Энтекавир отзывы при гепатите в

Обновлено: 19.04.2024

Последние десятилетия ознаменовались огромным прогрессом как в диагностике, так и в создании новых препаратов для лечения хронического гепатита В (ХГВ), в частности аналогов нуклеозидов (АН). Однако остается много вопросов по их применению: как долго лечить, каков риск возникновения резистентности при длительной терапии, каковы критерии отмены АН без вероятности реактивации ХГВ, влияет ли терапия на предотвращение цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы?

В статье представлен клинический случай ХГВ без дельта-агента, фаза 2 (HbeAg+), с высокой биохимической и вирусной нагрузкой, фиброзом 2 стадии. Больная получала в течение 10 лет аналог нуклеозида, активность печеночных ферментов на фоне его приема быстро нормализовалась и была стабильной. После самостоятельной отмены АН произошла реактивация ХГВ. При назначении тенофовира активность АЛТ нормализовалась, вирусная нагрузка уменьшилась на 2 log — до 1,45×10 4 МЕ/мл и держится в этих пределах.

Приведенный клинический случай показывает, что пациенты с ХГВ должны постоянно принимать АН, чтобы остановить прогрессирование и трансформацию заболевания в цирроз печени или гепатоцеллюлярную карциному. Остаются актуальными выявление маркеров, которые позволят определить возможность отмены АН, и разработка новых препаратов, воздействующих на ДНК вируса, чем сейчас и занимаются многие исследователи.

Ключевые слова: хронический гепатит В, лечение, аналоги нуклеозидов, реактивация HBV.

Для цитирования: Макашова В.В., Омарова Х.Г. Реактивация хронического гепатита В после отмены терапии. РМЖ. 2019;10:50-52.

Chronic hepatitis B reactivation after treatment discontinuation

V.V. Makashova 1,2 , Kh.G. Omarova 1

1 Central Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow

2 Infectious Clinical Hospital No. 2, Moscow

The last decades have witnessed dramatic progress both in the diagnosis and development of novel drugs for chronic hepatitis B, in particular, nucleoside analogues. However, many aspects are still challenging, i.e., treatment duration, the risk of resistance in long-term treatment, criteria for drug discontinuation without any risk of chronic hepatitis B reactivation, the effect on the prevention of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma etc.

The paper addresses case history of chronic hepatitis B without delta agent, phase 2 (HbeAg+), characterized by high biochemical marker levels, high viral load, and liver fibrosis stage 2. This woman has received nucleoside analogue for 10 years. Liver enzyme levels have returned to normal quickly and were stable. However, after discontinuing the treatment, hepatitis B reactivation has occurred. The patient was prescribed with tenofovir. ALT has re turned to normal levels, viral load has reduced by 2 logs (to 1.45×10 4 IU/ml) and was stable.

This case history demonstrates that patients should not discontinue the treatment with nucleoside analogues to prevent disease progression and its transformation to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Identification of markers to assess the possibility of nucleoside analogue discontinuation and the development of novel drugs targeting viral DNA are still important.

Keywords: chronic hepatitis B, treatment, nucleoside analogues, hepatitis B reactivation.

For citation: Makashova V.V., Omarova Kh.G. Chronic hepatitis B reactivation after treatment discontinuation. RMJ. 2019;10:50–52.

Статья посвящена проблеме реактивации хронического гепатита В после отмены терапии. Представлен клинический случай хронического гепатита В без дельта-агента, фаза 2, с высокой биохимической и вирусной нагрузкой, фиброзом 2 стадии

Вирусный гепатит В (ВГВ) представляет собой важную проблему здравоохранения во всем мире в связи с широкой распространенностью (350 млн носителей ВГВ) и высоким риском развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В мире каждый год ВГВ заболевают около 50 млн человек, а умирают от него около 650 тыс. человек в год [1]. С 1999 по 2013 г. количество летальных исходов, связанных с ЦП и ГЦК в исходе хронического гепатита В (ХГВ), увеличилось на 33% [2]. В России приблизительно 3 млн носителей ВГВ и больных ХГВ [3].

Последние десятилетия ознаменовались огромным прогрессом как в диагностике, так и в создании новых препаратов для лечения ХГВ, в частности аналогов нуклеозидов (АН). Однако остается много вопросов по их применению: как долго лечить, каков риск возникновения резистентности при длительной терапии, каковы критерии отмены АН без вероятности реактивации ХГВ, влияет ли терапия на предотвращение ЦП и ГЦК — все это предстоит выяснить в ближайшее время.

В связи с этим представляется крайне важным рассмотреть клинический случай реактивации ХГВ у молодой женщины.

Пациентка К., 28 лет, обратилась в июле 2008 г. с жалобами на слабость, быструю утомляемость, сонливость в первой половине дня, снижение аппетита, периодическую тошноту, головные боли, нечастое повышение АД до 135/100 мм рт. ст.

Анамнез заболевания. В феврале — марте 2008 г. после сильного стресса стала беспокоить сильная слабость. Обратилась к врачу. Выявлено повышение печеночных ферментов в 2–3 раза, наличие HbsAg. При дополнительном обследовании выявлена ДНК HBV — 6,8×10 8 МЕ/мл.

Эпиданамнез. Удаляла зубы 1,5 года назад. У мужа однократно обнаруживали HbsAg, при повторном обследовании HbsAg не обнаружен.

Перенесенные заболевания. В детстве до 5 лет — корь, краснуха, ветряная оспа. Цистит с 21 года, пиелонефрит, кольпит после вторых родов, аутоиммунный тиреоидит.

Аллергоанамнез: не отягощен.

Наследственность: у бабушки по отцу — рак желудка, у матери — хронический пиелонефрит.

Объективно по результатам осмотра. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, чистые. Вторичных печеночных знаков нет. Печень пальпируется на 1,0–1,5 см ниже реберной дуги, селезенка не пальпируется. Рост 162 см, вес 53 кг.

Вредные привычки: не курит, алкоголь не употребляет.

Динамика основных показателей общего и биохимического анализов крови, данные ПЦР-диагностики, УЗИ органов брюшной полости и фиброэластометрии представлены в таблице 1.

Пациентке было проведено обследование на гормоны щитовидной железы: Т4 свободный, ТТГ, АТ ТПО, АТ ТГ — все в пределах нормы. УЗИ щитовидной железы.

Заключение: Диффузные изменения тиреоидной ткани по типу аутоиммунного тиреоидита; фокальные изменения по типу коллоидных в левой доле (в центральной части левой доли визуализируется 2 фокальных образования округлой формы, гипоэхогенные, 2,3×4,5, без повышения кровотока).

Для решения вопроса о назначении противовирусной терапии (ПВТ), в частности интерферонотерапии, было проведено тестирование по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS). Результат: 24 балла (в норме: до 11 баллов), что свидетельствовало о выраженном психоэмоциональном напряжении.

На основании вышеуказанных данных был поставлен диагноз: Хронический гепатит В (HbeAg позитивный), без дельта-агента, фаза 2 (высокая биохимическая и вирусная нагрузка). Сопутствующие диагнозы: аутоиммунный эутиреоидный тиреоидит; хронический пиелонефрит в стадии ремиссии; психовегетативный синдром.

В связи с последним сопутствующим диагнозом препараты интерферонов противопоказаны. Назначен аналог нуклеозида — энтекавир (0,5 мг/сут) длительно. С пациенткой была проведена подробная беседа о необходимости ежедневного приема препарата (без пропусков), своевременной сдачи анализов крови для контроля активности инфекционного процесса и коррекции терапии. Помимо ПВТ рекомендован прием следующих лекарственных средств: адеметионин в течение 1 мес., урсодезоксихолевая кислота 1 капс. (250 мг) × 2 р./день в течение 3 мес. Получено согласие на лечение и обследование.

Через 24 нед. приема энтекавира исчезли жалобы (см. табл. 1), активность АЛТ значительно снизилась — до 1,5 нормы, активность АСТ нормализовалась, уровень ДНК HBV уменьшился до 2,10* 3 МЕ/мл, HbeAg перестал определяться, но а-Hbe не появились, т. е. сероконверсии не произошло. На фоне ПВТ через 48 нед. (1 год) активность печеночных ферментов полностью нормализовалась, ДНК вируса гепатита В (ВГВ) определялась только ультрачувствительным методом (чувствительность 10–15 МЕ/мл). Однако сероконверсия HbeAg на а-Hbe не зафиксирована. Аналогичная клинико-лабораторная характеристика наблюдалась в течение 5 лет. Необходимо заметить, что периодически отмечалось повышение активности АЛТ до 1,5 нормы, титр HbsAg колебался от 58,960 до 2,017 МЕ/мл и вновь повышался до 15,362 МЕ/мл, фиброз печени, несмотря на противовирусную терапию в течение 2011–2013 гг., фиксировался на стадии F2, но к 5-му году лечения уменьшился до F1 (см. табл. 1).

В последующие 5 лет пациентка не наблюдалась (живет в другом городе). В марте 2019 г. по телефону с большой обеспокоенностью сообщила, что год назад (в мае 2018 г.) самостоятельно прекратила прием энтекавира, т. к. жалоб не было и они с мужем решили завести еще одного ребенка (двое детей у семейной пары уже есть). Дети и муж обследованы: маркеры ВГВ не обнаружены. Анализы не сдавала, а при сдаче в марте 2019 г. вновь обнаружено повышение активности АЛТ и АСТ в 4,5 раза, вирусная нагрузка — 9,8×10* 6 МЕ/мл, вновь появился HbeAg при отсутствии а-Hbe, фиброз печени — F2. Все эти данные свидетельствовали об активности патологического процесса: ХГВ, фаза 2. Назначен тенофовир 300 мг ежедневно постоянно. Повторно проведена беседа о необходимости постоянного приема. Объяснено, что в настоящее время гепатит излечить полностью невозможно, поэтому для подавления размножения ВГВ необходимо принимать противовирусный препарат. Через 12 нед. ПВТ активность ферментов нормализовалась (см. табл. 1), уровень ДНК ВГВ уменьшился на 2 логарифма, HbeAg перестал определяться, но без сероконверсии, a-cor, пробы на IgM стали отрицательными. Это свидетельствует о положительном результате лечения АН. Однако важно подчеркнуть, что эффективность терапии будет целиком зависеть от комплаентности пациентки.

Заключение

Лечение ХГВ остается сложной проблемой в связи с невозможностью полностью подавить вирусную репликацию, т. к. ДНК ВГВ внедрена в геном человека. Терапия интерфероном обладает огромным количеством побочных действий, многим больным она противопоказана, а эффективность ее очень мала (15–30%). Пациенты должны постоянно принимать АН, чтобы остановить прогрессирование и трансформацию заболевания в ЦП или ГЦК.

Поэтому в настоящее время основными целями, стоящими перед медицинским сообществом, являются: 1) выявление маркеров, которые позволят определить возможность отмены АН; 2) разработка и исследование новых препаратов, воздействующих на ДНК ВГВ. Исследования в этой области продолжаются.

Исаков В.А. Отделение гастроэнтерологии и гепатологии ГУ НИИ питания РАМН, Москва

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

В последние 20 лет заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) в мире неуклонно снижалась в связи с осуществлением программ вакцинации населения против вируса гепатита В (ВГВ). Тем не менее в мире насчитывается около 350 млн инфицированных [8]. Полагают, что до 40% из этого числа умрут в ближайшие 50 лет вследствие прогрессирования ХГВ в цирроз печени, его декомпенсации и возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Опасность ХГВ в качестве предшественника цирроза печени и ГЦК всегда оценивалась специалистами как достаточно высокая. Однако, принимая во внимание значительные вариабельность и длительность течения заболевания, огромное количество кофакторов (со стороны макроорганизма и окружающей среды), влияющих на его течение, не было разработано критериев, которые помогали бы врачу определить риск неблагоприятного исхода заболевания у конкретного пациента. В последние годы были завершены крупные эпидемиологические исследования, созданы новые лекарственные препараты, эффективно подавляющие репликацию ВГВ, получены отдаленные результаты их использования, на основании которых были не только разработаны критерии прогрессирования ХГВ, но и изменилось представление о том, какие задачи должны решаться в процессе диагностики и лечения данного заболевания. Можно констатировать, что в начале XXI века была создана новая стратегия лечения ХГВ.

Если задаться вопросом, когда хронический вирусный гепатит В становится опасным и почему, то прежде всего следует вспомнить, откуда берутся больные ХГВ. Известно, что если взрослый заражается вирусом гепатита В, то в подавляющем большинстве случаев (около 90%) острая инфекция заканчивается выздоровлением, а в остальных 10% случаев течение заболевания напоминает таковое у лиц, заразившихся вирусом при рождении от инфицированной матери. Для них характерна фаза иммунной толерантности с медленной сероконверсией HBeAg и сохраняющимся умеренным уровнем ДНК ВГВ в крови (около 100 000 копий на мл). Именно такие пациенты и составляют большинство инфицированных ВГВ в мире на сегодняшний день [10]. Учитывая, что более чем у 80% из них заболевание протекает бессимптомно, а активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови флюктуирует, нередко принимая нормальные значения, такие больные выпадают из поля зрения врача, расценивающего их состояние как носительство, не предполагающее ни активного наблюдения, ни тем более проведения каких-либо лечебных мероприятий. Однако, как оказалось, у данных пациентов даже при стойко нормальном уровне АЛТ может развиваться цирроз печени [4]. Фактическое большинство случаев цирроза печени и ГЦК (> 75%) развиваются в позднюю фазу инфекции, то есть после сероконверсии HBeAg [13]. Также важно помнить, что ВГВ обладает значительным канцерогенным действием и может провоцировать возникновение ГЦК даже при отсутствии цирроза печени. Все это косвенно свидетельствует в пользу того, что пациенты с неактивным гепатитом имеют определенный и достаточно высокий риск неблагоприятного исхода заболевания при длительном течении.

Согласно опубликованным результатам нескольких эпидемиологических исследований, основным фактором, определяющим исход хронической инфекции ВГВ, является уровень вируса в крови пациентов, или вирусная нагрузка. Так, в исследовании REVEAL были проанализированы результаты наблюдения за 3653 пациентами (2925 из которых были HBeAg-негативными) в течение 11,4 лет [2]. Была выявлена прямая зависимость между уровнем вирусной нагрузки и заболеваемостью ГЦК (рис. 1). Кроме того, эта зависимость наблюдалась и среди лиц без HBeAg, нормальным уровнем АЛТ и без цирроза печени. Достоверность полученных результатов сохранялась после стандартизации по возрасту, полу, уровню потребления алкоголя и курения.

Рис. 1. Зависимость заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) от вирусной нагрузки ВГВ. Цит. по [2]

Интересно, что риск ГЦК был ниже у пациентов, у которых в процессе наблюдения вирусная нагрузка уменьшилась по сравнению с исходным уровнем, а у пациентов, вирусная нагрузка у которых увеличилась, была отмечена самая высокая заболеваемость ГЦК. Наибольший риск возникновения ГЦК был у пациентов с вирусной нагрузкой 100 000 копий/мл или выше (отношение шансов - 10,1). Даже при уменьшении в процессе наблюдения вирусной нагрузки ниже уровня в 10 000 копий/мл риск возникновения ГЦК все еще оставался достаточно высок (отношение шансов - 3,8). Иными словами ГЦК возникает у пациентов с высокой вирусной нагрузкой в 10 раз чаще, а у больных с низкой вирусной нагрузкой примерно в 4 раза чаще, чем у лиц контрольной группы, то есть не инфицированных ВГВ. Эти данные не только убедительно доказывают, что ГЦК может развиваться при отсутствии цирроза печени и активного гепатита, но что частота ее возникновения напрямую зависит от вирусной нагрузки. Все это позволяет предположить, что уменьшение вирусной нагрузки в течение заболевания (в том числе и с помощью терапии) существенно снижает риск возникновения ГЦК.

Рис. 2. Зависимость заболеваемости циррозом печени от вирусной нагрузки ВГВ. Цит. по [в]

И, наконец, результаты исследования, в котором в течение 46,9 месяцев наблюдали 3233 пациента, инфицированных ВГВ, также доказали связь между содержанием ДНК ВГВ в крови и возникновением ГЦК и цирроза печени [13]. В отличие от вышеприведенных исследований в этом было продемонстрировано, что даже при практически нормальном уровне АЛТ (в 0,5-1 раз выше нормы) развивается цирроз печени. В 50% наблюдений он развился при низкой вирусной нагрузке (менее 10 000 копий/мл).

Все эти исследования ставят принципиально важный вопрос: какой уровень ДНК ВГВ считается безопасным? Иными словами, насколько необходимо подавлять репликацию вируса, чтобы кардинально снизить или совсем исключить риск возникновения цирроза печени и ГЦК? До последнего времени считалось, что риск развития осложнений ВГВ существенен, если вирусная нагрузка составляет 100 000 копий/мл или выше. Однако вышеприведенные результаты опровергают правильность данного положения. Так, в ретроспективном исследовании на 165 пациентах с гепатитом В ни уровень АЛТ, ни сероконверсия HBeAg не были достоверно связаны с вирусной нагрузкой [3]. Более чем у половины пациентов после сероконверсии HBeAg вирусная нагрузка составляла больше 100 000 копий/мл, в то же время у 45% больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом вирусная нагрузка была меньше 100 000 копий/мл. В другом исследовании при сравнении групп больных с циррозом печени (79 человек) и носителями ВГВ (158 человек) оказалось, что цирроз печени развился у 67,1% пациентов значительно позже сероконверсии HBeAg [12]. Интересно, что у пациентов, у которых развился цирроз печени, в 37,7% наблюдений вирусная нагрузка составляла более 100 000 копий/мл, а в 24,5% наблюдений - менее 10 000 копий/мл. В целом, у пациентов с циррозом печени исходный уровень вирусной нагрузки был достоверно выше, чем у пациентов без цирроза (р = 0,02). Таким образом, хроническая виремия ВГВ даже на низком уровне может сопровождаться прогрессированием поражения печени и развитием осложнений, что совпадает с результатами эпидемиологических исследований. Таким образом, очевидно, что безопасным уровнем виремии считается наиболее низкий. На сегодняшний день это предельно определяемое количество ВГВ в крови с помощью полимеразной цепной реакции - 300-400 копий/мл.

Итак, если эти выводы справедливы, тогда в результате лечения, снижающего вирусную нагрузку, у больных должны реже развиваться осложнения и хронический гепатит не должен прогрессировать. Метаанализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований показал, что снижение вирусной нагрузки в процессе терапии - единственно независимый прогностический фактор успешного лечения как для HBeAg-позитивных, так и для HBeAg-негативных пациентов [11]. В исследовании на 63 HBeAg-позитивных пациентах, получавших в течение 3 лет лечение ламивудином в 56% случаев индекс гистологической активности (ИГА) уменьшился на 2 балла, в 33% наблюдений не изменился и только у 11% пациентов ухудшился [5]. Важно, что индекс фиброза уменьшился на 1 пункт у 63% пациентов, в том числе и у 73% пациентов с циррозом печени. Только у 3 (9%) пациентов фиброз, по данным серийных биопсий печени, прогрессировал в мостовидный и у 1 (2%) больного развился цирроз. Главный вывод этого исследования заключается в том, что и удачное лечение, и прогрессирование заболевания зависели от вирусной нагрузки. В процессе лечения у 65% пациентов ВГВ приобрел YMDD мутацию, вследствие которой возникла резистентность к ламивудину, и препарат не подавлял репликацию вируса столь же эффективно, как в начале лечения. Дополнительно проведенный анализ показал, что у больных без YMDD мутации (и низкой вирусной нагрузкой) вышеописанное улучшение гистологической картины печени наступило в 77% случаев, а ухудшение лишь в 5%, в то же время, в подгруппе пациентов с YMDD мутацией (и, соответственно, более высокой вирусной нагрузкой) эти показатели составили 44 и 15% соответственно. У всех пациенты с прогрессированием заболевания (3 с фиброзом и 1 с циррозом печени) наблюдались YMDD мутация и более высокий уровень вирусной нагрузки по сравнению с остальными.

В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 185 HBeAg-негативных пациентов, было показано, что у 71% пациентов, получавших адефовир в течение 96 недель, вирусная нагрузка составила меньше 1000 копий/мл, что сопровождалось уменьшением ИГА на 4,7 балла по сравнению с исходным уровнем. У них также достоверно уменьшился индекс фиброза. Характерно, что среди получавших плацебо такой же уровень вирусной нагрузки отмечался лишь в 8% наблюдений. Эти исследования показывают, что фиброз и даже цирроз являются обратимыми при стойком уменьшении вирусной нагрузки.

В другом исследовании была изучена связь между подавлением репликации вируса и осложнениями цирроза печени. В группе из 651 пациента (58% HBeAg-положительные) с гистологически подтвержденным выраженным фиброзом или циррозом печени изучали эффективность лечения ламивудином в сравнении с плацебо в течение 5 лет [9]. Исследование было завершено через 32 месяца в виду явного преимущества ламивудина. Гораздо меньше пациентов, принимавших ламивудин, умерло от осложнений цирроза печени или ГЦК (7,8 против 17,7%, р = 0,001). Прогрессирование цирроза печени (увеличение класса по классификации Чайлд-Пью) реже наступало в группе пациентов, получавших ламивудин (3,4 против 8,8%), также в этой группе снижался риск возникновение ГЦК (3,9 против 7,4%). И вновь, как и в предыдущих исследованиях, клинические показатели эффективности были обусловлены влиянием терапии на вирусную нагрузку. Среди лиц с прогрессированием цирроза печени на фоне приема ламивудина основную массу составили пациенты с YMDD мутацией, то есть вирусная нагрузка которых не контролировалась противовирусной терапией. Так, у пациентов с YMDD мутацией цирроз прогрессировал в 7% наблюдений, если же вирус оставался чувствительным к ламивудину и вирусная нагрузка контролировалась, цирроз прогрессировал менее чем у 1% пациентов.

Из вышепредставленных данных становится понятным, что основной задачей терапии хронического ВГВ является стойкое подавление репликации вируса в течение длительного времени, так как необходимы годы для регрессии воспалительного процесса в печени и ремоделирования сформировавшейся фиброзной ткани. Эта же задача стоит и при лечении циррозов печени, сформировавшихся вследствие хронического ВГВ. Только удержание репликации на как можно более низком уровне удлиняет ремиссию и уменьшает осложнения, включая возникновение ГЦК.

Очевидно, что для достижения этой цели в большей степени подходят аналоги нуклеозидов, как пероральные препараты с высоким профилем безопасности, которые могут применяться длительно и непрерывно. Недостаток, свойственный данному классу препаратов, резистентность вируса резистентности к ним.

Следует отметить, что частота возникновения резистентности связана с противовирусной активностью, так как при лечении препаратом с более выраженной противовирусной активностью резистентность возникает реже и в гораздо более поздние сроки. Данная закономерность отражена на рис. 3 и 4. Как видно из представленных на них данных, наиболее выраженным противовирусным действием и наилучшим профилем резистентности обладает энтекавир. За 2 года у пациентов, не получавших ранее терапию нуклеозидами, не были зафиксированы штаммы вируса, резистентных к энтекавиру. 3-летнее наблюдение показало, что вирусологический рецидив, обусловленный резистентностью к энтекавиру, наблюдался менее чем у 1% пациентов, не получавших ранее нуклеозиды [14]. Эти свойства и определяют клиническую эффективность препарата.

Puc. 3. Выраженность противовирусного действия различных препаратов на момент окончания курса терапии стандартными дозами в течение 48 недель

Рис. 4. Увеличение числа резистентных штаммов ВГВ на фоне терапии аналогами нуклеозидов. Цит. с изменениями по [14], а также Lai С. et at. Clin Infect Dis 2003; 36: 687-96 u Hadziyannis S. et al. Gastroenterology 2006 [in press]

В двух мультицентровых контролируемых исследованиях, в которые были включены как HBeAg-позитивные, так и HBeAg-негативные пациенты, энтекавир по всем клиническим показателям превосходил ламивудин в течение курса терапии длительностью 48 недель (табл. 1) [1, 7]. Увеличение терапии до 96 недель улучшило эти показатели в группе энтекавира. При HBeAg-позитивном хроническом гепатите количество пациентов с содержанием ДНК ВГВ было ниже порога чувствительности метода (менее 300 копий/мл) составил 80%, в то же время в группе, получавшей ламивудин, он составил всего лишь 39% (p < 0,001) [15]. Аналогично, при HBeAg-негативном хроническом гепатите на 96-й неделе лечения этот показатель составил 94% и 77% (p < 0,001) соответственно [17].

Таблица I. Результаты применения энтекавира и ламивудина в течение 48 недель у пациентов с активным хроническим гепатитом В

Характеристики пациентов	HBeAg-позитивный хронический активный гепатит		HBeAg-негативный хронический активный гепатит
Характеристики пациентов	энтекавир 0,5 мг/сут	ламивудин 100 мг/сут	энтекавир 0,5 мг/сут	ламивудин 100 мг/сут
% пациентов с ДНК ВГВ < 300 копий/мл	67*	36	90*	72
% пациентов с AЛT=N	68++	60	78+	71
% пациентов с улучшением ИГА (> 2 балла)	72*	62	70*	61

Таким образом, выраженная репликация ВГВ под действием энтекавира выразилась в более быстром уменьшении вирусной нагрузки, сопровождавшейся регрессией патологического процесса в печени у значительного числа пациентов. Результаты крупных мультицентровых исследований вновь подтвердили справедливость представлений о том, что вирусная нагрузка у больных ХГВ является не только важным критерием отдаленных исходов болезни, но и важным фактором клинической эффективности применяемой противовирусной терапии. Небольшое исследование, выполненное на группе из 47 больных с циррозом печени, также подтвердило правильность подобных выводов (рис. 5) [16]. Как видно из представленных на рис. 5 данных, энтекавир превосходил ламивудин как по числу пациентов с неопределяемой ДНК ВГВ, так и по регрессии воспалительного процесса в печени. Следует отметить, что энтекавир - первый из нового поколения аналогов нуклеозидов, созданных специально для лечения вирусного гепатита В и обладающий выраженным противовирусным эффектом. Ближайшие 5-7 лет ознаменуются появлением целого ряда аналогов нуклеозидов разнообразных по механизму действия и так же обладающих выраженной противовирусной активностью (табл. 2). Современная стратегия лечения ХГВ предполагает, что основой определения риска осложнений и отдаленных исходов заболевания является вирусная нагрузка, она же является критерием эффективности лечения. Невозможность элиминации вируса у большинства пациентов предполагает, что основным методом лечения является длительное подавление репликации вируса. Уже сейчас ясно, что такая стратегия, пусть и не идеальная, гарантирует отсутствие прогрессирования заболевания у подавляющего числа пациентов, а в случае ранней фазы таких осложнений, как цирроз печени может обеспечить его стабилизацию, уменьшение риска возникновения ГЦК, а в ряде случаев и регрессию фиброзных изменений. Существующий недостаток нуклеозидов - появление резистентных штаммов ВГВ с созданием новых, более интенсивно подавляющих репликацию вируса препаратов существенно уменьшен, а для пациентов, у которых вирус уже резистентен, в качестве терапии выбора может быть предложен переход на новый препарат или применение комбинации препаратов.

Рис. 5. Сравнительная эффективность лечения цирроза печени энтекавиром или ламивудином в течение 48 недель. Цит. по [16]

Статья подготовлена при поддержке компании Bristol-Myers Squibb

Энтекавир относится к новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов для лечения хронической HBV-инфекции. Он представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную форму, подавляющую репликацию HBV на всех ее трех этапах - инициации, элонгации, терминации. Проведенные исследования эффективности энтекавира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года приема препарата у пациентов, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов. Продемонстрирована также эффективность препарата при назначении резистентным к ламивудину больным. Во всех перечисленных случаях энтекавир может считаться препаратом первой линии терапии HBV-инфекции.

Ключевые слова: хронический гепатит В, резистентность HBV, лечение, энтекавир, ламивудин.

Entecavir - a new drug in the treatment of chronic hepatitis B patients

M.V. Mayevskaya, А.О. Buyeverov

Entecavir is a new nucleoside analogue drug for the treatment of chronic HBV-infection. It is a carbocyclic analogue of 2'-deoxyguanosine that rapidly activates inside a cell, suppressing all three stages of HBV replication - initiation, elongation and termination. Studies of entecavir efficacy in the treatment of chronic hepatitis B patients have shown its good tolerability, high safety profile, efficacy, higher, than that of lamivudine, and absence of resistance within 2 years of therapy in patients, not treated previously by nucleoside analogues. Efficacy of the drug in lamivudine-resistant patients has also been shown. For all cases, listed above, entecavir can be considered to be a drug of the first line of HBV-infection therapy.

Keywords: chronic hepatitis B, HBV resistance, treatment, entecavir, lamivudine.

Вирус гепатита В (ВГ В, или HBV) открыт в 1965 г. Однако его активное изучение пришлось на 80-90-е годы, когда было доказано, что эта форма инфекции может приобретать хроническое течение и вызывать такие тяжелые формы повреждения, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). С разработкой вакцины против этого вируса появилась надежда на быстрое решение данной проблемы.

Действительно, заболеваемость острым гепатитом В (ОГ В) в нашей стране снижается с каждым годом (рис.1). Однако количество больных хронической формой инфекции и носителей HBV не уменьшается (рис. 2), что определяет актуальность этой проблемы в России [2].

Рис. 1. Заболеваемость острым гепатитом В в РФ в 1999-2005 гг., поданным официальной регистрации, на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006

Рис. 2. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом В и носительство НВV в Москве в 2002-2005 гг. на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006)

В последние годы ВГ В переживает "второе рождение", вновь привлекая к себе пристальное внимание врачей и исследователей. Это связано как с появлением новых данных, позволяющих прогнозировать течение инфекции, так и с открытием новых противовирусных препаратов.

Весьма важное значение придается исследованию C.J. Chen и соавт. [5], в котором было показано, что уровень вирусной нагрузки представляет собой независимый фактор риска развития ГЦК и ЦП. Следует учитывать, что исследование выполнено на Тайване и не может быть механически перенесено на европейскую популяцию. Тем не менее представление о ГЦК как ориентальном раке постепенно изменяется, так как число пациентов с этой формой опухоли постоянно увеличивается, в том числе среди европейцев.

Иллюстрацией могут служить данные наблюдения за пациентами с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В литературе существует определенное мнение относительно происхождения ГЦК. В 70 - 80% случаев эта форма опухоли развивается на фоне ЦП. Следовательно, сам по себе ЦП любой этиологии рассматривается как фактор канцерогенеза.

В нашей клинике с 2002 г. по август 2006 г. под наблюдением находился 991 пациент с ЦП различной этиологии. Среди них у 27 выявлена ГЦК, что составило 2,7%. На рис. 3 представлена этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК. Подавляющее большинство (85%) составляют вирусные ЦП, которые приблизительно в равных пропорциях вызваны вирусами гепатитов В и С.

Рис. 3. Этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК (n=27); вирусная этиология ЦП наблюдалась у 23 (85,2%!) из 27 пациентов с ГЦК

На рис. 4 показана динамика частоты развития ГЦК за 6-летний период. Можно видеть, что при относительно стабильном количестве вирусных ЦП число случаев ГЦК растет. При этом среди вирусных ЦП частота ГЦК составляет 9%, что определяет высокую степень актуальности этой формы опухоли для нашей страны с учетом широкой распространенности инфекции гепатотропными вирусами.

Рис. 4. Общее количество случаев ГЦК в год среди больных ЦП (n=991) с 2000 по август 2006 г.

Этот аспект проблемы служит серьезным основанием для расширения программы вакцинации в России, а также изучения и внедрения в практику новых лекарственных средств эффективного лечения HBV-инфекции на ранних стадиях, а именно - на стадии хронического гепатита.

К новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов относится энтекавир, который представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную 5'-трифосфатную форму. Основным механизмом действия препарата является его способность мощно и селективно ингибировать ДНК-полимеразу ВГ В, что дает возможность подавлять репликацию ВГ В (in vitro) на всех ее трех этапах - прайминга-инициации, синтеза обратной (негативной) цепи ДНК и синтеза положительной цепи ДНК ВГ В.

На животной модели было показано, что энтекавир обладает уникальной способностью уменьшать уровень вирусной сверхскрученной ковалентно замкнутой ДНК (cccDNA). Изучение кинетики препарата показало, что он обладает двухфазным антивирусным эффектом. Ежедневный забор образцов крови на фоне назначения энтекавира в дозе 0,5 мг в день HBeAg-позитивным пациентам с хроническим гепатитом В (ХГ В), ранее не принимавшим аналоги нуклеозидов, показал, что в течение 10 дней быстро уменьшается уровень сывороточной HBV DNA. Далее она снижается уже медленно до 12-й недели лечения.

Терапевтическую эффективность энтекавира в лечении хронической HBV-инфекции исследовали в рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях II и III фаз. В исследованиях II фазы были установлены эффективные дозы препарата для перорального приема (0,5 или 1,0 мг один раз в сутки), которые достоверно снижали уровень сывороточной ДНК в сравнении с таковым в группе плацебо или в группе пациентов, принимавших ламивудин (р<0,05).

Вторичные критерии эффективности включали уменьшение вирусной нагрузки HBV DNA, исчезновение HВeAg, сероконверсию по этому антигену, нормализацию активности АлАТ и уменьшение индекса фиброза по Ishak. Период наблюдения после окончания курса лечения составил 24 нед. В исследование включались только пациенты с компенсированной функцией печени [4].

Гистологическое улучшение через 48 нед лечения наблюдалось у 226 из 314 пациентов, лечившихся энтекавиром, и у 195 из 314 больных, принимавших ламивудин, что составило 72 и 62% соответственно. Важно отметить, что исчезновение HBV DNA в сыворотке крови достоверно (р<0,001) чаще встречалось у лечившихся энтекавиром (67%), чем ламивудином (36%). Та же закономерность прослеживалась относительно нормализации активности АлАТ: 68 и 60% соответственно (р=0,02).

Среднее снижение уровня вирусной нагрузки от исходного значения также было более выражено при лечении энтекавиром, чем ламивудином: 6,9 и 5,4 log₁₀ копий/мл соответственно (р<0,001). Сероконверсия HBeAg произошла у 21 % пациентов, лечившихся энтекавиром, и у 18% больных, принимавших ламивудин (р=0,33).

Кроме того, не выявлено резистентности к энтекавиру, а профиль безопасности был сопоставим в обеих группах.

Таким образом, у HBeAg-позитивных пациентов ХГ В, получавших энтекавир, отмечались лучшие (гистологический, биохимический и вирусологический) ответы на лечение, чем при лечении ламивудином. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью. Очень важно, что ни у одного пациента за указанный период лечения не сформировалась резистентность к энтекавиру.

После 96 нед лечения и еще 24 нед наблюдения элиминация HBsAg произошла у 5% больных, лечившихся энтекавиром, и у 3% - ламивудином. Пациенты с вирусологическим ответом к концу 2-го года лечения включались в следующую фазу исследования - ETV-022/901. Его результаты представили Т. Chang и соавт. на ежегодной сессии Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) в 2006 г. в Бостоне [3]. Дизайн исследования представлен на рис. 5.

Рис. 5. HBeAg-позитивные пациенты, леченные энтекавиром сроком до 144 нед: ETV-901 - открытое исследование с использованием энтекавира и включением пациентов в исследование ETV-022 (по Т.Т. Chang и соавт. [3])

В исследование ETV-901 был включен 151 пациент. В течение 23,9 нед больные принимали энтекавир в дозе 1 мг/сут в комбинации с ламивудином в дозе 100 мг/сут. Далее 122 пациента получали энтекавир открытым способом еще в течение 1 года. Эффективность оценивалась по следующим параметрам: доля пациентов, достигших неопределяемого уровня HBV DNA менее 300 копий/мл методом ПЦР, у которых произошло исчезновение или сероконверсия НВеАg и нормализовалась активность АлАТ. В табл. 1 и на рис. 5 представлены параметры эффективности и результаты лечения энтекавиром [3].

Таблица 1. Параметры эффективности 3-летнего курса лечения энтекавиром и результаты лечения больных, n=122

Параметр	Неделя 144-я, %
HBV DNA < 300 копий/мл	8
Нормализация активности АлАТ	8
Исчезновение HBeAg в течение 3 лет лечения	3
НВеАg-сероконверсия в течение 3 лет лечения	1

Рис. 6. Результаты лечения энтекавиром НВеАg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В через 48, 96 и 144 нед (по T.T. Chang и соавт. [3])

Следует отметить, что у пациентов, достигших вирусологического ответа к окончанию 2-го года лечения энтекавиром, этот эффект сохранялся и в течение 3-го года лечения. Исчезновение НВеАg в течение 3 лет лечения энтекавиром наблюдалось в 31% случаев, а сероконверсия по HBeAg - в 16%.

Эффективность энтекавира изучена у 648 НВеАg-негативных пациентов с ХГ В, ранее не принимавших аналоги нуклеозидов [9]. Дозы энтекавира и ламивудина, дизайн исследования аналогичны таковым у HBeAg-позитивных пациентов. Первичный параметр эффективности не отличался от исследования у HBeAg-позитивных пациентов.

Пациенты были рандомизированы в две группы: 325 принимали энтекавир, 313 - ламивудин. Вторичные критерии эффективности включали: уменьшение вирусной нагрузки в сравнении с исходным уровнем, расчет пропорции пациентов с неопределяемым уровнем HBV DNA, нормализацией активности сывороточной АлАТ и уменьшением степени выраженности фиброза по Ishak.

Снижение уровня HBV DNA относительно исходного уровня у пациентов, принимавших энтекавир, составило 5,0 log₁₀ копий/мл в сравнении с 4,5 log₁₀ копий/мл в группе лечения ламивудином (р<0,001). Профиль безопасности был сходным в обеих группах лечения. Частота развития резистентности была <1%.

Пациенты, у которых был достигнут вирусологический ответ (по протоколу уровень HBV DNA < 0,7 MEq/мл методом рДНК, но с сохраняющимся повышением активности сывороточной АлАТ >1,25 -верхней границы нормы показателя), продолжили лечение до 96 нед.

Основная причина неудачи длительного лечения аналогами нуклеозидов - лекарственная резистентность. В настоящее время используются следующие три определения лекарственной резистентности [1, 8]:
1. Генотипическая резистентность - определение мутаций, обнаруживаемых во время антивирусного лечения конкретным препаратом, например, YMDD-мутации, ассоциированные с лечением ламивудином.
2. Вирусологический прорыв - повышение уровня сывороточной HBV DNA во время терапии, что следует за появлением генотипической резистентности. Обычно это подтверждается повышением уровня вирусной нагрузки на 1 log₁₀ копий/мл в сравнении с предыдущими значениями, за исключением тех случаев, когда пациент не следует рекомендациям врача и не соблюдает необходимого режима приема препарата.
3. Клиническая резистентность - клиническая манифестация вирусологического прорыва, что проявляется повышением активности сывороточной АлАТ и ухудшением клинического течения болезни.

С вирусологической и клинической точек зрения важная особенность энтекавира заключается в его эффективности относительно ламивудинорезистентных штаммов ВГ В.

Гистологическое улучшение наблюдалось в 55% (68/124) случаев в группе лечения энтекавиром в сравнении с 28% (32/116) - ламивудином. Достоверно большее количество пациентов из группы лечения энтекавиром (55%, 77/141) в сравнении с группой лечения ламивудином (4%, 6/145) достигло неопределяемого уровня вирусной нагрузки с нормализацией активности АлАТ - вторичный параметр эффективности (р < 0,0001). Рецидив виремии в связи с развитием резистентности у этой категории пациентов наблюдался у 2 из 141 в группе лечения энтекавиром. Генетически подтвержденная резистентность выявлена у 10 больных.

Следует еще раз акцентировать внимание на том, что результаты этого исследования показали эффективность энтекавира с достоверным гистологическим и вирусологическим эффектами в лечении ламивудинорезистентных пациентов с хроническим НВеАg-позитивным ХГ В.

На ежегодной сессии AASLD в 2006 г. в Бостоне были представлены результаты исследования R. Соlonno и соавт. [6, 7] по оценке резистентности к энтекавиру в течение 1, 2 и 3-го годов терапии у ламивудинорезистентных пациентов ХГ В и больных, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов (табл. 2).

Таблица 2. Частота развития резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных и ранее не принимавших аналоги нуклеозидов пациентов с хроническим гепатитом В, % (n)

Примечание. АлАТ > 10 ? верхний лимит нормы показателя и > 2 ? исходный уровень активности АлАТ. Наибольшая частота точечных мутаций при развитии резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных пациентов: S202 (n=11), T184 (n=9), T1 84+S202 (n=6) (по R.J. Colonno и соавт., 2006 [6, 7].

Результаты этой работы показали, что у энтекавира при его длительном использовании (3 года) очень высокий генетический барьер развития резистентности, особенно при лечении пациентов с ХГ В, ранее не получавших аналоги нуклеозидов.

Это дает основание использовать его как препарат выбора или средство первой линии в лечении этой категории пациентов. У ламивудинорезистентных пациентов энтекавир также показал свою высокую эффективность и может считаться препаратом выбора. Однако необходимо учитывать, что ламивудинорезистентные мутации являются фактором, способствующим развитию резистентности к энтекавиру.

Заключение

Проведенные исследования эффективности лечения пациентов с ХГ В энтекавиром показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем у ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года его приема у больных, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов

Список литературы
1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Современные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение уровня вирусной нагрузки // Клин, перспект. гастроэнтерол. гепатол. - 2006. - № 5. - С. 17-24.
2. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович В.А. и др. Вакцинопрофилактика гепатита В в Российской Федерации. Итоги и перспективы в свете национального проекта "Здоровье" // Вакцинология 2006. 21 -22 ноября 2006 г. - С. 106-107.
3. Chang T.T., Chao Y., Kaymakoglu S. et al. Entecavir Maintained Suppression Through 3 Years of Treatment in Antiviral - Naive HBeAg (+) Patients (ETV 022/901) // AASLD 2006.-Abstr. 109.
4. Chang T.T, Gish R.G., Gadano A. et al. A Comparision of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis В // N.Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. -P. 1001-1010.
5. Chen C.J., Yang H.I., Su J., Jen C.L. et al. (The REVEAL-HBV Study Group) Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level // JAMA. - 2006. -Vol. 295. - P. 65-73.
6. Colonno R.J., Rose R.E., Baldick C Entecavir Resistance is Rare in Nucleoside Naive Patients with Hepatitis B // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. -P. 1656-1665.
7. Colonno R.J., Rose R.E., Pokornowski K. et al. Assessment at Three Years Shows High Barrier To Resistance is Maintained in
Entecavir - Treated Nucleoside Naive Patients While Resistance Emergence Increases Over Time in Lamivudine Refractory Patients // AASLD 2006. - Abstr. 11 0.
8. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.B. et al. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 4. -P. 936-962.
9. Lai C., Shouval D., Lok A. Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAb-Negative Chronic Hepatitis B // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1011 -1020.
1 0. Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J. et al. Entecavir for Treatment of Lamivudine-Refractory, HBeAg-Positive Chronic Hepatitis В // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. -P. 2039-2049.

Гепатит В – неизлечимое хроническое пожизненное заболевание. Течение заболевания не сопровождается выраженными симптомами. Можно много лет не подозревать наличие у себя вируса и только при случайном обследовании его обнаружить. Иногда при длительном заболевании могут быть боли в суставах, усталость, снижение работоспособности, бессонница. Часто пациенты жалуются на тяжесть в правом подреберье.

Для диагностики хронического вирусного гепатита В достаточно одного маркера – HВsAg положительный. Его делают обычно при любом обращении в лечебное учреждение, например, при подготовке к операции, беременности, ЭКО и др. Этот показатель означает, что в печени присутствует вирус гепатита В. Он останется там навсегда.

Однако, это совсем не означает, что с вирусом ничего нельзя сделать и необратимые изменения в печени (цирроз и первичный рак печени) неизбежны. Вирусный гепатит В – это контролируемое заболевание, значит, если его держать под контролем, то можно прожить долгую жизнь с нормальной здоровой печенью. Больше того, вирусный гепатит В не всегда надо лечить противовирусными препаратами!

Если вирус обнаружен впервые, необходимо пройти полное обследование с целью получить полную информацию о вашем вирусе и о состоянии печени. Вирусологические маркеры гепатита В позволяют выяснить активность и агрессивность вируса, наличие у него мутаций устойчивости к препаратам, посчитать количество вируса в крови, определить его генотип.

Кроме того, крайне важно сделать анализ на гепатит D, который может попасть в организм вместе с вирусом В. Этот вирус отличается высокой агрессивностью и быстро вызывает в печени фиброз с исходом в цирроз. Лечение вируса гепатита D назначается сразу при его обнаружении – препаратами интерферона.

Состояние печени оценивается разными методами: УЗИ, биохимическими показателями, эластометрия (ФиброМакс, ФиброТест) – степень фиброза печени по шкале МЕТАВИР – F0 здоровая печень, F4 цирроз.
В зависимости от результатов этого обследования принимаются разные решения:

если вирус не активный и не представляет угрозы для жизни, печень в хорошем состоянии, то противовирусное лечение НЕ НАЗНАЧАЕТСЯ;

если вирус активный и печень уже поражена вирусом, то врач обязан назначить противовирусные препараты для того, чтобы остановить разрушительные процессы в печени и вернуть ее в здоровое состояние.

Во всех случаях пациент должен быть информирован о том, как контролировать вирусный гепатит в течение всей его жизни. Основными параметрами контроля является состояние печени по данным эластометрии (ФиброТеста, ФиброМакса) – то есть степень фиброза, а также активность вируса – его количество в крови. Желательно находиться под наблюдением квалифицированного гепатолога, который сможет вовремя принимать правильные решения, если ситуация изменится.

К сожалению, для вирусного гепатита В нет единого стандарта лечения и принятия решения о его назначении. Именно поэтому так важно своевременно обследоваться и консультироваться у специалиста, который умеет лечить вирусный гепатит В.

Как лечить гепатит В?

Цель лечения гепатита В

Полное удаление вируса гепатит В из организма невозможно, так как ДНК вируса встраивается в геном хозяина. В то же время, вирус не всегда опасен и не всегда требует лечения. Лечение необходимо только в том случае, если вирус активный и в печени происходят изменения, которые могут привести ее к циррозу.

Цель терапии хронического гепатита B (ХГВ) — предотвратить прогрессирование болезни в цирроз, тем самым повысить качество и продолжительность жизни.

При наличии цирроза целью лечения становится предотвращение декомпенсации цирроза и развития терминального поражения печени, первичного рака печени и смерти.

Эта цель может быть достигнута при стойком подавлении репликации HBV. Параллельное подавлению репликации вируса и уменьшение воспалительного процесса в печени снижает риск цирроза печени и рака печени.

Схемы лечения и противовирусные препараты для лечения ХГВ

Единого стандартного лечения вирусного гепатита В нет. Решения принимаются индивидуально в зависимости от вирусологических показателей и степени поражения печени.

В настоящее время существует две разные стратегии лечения: курсовое применение интерферонов-альфа, в том числе пегилированных, или аналогов нуклеозидов/нуклеотидов (АН).

Нуклеозидные аналоги: ламивудин, телбивудин, энтекавир.

Нуклеотидные аналоги: адефовир и тенофовир.

Преимуществом лечения интерферонами является то, что курс лечения ограничен и составляет 1 год. Кроме того, не развивается устойчивость вируса к интерферону, и стойкий вирусологический ответ сохраняется долго и после курса терапии. Возможно также полное удаление вируса с формированием иммунитета (образованием anti-HBsAg), хотя это происходит примерно в 20-30 % случаев.

В то же время, существенным недостатком этой тактики являются серьёзные побочные действия, а также необходимость подкожного введения, которые значительно снижают переносимость и мотивацию пациента к лечению.

Препараты интерферона противопоказаны при декомпенсированном циррозе, обусловленном HBV-инфекцией, аутоиммунным заболеванием, а также пациентам с неконтролируемой тяжелой депрессией и психозами и во время беременности.

Энтекавир и тенофовир обладают мощным противовирусным свойством и характеризуются высоким генетическим барьером к развитию резистентности. Их длительное применение не вызывает развития у вируса мутации устойчивости (резистентности) к препарату. Поэтому они могут уверенно использоваться в качестве монотерапии первой линии.

Ламивудин, телбивудин и адефовир рекомендуется применять для лечения ХГВ только при недоступности более мощных АН или же при развитии непереносимости более активных препаратов.

Ламивудин относится к недорогим препаратам, но длительная монотерапия очень часто сопровождается мутацией вируса и развитием резистентности. Адефовир менее эффективен и дороже тенофовира. Резистентность к нему возникает чаще.

Телбивудин — мощный ингибитор репликации HBV, но к нему быстро развивается резистентность у пациентов с высоким исходным уровнем ДНК HBV или с определяемым уровнем ДНК HBV через 6 мес. лечения. Частота резистентности к телбивудину относительно невелика у пациентов с низким исходным уровнем виремии (< 2 x 108 МЕ/мл у HBeAg-позитивных и < 2 x 106 МЕ/мл у HBeAg-негативных пациентов), ДНК HBV у которых не определяется через 6 мес. терапии.

Курсовая терапия пегилированным интерфероном

Пациенту должна быть предоставлена полная информация о достоинствах, нежелательных явлениях и недостатках терапии интерфероном по сравнению с АН, чтобы он мог участвовать в принятии решения о выборе препарата.

Длительное лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов

Эта стратегия необходима у HBeAg-позитивных пациентов без HBe-сероконверсии и у HBeAg-негативных пациентов. Такая же стратегия рекомендуется у больных с циррозом печени, независимо от статуса по HBeAg или формирования HBe-сероконверсии во время лечения. В качестве монотерапии первой линии должны использоваться наиболее мощные препараты с оптимальным профилем резистентности, т. е. тенофовир и энтекавир.

При монотерапии тенофовиром и энтекавиром в течение 3 лет и более удается поддерживать вирусологическую ремиссию у большинства больных.

При приеме любого препарата необходимо достижение и поддержание отрицательного уровня ДНК HBV, подтвержденного методом ПЦР в реальном времени. Кроме того, необходимо контролировать состояние печени в процессе лечения (биохимические показатели, УЗИ, ФиброМакс эластометрия, ФиброТест).

Поскольку полного удаления вируса достичь не удается, рекомендуется пожизненный контроль активности вируса и состояния печени.

Читайте также: