоровых людей. Считается, что эти различия в последовательности промотора способствуют приспособленности вируса к ЦНС и, следовательно, развитию ПМЛ. [6] Определенные факторы транскрипции присутствуют в ранних промоторных последовательностях Полиомавирус человека 2 может вызывать трофику и вирусную пролиферацию, что приводит к ПМЛ. Было показано, что фактор Spi-B играет решающую роль в инициации репликации вируса в некоторых линиях трансгенных мышей. [16] Белок, кодируемый этими ранними последовательностями, Т-антиген, также играет ключевую роль в пролиферации вирусов, [17] управление инициацией репликации ДНК для вируса, а также выполнение переключения транскрипции, чтобы обеспечить образование различных капсидных и регуляторных белков, необходимых для приспособленности вируса. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить точную этиологическую роль Т-антигена, но, по-видимому, существует связь с ранней инициацией активного вируса из его архетипического состояния покоя.

Иммунодефицит или иммуносупрессия позволяет Полиомавирус человека 2 реактивировать. в мозг, это вызывает часто смертельный исход прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, или PML, за счет разрушения олигодендроцитов. Означает ли это реактивацию Полиомавирус человека 2 в ЦНС или посев вновь активированных Полиомавирус человека 2 через кровь или лимфатические сосуды неизвестно. [18] Несколько исследований, проведенных с 2000 года, показали, что вирус также связан с колоректальный рак, так как Полиомавирус человека 2 был обнаружен в злокачественных двоеточие опухоли, но эти данные все еще остаются спорными. [19]

Другие штаммы и новые патологические синдромы

Несмотря на то что Полиомавирус человека 2 инфекция классически связана с белым веществом демиелинизация и патогенез ПМЛ, недавняя литература идентифицировала вирусные варианты как этиологические агенты других новых синдромов. Например, Полиомавирус человека 2 было обнаружено, что заражает слой гранулярных клеток из мозжечок, щадя волокна Пуркинье, в конечном итоге вызывая тяжелую атрофию мозжечка. [20] Этот синдром, называемый нейронопатией слоя гранулярных клеток JCV (JCV GCN), характеризуется продуктивной и литической инфекцией вариантом JC с мутацией в кодирующей области VP1.

Полиомавирус человека 2 также оказывается посредником энцефалопатия, из-за инфекции коркового пирамидные нейроны (CPN) и астроциты. [20] Анализ варианта JCV CPN выявил отличия от JCV GCN: мутации не обнаружены в кодирующей области VP1; однако в агногене была обнаружена делеция из 143 пар оснований, кодирующая усеченный из 10 аминокислот пептид, который считается посредником CPN тропизм. Дополнительно анализ субклеточной локализации JC CPN вирионы в ядрах, цитоплазме и аксонах свидетельствует о том, что вирус может перемещаться через аксоны для повышения инфекционности. [20]

Полиомавирус человека 2 также может быть возбудитель из асептический менингит (JCVM), как Полиомавирус человека 2 был единственным патогеном, идентифицированным в CSF некоторых пациентов с менингитом. [20] Анализ варианта JCVM выявил архетипоподобные регуляторные области без мутаций в кодирующих последовательностях. Точные молекулярные механизмы, опосредующие Полиомавирус человека 2 менингеальный тропизм еще предстоит найти. [ нужна цитата ]

Эпидемиология

Карта геном из Полиомавирус человека 2, что указывает на положение генов опухолевых антигенов (красный), трех генов капсидных белков (зеленый и синий), агноген (желтый), а некодирование контрольный регион (NCCR). [21]

Вирус очень распространен среди населения в целом, заражая от 70% до 90% людей; большинство людей приобретают Полиомавирус человека 2 в детстве или юности. [22] [23] [24] Он обнаружен в высоких концентрациях в городских сточных водах по всему миру, что побудило некоторых исследователей подозревать зараженную воду как типичный путь заражения. [8]

Незначительные генетические вариации постоянно обнаруживаются в разных географических областях; таким образом, генетический анализ Полиомавирус человека 2 образцы были полезны при отслеживании истории миграции людей. [25] Выявлено 14 подтипов или генотипов, каждый из которых связан с определенным географическим регионом. Три из них находятся в Европе (а, б и в). Незначительный африканский тип - Af1 - встречается в Центральной и Западной Африке. Главный африканский тип - Af2 - встречается по всей Африке, а также в Западной и Южной Азии. Признаны несколько азиатских типов B1-a, B1-b, B1-d, B2, CY, MY и SC.

Альтернативная схема нумерации нумерует генотипы 1–8 с дополнительными буквами. Типы 1 и 4 встречаются в Европе. [26] и среди коренного населения северной Японии, Северо-Восточной Сибири и северной Канады. Эти два типа тесно связаны. Типы 3 и 6 встречаются в Африке к югу от Сахары: тип 3 был изолирован в Эфиопии, Танзании и Южной Африке. Тип 6 находится в Гане. Оба типа также встречаются у пигмеев биака и банту из Центральной Африки. Тип 2 имеет несколько вариантов: подтип 2A встречается в основном у японцев и коренных американцев (исключая Инуиты); 2B встречается у евразийцев; 2D встречается у индейцев, а 2E встречается у австралийцев и населения западной части Тихого океана. Подтип 7A встречается в южном Китае и Юго-Восточной Азии. Подтип 7B встречается в северном Китае, Монголии и Японии. Подтип 7C находится в северном и южном Китае. Подтип 8 встречается в Папуа-Новой Гвинее и на островах Тихого океана. Географическое распространение типов полиомавируса JC может помочь отследить людей с разных континентов с помощью генотипирования JC. [27]

Лекарства, связанные с реактивацией

Поскольку иммунодефицит вызывает прогрессирование этого вируса в ПМЛ, иммунодепрессанты противопоказан у тех, кто инфицирован.

Предупреждение о препарате в штучной упаковке ритуксимаб (Ритуксан) включает утверждение, что Полиомавирус человека 2 инфекция, приводящая к прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатияСообщалось о смерти пациентов, получавших препарат. [28]

Предупреждение о препарате в штучной упаковке натализумаб (Тисабри) включает заявление, что Полиомавирус человека 2 привело к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, развившейся у трех пациентов, получавших натализумаб в клинических испытаниях. Сейчас это одна из наиболее частых причин PML. [29]

Предупреждение о наркотиках было помещено в рамку. Tecfidera и Гиленья, оба из которых имели случаи ПМЛ, приведшие к смерти.

Предупреждение в рамке было добавлено 19 февраля 2009 г. для препарата. эфализумаб (Raptiva) включает заявление, что Полиомавирус человека 2, что привело к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, развившейся у трех пациентов, получавших эфализумаб в клинических испытаниях. Препарат был снят с рынка США из-за связи с PML 10 апреля 2009 года.

Facebook Если у вас не работает этот способ авторизации, сконвертируйте свой аккаунт по ссылке ВКонтакте Google RAMBLER&Co ID

Авторизуясь в LiveJournal с помощью стороннего сервиса вы принимаете условия Пользовательского соглашения LiveJournal

Вирус JC и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

В основе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которая характеризуется массивной демиелинизацией белого вещества, лежат активация вируса полиомы (JC-вирус) и репликация вируса в мозге. Полагают, что вирус JC достигает ЦНС посредством лейкоцитов и поражает в основном олигодендроциты, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества.

Вирус JC (John Cunningham virus, вирус Джона Каннингема) является ДНК-содержащим двухцепочечным кольцевым вирусом рода Polyomavirus семейства Polyomaviridae (полиомавирусов). JC вирус получил свое название по инициалам пациента, у которого в 1971 году впервые был обнаружен. Капсид вируса содержит три вирусных белка: VP1, VP2 и VP3. Преобладающим является белок VP1, который образует вирусоподобные частицы, вызывающие иммунный ответ организма. Геном вируса разделен на ранний, поздний и некодируемый участки (non-coding control region - NCCR). В соответствии с различиями в NCCR выделяют два типа JC-вирусов – архетип (классическая форма) и прототип (инвазивная форма). Одним из рецепторов JС-вируса является Т-связанный гликопротеин, представленный на поверхности большинства соматических клеток. Кроме того, JC-вирус способен связываться с серотониновыми рецепторами типа SNT, представленными на различных типах клеток, включая почечный эпителий, В-лимфоциты, тромбоциты, глиальные клетки и нейроны. В большинстве этих клеток также определяется ДНК вируса.

JC-вирус распространен повсеместно. Предполагают воздушно-капельный и фекально-оральный пути заражения. Первичное инфицирование происходит в ранний период жизни (в детстве) и протекает асимптомно. Из миндалин и лимфоцитов периферической крови JC-вирус проникает в эпителиальные клетки почек, костный мозг и селезенку, где находится в состоянии персистенции (бессимптомного носительства). Следующая стадия инфекции - реактивация вируса и его распространение в организме с предположительно гематогенным путем попадания в ЦНС. Около 75 - 80% взрослых являются серологически позитивными в отношении вируса, что свидетельствует об инфицировании в прошлом [в детстве] (Love S., 2006).

Заболевание (ПМЛ) развивается у лиц со сниженным иммунитетом (у иммуно-компрометированных лиц): при неопластических заболеваниях (в основном хроническая лимфоцитарная лейкемия, болезнь Ходжкина, лимфосаркома, миелопролиферативные заболевания), туберкулезе, саркоидозе, при иммунодефиците; может сочетаться со СПИДом, выявляться при лекарственной иммуносупрессии цитостатиками, иммуноклональными антителами (возможно развитие ПМЛ как опасного осложнения и в рамках системного воспалительного ревматического заболевания на фоне иммуносупрессивной терапии). (однако в ряде случаев развитие ПМЛ происходит на при отсутствии тяжелого иммунодефицита). Считается что ПМЛ по сути является оппортунистической вирусной инфекцией. Поскольку для лечения РС используются моноклональные препараты, то ПМЛ может развиться как осложнение этой терапии. В таблице представлен клинические симптомы/знаки (дифференциальный диагноз) обострения РС и ПМЛ (по L .Kappos et al. Lancet 2007; 6 (5): 431–441):

Решению вопроса о назначении пациенту иммуносупрессивных препаратов должно предшествовать проведение исследования концентрации антител к вирусу JC (Love S., 2006).

Клиническая картина ПМЛ характеризуется галопирующим нарастанием неврологического дефицита в сочетании с изменениями личности и нарушениями интеллекта. Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить и ряд общих черт клинической картины. Помимо когнитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции) для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно- и гемипарез, а также нарушения речи и зрения, ПМЛ может привести к слепоте. Поражение ЦНС поначалу иногда проявляется отдельными нарушениями координации движений, но при этом может быстро привести к тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки (примерно у 20% больных). Выпадение чувствительности, лихорадка и головная боль встречаются редко. В финальной стадии заболевания наблюдаются деменция и кома. Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение от 3 - 6 до 10 - 12 месяцев после манифестации и еще быстрее у пациентов со СПИДом, если не проводится антиретровирусная терапия.

При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми методами диагностики. Следует иметь в виду, что компьютерная томография (КТ) головы плохо выявляет очаги пониженной плотности. Магнитно-резонансная томография (МРТ) намного более чувствительна по числу и размерам образований, чем КТ. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако может страдать и мозжечок.

МРТ-картина характеризуется широко распространенными демиелинизирующими очагами, локализованными в полушариях головного мозга, но иногда в стволе головного мозга и мозжечке и редко в спинном мозге. Очаги сильно варьируют по размеру: от микроскопических очажков демиелинизации до массивных мультифокальных зон деструкции миелиновых и аксоновых цилиндров, вовлекающих большую часть полушария головного мозга или (как было указано выше) мозжечка.

Однако диагноз, поставленный по клинической картине и данным МРТ, не является бесспорным. Важное значение имеет исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то признаков неспецифического воспаления в СМЖ не бывает, а общий уровень белка немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, если он достигает 100 мкл-1 , диагноз ПМЛ маловероятен. У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых исследований на основе ПЦР составляет около 80%, специфичность - более 90%. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Количество вируса в крови может колебаться в значительной степени и не коррелировать с размером поражений. На сегодняшний день не во всех регионах России возможна лабораторная диагностика JC-вируса в связи с отсутствием тест-систем, в связи с чем диагноз зачастую ставится при патологоанатомическом исследовании (гистологическое исследование биоптата головного мозга считается стандартом диагностики ПМЛ).

При патоморфологических исследованиях в белом веществе головного мозга выявляются множественные очаги демиелинизации. На границе между белым веществом головного мозга и корой выявляются маленькие округлые очаги демиелинизации с хорошей сохраненностью аксонов. Часто преобладают пенистые макрофаги, лимфоциты редко встречаются. При прогрессировании заболевания в белом веществе головного мозга наблюдаются большие сливные очаги, некоторые с образованием полостей в центре. В глиальных клетках выявляются существенные аномалии. На периферии очагов ядра олигодендроцитов существенно увеличены и содержат аномальные гомогенные амфифильные включения, многие из этих клеток разрушены вследствие демиелинизации. В демиелинизированных очагах также могут выявляться большие астроциты с плеоморфными, гиперхромными ядрами неправильной формы с фигурами митоза, что чаще характерно для злокачественных глиальных опухолей.

В соответствии с рекомендациями экспертов Американской академии неврологии (см. таблицу) диагноз определенной ПМЛ правомочен в тех случаях, когда имеются типичные клинические и нейро-визуализационные данные и в СМЖ определяется JC-вирусная ДНК либо, помимо клинических и МРТ-признаков, выявляются типичные морфологические изменения в биоптате ткани мозга. Диагноз ПМЛ трактуется как вероятный при наличии только клинических и нейровизуализационных изменений, либо только классической патоморфологической триады, либо только вируса в олигодендроцитах при электронной микроскопии или иммуногистохимическом исследовании.

Специфическое лечение ПМЛ не разработано. При развитии данной патологии целесообразно максимально снизить дозу глюкокортикоидов и цитотоксических препаратов. Некоторые авторы предлагают сочетание плазмафереза (5 сеансов через день) с последующим приемом амино- хинолинового препарата мефлоцина и миртазипина (антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина, замедляющий распространение JC-вируса путем блокирования специфических рецепторов).

9 сентября 2021 г.

В ЦНИИ Эпидемиологии создана новая система выявления ДНК вируса Джона Каннингема

Ученые Центрального НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора создали новую систему выявления ДНК вируса Джона Каннингема на стыке биотехнологий и генной инженерии. Благодаря этому изобретению может быть решена одна из ключевых задач – своевременная диагностика редкого и опасного заболевания – прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Вирус Джона Каннингема – микроорганизм, обитающий в тканях почек, костном мозге и других органах, который обнаруживается у 70-90% населения. Для людей с угнетенной иммунной системой он может стать смертельным. Как правило, выявление вируса происходит достаточно поздно, когда активное размножение вируса вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию — демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы.

Изобретение ученых ЦНИИ Эпидемиологии относится к сфере генной инженерии и биотехнологии и основано на применении новых средств – направляющих РНК, которые могут быть использованы в системах CRISPR-Cas12 в составе комплексов для ультрачувствительного выявления ДНК вируса Джона Каннингема. Новая система реагирует на минимальную концентрацию вируса и позволяет in vitro выявлять единичные копии его ДНК в любом биообразце.

Высокая чувствительность – важнейшее преимущество данного изобретения, которое ляжет в основу будущих прототипов диагностических систем, что сделает возможным на самой ранней стадии выявлять заболевание и своевременно назначать лечение, снижая летальные риски.

Данная технология, основанная на CRISPR/CAS, многофункциональна и может широко применяться для быстрого выявления других инфекционных заболеваний, а также генов антибиотикоустойчивости бактериальных патогенов.

Таким образом, новая разработка ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора способна внести существенный вклад в решение эпидемиологических задач по расшифровке вспышек инфекционных болезней, выявления и идентификации вирусных и бактериальных возбудителей.

Почтовый адрес:
Вадковский переулок дом 18, строение 5 и 7
г. Москва, 127994

Читайте также: